RU2674977C2 - Производные пиразолопиримидона или пирролотриазона, способ их получения и их фармацевтические применения - Google Patents
Производные пиразолопиримидона или пирролотриазона, способ их получения и их фармацевтические применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674977C2 RU2674977C2 RU2016119135A RU2016119135A RU2674977C2 RU 2674977 C2 RU2674977 C2 RU 2674977C2 RU 2016119135 A RU2016119135 A RU 2016119135A RU 2016119135 A RU2016119135 A RU 2016119135A RU 2674977 C2 RU2674977 C2 RU 2674977C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 272
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 24
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 21
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 5
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 176
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- -1 oral absorption Chemical class 0.000 description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 76
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 74
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 61
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical group N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 101150110792 GNRHR gene Proteins 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001356 alkyl thiols Chemical group 0.000 description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYVMNCZVUZTAMD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1N=C2N(C(N(C(C2=C1CN(C)C)=O)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F RYVMNCZVUZTAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 6
- HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N Elagolix Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(N(C[C@H](NCCCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)N(CC=3C(=CC=CC=3F)C(F)(F)F)C=2C)=O)=C1F HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 6
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- WIGIACZADMVIED-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1N=C2N(C(N(C(C2=C1CN(C)C)=O)C=1N=NC(=CC=1)OC)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F WIGIACZADMVIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMJPTZZFUZNJLV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NOC)=CC=C1N1C(CN(C)C)=C2C(=O)N(C=3N=NC(OC)=CC=3)C(=O)N(CC=3C(=CC=CC=3F)F)C2=N1 IMJPTZZFUZNJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBSCZRQVUVAQDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1N=C2N(C(N(C(C2=C1CN(C)C)=O)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F OBSCZRQVUVAQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUAKYMKNPACMQA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1C(=C2C(N(C(N(N2C=1)CC1=C(C=CC=C1F)F)=O)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O)CN(C)C DUAKYMKNPACMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229950004823 elagolix Drugs 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical class COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 4
- ZYRNAVJHAQQSQN-WQLSENKSSA-N (E)-4-(dimethylamino)-3-(4-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CN(/C=C(/C(C)=O)\C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C ZYRNAVJHAQQSQN-WQLSENKSSA-N 0.000 description 3
- YEAIMVFCTJIBSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-5-methyl-6-(4-nitrophenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound FC1=C(CN2N3C(C(N(C2=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)=C(C(=C3)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C)C(=CC=C1)F YEAIMVFCTJIBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAQWNEMXNGIJCY-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound FC1=C(CN2N3C(C(N(C2=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)=C(C(=C3)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])CN(C)C)C(=CC=C1)F AAQWNEMXNGIJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHVOBNQTEAXHLH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-6-(4-nitrophenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound FC1=C(CN2N3C(C(N(C2=O)C=2N=NC(=CC=2)OC)=O)=C(C(=C3)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])CN(C)C)C(=CC=C1)F JHVOBNQTEAXHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARRSLJSZDGPQCC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-2,4-dioxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound FC1=C(CN2N3C(C(N(C2=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)=C(C(=C3)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC)CN(C)C)C(=CC=C1)F ARRSLJSZDGPQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUGFSOMZQMEOMN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound CN(C)CC=1N(N=C2N(C(N(C(C2=1)=O)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC IUGFSOMZQMEOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKXUMLMDUDWSEN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[(dimethylamino)methyl]-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound CN(C)CC=1N(N=C2N(C(N(C(C2=1)=O)C=1N=NC(=CC=1)OC)=O)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC UKXUMLMDUDWSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMLYPQNTUNSZCT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-4,6-dioxo-5-(6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NOC)=O)C=2N=NC(=CC=2)O)=O)C(=CC=C1)F OMLYPQNTUNSZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYBRZOVSMUGF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NOC)=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)C(=CC=C1)F VZCYBRZOVSMUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWHSAECBQVXZCR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC)=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)C(=CC=C1)F LWHSAECBQVXZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIUHTXQQDJKEOP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-ethylurea Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NCC)=O)C=2N=NC(=CC=2)OC)=O)C(=CC=C1)F JIUHTXQQDJKEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJXRENZUAQXZGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CCl MJXRENZUAQXZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNNUSIIWOGQTTM-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-(4-nitrophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound BrCC=1N(N=C2N(C(N(C(C2=1)=O)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] MNNUSIIWOGQTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXRAVCFTJFTFLW-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound BrCC=1N(N=C2N(C(N(C(C2=1)=O)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] ZXRAVCFTJFTFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUWCQQNNWIVRMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2-(4-nitrophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound BrCC=1N(N=C2N(C(N(C(C2=1)=O)C=1N=NC(=CC=1)OC)=O)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] IUWCQQNNWIVRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORAJNKDPMQTXOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-(4-nitrophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CN(C)CC=1N(N=C2N(C(N(C(C2=1)=O)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] ORAJNKDPMQTXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUPMCVXEDIULLI-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2-(4-nitrophenyl)-7H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CN(C)CC=1N(N=C2NC(N(C(C2=1)=O)C=1N=NC(=CC=1)OC)=O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] GUPMCVXEDIULLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEZUHVNOQNEJCC-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2-(4-nitrophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CN(C)CC=1N(N=C2N(C(N(C(C2=1)=O)C=1N=NC(=CC=1)OC)=O)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] JEZUHVNOQNEJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYLOYZZULGIWRZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-2-(4-nitrophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound FC1=C(C=CC=C1OC)N1C(N(C=2C(C1=O)=C(N(N=2)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F)=O FYLOYZZULGIWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVISMBKDXOBAIP-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound C1(=CC=CC(=C1CN1N2C(=C(C(C3=CC=C(N(=O)=O)C=C3)=C2)CBr)C(=O)N(C1=O)C1=C(F)C(OC)=CC=C1)F)F RVISMBKDXOBAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIDURARFZKRRRK-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-6-(4-nitrophenyl)-1H-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound CN(C)CC=1C(=CN2NC(N(C(C2=1)=O)C=1N=NC(=CC=1)OC)=O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] SIDURARFZKRRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXYLQCLPFKNGAB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1C(=C2C(N(C(N(N2C=1)CC1=C(C=CC=C1F)F)=O)C=1N=NC(=CC=1)OC)=O)CN(C)C OXYLQCLPFKNGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPWBPONDYDVMLX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridazin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)N=N1 YPWBPONDYDVMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBOSBZNXZZARHI-UHFFFAOYSA-N 7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)C(=CC=C1)F YBOSBZNXZZARHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOIDOODTUQNKIC-UHFFFAOYSA-N CCNC(=O)NC1=CC=C(C=C1)N2C(=C3C(N2)N(C(=O)N(C3=O)C4=C(C(=CC=C4)OC)F)CC5=C(C=CC=C5F)C(F)(F)F)CN(C)C Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=C(C=C1)N2C(=C3C(N2)N(C(=O)N(C3=O)C4=C(C(=CC=C4)OC)F)CC5=C(C=CC=C5F)C(F)(F)F)CN(C)C VOIDOODTUQNKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLCFBTMWMCDJJA-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=C2C(NN1C3=CC=C(C=C3)NC(=O)NOC)N(C(=O)N(C2=O)C4=C(C(=CC=C4)OC)F)CC5=C(C=CC=C5F)C(F)(F)F Chemical compound CN(C)CC1=C2C(NN1C3=CC=C(C=C3)NC(=O)NOC)N(C(=O)N(C2=O)C4=C(C(=CC=C4)OC)F)CC5=C(C=CC=C5F)C(F)(F)F RLCFBTMWMCDJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003650 Calcium Assay Kit Methods 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- BZYIIQKEXRYNOJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)NC(C)=O)=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)C(=CC=C1)F BZYIIQKEXRYNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- NRXJJNYGAQBQHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-fluoro-3-methoxyphenyl)carbamoylamino]-3-methyl-4-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=CC=C1OC)NC(NN1C(=C(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)C(=O)OCC)=O NRXJJNYGAQBQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBQYXVUMMXMMCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-2,4-dioxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]phenyl]-3-ethylurea Chemical compound FC1=C(CN2N3C(C(N(C2=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)=C(C(=C3)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NCC)CN(C)C)C(=CC=C1)F DBQYXVUMMXMMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQKKNUTKAGDEW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-2,4-dioxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound FC1=C(CN2N3C(C(N(C2=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)=C(C(=C3)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NOC)CN(C)C)C(=CC=C1)F OPQKKNUTKAGDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQHAYGFOWAIALI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound FC1=C(CN2N3C(C(N(C2=O)C=2N=NC(=CC=2)OC)=O)=C(C(=C3)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NOC)CN(C)C)C(=CC=C1)F VQHAYGFOWAIALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAJGABKTNQOVEW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound FC1=C(CN2N3C(C(N(C2=O)C=2N=NC(=CC=2)OC)=O)=C(C(=C3)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC)CN(C)C)C(=CC=C1)F UAJGABKTNQOVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBHQWJNFWYAKU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-ethylurea Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NCC)=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)C(=CC=C1)F DZBHQWJNFWYAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXVVRDRIWVWVEN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC)=O)C=2N=NC(=CC=2)OC)=O)C(=CC=C1)F TXVVRDRIWVWVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LGAGSDIHSJZBOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-3-[(dimethylamino)methyl]-7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1N=C2N(C(N(C(C2=C1CN(C)C)=O)C=1N=NC(=CC=1)OC)=O)CC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)F LGAGSDIHSJZBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RINUERVPFANASB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1CBr RINUERVPFANASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KOSZHDVTNURERE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1F KOSZHDVTNURERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- NIXVSJRIYALARB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-5-methyl-6-(4-nitrophenyl)-1H-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound FC1=C(C=CC=C1OC)N1C(NN2C(C1=O)=C(C(=C2)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)=O NIXVSJRIYALARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOJSNOGYHJQWQW-UHFFFAOYSA-N 5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-3-methyl-2-(4-nitrophenyl)-7H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound COC1=CC=C(N=N1)N1C(NC=2C(C1=O)=C(N(N=2)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)=O BOJSNOGYHJQWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDHRDXWDGZQNKS-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(6-methoxypyridazin-3-yl)-3-methyl-2-(4-nitrophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3C)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C=2N=NC(=CC=2)OC)=O)C(=CC=C1)C(F)(F)F NDHRDXWDGZQNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- XABIDPBHUXNJBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-3-[(dimethylamino)methyl]-4-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound NN1C(=C(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CN(C)C)C(=O)OCC XABIDPBHUXNJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBCKDMKTNSTXOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(tert-butylamino)-5-[(dimethylamino)methyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=NN(C(=C1C(=O)OCC)CN(C)C)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] RBCKDMKTNSTXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZEIKVFZDUUQDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(tert-butylamino)-5-methyl-1-(4-nitrophenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=NN(C(=C1C(=O)OCC)C)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] AZEIKVFZDUUQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AACSTKROZWYDEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2-fluoro-3-methoxyphenyl)carbamoylamino]-5-methyl-1-(4-nitrophenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound O(CC)C(=O)C1=C(C)N(N=C1NC(=O)NC1=C(C(=CC=C1)OC)F)C1=CC=C(C=C1)N(=O)=O AACSTKROZWYDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBVMZSCDOZQFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(6-methoxypyridazin-3-yl)carbamoylamino]-5-methyl-1-(4-nitrophenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(N=N1)NC(NC1=NN(C(=C1C(=O)OCC)C)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O HYBVMZSCDOZQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKFNGGKPGAZWNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(dimethylamino)methyl]-1-[(6-methoxypyridazin-3-yl)carbamoylamino]-4-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CN(C)CC1=C(N(C=C1C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(=O)NC=1N=NC(=CC=1)OC)C(=O)OCC FKFNGGKPGAZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCCSRXFAORNJTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(4-nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CN(C)CC1=C(NC=C1C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC WCCSRXFAORNJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWFJRGNISKFZQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5-methyl-1-(4-nitrophenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=NN(C(=C1C(=O)OCC)C)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] YWFJRGNISKFZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRRRAQJIGVLOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CC1=C(NC=C1C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC DLRRRAQJIGVLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QONHIKSXIYDLRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(bromomethyl)-3-(tert-butylamino)-1-(4-nitrophenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound BrCC1=C(C(=NN1C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(C)(C)C)C(=O)OCC QONHIKSXIYDLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VWXMYZXDMGLBKD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-[(dimethylamino)methyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=NN(C(=C1C(=O)OC)CN(C)C)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] VWXMYZXDMGLBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNGPBINBNSCYLH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(dimethylamino)methyl]-3-[(6-methoxypyridazin-3-yl)carbamoylamino]-1-(4-nitrophenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CN(C)CC1=C(C(=NN1C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(=O)NC=1N=NC(=CC=1)OC)C(=O)OC ZNGPBINBNSCYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUWWLFOQEOWQBU-UHFFFAOYSA-N methyl N-[4-[7-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]carbamate Chemical compound FC1=C(CN2C(N(C(C=3C2=NN(C=3CN(C)C)C2=CC=C(C=C2)NC(OC)=O)=O)C2=C(C(=CC=C2)OC)F)=O)C(=CC=C1)F FUWWLFOQEOWQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWWCWZGHNIUBW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GEWWCWZGHNIUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NOC)=CC=C1C1=C(CN(C)C)C(C(=O)N(C=2N=NC(OC)=CC=2)C(=O)N2CC=3C(=CC=CC=3F)F)=C2S1 AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IOBJPPFCOVRIRS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[1,2-a][1,3,5]triazine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=CC=CN21 IOBJPPFCOVRIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQTRWCPNROUMPO-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NN2C=CC=C21 AQTRWCPNROUMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHAHPGXJZWGFMV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CC(O)=O RHAHPGXJZWGFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEAZNKQLJQWGCN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-methyl-2-(4-nitrophenyl)-7H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound FC1=C(C=CC=C1OC)N1C(NC=2C(C1=O)=C(N(N=2)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)=O OEAZNKQLJQWGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001361 Adrenal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHFMIOXEZCDAQT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(NC=C1C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC.NN1C(=C(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)C(=O)OCC Chemical compound CC1=C(NC=C1C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC.NN1C(=C(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)C(=O)OCC NHFMIOXEZCDAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 1
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 description 1
- 208000025309 Hair disease Diseases 0.000 description 1
- 101100069055 Homo sapiens GNRHR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000996727 Homo sapiens Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000031900 Woolly hair Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC.CCOC(C)=O SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPGGQLENJCZNL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O.CCOC(C)=O QWPGGQLENJCZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- ASMZIQXZWJCFOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-3-methyl-4-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound NN1C(=C(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)C(=O)OCC ASMZIQXZWJCFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000019692 familial woolly hair syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 102000057996 human GNRHR Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000004185 hypothalamic-pituitary-gonadal axis Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000026847 isolated familial woolly hair disease Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 210000004412 neuroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229950004238 relugolix Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойствами антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Соединения могут найти применение для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с рецептором ГнРГ, где заболевание выбрано из группы ракового заболевания, зависимого от половых гормонов, костного метастаза раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов, гиперплазии предстательной железы, лейомиомы матки, эндометриоза, фибромы матки, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, дисменореи, синдрома многокамерного яичника, синдрома поликистоза яичника, акне, алопеции, болезни Альцгеймера, бесплодия, синдрома раздраженного кишечника, доброкачественных или злокачественных опухолей, которые являются независимыми от гормонов и чувствительными к рилизинг-гормону лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ), или приливов; для получения репродуктивного регулятора, противозачаточной таблетки, эвокатора овуляции; или для получения лекарственных средств для предотвращения послеоперационного рецидива ракового заболевания, зависимого от половых гормонов, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, рака матки, рака молочной железы и рака гипофиза. В формуле (I)когда G представляет собой N, D представляет собой С и Е представляет собой СН-; когда G представляет собой С, D и Е представляют собой N; Rвыбирают из группы, состоящей из фенила и пиридазинила, при этом независимо друг от друга каждый из фенила и пиридазинила необязательно дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и -OR; Rпредставляет собой C-Салкил, при этом C-Салкил дополнительно замещен фенилом, где фенил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, С-Салкила и C-Сгалогеналкила; Rпредставляет собой фенил, при этом фенил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NRR, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(O)NHRи -NHC(O)NHOR; Rпредставляет собой C-Cалкил; Rпредставляет собой водород; Rвыбирают из группы, состоящей из водорода и C-Салкила; независимо друг от друга каждый Rи Rвыбирают из группы, состоящей из водорода и C-Салкила; n составляет 1, 2, 3 или 4. Изобретение также относится к вариантам способа получения соединения формулы (I), промежуточным продуктам формулы (IVc) и формулы (IB) для получения соединения формулы (I) и способам их получения. 15 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл., 18 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому производному пиразолопиримидона или производному пирролотриазона и их фармацевтически приемлемым солям, к способу их получения, а также к фармацевтической композиции, их содержащей, а также к применению указанных соединений в качестве антагониста рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), в частности, в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, таких как эндометриоз.
Предшествующий уровень техники
Эндометриоз является распространенным эстроген-зависимым гинекологическим заболеванием, которое часто обнаруживается у женщин детородного возраста, хотя механизм возникновения остается неясным. Сложная диагностика и неясный патогенез эндометриоза серьезно препятствуют открытию эффективных методов лечения. В настоящее время эндометриоз в основном диагностируется с помощью лапароскопии и лечится хирургическим путем или контролируется приемом контрацептивов, агонистов рецептора ГнРГ или прогестина для снижения уровня эстрогена в организме.
В настоящее время уровень заболеваемости эндометриозом высок. Статистические данные Datamonitor за 2009 год показывает, что число женщин-пациенток, страдающих от эндометриоза, составляет более 68 миллионов человек только в двух странах (Индия и Китай) (31288000 в Индии, 37535000 в Китае), в то время как согласно данным семи основных рынков этот показатель составлял более 17 миллионов человек. Datamonitor ожидает, что в течение 2009-2018 гг рынок лекарств от эндометриоза вырастет с $ 764 млн в 2009 году ($ 596 млн в США, $ 117 млн в Европейском союзе, $ 51 млн в Японии) до 1156 млн $ в 2018 году ($ 844 млн в США, $ 206 млн в Европейском союзе, млн $ 106 в Японии), и растущее пространство на китайском рынке увеличится.
Гонадотропин-рилизинг-гормон (гонадолиберин, ГнРГ), также известный как рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ), является декапептидным гормоном (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), синтезируемым нейроэндокринными клетками гипоталамуса, и является центральным регулирующим фактором эндокринной репродуктивной системы. ГнРГ играет важную роль в гипоталамо-гипофизарно-гонадной осевой системе, транспортируясь в гипофиз через гипоталамо-гипофизарную портальную систему кровотока, а затем связываясь с клетками, содержащими рецепторы ГнРГ в передней доле гипофиза, а также путем содействия секреции и высвобождению гонадотропин лютеинизирующего гормона, такого как лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), а также путем регулирования нормального развития яичников и желтого тела. Рецептор ГнРГ играет свою регулирующую роль посредством связывания с G-белком, который способен активировать систему фосфатидилинозитол-кальциевого вторичного мессенджера; ЛГ регулирует выработку половых стероидов; и ФСГ регулирует сперматогенез у мужчин и созревание фолликулов в яичниках у женщин.
ЛГ и ФСГ выбрасываются в кровоток и связываются с рецепторами на специфических клетках яичников или семенников, чтобы стимулировать производство стероидов. Такие заболевания, как эндометриоз, лейомиомы матки и рак предстательной железы, усугубляются в присутствии половых стероидов. Необходимо вводить длительно действующие пептиды агонисты и антагонисты рецептора ГнРГ, чтобы контролировать эти заболевания.
Пептиды антагонисты рецептора ГнРГ включают в себя ГнРГ-производные линейные пептиды (US 5,171,835), производные циклического гексапептида (US 2002/0065309), бициклические пептидные производные (Journal of Medicinal Chemistry, 1993; 36: 3265-73), и т.д.; и пептиды-агонисты рецепторов ГнРГ включают в себя Лейпрорелин (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt). Тем не менее, существует много нерешенных вопросов относительно пептидных соединений, включая оральную абсорбцию, лекарственные формы, объем дозы, стабильность препарата, устойчивые действия и метаболическую стабильность и подобные. Основная причина того, что терапия небольшими молекулами антагониста рецепторов ГнРГ превосходит существующую пептидную терапию, связана в значительной степени с оральным введением небольших молекул антагониста рецепторов ГнРГ, которое является удобным и эффективным. Исследования показали, что небольшие молекулы антагонистов имеют значительную эффективность при гормонально-зависимых заболеваниях, таких как эндометриоз, преждевременное половое созревание, рак предстательной железы.
Непрямой механизм подавления опухоли посредством агонистов ГнРГ заключается в том, что агонисты ГнРГ уменьшают секрецию половых гормонов, а затем косвенно подавляют рост опухолевых клеток путем длительного действия на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, что приводит к уменьшению доли гипофиза гонадотропинов (ФСГ, ЛГ). Тогда как антагонисты рецепторов ГнРГ непосредственно ингибируют высвобождение гипофизарных гонадотропинов, а затем подавляют рост опухолевых клеток.
Ввиду ограничений пептидов-антагонистов рецепторов, некоторые непептидные антагонисты рецептора ГнРГ были предложены и введены в разработку, клинические испытания и этапы маркетинга. Например, Elagolix (также известный как NBI-56418 или АВТ-620) является маленькой молекулой антагониста рецептора ГнРГ, совместно разработанной Abbott и Neurocrine Biosciences Inc., которая в настоящее время находится в фазе III клинического этапа и в основном используется для лечения эндометриоза (фаза III) и лейомиомы матки (фаза II). В июне 2012 года данные по исследованию фазы II эндометриоза были представлены на 94-м ежегодном собрании Эндокринологических обществ в Хьюстоне: среди 131 женщин, страдающих от эндометриоза, которые получали Elagolix (150 или 250 мг ежедневно), лейпропелин (3,75 мг подкожно, один раз в месяц в течение 12 недель) или плацебо, уровень эстрогена в сыворотке крови у пациенток из группы лечения препаратом Elagolix был ниже, чем в группе лечения лейпропелином и группе плацебо. В то же время безопасность и переносимость Elagolix была хорошо проверена.
Relugolix, также известный как Astak-385, представляет собой небольшую молекулу перорального антагониста рецептора ГнРГ, разработанную Takeda Pharmaceutical в Японии, которая используется для лечения эндометриоза, лейомиомы матки и рака предстательной железы. Изучение эндометриоза и лейомиомы матки находилось в II фазе клинических исследований в 2011 году, а также изучение рака простаты было в фазе I клинических исследований в том же году.
В настоящее время был раскрыт ряд патентных заявок, касающихся небольших молекул-антагонистов рецепторов ГнРГ, в том числе WO 2006096785, WO 2010026993, WO 2011076687, WO 2012175514, и т.д.
Несмотря на то, что в этой области были проведены многочисленные значимые исследования, остается необходимость в разработке более эффективных малых молекул-антагонистов рецептора ГнРГ. Настоящее изобретение предоставляет новую структуру антагониста рецептора ГнРГ, и было обнаружено, что соединения, имеющие такие структуры, обладают хорошей активностью и проявляют отличный эффект при лечении эндокринных заболеваний репродуктивной системы.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к обеспечению соединения формулы (I), его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли:
где, когда G представляет собой N, D представляет собой C и Е представляет собой -CH-;
когда G представляет собой C, D и E представляют собой N;
R1 выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -OR6, при этом независимо друг от друга каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6, -NHC(O)OR6 и -NHC(O)NHOR6
R2 представляет собой алкил, при этом алкил дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из арила и гетероарила, при этом каждый из арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -OC(O)NR7R8, -OR6, -NHS(O)mR6, -NHC(O)R6 и -NR7R8, при этом галогеналкил предпочтительно представляет собой трифторметил;
R3 выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, при этом каждый из арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHS(O)mR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6;
R4 представляет собой алкил;
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR5, -NR7R8 и -NR7S(O)mR6, при этом каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7S(O)mR6, -S(O)mR6, -C(O)R6 и -NHC(O)R6;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом независимо друг от друга каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты;
независимо друг от друга каждый из R7 и R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом независимо друг от друга каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты;
или R7 и R8 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, при этом гетероциклил содержит один или несколько гетероатомов N, О или S(O)m, и гетероциклил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, алкоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты;
m составляет 0, 1 или 2;
n составляет 1, 2, 3 или 4; и
p составляет 0, 1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (II) или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль:
где n, R1-R5 являются такими, как определено формулой (I).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, представляет собой соединение формулы (III) или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль:
где n, R1-R5 являются такими, как определено формулой (I).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, предпочтительно фенила и пиридазинила, при этом каждый из арила и гетероарила необязательно дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила и -OR6.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой бензил, причем бензил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро и -OR6.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбирают из арила, предпочтительно фенила, где арил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6, предпочтительно -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой водород, и n составляет 1 или 2.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, представляет собой соединение формулы (IV), или его таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль:
где n, D, Е, G, R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено формулой (I).
Ra выбирают из группы, состоящей из алкила и -OR6, где алкил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты; и
R6 представляет собой алкил, где алкил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты.
Типичные соединения по настоящему изобретению, включают в себя, но не ограничиваются, следующими:
или их таутомер, изомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадию:
взаимодействия соединения формулы (Iа) с амином NH(R4)(CH2)nR5; необязательно восстановления и/или ацилирования полученного продукта с получением соединения формулы (I);
где X представляет собой галоген, a n, D, Е, G и R1-R5 являются такими, как определено формулой (I).
Восстанавливающие агенты включают в себя, но не ограничиваются ими, водород или порошок железа.
Ацилирующие агенты включают в себя, но не ограничиваются карбоновыми кислотами, хлорангидридом, сульфури л хлоридом, галогенированным метилформиатом, изоцианатом или трифосгеном и метоксиамином.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадию:
взаимодействия соединения формулы (IB) с R2X в присутствии щелочного реагента; необязательно восстановления и/или ацилирования полученного продукта с получением соединения формулы (I);
где X представляет собой галоген, a n, D, Е, G и R1-R5 являются такими, как определено формулой (I).
Щелочные реагенты включают в себя, но не ограничиваются органическими основаниями и неорганическими основаниями, где органическое основание включает в себя, но не ограничивается триэтиламином, пиридином, 2,6-лутидином, метоксидом натрия, гексаметилдисилазидом лития, гексаметилдисилазидом натрия, н-бутиллитием, трет-бутоксидом калия и бромидом тетрабутиламмония; неорганические основания включают в себя, но не ограничиваются гидридом натрия, карбонатом натрия, бикарбонатом натрия, карбонатом калия, бикарбонатом калия, карбонатом цезия, гидроксидом лития, гидроксидом натрия и гидроксидом калия, предпочтительно карбонатом калия и метоксидом натрия;
Восстанавливающие агенты включают, но не ограничиваются ими, водород и порошок железа.
Ацилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, карбоновые кислоты, хлорангидрид, сульфурилхлорид, галогенированный метилформиат, изоцианат или трифосген и метоксиамин.
Соединение формулы (IA) или формулы (IB) или их фармацевтически приемлемая соль, которые используют в качестве промежуточного продукта при получении соединения формулы (I):
где X представляет собой галоген, a n, D, Е, G и R1-R5 являются такими, как определено формулой (I).
Способ получения соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию:
проведения реакции галогенирования соединения формулы (1b) с получением соединения формулы (IA);
где D, Е, G и R1-R3 являются такими, как определено формулой (I).
Способ получения соединения формулы (IB) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию:
проведения циклизации соединения формулы (Ig) с получением соединения формулы (IB);
где n, D, Е, G и R1, R3-R5 являютcя такими, как определено формулой (I);
Rb представляет собой алкил.
Типичные соединения формулы (IA) включают в себя, но не ограничиваются следующими:
или их таутомеры, изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль.
Соединение формулы (IVA) или его фармацевтически приемлемая соль, которое используют в качестве промежуточного продукта при получении соединения формулы (IV):
где n, D, Е, G, R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено формулой (I).
Типичные соединения формулы (IVA) включают в себя, но не ограничиваются следующими:
или их таутомеры, изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль.
Способ получения соединения формулы (IV), включающий стадию:
дополнительного взаимодействия соединения формулы (IVA) с ацилирующим агентом с получением соединения формулы (IV);
где n, D, Е, G, R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено формулой (I).
Ацилирующие агенты включают в себя, но не ограничиваются карбоновыми кислотами, хлорангидридом, сульфурилхлоридом, галогенированным метилформиатом, изоцианатом или трифосгеном и метоксиамином.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, для получения лекарственного средства в качестве антагониста рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний половых желез, связанных с гормонами.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов (например, рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы, рак гипофиза и т.д.), костных метастазов раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов, гиперплазии предстательной железы, лейомиомы матки, эндометриоза, миомы матки, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, дисменореи, синдрома многокамерного яичника, синдрома поликистозных яичников, акне, алопеции, болезни Альцгеймера, бесплодия, синдрома раздраженного кишечника, доброкачественных или злокачественных опухолей, которые являются независимыми от гормонов и чувствительными к рилизинг-гормону лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ), или приливов; или для получения репродуктивного регулятора, контрацептивов, и эвокатора овуляции; или или для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения послеоперационного рецидива ракового заболевания, зависимого от половых гормонов, предпочтительно рака простаты, рака матки, рака молочной железы, эндометриоза или лейомиомы матки.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности рецептора ГнРГ, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтических композиций, содержащих их.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения заболевания половых желез, связанного с гормонами, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или лечения раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов (рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы, рак гипофиза и т.д.), костного метастаза рака, зависимого от половых гормонов, гиперплазии предстательной железы, лейомиомы матки, эндометриоза, миомы матки, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, дисменореи, синдрома многокамерного яичника, синдрома поликистозных яичников, акне, алопеции, болезни Альцгеймера, бесплодия, синдрома раздраженного кишечника, доброкачественных или злокачественных опухолей, которые являются независимыми от гормонов и чувствительными к ЛГ-РГ, или приливов, предпочтительно рака предстательной железы, рака матки, рака молочной железы, эндометриоза, или лейомиомы матки; или для регулирования репродукции, контрацепции или эвокации овуляции; или для предотвращения послеоперационного рецидива ракового заболевания, зависимого от половых гормонов.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, в качестве лекарственного средства для ингибирования активности рецептора ГнРГ.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с половыми гормонами.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, в частности в качестве предотвращающего или регуляторного агента при заболеваниях, зависимых от гормонов; или в качестве предотвращающего или терапевтического агента для раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов (например, рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы, рак гипофиза и т.п.), гиперплазии предстательной железы, лейомиомы матки, эндометриоза, миомы матки, преждевременного полового созревания, синдрома аменореи, предменструального синдрома, синдрома многокамерного яичника, акне, алопеции, болезни Альцгеймера, и т.д.; или в качестве регулятора беременности (средство контрацепции и тому подобное), терапевтического агента при бесплодии или регулятора менструального цикла; или в качестве предотвращающего или терапевтического средства для лечения синдрома раздраженного кишечника; или в качестве предотвращающего агента при послеоперационном рецидиве ракового заболевания, зависимого от половых гормонов, и тому подобное; предпочтительно рака предстательной железы, рака матки, рака молочной железы, эндометриоза или лейомиомы матки.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетки, драже, пастилки, водные или масляные суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Пероральные композиции могут быть получены в соответствии с любым известным способом для получения фармацевтических композиций в данной области техники. Такие композиции могут содержать одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, чтобы обеспечить приятный вкус фармацевтической композиции. Таблетки содержат активный ингредиент и нетоксичный фармацевтически приемлемый наполнитель, подходящий для получения таблеток. Этими наполнителями могут быть инертные наполнители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, поперечно сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующее вещество, такое как крахмал, желатин, поливинилпирролидон или аравийская камедь; и смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, созданным при помощи известной технологии, которые могут маскировать вкус лекарственного средства или задержать разрыхление и абсорбцию лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая пролонгированное высвобождение в течение длительного периода. Например, растворимым в воде материалом, маскирующим вкус, который может быть использован в настоящем изобретении, является гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или материалом-пролонгатором, который может быть использован в настоящем изобретении, является этил целлюлоза, бутират ацетат-целлюлозы.
Пероральные композиции также могут быть предоставлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль, или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водная суспензия содержит активный ингредиент в смеси с наполнителями, подходящими для получения водной суспензии. Могут включаться такие наполнители суспендирующие агенты, как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон и аравийская камедь; диспергенты или увлажнители, которыми могут быть природные фосфатиды, такие как лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, таким как гептадекаэтиленоксикетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситолов, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этилпарабен или н-пропилпарабен, одно или более красящее вещество, один или более ароматизирующий агент и один или более подсластитель, такой как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляная суспензия может быть получена суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляная суспензия может содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Указанные подсластители и вкусовые агенты могут быть добавлены для получения приятного на вкус препарата. Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
Дисперсные порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим агентом или увлажяющим агентом, суспендирующим агентом или одним или более консервантом. Подходящие диспергатор или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты представлены теми, которые уже упоминались выше. Также могу быть добавлены дополнительные наполнители, такие как подсластитель, вкусовой агент и краситель. Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Настоящая фармацевтическая композиция может также быть в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгирующими средствами могут быть природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, а также эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, такие как моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с окисью этилена, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластитель, вкусовой агент, консервант и антиоксидант. Сироп и эликсир могут быть приготовлены с подсластителем, таким как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать успокоительное средство, консервант, краситель и антиоксидант.
Фармацевтическая композиция может быть в форме стерильного водного раствора для инъекций. В качестве приемлемых разбавителей и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильной инъецируемой микроэмульсией типа масло-в-воде, в которой активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может быть сначала растворен в смеси соевого масла и лецитина, масляный раствор затем вводят в смесь воды и глицерина и обрабатывают для получения микроэмульсии. Инъекционные растворы или микроэмульсии могут быть введены в кровоток пациента путем местной инъекции. В качестве альтернативы, может быть полезным введение раствора или микроэмульсии таким образом, чтобы поддерживать постоянную циркулирующую концентрацию данного соединения. Для того чтобы поддерживать такую постоянную концентрацию, может быть использовано устройство непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является помпа для внутривенных инъекций Deltec CADD-PLUS. ТМ. 5400.
Фармацевтическая композиция может быть в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Такие суспензии могут быть получены с подходящими диспергаторами или увлажняющими агентами и суспендирующими агентами, как описано выше, в соответствии с известными методами. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией, приготовленной в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор, приготовленный в 1,3-бутандиоле. Кроме того, стерильные нелетучие масла легко могут быть использованы в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели могут быть использованы любые нелетучие масла, включая синтетические моно- или ди-глицерин. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут быть использованы при получении инъекций.
Настоящее соединение может быть представлено в форме суппозиториев для ректального введения. Эти фармацевтические композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящими не раздражающими наполнителями, которые имеют твердое агрегатное состояние при обычных температурах, но жидкое в прямой кишке, плавясь в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, глицериновый желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля с различной молекулярной массой.
Специалистам в данной области техники хорошо известно, что доза лекарственного препарата зависит от ряда факторов, в том числе, но не ограничено, от следующих факторов: активности конкретного соединения, возраста пациента, массы пациента, общего состояния здоровья пациента, поведения пациента, диеты пациента, времени введения, способа введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и тому подобное. Кроме того, особенности оптимального лечения, такие как модель лечения, суточная доза соединения формулы (I) или тип его фармацевтически приемлемой соли, могут быть проверены с помощью традиционного терапевтического лечения.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.
"Алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включающей линейные и разветвленные цепи, предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно, представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, еще более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и наиболее предпочтительно метил. Типичные примеры включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил, и их разветвленные изомеры. Более предпочтительно, чтобы алкильная группа представляла собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилбутил, и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении замещающая группа(ы) может быть замещена в любом доступном месте соединения, и замещающая группа(ы), предпочтительно, является одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилтиола, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, амино, галогеналкила, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксикарбонила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
"Алкенил" относится к алкилу, как определено выше, который имеет по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, например, винил, 1-пропенил, 2- пропенил, 1-, 2-, или 3-бутенил и т.д., предпочтительно C2-10-алкенил, более предпочтительно C2-6-алкенил, и наиболее предпочтительно C2-4-алкенил. Алкенил может быть замещенным или незамещенным. При замещении замещающая группа(ы) предпочтительно является одной или более группой(ами), независимо друг от друга выбраными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтиола, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, амино, галогеналкила, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксикарбонила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
"Алкинил" относится к алкилу, как определено выше, который имеет по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-, или 3-бутинил и т.д., предпочтительно C2-10-алкинил, более предпочтительно C2-6-алкинила, и наиболее предпочтительно, C2-4-алкинил. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении замещающая группа(ы), предпочтительно является одной или более группой(ами), независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтиола, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, амино, галогеналкила, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксикарбонила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
"Циклоалкил" относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или полициклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно циклопропильной. Типичные примеры моноциклического циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т.д., предпочтительно циклопропил или циклогексенил. Полициклические циклоалкилы включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или кольцо-мостик. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении замещающая группа(ы) предпочтительно является одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилтиола, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, амино, галогеналкила, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксикарбонила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
"Гетероциклил" относится к 3 до 20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группой, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2) в качестве кольцевых атомов, но за исключением -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, с остальными атомами кольцо C. Гетероциклил предпочтительно содержит от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы; более предпочтительно от 3 до 10 атомов в кольце; и наиболее предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце. Типичные примеры моноциклических гетероциклилов включают, но не исключительно, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил, тетрагидрофуранил, и тому подобное. Полициклические гетероциклилы включают гетероциклилы, имеющие спиро-кольцо, конденсированное кольцо или кольцо-мостик. Гетероциклическая группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении замещающая группа(ы) предпочтительно является одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксила, алкилтиола, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, амино, галогеналкила, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксикарбонила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
"Арил" относится к моноциклическому конденсированному кольцу от 6 до 14 атомов углерода или полициклическим конденсированным кольцам ("конденсированная" кольцевая система означает, что каждое кольцо имеет смежную пару атомов углерода с другим кольцом в системе), которые имеют полностью конъюгированную тт-электронная система. Арил предпочтительно представляет собой от 6 до 10-членный, более предпочтительно фенил и нафтил, и наиболее предпочтительно фенил. Арил может быть слит с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, причем кольцом, которое привязывается к исходной структуре, является арил. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, следующие группы:
Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении замещающая группа(ы) предпочтительно является одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтиола, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
"Гетероарил" относится к 5-14-членному углеродному моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу, имеющим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, S и N, которое имеет полностью конъюгированную систему π-электронов. Гетероарил предпочтительно является 5-10-членным, более предпочтительно 5- или 6- членным, и наиболее предпочтительно, фурилом, тиенилом, пиридинилом, пирролилом, N-алкил пирролилом, пиримидинилом, пиразинилом, имидазолилом, тетразолилом и подобным. Гетероарил может быть слит с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, причем кольцо, которое привязывается к исходной структуре, представляет собой гетероарил. Типичные примеры включают, но не исключительно, следующие группы:
Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении замещающая группа(ы) предпочтительно является одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтиола, алкиламино, галогена, тиол, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
"Алкокси" относится к -O- (алкил) и -O- (незамещенный циклоалкил) группам где алкил и циклоалкил имеют указанные выше значения. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное. Алкокси группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении заместитель предпочтительно является одной или более группой(ами), независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтиола, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арил, гетероарила, циклоалкоксиа, гетероциклоалкоксиа, циклоалкилтиоа, гетероциклоалкилтио, амино, галогеналкила, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксикарбонила, -OR6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHS(O)mR6, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -OC(O)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
"Галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена, в которой алкил такой, как определено выше.
"Гидрокси" относится к группе -OH.
"Гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной гидроксильной группой, в которой алкил определен выше.
"Галоген" относится к фтору, хлору или брому.
"Амино" относится к группе -NH2.
"Циано" относится к группе -CN.
"Нитро" относится к группе -NO2.
"Оксо группа" относится к группе =O.
"Карбоновая кислота" относится к (алкил) или (циклоалкил) -C(O)OH.
"Сульфурилхлорид" относится к (алкил) или (циклоалкил) -S(O)m-X(гало).
"Изоцианат" относится к (алкил) или (циклоалкил) -N=C=O.
"Трифосген" относится к бис(трихлорметил)карбонату.
"Карбоксил" относится к -C(O)ОН группе.
"Алкоксикарбонил" относится к -C(O)O (алкил) или (циклоалкил) группе, где алкил и циклоалкил имеют указанные выше значения.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что событие или обстоятельство, описанные в дальнейшем может, но не обязательно, иметь место. Такое выражение означает случай, когда событие или обстоятельство происходит, или не происходит. Например, "гетероциклическая группа, необязательно замещенная алкилом" означает, что алкильная группа может присутствовать, но не обязательно присутствует, и такое выражение включает в себя случай, когда гетероциклическая группа замещена алкильной, и когда гетероциклическая группа не замещена алкильной группой.
"Замещенный" относится к одному или более атому водорода в группе, предпочтительно вплоть до 5, более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, каждый из которых независимо заменен соответствующим количеством заместителей. Само собой разумеется, что заместители существуют в единственной возможной химической позиции. Специалист в данной области способен определить, является ли это возможной или невозможной заменой, без чрезмерных экспериментальных или теоретических шагов. Например, когда амино- или гидрокси группа, содержащая свободный водород, связывается с атомами углерода, имеющими ненасыщенные связи (такими как олефиновые), это состояние может быть нестабильным.
"Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более из соединений, описанных в настоящем изобретении, или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или его пролекарства и других химических компонентов, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм, что способствует абсорбции активного ингредиента, тем самым показывая биологическую активность.
Где R6-R8 являются такими, как определено формулой (I).
Способ синтеза настоящего соединения
Для того, чтобы достичь цели настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает следующее техническое решение:
Способ получения соединения формулы (I) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли включает следующие стадии:
соединение формулы (Iа) подвергают взаимодействию с R2X в присутствии щелочного реагента с получением соединения формулы (Ib); соединение формулы (Ib) подвергают реакции галогенирования над катализатором с получением соединения формулы (IA), в котором катализатором предпочтительно является азобисизобутиронитрил, и галогенирующим агентом предпочтительно является N-бромсукцинимид; соединение формулы (IA), подвергают взаимодействию с амином NH(R4)(CH2)nR5, с получением соединения формулы (I);
где X представляет собой галоген, a n, D, Е, G, и R1-R5 определены формулой (I);
R3 предпочтительно представляет собой арил, более предпочтительно представляет собой фенил, где арил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
Способ получения соединения формулы (I) или таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включает следующие стадии:
соединение формулы (Ic) подвергают реакции галогенирования над катализатором с получением соединения формулы (Id), в котором катализатором предпочтительно является азобисизобутиронитрил, и галогенирующим агентом предпочтительно является N-бромсукцинимид; соединение формулы (Id) подвергают взаимодействию с амином NH(R4)(CH2)nR5 с получением соединения формулы (Ie); соединение формулы (Ie), дополнительно нагревают с трифторуксусной кислотой, чтобы получить соединение формулы (If); соединение формулы (If) последовательно подвергают взаимодействию с трифосгеном и амином R1NH2 с получением соединения формулы (Ig); соединение формулы (Ig) подвергают циклизации в присутствии щелочного агента с получением соединения формулы (IB); соединение формулы (IB) подвергают взаимодействию с R2X в присутствии щелочного реагента с получением соединения формулы (I);
где X представляет собой галоген; Rb представляет собой алкил;
n, D, Е, G, R1-R5 являются такими, как определено формулой (I); и
R3 предпочтительно представляет собой арил, более предпочтительно представляет собой фенил, причем арил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
Способ получения соединения формулы (II) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включает следующие стадии:
соединение формулы (IIа) нагревают при температуре с трифторуксусной кислотой с получением соединения формулы (IIb), соединение формулы (IIb) последовательно подвергают взаимодействию с трифосгеном и амином R1NH2 с получением соединения формулы (IIс); соединение формулы (IIс) подвергают циклизации в присутствии щелочного агента с получением соединения формулы (IId); соединение формулы (IId) подвергают взаимодействию с R2X в присутствии щелочного реагента с получением соединения формулы (IIе); соединение формулы (IIе) подвергают реакции галогенирования над катализатором с получением соединения формулы (IIА), в котором катализатором предпочтительно является азобисизобутиронитрил и галогенирующим агентом предпочтительно является N-бромсукцинимид; соединение формулы (IIA) подвергают взаимодействию с амином NH(R4)(CH2)nR5, с получением соединения формулы (II);
где X представляет собой галоген; Rb представляет собой алкил;
n, R1-R5 являются такими, как определено в формуле (I);
R3 предпочтительно представляет собой арил, более предпочтительно фенил, где арил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
Способ получения соединения формулы (III) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли включает в себя следующие стадии:
соединение формулы (IIIа), последовательно подвергают взаимодействию с трифосгеном и амином R1NH2 с получением соединения формулы (IIIb); соединение формулы (IIIb), подвергают взаимодействию со щелочью, с получением соединения формулы (IIIс); соединение формулы (IIIс) взаимодействует с R2X в присутствии щелочного реагента с получением соединения формулы (IIId); соединение формулы (IIId) подвергают реакции галогенирования над катализатором с получением соединения формулы (IIIА), в котором катализатор предпочтительно азобисизобутиронитрил, и галогенирующий агент предпочтительно N-бромсукцинимид; соединение формулы (IIIА) подвергают взаимодействию с амином NH(R4)(CH2)nR5, с получением соединения формулы (III);
где X представляет собой галоген; Rb представляет собой алкил;
n, R1-R5 являются такими, как определено формулой (I);
R3 предпочтительно представляет собой арил, более предпочтительно фенил, причем арил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
Способ получения соединения формулы (IV) или его таутомера, изомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включает следующие стадии:
соединение формулы (IVa) получают согласно схемам 1-4; соединение формулы (IVa) подвергают взаимодействию с R2X в присутствии щелочного реагента с получением соединения формулы (IVb); соединение формулы (IVb) подвергают реакции галогенирования с катализатором с получением соединения формулы (IVc), в котором катализатором предпочтительно является азобисизобутиронитрил и галогенирующим агентом предпочтительно является N-бромсукцинимид; соединение формулы (IVc) подвергают взаимодействию с амином NH(R4)(CH2)nR5 с получением соединения формулы (IVd); соединение формулы (IVd) подвергают реакции восстановления с железом в присутствии хлорида аммония для восстановления нитрогруппы до аминогруппы с получением соединения формулы (IVA); соединение формулы (IVA) дополнительно реагирует с ацилирующим реагентом с получением соединения формулы (IV);
где X представляет собой галоген, a n, D, Е, G, Ra, R1-R5 являются такими, как определено формулой (I).
В вышеуказанных технических решениях щелочная среда обеспечивается органическим основанием или неорганическим основанием, где органические основания включают в себя, но не ограничиваются ими, триэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, метоксид натрия, лития гексаметилдисилазид, гексаметилдисилазид натрия, н-бутиллитий, трет-бутоксид калия или бромид тетрабутиламмония; и неорганические основания включают в себя, но не ограничиваются ими, гидрид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат цезия, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. В способе по настоящему изобретению, щелочная среда при циклизации предпочтительно обеспечивается органическим основанием, а более предпочтительно метоксидом натрия.
Восстанавливающий агент включает, но не ограничивается ими, водород или порошок железа.
Ацилирующий агент включает, но не ограничиваются ими, карбоновую кислоту, хлористый ацил, сульфонилхлоридом, галогенированный метилформиат, изоцианат или трифосген и метоксиамин.
Изобретение будет далее проиллюстрировано со ссылкой на следующие конкретные примеры. Следует понимать, что эти примеры предназначены только для демонстрации изобретения и не ограничивают объем изобретения.
Экспериментальные методы в следующих примерах, для которых не указано никаких конкретных условий, будет осуществляться в обычных условиях или в условиях, рекомендованных для сырья и производителями продукции. Экспериментальные реагенты, для которых не указаны никакие определенные источники, будут представлять собой обычные реагенты, которые являются коммерческими доступными.
Примеры
Структуры соединений определены с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (МС). Химический сдвиг ЯМР (δ) дается в 10-6 (м.д. (миллионные доли)). ЯМР проводят с помощью Bruker AVANCE-400. Растворителями для ЯМР являются дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d6), дейтерированный хлороформ (CDCl3) и дейтерированный метанол (CD3OD), с тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.
МС проводят с помощью масс-спектрометра FINNIGAN LCQ (ESI) (производитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ advantage MAX).
Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводят на спектрометре жидкостной хроматографии высокого давления Agilent 1200 DAD (хроматографическая колонка Sunfire С18 150×4,6 мм) и спектрометре жидкостной хроматографии высокого давления Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gemini С18 150×4,6 мм).
Среднюю степень ингибирования киназы и концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50) определяют NovoStar ELISA (BMG Co., Germany).
Yantai Huanghai HSG254 или Qingdao GF254 пластину силикагеля используют для тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле. Размер пластин, используемых в ТСХ, составляет от 0,15 мм до 0,2 мм, а размер пластин, используемых при очистке продукта, составляет от 0,4 мм до 0,5 мм.
Сетку из силикагеля Yantai Huanghai от 200 до 300 используют в качестве носителя для хроматографии.
Известные исходные вещества в настоящем изобретении могут быть получены обычными в данной области способами синтеза, или могут быть приобретены у ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. или Dari Chemical Company, и т.д.
Если не указано иное, реакции можно проводить в атмосфере азота или в атмосфере аргона.
Термин "в атмосфере аргона" или "атмосфере азота" означает, что реакционная колба оснащена баллоном, объемом 1 л, с аргоном или азотом.
Если не указано иное, то раствор в примерах относится к водному раствору.
Если не указано иное, температура реакции в примерах комнатная, а диапазон комнатной температуры составляет от 20°C до 30°C.
Процесс реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), а система проявляющего растворителя включает в себя: А: дихлорметан- метанольную систему, В: н-гексан-этилацетатную систему, С: систему петролейного эфира и этилацетата, D: ацетон. Объемное отношение растворителя можно регулировать в соответствии с полярностью соединений.
Система элюирования для очистки соединений с помощью хроматографии на колонках и тонкослойной хроматографии включает в себя: А: дихлорметан-метанольную систему, В: н-гексан-этилацетатную систему, С: дихлорметан-ацетоновую систему, D: этилацетат-дихлорметановую систему, Е: этилацетат-дихлорметан-н-гексановую систему, F: этилацетат-дихлорметан-ацетоновую систему. Объемное отношение растворителя можно регулировать в соответствии с полярностью соединений, а иногда можно добавить небольшое количество щелочного реагента, такого как триэтиламин, или кислотного реагента, такого как уксусная кислота.
Пример 1
N-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)ацетамид
Стадия 1
Этил 3-амино-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразоло-4-карбоксилат
Этил 3-(трет-бутиламино)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 1а (12,10 г, 34,93 ммоль, полученного с помощью хорошо известного способа, раскрытого в "Synthesis, 1988, (3), 203-207") и 100 мл трифторуксусной кислоты добавляли последовательно в колбу объемом 250 мл в форме баклажана. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч при температуре 85°C, а затем реакцию останавливали. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. В остатки добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения pH более 7 и фильтровали. Осадок на фильтре растворяли в дихлорметане и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в 50 мл смеси дихлорметана и метанола (V/V=20:1) и фильтровали. Продукт сушили с получением 5,30 г желтого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой A с получением указанного в заголовке соединения этил 3-амино-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-4-карбоксилат 1b (общий продукт 6,07 г, желтое твердое вещество), выход: 60,1%.
МС m/z (ESI): 291,2 [М+1]
Стадия 2
Этил 3-(3-(2-фтор-3-метоксифенил)уреидо)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Этил 3-амино-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 1b (550 мг, 1,89 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана. В смесь, которая была недостаточно растворима при комнатной температуре, добавляли триэтиламин (0,66 мл, 4,75 ммоль) и трифосген (225 мг, 0,76 ммоль) и перемешивали до тех пор, пока она не растворилась полностью. После перемешивания в течение 30 минут в реакционный раствор добавляли 2-фтор-3-метоксианилин (283 мг, 2 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем реакцию прекращали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли 20 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (50 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения этил 3-(3-(2-фтор-3-метоксифенил)уреидо)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата 1с (640 мг, белое твердое вещество), выход: 73,9%.
МС m/z (ESI): 458,1 [М+1]
Стадия 3
5-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-2-(4-нитрофенил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-дион
Этил 3-(3-(2-фтор-3-метоксифенил)уреидо)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 1с (640 мг, 1,40 ммоль) растворяли в 30 мл этанола, а затем добавляли метоксид натрия (190 мг, 3,52 ммоль). После проведения реакции в течение 3 ч при комнатной температуре, реакционный раствор нагревали до 80°C и дополнительно реакцию проводили в течение 1 часа. Затем реакцию останавливали. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли 3,5 мл 1 М раствора соляной кислоты и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (20 мл×1), этанолом (10 мл×1) и метил-трет-бутиловым эфиром (5 мл×1) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 5-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-диона 1d (536 мг, светло-желтое твердое вещество), выход: 93,2%.
МС m/z (ESI): 412,2 [М+1]
Стадия 4
7-(2,6-дифторбензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион
5-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-2-(4-нитрофенил-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион 1d (530 мг, 1,29 ммоль), 2-(хлорметил)-1,3-дифторбензол (230 мг, 1,41 ммоль), йодид калия (235 мг, 1,41 ммоль) и карбонат калия (196 мг, 1,42 ммоль) последовательно растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида. После проведения реакции в течение 24 ч при комнатной температуре, реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В остатки добавляли 30 мл воды и 20 мл метил-трет-бутилового эфира при перемешивании, а затем фильтровали. Осадок на фильтре растворяли в 50 мл дихлорметана, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 570 мг твердого вещества. Маточный раствор экстрагировали, органическую фазу промывали водой (20 мл×3), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендирували в 15 мл смеси н-гексана и метил-трет-бутилового эфира (V/V=1:1) и фильтровали. Осадок на фильтре сушили с получением 110 мг твердого вещества. Получали указанное в заголовке соединение 7-(2,6-дифторбензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион 1е (общий продукт 680 мг, рыжевато-коричневое твердое вещество), выход: 98,3%.
МС m/z (ESI): 538,2 [М+1]
Стадия 5
3-(бромметил)-7-(2,6-дифторбензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион
В атмосфере аргона 7-(2,6-дифторбензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион 1е (660 мг, 1,23 ммоль), азобисизобутиронитрил (24 мг, 0,15 ммоль) и N-бромсукцинимид (262 мг, 1,47 ммоль) последовательно растворяли в 20 мл хлорбензола. После проведения реакции в течение 12 часов при температуре 85°C реакцию останавливали и реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем промывали последовательно насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл×1) и насыщенным раствором тиосульфата натрия (15 мл×1). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (40 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке неочищенного соединения 3-(бромметил)-7-(2,6-дифторбензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона 1f (900 мг, светло-желтое твердое вещество), который непосредственно использовали на следующей стадии.
МС m/z (ESI): 616,1 [М+1]
Стадия 6
7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион
Неочищенный 3-(бромметил)-7-(2,6-дифторбензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион 1f (900 мг, 1,46 ммоль) растворяли в 3 мл раствора диметиламина в тетрагидрофуране. После проведения реакции в течение 12 часов при комнатной температуре реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой D с получением 627 мг неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой Е с получением указанного в заголовке соединения 7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-диона 1g (223 мг, светло-желтое твердое вещество), выход: 31,0%.
МС m/z (ESI): 581,3 [М+1]
Стадия 7
2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-дион 1g (212 мг, 0,36 ммоль) растворяли в 8 мл муравьиной кислоты, а затем добавляли 0,25 мл раствора 4 М HCl в 1,4-диоксан и палладий 10% на угле (Pd/C) (40 мг). Смесь продували водородом три раза и реакцию проводили в течение двух часов в атмосфере водорода и при нормальном давлении, затем реакцию останавливали и реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали метанолом (20 мл ×2). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остатки добавляли 50 мл дихлорметана и 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивали в течение 10 минут. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли по каплям для доведения pH более 7, и водная фаза подлежала экстракции. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-диона 1h (180 мг, белое твердое вещество), выход: 89,5%.
МС m/z (ESI): 551,3 [М+1]
Стадия 8
N-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)ацетамид
2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 1h (33 мг, 0,059 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, добавляли триэтиламин (13 мкл, 0,094 ммоль) и уксусный ангидрид (7 мкл, 0,072 ммоль). После проведения реакции в течение 12 ч при комнатной температуре, реакция была неполной. Затем добавляли 5 мкл уксусного ангидрида и смесь нагревали до 35°C и далее подвергали взаимодействию в течение 2-х часов. Реакцию останавливали и в реакционный раствор добавляли 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, перемешивали в течение 10 минут и экстрагировали. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (15 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)ацетамида 1 (25 мг, белое твердое вещество), выход: 71,4%.
МС m/z (ESI): 593,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,89 (d, 2Н), 7,67 (d, 2Н), 7,36 (s, 1Н), 7,25-7,30 (m, 1Н), 7,19 (t, 1Н), 7,08 (t, 1Н), 7,89-7,94 (m, 3Н), 5,45 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,69-3,70 (m, 2Н), 2,35 (s, 6Н), 2,25 (s, 3Н).
Пример 2
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина
Стадия 1
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина
2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 1h (30 мг, 0,054 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, добавляли триэтиламин (0,045 мл, 0,32 ммоль) и трифосген (6,5 мг, 0,022 ммоль). После проведения реакции в течение 1 часа реакционный в раствор добавляли метоксиамин (6,8 мг, 0,081 ммоль), и далее подвергали взаимодействию в течение 12 часов при комнатной температуре, а затем добавляли трифосген (18 мг, 0,061 ммоль), и дополнительно реакцию проводили в течение 1 часа при 35°C с последующим добавлением метоксиамина (100 мг, 1,20 ммоль) и продолжали реакцию в течение 2 ч при 35°C. Реакцию останавливали и в реакционный раствор добавляли 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (15 мл ×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевины 2 (12 мг, бледно-желтое твердое вещетво), выход: 35.3%.
МС m/z (ESI): 624,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,90 (d, 2Н), 7,71 (s, 1Н), 7,67 (d, 2Н), 7,20-7,30 (m, 3Н), 7,06-7,08 (m, 1Н), 6,89-6,94 (m, 3Н), 5,45 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3,86 (s, 2Н), 2,35 (s, 6Н),
Пример 3
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевина
Стадия 1
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмоченина
2-(4-аминофенил-7-(2,6-дифтобензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 1h (26 мг, 0,047 ммоль) растворяли в 3 мл тетрагидрофурана и добавяли этилизоцианат (55 мкл, 0,69 ммоль), и реакцию проводили в течение 12 часов при 35°C. Реакцию останавливали и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остатки добавляют 10 мл воды и 20 мл дихлорметана и экстрагировали. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (15 мл ×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины 3 (12 мг, белое твердое вещество), выход: 41,4%.
МС m/z (ESI): 622,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 М МГц, CDCl37,80 (d, 2Н), 7,45 (d, 2Н), 7,22-7,26 (m, 2Н), 7,13-7,15 (m, 1Н), 6,99-7,04 (m, 1Н), 6,84-6,89 (m, 3Н), 6,45 (s, 1Н), 5,40 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 3,65 (s, 2Н), 3,33-3,35 (m, 2Н), 2,30 (s, 6Н), 1,20 (t, 3Н).
Пример 4
Метил (4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)карбамат
Стадия 1
Метил (4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)карбамат
2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион 1h (35 мг, 0,064 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли триэтиламин (0,8 мл, 5,8 ммоль) и метиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,5 мл, 4,14 ммоль). После проведения реакции в течение 12 ч при 35°C реакцию останавливали и охлаждали до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (15 мл ×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения метил (4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)карбамата 4 (24 мг, белое твердое вещество), выход: 61,5%.
МС m/z (ESI): 609,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,88 (d, 2Н), 7,55 (d, 2Н), 7,25-7,27 (m, 1Н), 7,18-7,20 (m, 1Н), 7,06-7,08 (m, 1Н), 6,88-6,94 (m, 3Н), 6,78 (s, 1Н), 5,45 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,65-3,73 (m, 2Н), 2,35 (s, 6Н).
Пример 5
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
Стадия 1
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
Уксусную кислоту (46 мг, 0,77 ммоль) растворяли в 1 мл толуола и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,13 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,16 мл, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°C, а затем охлаждали на бане со льдом с последующим добавлением 2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона 1h (30 мг, 0,050 ммоль) и 2 мл дихлорметана на бане со льдом. Смесь подвергали взаимодействию в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали, и в реакционный раствор добавляли 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (25 мл ×1). Органическую фазу промывали водой (10 мл ×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины 5 (8 мг, белое твердое вещество), выход: 24,4%.
МС m/z (ESI): 607,9 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,79 (d, 2Н), 7,50 (d, 2Н), 7,27-7,30 (m, 1Н), 7,19 (t, 1Н), 7,06 (t, 1Н), 6,880-6,93 (m, 4Н), 5,44 (s, 2Н), 4,95 (s, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,78 (s, 2Н), 2,88 (d, 3Н), 2,39 (s, 6Н).
Пример 6
1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевина
Стадия 1
5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-дион
5-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 1d (1,90 г, 4,62 ммоль), 2-(бромметил)-1-фтор-3-(трифторметил)бензол (1,31 г, 5,10 ммоль), йодид калия (844 мг, 5,08 ммоль) и карбонат калия (702 мг, 5,09 ммоль) последовательно растворяли в 54 мл N,N-диметилформамида. После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остатки смешивали с водой и эфиром до суспендирования в течение 1 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали эфиром (10 мл ×3) и сушили с получением указанного в заголовке соединения 5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-диона 6а (1,91 г, белое твердое вещество), выход: 70,7%.
МС m/z (ESI): 588,1 [М+1]
Стадия 2
3-(бромметил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-дион 6а (1,81 г, 3,08 ммоль), азобисизобутиронитрил (61 мг, 0,37 ммоль) и N-бромсукцинимид (660 мг, 3,71 ммоль) растворяли в 53 мл хлорбензола. Полученный раствор продували аргоном трижды, и реакцию проводили в течение 19 ч при 85°C в атмосфере аргона. Реакцию останавливали, и реакционный раствор промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (30 мл ×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке неочищенного соединения 3-(бромметил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-диона 6b (2,18 г, бледно-желтое твердое вещество), который непосредственно использовали на следующей стадии.
МС m/z (ESI): 666,0 [М+1]
Стадия 3
3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
Неочищенный 3-(бромметил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион 6b (2,18 г, 3,27 ммоль) и диметиламин (2 М раствор в тетрагидрофуране (ТГФ)) (6,8 мл 13,6 ммоль) добавляли в реакционную колбу и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративного метода разделения с получением указанного в заголовке соединения 3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-диона 6с (455 мг, белое твердое вещество), выход: 22,1%.
МС m/z (ESI): 630,8 [М+1]
Стадия 4
2-(4-аминофенил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион 6 с (200 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 8 мл муравьиной кислоты, и добавляли 0,25 мл раствора 4 М HCl в 1,4-диоксане и 10% Pd/C (50 мг). Смесь продували водородом трижды и перемешивали в течение 2-х часов при комнатной температуре. Реакцию останавливали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством метанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, добавляли 50 мл дихлорметана и 20 мл раствора бикарбоната натрия и перемешивали в течение 10 минут. Водную фазу доводили до pH 8 и экстрагировали. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (25 мл ×2), органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 2-(4-аминофенил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона 6d (135 мг, белое твердое вещество), выход: 71,1%.
МС m/z (ESI): 600,9 [М+1]
Стадия 5
1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевина
2-(4-аминофенил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 6d (30 мг, 0,050 ммоль) растворяли в 1 мл дихлорметана и к нему добавляли этилизоцианат (0,06 мл, 0,76 ммоль). После проведения реакции в течение 12 часов при температуре 35°C, реакцию останавливали и в реакционный раствор добавляли 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 20 мл раствора дихлорметана, и подвергали экстракции. Органическую фазу промывали водой (10 мл ×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с использованием элювиальной системы А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины 6 (15 мг, белое твердое вещество), выход: 44,1%.
МС m/z (ESI): 671,9 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,75 (d, 2Н), 7,51 (d, 1Н), 7,46 (d, 2Н), 7,37-7,40 (m, 1Н), 7,18-7,24 (m, 2Н), 7,15 (t, 1Н), 6,91 (t, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 5,60 (s, 2Н), 4,92 (s, 1Н), 3,90 (s, 3Н), 3,69-3,76 (m, 2Н), 3,28-3,35 (m, 2Н), 2,35 (s, 6Н), 1,19 (t, 3H).
Пример 7
1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина
Стадия 1
1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина
2-(4-аминофенил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион 6d (30 мг, 0,050 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана, и к нему добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,50 ммоль) и трифосген (15 мг, 0,051 ммоль). После проведения реакции в течение 1 часа при комнатной температуре, реакцию останавливали и в реакционный раствор добавляли 10 мл воды, а затем экстрагировали дихлорметаном (25 мл ×1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл ×1), водой (10 мл×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевины 7 (12 мг, белое твердое вещество), выход: 33,6%.
МС m/z (ESI): 673,8 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,85 (d, 2Н), 7,64-7,70 (m, 3Н), 7,53 (d, 1Н), 7,39-7,42 (m, 1Н), 7,23-7,28 (m, 3Н), 7,06 (t, 1Н), 6,92 (t, 1Н), 5,57-5,65 (m, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3,72 (s, 2Н), 2,36 (s, 6Н).
Пример 8
1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
Стадия 1
1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
Уксусную кислоту (62 мг, 1,03 ммоль) растворяли в 1 мл толуола и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,58 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,20 мл, 0,98 ммоль). После проведения реакции в течение 1,5 ч при 70°C в реакционный раствор добавляли 2-(4-аминофенил)-3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион 6d (30 мг, 0,050 ммоль) и 1 мл дихлорметана, и дополнительно проводили реакцию в течение 12 ч при комнатной реакции температуре и останавливали. В реакционный раствор добавляли 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (25 мл×1). Органическую фазу промывали водой (10 мл×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке неочищенного соединения, которое дополнительно очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(3-((диметиламино)метил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины 8 (13 мг, белое твердое вещество), выход 39,4%.
МС m/z (ESI): 658,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,76 (d, 2Н), 7,51-7,53 (m, 1Н), 7,47 (d, 2Н), 7,39-7,40 (m, 1Н), 7,24 (t, 1Н), 7,19 (t, 1Н), 7,04 (t, 1Н), 6,89 (t, 1Н), 6,74 (m, 1Н), 5,56-5,64 (m, 2Н), 4,85 (s, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,77 (s, 2Н), 2,88 (d, 3Н), 2,38 (s, 6Н).
Пример 9
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
Стадия 1
Этил 5-(бромметил)-3-(трет-бутиламино)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Этил 3-(трет-бутиламино)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 1а (23 г, 66,40 ммоль), азобисизобутиронитрил (2,18 г, 13,28 ммоль), N-бромсукцинимид (14,18 г, 79,68 ммоль) и 400 мл хлорбензола добавляли в реакционную колбу объемом 1 литр с одним отверстием. Реакционный раствор перемешивали равномерно и продували аргоном трижды. После проведения реакции в течение 64 ч при 85°C реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остаткам добавляли 300 мл дихлорметана и последовательно промывали водой (100 мл×2), насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл×2) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл×2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке неочищенного соединения этил 5-(бромметил)-3-(трет-бутиламино)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата 9а (25 г, коричневая масляная жидкость), которое непосредственно используется на следующей стадии.
МС m/z (ESI): 427,1 [М+2]
Стадия 2
Этил 3-(трет-бутиламино)-5-((диметиламино)метил)-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-4-карбоксилат
Неочищенный этил 5-(бромметил)-3-(трет-бутиламино)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 9а (25 г, 58,78 ммоль), раствор диметиламина в ТГФ (88 мл, 176,35 ммоль) и 120 мл ТГФ добавляли в реакционную колбу объемом 500 мл с одним отверстием и перемешивали до растворения. После перемешивание в течение 3 часов при комнатной температуре реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой С с получением указанного в заголовке соединения этил 3-(трет-бутиламино)-5-((диметиламино)метил)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата b (6 г, коричневая масляная жидкость), выход 26,2%.
MS m/z (ESI): 390,2 [М+1]
Стадия 3
Метил 3-амино-5-((диметиламино)метил)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Этил 3-(трет-бутиламино)-5-((диметиламино)метил)-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-4-карбоксилат 9b (6 г, 15,41 ммоль) и 80 мл трифторуксусной кислоты добавляли в реакционную колбу объемом 100 мл с одним отверстием и равномерно перемешивали. Смесь нагревали с обратным охлаждением в течение 1 часа, и реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остаткам добавляли 50 мл дихлорметана, а затем добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения pH более 7. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остатки добавляли 100 мл метанола и 20 мл дихлорметана, и перемешивали до растворения. В полученный раствор добавляли карбонат калия (6,37 г, 46,16 ммоль) и перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, а затем фильтроапли. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой В, получая указанное в заголовке соединение метил 3-амино-5-((диметиламино)метил)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 9с (3,30 г, желтое твердое вещество), выход 67,1%.
МС m/z (ESI): 320,2 [М+1]
Стадия 4
Метил 5-((диметиламино)метил)-3-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Метил 3-амино-5-((диметиламино)метил)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 9с (3,30 г, 10,33 ммоль) и 100 мл дихлорметана добавляли в реакционную колбу объемом 250 мл с одним отверстием и равномерно перемешивали. В полученный раствор добавляли триэтиламин (5,8 мл, 41,32 ммоль) и трифосген (1,84 г, 6,20 ммоль), а затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли 3-амино-6-метоксипиридазин (1,94 г, 15,50 ммоль, полученный известным способом, описанным в "Journal of Medicinal Chemistry", 2006, 49 (14), 4409-4424) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем реакцию прекращали. В реакционный раствор добавляли 200 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой В с получением указанного в заголовке соединения метил 5-((диметиламино)метил)-3-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата 9d (2,80 г, желтое твердое вещество), выход 57,6%.
МС m/z (ESI): 470,9 [М+1]
Стадия 5
3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-дион
Метил 5-((диметиламино)метил)-3-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 9d (2,80 г, 5,95 ммоль) и 120 мл метанола добавляли в реакционную колбу объемом 250 мл с одним отверстием и равномерно перемешивали. В полученный раствор добавляли метоксид натрия (1,61 г, 29,76 ммоль). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 4-х часов, и затем реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В остатки добавляли 100 мл воды, а затем добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту, чтобы довести pH до значения 5-6. Раствор экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой В с получением указанного в заголовке соединения 3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-диона 9е (1,80 г, желтое твердое вещество), выход 69,0%.
МС m/z (ESI): 438,9 [М+1]
Стадия 6
7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил1)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион
3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион 9е (900 мг, 2,05 ммоль) и 50 мл N,N-диметилформамида добавляли в реакционную колбу объемом 100 мл с одним отверстием и равномерно перемешивали. В полученный раствор добавляли 2,6-дифторбензил хлорид (367 мг, 2,26 ммоль) и карбонат калия (850 мг, 6,16 ммоль). Смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 17 ч, а затем реакцию прекращали. В реакционный раствор добавляли 250 мл воды и перемешивали в течение 20 минут. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил1)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-диона 9f (1,10 г, желтое твердое вещество), выход 94,9%.
МС m/z (ESI): 564,9 [М+1]
Стадия 7
2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-дион
7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил1)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион 9f (1 г, 1,77 ммоль), палладий 10% на угле (200 мг) и 80 мл метанола добавляли в реакционную колбу объемом 250 мл с одним отверстием и равномерно перемешивали. Полученный раствор продували водородом 6 раз и затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-диона 9g (785 мг, желтое твердое вещество), выход 82,9%.
МС m/z (ESI): 534,9 [М+1]
Стадия 8
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
Уксусную кислоту (483 мг, 8,04 ммоль) и 15 мл толуола перемешивали до растворения в химическом реакторе объемом 600 мл. В полученный раствор последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,1 мл, 12,07 ммоль) и дифенилфосфорилазид (2,22 г, 8,07 ммоль). Смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 10 мл раствора 2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона 9g (480 мг, 0,80 ммоль) в ТГФ в бане со льдом при температуре 0°C. После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 55°C и перемешивали в течение 16 ч, а затем реакцию прекращали. В реакционный раствор добавляли 20 мл дихлорметана и 20 мл воды и подвергали экстракции. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл ×1), водой (50 мл ×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл ×1) последовательно. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой A с получением неочищенного продукта, который очищали далее тонкослойной хроматографией с элювиальной системой A с получением неочищенного продукта (387 мг, коричневое твердое вещество), выход неочищенного продукта: 81,3%. Две порции сырья объединяли, чтобы получить общий продукт 823 мг, который очищали тонкослойной хроматографией с элювиальной системой F. Полученный продукт растворяли в метаноле и концентрировали при пониженном давлении, отделенное твердое вещество подвергалось кристаллизации с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины 9 (450 мг, белое твердое вещество), общий выход: 36.0%.
МС m/z (ESI): 592,3[М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8.17 (s, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.42-7.45 (m, 4Н), 7.24-7.30 (m, 2Н), 6.88 (t, 2Н), 5.95 (s, 1Н), 5.38 (s, 2Н), 4.23 (s, 3Н), 3.69 (s, 2Н), 2.91 (s, 3Н), 2.33 (s, 6Н).
Пример 10
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевина
Стадия 1
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевина
2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 9g (22 мг, 0,041 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана и к нему добавляли этилизоцианат (0,1 мл, 1,26 ммоль). После проведения реакции в течение 12 ч при 35°C реакцию останавливали. В реакционный раствор добавляли 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (30 мл ×1). Органическую фазу промывали водой (10 мл ×1), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины 10 (10 мг, белое твердое вещество), выход: 40,0%.
МС m/z (ESI): 606,2 [М+1]
1Н ЯМР (400МГц, CDCl3) 8.07 (s, 1Н), 7.55 (d, 1Н), 7.38-7.43 (m, 4Н), 7.25-7.28 (m, 2Н), 6.858 (t, 2Н), 5.87 (t, 1Н), 5.38 (s, 2Н), 4.23 (s, 3Н), 3.50 (s, 2Н), 3.37 (t, 2Н), 2.25 (s, 6Н), 1.23 (t, 3Н).
Пример 11
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина
Стадия 1
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина
2-(4-аминофенил)-7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 9д (100 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,90 ммоль) и трифосген (46 мг, 0,15 ммоль). Смесь подвергали взаимодействию в течение 45 минут при комнатной температуре, а затем добавляли гидрохлорид метоксиамина (92 мг, 1,12 ммоль). Смесь дополнительно подвергали взаимодействию в течение 12 ч при 40°C, а затем реакцию прекращали. В реакционный раствор добавляли 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (25 мл ×1). Органическую фазу последовательно промывали водой (10 мл ×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А, с получением 62 мг неочищенного продукта, который затем очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А за два раза, чтобы получить указанное в заголовке соединение 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевину 11 (45 мг, белое твердое вещество), выход: 24,7%.
МС m/z (ESI): 608,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7.90 (d, 2Н), 7.73 (s, 1Н), 7.68 (d, 2Н), 7.41 (d, 1Н), 7.26-7.30 (m, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.13 (s, 1Н), 6.92 (t, 2Н), 5.44 (s, 2Н), 4.21 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н), 3.70 (s, 2Н), 2.35 (s, 6Н).
Пример 12
1-(4-(3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
Стадия 1
Этил 3-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
Этил 3-амино-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 1b (10,80 г, 37,20 ммоль) растворяли в 500 мл дихлорметана, а затем добавляли триэтиламин (20 мл, 144 ммоль) и трифосген (5,20 г, 17,5 ммоль) последовательно. После проведения реакции в течение 1 часа при комнатной температуре в реакционный раствор добавляли 3-амино-6-метоксипиридазин (6,60 г, 52,3 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем реакцию останавливали. Полученные продукты объединяли и добавляли 100 мл воды. Раствор подвергался экстракции. Органическую фазу промывали водой (100 мл ×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой С с получением указанного в заголовке соединения этил 3-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата 12а (8,72 г, бледно-желтое твердое вещество), выход: 53,0%.
Стадия 2
5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион
Этил 3-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-5-метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 12а (8,72 г, 19,70 ммоль) растворяли в 150 мл метанола, и к нему добавляли метоксид натрия (2,70 г, 50 ммоль). Смесь нагревали до 55°C и перемешивали в течение 12 ч, а затем реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остатки добавляли по каплям 1 М раствором соляной кислоты для доведения рН менее 7 и фильтровали. Осадок на фильтре последовательно промывали водой (30 мл ×1), метанолом (30 мл ×1) и эфиром (20 мл ×1), и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения 5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7Н)-диона 12b (8,34 мг, светло-желтое твердое вещество), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
МС m/z (ESI): 396,0 [М+1]
Стадия 3
7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-фиримидин-4,6(5Н,7H)-дион
2-(бромметил)-1-фтор-3-(трифторметил)бензол (приобретенный у Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., номер продукта XW239870821) (308 мг, 1,20 ммоль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и к нему последовательно добавляли неочищенный 5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион 12b (395 мг, 1 ммоль) и карбонат калия (276 мг, 2 ммоль). После взаимодействия в течение 2-х часов при комнатной температуре реакцию останавливали. Реакционный раствор выливали в 100 мл воды и фильтровали. Осадок на фильтре сушили с получением указанного в заголовке соединения 7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-диона 12 с (465 мг, желтое твердое вещество), выход: 81,4%.
МС m/z (ESI): 570,0 [М-1]
Стадия 4
3-(бромметил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-3-метил-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион 12 с (465 мг, 0,81 ммоль), азобисизобутиронитрил (13 мг, 0,081 ммоль), N-бромсукцинимид (174 мг, 0,97 ммоль) и 20 мл хлорбензола добавляли в реакционную колбу объемом 100 мл. Смесь подвергали взаимодействию в течение 17 ч при 80°C в атмосфере аргона, а затем реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения неочищенного 3-(бромметил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 12d (600 мг, желтое масло), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
МС m/z (ESI): 650,1 [М+1]
Стадия 5
3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
Неочищенный 3-(бромметил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 12d (15 мг, 0,033 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ и добавляли 2 М раствор диметиламина в ТГФ (1 мл, 2,03 ммоль). Смесь подвергали взаимодействию в течение 2-х часов при комнатной температуре, а затем реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-диона 12е (85 мг, желтое твердое вещетво), выход: 17,0%.
МС m/z (ESI): 615,2 [М+1]
Стадия 6
2-(4-аминофенил)-3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион
3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7H)-дион 12е (100 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 5 мл муравьиной кислоты, и к нему добавляли палладий 10% на угле (48 мг). Смесь продували водородом при нормальном давлении трижды, а затем подвергали реакции в течение 3-х часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакцию останавливали и фильтровали. В фильтрат добавляли в 10 мл воды, а затем добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения pH более 7. Раствор экстрагировали дихлорметаном (25 мл ×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой A с получением указанного в заголовке соединения 2-(4-аминофенил)-3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона 12f (50 мг, белое твердое вещество), выход: 53,0%.
МС m/z (ESI): 585,2 [М+1]
Стадия 7
1-(4-(3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
Уксусную кислоту (51 мг, 085 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,22 мл, 1,28 ммоль) растворяли в 2 мл толуола и добавляли дифенилфосфорилазид (236 мг, 0,86 ммоль). После проведения реакции в течение 1,5 ч при 75°C в реакционный раствор добавляли 2 мл раствора 2-(4-аминофенил)-3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион 12f (15 мг, 0,033 ммоль) в ТГФ. Полученный раствор подвергали реакции в течение 12 ч при 50°C, а затем реакцию останавливали. В реакционный раствор добавляли 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×1). Органическую фазу собирали и последовательно промывали водой (10 мл ×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл ×1). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(3-((диметиламино)метил)-7-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины 12 (20 мг, белое твердое вещество), выход: 36,3%.
МС m/z (ESI): 642,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8.19 (s, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.43-7.46 (m, 3Н), 7.34-7.39 (m, 3Н), 7.27 (d, 1Н), 7.16 (t, 1Н), 6.05 (s, 1Н), 5.48 (s, 2Н), 4.22 (s, 3Н), 3.48 (s, 2Н), 2.93 (d, 3Н), 2.21 (s, 6Н).
Пример 13
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-этилмочевина
Стадия 1
(Е)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенил)бут-3-ен-2-он
1-(4-нитрофенил)пропан-2-он 13а (3,8 г, 21,21 ммоль) и N,N-диметилформамид диметилацеталь добавляли в колбу объемом 50 мл. После проведения реакции в течение 30 минут при температуре 100°C, реакцию останавливали и добавляли 150 мл дихлорметана, перемешивая. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения (Е)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенил)бут-3-ен-2-она 13b (3 г, желтое твердое вещество), выход: 60,5%.
МС m/z (ESI): 235,0 [М+1]
Стадия 2
Этил 3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
(Е)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенил)бут-3-ен-2-он 13b (1,50 г, 6,48 ммоль) и 2-аминоацетилацетгидрохлорид (1,40 г, 7.78 ммоль) растворяли в 40 мл уксусной кислоты. Смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 16 часов и при 100°C в течение 5 ч, а затем реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 120 мл дихлорметана и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл ×1). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в 15 мл этилацетата, а затем фильтровали. Осадок на фильтре сушили с получением указанного в заголовке соединения этил 3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата 13 с (412 мг, желтое твердое вещество), выход: 24,5%.
МС m/z (ESI): 273,1 [М-1]
Стадия 3
Этил 1-амино-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат Этил 3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат 13с (412 мг, 1,50 ммоль) растворяли в 6 мл N,N-диметилформамида и затем добавляли гидрид натрия (72 мг, 1,80 ммоль) в бане со льдом. Смесь подвергали взаимодействию в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем добавляли 20 мл раствора хлорамина. Затем смесь дополнительно подвергали взаимодействию в течение 2-х часов при комнатной температуре и затем реакцию останавливали. Затем добавляли 50 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и перемешивали в течение 10 минут до расслоения. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (30 мл×3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения этил 1-амино-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата 13d (381 мг, желтое твердое вещество), выход 87,7%.
МС m/z (ESI): 290,2 [М+1]
Стадия 4
Этил 1-(3-(2-фтор-3-метоксифенил)уреидо)-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат
Этил 1-амино-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат 13d (381 мг, 1,30 ммоль) добавляли к 30 мл дихлорметана и перемешивали до растворения, затем добавляли триэтиламин (328 мг, 3,25 ммоль) и трифосген (157 мг, 0,53 ммоль). После проведения реакции в течение 30 минут при комнатной температуре в реакционный раствор добавляли 2-фтор-3-метоксианилина (202 мг, 1,43 ммоль). Смесь дополнительно подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2-х часов. Затем реакцию останавливали и реакционный раствор фильтровали. Осадок на фильтре последовательно промывали водой (10 мл×2) и этилацетатом (2 мл×3), а затем сушили с получением указанного в заголовке соединения этил 1-(3-(2-фтор-3-метоксифенил)уреидо)-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата 13е (296 мг, желтое твердое вещество), выход 49,9%.
МС m/z (ESI): 457,3 [М+1]
Стадия 5
3-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метил-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-дион
Этил 1-(3-(2-фтор-3-метоксифенил)уреидо)-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат 13е (290 мг, 0,64 ммоль) и гидроксид натрия (128 мг, 3,20 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана. После проведения реакции в течение 2 ч при 80°C реакцию прекращали. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли по каплям 1 М раствор соляной кислоты для доведения рН до значения 3-4. Твердое вещество отделяли и фильтровали. Осадок на фильтре последовательно промывали водой (20 мл ×3) и этанолом (10 мл ×1) и в результате получали указанное в заголовке соединение 3-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метил-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-дион 13f (192 мг, серое твердое вещество), выход 73,3%.
МС m/z (ESI): 411,0 [М+1]
Стадия 6
1-(2,6-дифторбензил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метил-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-дион
3-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метил-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3H)-дион 13f (192 мг, 0,47 ммоль), 2-(хлорметил)-1,3-дифторбензол (84 мг, 0,52 ммоль) и карбонат калия (162 мг, 1,75 ммоль) добавляли к 10 мл N,N-диметилформамида. После проведения реакции в течение 16 ч при 50°C реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В остатки добавляли 20 мл воды (20 мл×1) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл×1). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с использованием элювиальной системы А с получением указанного в заголовке соединения 1-(2,6-дифторбензил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метил-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3Н)-диона 13g (160 мг, желтое твердое вещество), выход 63,7%.
МС m/z (ESI): 537,0 [М+1]
Стадия 7
5-(бромметил)-1-(2,6-дифторбензил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-дион
1-(2,6-дифторбензил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метил-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3H)-дион 13g (120 мг, 0,22 ммоль), азобисизобутиронитрил (8 мг, 0,044 ммоль) и N-бромсукцинимид (47 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 5 мл хлорбензола. Смесь подвергали взаимодействию в течение 16 ч при 85°C в атмосфере аргона, а затем реакцию останавливали. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остатки добавляли 10 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×1). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 5-(бромметил)-1-(2,6-дифторбензил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-дион 13h (130 мг, желтое твердое вещество), выход: 96,2%.
МС m/z (ESI): 616,0 [М+1]
Стадия 8
1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3Н)-дион
Неочищенный 5-(бромметил)-1-(2,6-дифторбензил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-дион 13h (130 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (81 мг, 0,63 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ и добавляли 1,6 мл раствора диметиламина в тетрагидрофуране. Смесь подвергали взаимодействию в течение 1 ч при температуре от 0 до 5°C, а затем реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-диона 13i (40 мг, желтое твердое вещество), выход: 33,1%.
МС m/z (ESI): 580,2 [М+1]
Стадия 9
6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-дион
1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-дион 13i (40 мг, 0,069 ммоль), хлорид аммония (30 мг, 0,55 ммоль) и железа (16 мг, 0,28 ммоль) растворяли в 5 мл смеси этанола и воды (V/V=4:1). Смесь подвергали взаимодействию в течение 1 ч при 80°C, а затем реакцию останавливали. В реакционный раствор добавляли 20 мл воды, а затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой A с получением указанного в заголовке соединения 6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3Н)-диона 13j (20 мг, желтое твердое вещество), выход: 52,6%.
МС m/z (ESI): 550,2 [М+1]
Стадия 10
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-этилмочевина
6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3H)-дион 13j (20 мг, 0,036 ммоль) и этилизоцианат (13 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана в герметично закрытой пробирке объемом 30 мл. После проведения реакции в течение 16 ч при 50°C реакцию прекращали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-этил мочевины 13 (15 мг, белое твердое вещество), выход: 68,1%.
МС m/z (ESI): 621,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)d6) 7.87-7.77 (m, 4Н), 7.69 (s, 1Н), 7.58-7325 (m, 4Н), 7.12-7.08 (m, 1Н), 6.80-6.71 (m, 1Н), 4.42 (s, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.45-3.50 (m, 2Н), 3.20-3.31 (m, 2Н), 2.16 (s, 6Н), 1.12-1.03 (m, 3Н).
Пример 14
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метилмочевина
Стадия 1
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метилмочевина
Уксусную кислоту (70 мг, 1,12 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,32 мл, 1,80 ммоль) растворяли в 1 мл толуола, а затем добавляли дифенилфосфорилазид (0,25 мл, 1,20 ммоль). После проведения реакции в течение 1,5 ч при 70°C, в реакционный раствор добавляли 1 мл раствора 6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-диона 13j (30 мг, 0,054 ммоль) в дихлорметане. Реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем добавляли 15 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (30 мл ×1). Органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл ×1), водой (10 мл ×1) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метилмочевины 14 (9 мг, белое твердое вещество), выход: 27,3%.
МС m/z (ESI): 606,9 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8.86 (s, 1Н), 7.55 (s, 2Н), 7.24-7.35 (m, 3Н), 7.68-7.14 (m, 6Н), 6.21 (s, 1Н), 5.60-5.74 (m, 2Н), 4.54-4.59 (m, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 2.77 (s, 3Н), 2.55 (s, 6Н).
Пример 15
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метоксимочевина
Стадия 1
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метоксимочевина
6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3Н)-дион 13j (55 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (30 мг, 0,15 ммоль) и пиридин (32 мг, 0,40 ммоль). После проведения реакции в течение 3 ч при температуре 30°C в реакционный раствор дополнительно добавляли гидрохлорид метоксиламина (25 мг, 0,30 ммоль) и проводили реакцию в течение 8 часов при герметизации. Реакцию останавливали и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А трижды с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метоксимочевины 15 (5 мг, желтое твердое вещество), выход: 8,1%.
МС m/z (ESI): 623,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,90-7,87 (m, 2Н), 7,85-7,80 (m, 2Н), 7,60 (s, 1Н), 7,55-7,25 (m, 4Н), 7,09-7,02 (m, 1Н), 6,71-6,65 (m, 1Н), 4,50 (s, 2Н), 3,84(s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,54 (s, 2Н), 2,15(s, 6Н)
Пример 16
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метилмочевина
Стадия 1
Этил 3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилат
Этил 3-метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиррол-2-карбоксилат 13с (4,30 г, 15,70 ммоль) растворяли в 200 мл дихлорметана и к нему последовательно добавляли триэтиламин (21,7 мл, 157 ммоль), 4-диметиламинопиридин (192 мг, 1,57 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонил (5,14 г, 23,50 ммоль). После проведения реакции в течение 12 ч при комнатной температуре реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, в остаток добавляли 100 мл воды, а затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×4). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с элювиальной системой B, получая указанное в заголовке соединение этил 3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилат 16b (4 г, желтое твердое вещество), выход: 68,1%.
МС m/z (ESI): 273,1 [М-100]
Стадия 2
Этил 3-бромметил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилат
Этил 3-метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилат 16b (4 г, 10,70 ммоль), азобисизобутиронитрил (351 мг, 2,14 ммоль) и N-бромсукцинимид (2,28 г, 12,80 ммоль) растворяли в 40 мл хлорбензола последовательно. Реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение 16 ч при 80°C в атмосфере аргона. Реакцию останавливали и охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения этил 3-бромметил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилата 16с (5,2 г, желтое твердое вещество), который непосредственно использовали на следующей стадии.
МС m/z (ESI): 453,0 [М-100]
Стадия 3
Этил 3-(диметиламино)метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилат
Этил 3-бромметил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилат 16 с (4,80 г, 10,70 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и к нему добавляли раствор диметиламина в тетрагидрофуране (26 мл, 53,50 ммоль). После проведения реакции в течение 3 ч при комнатной температуре реакцию останавливали. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке на силикагеле элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения этил 3-(диметиламино)метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилата 16d (3 г, желтое твердое вещество), выход: 67,4%.
МС m/z (ESI): 317,0 [М-100]
Стадия 4
Этил 3-((диметиламино)метил)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
Этил 3-(диметиламино)метил-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат-2-карбоксилат 16d (3 г, 7,18 ммоль) растворяли в 30 мл 2 М раствора соляной кислоты в метаноле. После проведения реакции в течение 3-х часов при комнатной температуре реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остаткам добавляли 30 мл насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (30 мл ×4). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения этил 3-((диметиламино)метил)-4-(4-нитрофенил)-1H-пиррол-2-карбоксилата 16е (2 г, желтое твердое вещество), выход: 90,9%.
МС m/z (ESI): 318,1 [М+1]
Стадия 5
Этил 1-амино-3-((диметиламино)метил)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
Этил 3-((диметиламино)метил)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат 16е (1,8 г, 5,68 ммоль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и к нему добавляли 60%-ный раствор гидроксида натрия (307 мг, 7,66 ммоль). После проведения реакции в течение 30 минут при комнатной температуре реакционную смесь добавляли 50 мл хлорамин и далее подвергали взаимодействию в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию останавливали, и в реакционный раствор добавляли 200 мл воды и экстрагировали эфиром (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл ×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения этил 1-амино-3-((диметиламино)метил)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата 16f (620 мг, желтое твердое вещество), выход: 32,9%.
МС m/z (ESI): 333,2 [М+1]
Стадия 6
Этил 3-((диметиламино)метил)-1-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
Этил 1-амино-3-((диметиламино)метил)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат 16f (420 мг, 1,26 ммоль) растворяли в 15 мл дихлорметана, а затем последовательно добавляли триэтиламин (382 мг, 3,78 ммоль), трифосген (131 мг, 0,44 ммоль) и 3-амино-6-метоксипиридазин (236 мг, 1,89 ммоль). После проведения реакции в течение 2-х часов при комнатной температуре реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения этил 3-((диметиламино)метил)-1-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата 16g (298 мг, желтое твердое вещество), выход: 30,2%.
Стадия 7
5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-дион
Этил 3-((диметиламино)метил)-1-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат 16g (260 мг, 0,54 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, а затем добавляли метоксид натрия (151 мг, 2,69 ммоль). После проведения реакции в течение 3 ч при 50°C реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А, с получением указанного в заголовке соединения 5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3H)-диона 16h (76 мг, желтое твердое вещество) выход: 32,3%.
МС m/z (ESI): 438,3 [М+1]
Стадия 8
1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-дион
5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-дион 16h (78 мг, 0,18 ммоль), 2-хлорметил-1,3-дифторфенил (35 мг, 0,21 ммоль) и карбонат калия (37 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида. После проведения реакции в течение 16 ч при 50°C реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-диона 16i (72 мг, желтое твердое вещество), выход: 72,0%.
МС m/z (ESI): 564,1 [М+1]
Стадия 9
6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3Н)-дион
1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-6-(4-нитрофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3H)-дион 16i (72 мг, 0,13 ммоль), железо (29 мг, 0,51 ммоль) и хлорид аммония (55 мг, 1,02 ммоль) растворяли в 20 мл смеси этанола и воды (V/V=4:1). После проведения реакции в течение 1 часа при температуре 80°C реакцию останавливали. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли 20 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×4). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл×1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3H)-диона 16j (25 мг, твердое вещество защитного цвета), выход: 42,8%.
МС m/z (ESI): 534,3[М+1]
Стадия 10
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метилмочевина
Уксусную кислоту (51 мг, 0,84 ммоль) добавляли в запаянную пробирку объемом 25 мл и к ней последовательно добавляли 2 мл толуола, N,N-диизопропилэтиламина (163 мг, 1,26 ммоль) и дифенилфосфорилазида (231 мг, 0,84 ммоль). Смесь подвергали взаимодействию в течение 1 ч в запаянной пробирке. После охлаждения до 0°C, в реакционный раствор добавляли 2 мл раствора 6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3H)-диона 16j (45 мг, 0,084 ммоль) в дихлорметане, и далее подвергали взаимодействию в течение 16 ч при 40°C в герметично запаянной пробирке. Реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метилмочевины 16 (18 мг, белое твердое вещество), выход: 36,0%.
МС m/z (ESI): 591,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,92-7,87 (m, 2Н), 7,77-7,70 (m, 2Н), 7,69 (s, 1Н), 7,60-7,55 (m, 1Н), 7,25-7,13 (m, 2Н), 7,05-6,99 (m, 1Н), 6,79-6,71 (m, 1Н), 4,48 (s, 2Н), 4,06 (s, 3Н), 3,54 (s, 2Н), 2,75 (s, 3Н), 2,16 (s, 6Н)
Пример 17
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-гидроксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина
Стадия 1
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-гидроксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина
1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевину 11 (122 мг, 0,20 ммоль) растворяли в 6 мл тетра гидрофура на и перемешивали до тех пор, пока она не растворялась полностью. В раствор добавляли 40%-ную бромистоводородную кислоту (103 мг, 0,51 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали и в реакционный раствор добавляли 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и дополнительно перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь экстрагировали. Органические фазы объединяли и очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-гидроксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевины 17 (16 мг, белое твердое вещество), выход: 13,5%.
МС m/z (ESI): 594,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 13,36-13,18 (m, 1Н), 9,69 (s, 1Н), 9,21-9,14 (m, 1Н), 7,83-7,76 (m, 2Н), 7,71-7,64 (m, 2Н), 7,52-7,46 (m, 1Н), 7,46-7,36 (m, 1Н), 7,09 (s, 3Н), 5,32-5,21 (m, 2Н), 3,71-3,62 (m, 5Н), 2,17 (s, 6Н)
Пример 18
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метоксимочевина
Стадия 1
1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метоксимочевина
6-(4-аминофенил)-1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-дион 16j (170 мг, 0,319 ммоль), метил 4-нитрофенилметоксиаминоформиат (81 мг, 0,382 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в разделе WO 2011090935) и N,N-диизопропилэтиламин (109 мкл, 0,638 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. После проведения реакции в течение 4-х часов при комнатной температуре реакцию останавливали, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с элювиальной системой А с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)фенил)-3-метоксимочевины 18 (15 мг, желтое твердое вещество), выход: 7,8%.
МС m/z (ESI): 607,2 [М+1]
Пример испытаний
Биологическая оценка
Пример испытания 1. Анализ активности представленных соединений с помощью человеческого GnRHr (ГнРГ рецептора)
Активность белка GnRHr in vitro тестируют следующими способами.
Этот анализ используют для определения ингибирующего действия представленного соединения на активность белка GnRHr человека, демонстрируемую стабильно трансфицированными клеточными линиями человеческий GnRHr/CHO.
1. Экспериментальные материалы и оборудование
1) Наборы Fluo-4 NW Calcium Assay (F36206, Invitrogen)
2) DMEM/F12 (смесь модифицированной по способу Дульбекко среды Игла и питательной среды F-12)(SH30023.01B, термо)
3) G418 (11811-031, Invitrogen)
4) Ридер микропланшетов FlexStation3
2. Протокол эксперимента
Вектор экспрессии в клетках млекопитающих, содержащий ген GnRHr человека переносили в клетки СНО (клетки яичников китайских хомячков) путем добавления реагента Lipofectamine®LTX, содержащего Plus™; антибиотики были добавлены на следующий день для скрининга, чтобы выбрать моноклональные клеточные линии.
Стабильно трансфицированные клеточные линии GnRHr/CHO высевали в 96-луночные планшеты с плотностью инокуляции 25000 на лунку. Питательную среду удаляли на следующий день, добавляли к планшету загрузочный буфер, содержащий краситель Fluo-4 (100 мкл на лунку) и инкубировали в течение 30 минут при 37°C. Планшет переносили в комнатную температуру и уравновешивали в течение 10 минут. Каждое соединение разбавляли ДМСО до семи градиентов концентрации: 100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ, 0,001 мкМ, 0,0001 мкМ. Затем 1 мкл каждого градиента добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. После автоматического добавления 50 мкл стимулирующего раствора ГнРГ полипептида, немедленно детектировали значение при 494/516 нМ с помощью ридера микропланшетов (flexstation 3). Величины IC50 для соединений рассчитывали с помощью программного обеспечения исходя из различных сигналов флуоресценции при различных соответствующих концентрациях.
Ингибирующую активность представленных соединений по отношению к человеческому GnRHr определяли с помощью приведенного выше анализа, и значения IC50 приведены в таблице 1.
Вывод: представленные соединения обладают значительной ингибиторной активностью по отношению к человеческому GnRHr.
Пример испытания 2. Анализ активности представленных соединений с помощью GnRHr обезьяны.
Этот анализ используют для определения ингибирующего эффекта представленного соединения на активность белка GnRHr обезьяны, демонстрируемую стабильно трансфицированными клеточными линиями GnRHr/CHO обезьяны.
1. Экспериментальные материалы и оборудование
1) Наборы Fluo-4 NW Calcium Assay (F36206, Invitrogen)
2) DMEM/F12 (SH30023.01B, термо)
3) G418 (11811-031, Invitrogen)
4) Ридер микропланшетов FlexStation3
2. Протокол эксперимента
Вектор экспрессии в клетках млекопитающих, содержащий ген GnRHr обезьяны переносили в клетки СНО путем добавления реагента Lipofectamine®LTX, содержащего Plus™; антибиотики были добавлены на следующий день для скрининга, чтобы выбрать моноклональные клеточные линии.
Стабильно трансфицированные клеточные линии GnRHr/CHO высевали в 96-луночные планшеты с плотностью инокуляции 25000 на лунку. Питательную среду удаляли на следующий день, добавляли к планшету загрузочный буфер, содержащий краситель Fluo-4 (100 мкл на лунку) и инкубировали в течение 30 минут при 37°C. Планшет переносили в комнатную температуру и уравновешивали в течение 10 минут. Каждое соединение разбавляли ДМСО до семи градиентов концентрации: 100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ, 0,001 мкМ, 0,0001 мкМ. Затем 1 мкл каждого градиента добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. После автоматического добавления 50 мкл стимулирующего раствора ГнРГ полипептида, немедленно детектировали значение при 494/516 нМ с помощью ридера микропланшетов (flexstation 3). Величины IC50 для соединений рассчитывали с помощью программного обеспечения исходя из различных сигналов флуоресценции при различных соответствующих концентрациях.
Ингибирующую активность представленных соединений по отношению к GnRHr обезьяны определяли с помощью приведенного выше анализа, и значения IC50 приведены в таблице 1.
Заключение: представленные соединения обладают значительной ингибиторной активностью по отношению к GnRHr обезьяны.
Пример испытания 3. Анализ активности представленных соединений с помощью кроличьего GnRHr
Этот анализ используют для определения ингибирующего эффекта представленного соединения на активность белка GnRHr кролика, демонстрируемую стабильно трансфицированными клеточными линиями кроличий GnRHr/CHO.
1. Экспериментальные материалы и оборудование
1) Наборы Fluo-4 NW Calcium Assay (F36206, Invitrogen)
2) DMEM/F12 (SH30023.01B, термо)
3) G418 (11811-031, Invitrogen)
4) Ридер микропланшетов FlexStation3
2. Протокол эксперимента
Вектор экспрессии в клетках млекопитающих, содержащий ген GnRHr кролика, переносили в клетки СНО путем добавления реагента Lipofectamine®LTX, содержащего Plus™; антибиотики были добавлены на следующий день для скрининга, чтобы выбрать моноклональные клеточные линии.
Стабильно трансфицированные клеточные линии GnRHr/CHO высевали в 96-луночные планшеты с плотностью инокуляции 25000 на лунку. Питательную среду удаляли на следующий день, добавляли к планшету загрузочный буфер, содержащий краситель Fluo-4 (100 мкл на лунку) и инкубировали в течение 30 минут при 37°C. Планшет переносили в комнатную температуру и уравновешивали в течение 10 минут. Каждое соединение разбавляли ДМСО до семи градиентов концентрации 100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ, 0,001 мкМ, 0,0001 мкМ. Затем 1 мкл каждого градиента добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. После автоматического добавления 50 мкл стимулирующего раствора ГнРГ полипептида, немедленно детектировали значение при 494/516нМ с помощью ридера микропланшетов (flexstation 3). Величины IC50 для соединений рассчитывали с помощью программного обеспечения исходя из различных сигналов флуоресценции при различных соответствующих концентрациях.
Ингибирующую активность представленных соединений по отношению к кроличьему GnRHr определяли с помощью приведенного выше анализа, и значения IC50 приведены в таблице 1.
Заключение: представленные соединения обладают значительной ингибиторной активностью по отношению к кроличьему GnRHr.
Оценка фармакокинетики.
Пример испытаний 4.
Оценка фармакокинетики соединений из Примера 2, Примера 3, Примера 5, Примера 9, Примера 10, Примера 11 и Примера 13 из настоящего изобретения с использованием крыс.
1. Резюме
Крыс Sprague-Dawley (SD) использовали в качестве тестируемых животных. Концентрации в плазме в разное время определяли с помощью жидкостной хромотографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС) после внутрижелудочно введения соединений из Примера 2, Примера 3, Примера 5, Примера 9, Примера 10, Примера 11 и Примера 13 и внутривенного введения соединения из Примера 11 крысам. Было изучено фармакокинетическое поведение представленных соединений у крыс и были оценены фармакокинетические характеристики.
2. Протокол испытания
2.1 Образцы
Соединения из Примера 2, Примера 3, Примера 5, Примера 9, Примера 10, Примера 11 и Примера 13
2.2 Экспериментальные животные
32 здоровых взрослых крысы SD (половина самок и половина самцов) были равномерно разделены на 8 групп (4 в каждой группе). Животные были приобретены у Shanghai Super B & К Laboratory Animal Corp. Ltd (сертификат на производство лабораторных животных №SCXK (HU) 2008-0016).
2.3 Состав препарата
Надлежащее количество образца взвешивали и добавляли 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na) с получением суспензии 1 мг/мл после ультразвуковой обработки; соответствующие количества лекарств взвешивали и растворяли с помощью 0,5 мл ДМСО и 0,5 мл Tween 80; солевой раствор добавляли до конечного объема.
2.4 Введение
32 крысы SD (половина самки и половина самцы) равномерно разделили на 8 групп (4 в каждой группе), и осуществляли введение перорально через зонд или с помощью внутривенной инъекции (в.в.) (перорально через зонд в дозе 10 мг/кг или 30 мг/кг и в.в. в дозе 5,0 мг/кг), соответственно, в объеме 10 мл/кг после голодания в течение ночи.
3. Манипуляции
0,1 мл крови отбирали до и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 11, 24 ч после введения, собирали в гепаринизированную тестовую пробирку и центрифугировали при 3500 оборотах в минуту в течение 10 минут, чтобы отделить плазму, которую хранили при -20°C. Животным был разрешен доступ к еде через 2 часа после введения.
Содержание тестируемого соединения в плазме крыс после введения соединения с помощью перорального зонда определяли с помощью ЖХ/МС/МС.
4. Результаты измерения фармакокинетических параметров.
Фармакокинетические параметры представленных соединений приведены в следующей ниже таблице 4:
Заключение: представленные соединения хорошо всасываются в пероральной форме у крыс и характеризуются очевидным фармакокинетическим поглощением. Соединение Примера 11 имеет особенно предпочтительную биодоступность при пероральном приеме.
Пример испытаний 5. Оценка фармакокинетики соединений из Примера 11 из настоящего изобретения с использованием кроликов.
1. Резюме
Кроликов использовали в качестве тестируемых животных. Концентрации в плазме в разное время определяли с помощью ЖХ/МС/МС после внутрижелудочного введения соединений из Примера 11 и внутривенного введения соединения из Примера 11 кроликам. Было изучено фармакокинетическое поведение представленных соединений у кроликов и были оценены фармакокинетические характеристики.
2. Протокол испытания
2.1 Образцы
Соединение из Примера 11
2.2 Экспериментальные животные
6 здоровых новозеландских кроликов (самки) были равномерно разделены на 2 группы. Животные были приобретены у Jie Sijie Corp.Ltd.
2.3 Состав препарата
Надлежащее количество образца взвешивали и добавляли 0,5% CMC-Na с получением суспензии 3 мг/мл после ультразвуковой обработки;
Соответствующие количества лекарств взвешивали и растворяли с помощью 1 мл ДМСО и 1 мл Tween 80; солевой раствор добавляли до конечного объема.
2.4 Введение
6 здоровых новозеландских кроликов (самки) равномерно разделили на 2 группы, и осуществляли введение перорально через зонд или с помощью внутривенной инъекции (в.в.) (перорально через зонд в дозе 30 мг/кг с объемом введения 5 мл/кг, и в.в. в дозе 5 мг/кг с объемом введения 2 мл/кг) после голодания в течение ночи.
3. Манипуляции
0,2 мл крови отбирали до и через 5 минут, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 11, 24 ч после внутривенного введения, собирали в гепаринизированную тестовую пробирку и центрифугировали при 3500 оборотах в минуту в течение 10 минут, чтобы отделить плазму, которую хранили при -20°C. Кровь отбирали до и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 11, 24 ч после перорального введения и обрабатывали так же, как таковую от группы, которой вводили соединение внутривенно.
Содержание тестируемого соединения в плазме кроликов после введения соединения перорально и с помощью внутривенной инъекции определяли с помощью ЖХ/МС/МС.
4. Результаты измерения фармакокинетических параметров.
Фармакокинетические параметры представленных соединений приведены в следующей ниже таблице 5:
Заключение: соединение из Примера 11 по настоящему изобретению хорошо всасывается у кроликов и имеет предпочтительную пероральную биодоступность.
Пример испытаний 6. Оценка фармакокинетики соединения из Примера 11 из настоящего изобретения с использованием биглей (гончие собаки).
1.Резюме
Биглей использовали в качестве тестируемых животных. Концентрации в плазме в разное время определяли с помощью ЖХ/МС/МС после внутрижелудочного введения соединения из Примера 11 и внутривенного введения соединения из Примера 11 биглям. Было изучено фармакокинетическое поведение представленных соединений у биглей и были оценены фармакокинетические характеристики.
Протокол испытания
2.1 Образцы
Соединение из Примера 11
2.2 Экспериментальные животные
8 здоровых биглей (половина самок и половина самцов) были равномерно разделены на 2 группы. Животные были приобретены у SuzhouXishan Zhongke Laboratory Animal Corp.Ltd.
2.3 Состав препарата
Надлежащее количество образца взвешивали и добавляли 0,5% CMC-Na с получением суспензии 1 мг/мл после ультразвуковой обработки. Соответствующие количества лекарств взвешивали и растворяли с помощью 5 мл ДМСО и 5 мл Tween 80; солевой раствор добавляли до конечного объема.
2.4 Введение
8 здоровых биглей (половина самок и половина самцов) равномерно разделили на 2 группы, и осуществляли пероральное введение через зонд или внутривенное введение (в.в.) (перорально в дозе 5 мг/кг с объемом введения 5 мл/кг, и в.в. в дозе 2 мг/кг с объемом введения 2 мл/кг) после голодания в течение ночи.
3. Манипуляции
1,0 мл крови отбирали из вены на передней ноге из до и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 ч после перорального введения, собирали в гепаринизированную тестовую пробирку и центрифугировали при 3500 оборотах в минуту в течение 10 минут, чтобы отделить плазму, которую хранили при -20°C. Кровь отбирали до и через 5 минут, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 ч после внутривенного введения и обрабатывали так же, как таковую от группы, которой вводили соединение перорально. Содержание тестируемого соединения в плазме биглей после введения соединения перорально через зонд и внутривенно определяли с помощью ЖХ/МС/МС.
4. Результаты измерения фармакокинетических параметров.
Фармакокинетические параметры представленных соединений приведены в следующей ниже таблице 6:
Заключение: соединение из Примера 11 по настоящему изобретению хорошо всасывается у биглей и имеет предпочтительную пероральную биодоступность.
Пример испытания 7. Испытание фармакодинамики in vivo соединения из Примера 11 по настоящему изобретению у крыс
1. Резюме
Была создана модель эндометриоза у кроликов, и был реализован фармакодинамический скрининговый тест для эндометриоза у кроликов, получающих лечение соединением из Примера 11.
2. Протокол теста.
2.1 Образец
Соединение из Примера 11
2.2 Экспериментальные животные
15 здоровых новозеландских кроликов (самки) были равномерно разделены на 3 группы. Животные были приобретены у Shanghai Songjiang District Songlian Laboratory Animal Farm (сертификат на производство лабораторных животных №SCXK (HU) 2008-0016).
3. Манипуляции
Кроликов кормили для адаптации и содержали в карантине в течение семи дней, и им подкожно вводили 30 мкг/кг бензоата эстрадиола один раз в день в течение двух дней до операции; когда модель была создана, кроликов анестезировали с помощью 3% пентобарбитала натрия, и делали лапаротомию в стерильных условиях. Затем одну сторона матки отделяли и перевязывали маточно-мезоректальный сосуд. Затем часть матки вырезали и помещали в теплую ванну с солевым раствором, а затем рассекали в продольном направлении и разделяли на миометрий и эндометрий. Часть эндометрия (около 0,5 см*0,5 см) пришивали к брюшной стенке, богатой кровеносными сосудами, при этом поверхность интимы была обращена к брюшной полости. Через три недели после того, как пересадки эндометрия кроликов подвергали лапаротомии, чтобы проверить размер трансплантата интимы. 15 животных, для которых моделирование прошло успешно, были случайным образом разделены на 3 группы (5 в каждой группе), которые были контрольной группой, получающей носитель, группой, получающей низкую дозу, (10 мг/кг соединения из Примера 11) и группой, получающей высокую дозу (30 мг/кг соединения из Примера 11), соответственно. Каждой группе осуществляли введение перорально через зонд один раз в день в объеме 5 мл/кг, непрерывно в течение 28 дней после успешного создания модели. В конце кролика взвешивали и измеряли объем эктопического эндометрия, чтобы оценить влияние представленного соединения на активность эндометрия.
2.4 Результаты
После введения 30 мг/кг соединения из Примера 11 модели эндометриоза у кролика в течение 4 недель при использовании в качестве контроля перорального введения такого же количества 0,5% CMC-Na, рост эктопического эндометрия значительно ингибировался, в то время как ингибирование соединением из Примера 11 эктопического эндометриального объема при дозе 10 мг/кг не было очевидно. Таким образом, токсикологическая доза NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, доза, при которой повреждающего эффекта дозы не наблюдалось) соединения из Примера 11 в кроличьей модели эндометриоза составляет 30 мг/кг.
Пример испытания 8. Семидневная токсикокинетическая оценка соединения из Примера 11 на крысах.
1. Резюме
Крыс SD использовали в качестве тестируемых животных. Концентрации в плазме в разное время определяли с помощью ЖХ/МС/МС после введения соединения из примера 11 перорально через зонд в течение 7 дней. Токсичность соединения у грызунов была предварительно оценена в соответствии с потенциальной реакцией на токсичность и степенью тяжести состояния организма.
2. Протокол теста
2.1 Образец
Соединение из Примера 11
2.2 Экспериментальные животные
24 здоровые взрослые крысы SD (половина женского пола и половина мужского пола) были равномерно распределены на 4 группы (6 для каждой группы). Животные были приобретены у Shanghai SLAC Laboratory Animal Corp.Ltd (сертификат на производство лабораторных животных сертификат №SCXK (HU) 2012-0002).
2.3. Состав препарата
Надлежащее количество образца точно взвешивали и добавляли небольшое количество 0,5% CMC-Na для образования однородной суспензии после обработки с помощью ультразвукового измельчения, а затем разводили до конечного объема. Остатки растворов образцов от 1-го и 7-го дня хранили для определения токсикокинетической концентрации введения.
2.4. Введение
Повторные пероральные дозы составляли 80, 240 и 720 мг/кг, и концентрации для введения составляли 8, 24 и 72 мг/мл, соответственно. Объем дозы составлял 10 мл/кг один раз в день в течение 7 дней.
3. Манипуляции
Кровь отбирали на 1-й день и 7-й день после введения со временем отбора до, и через 1, 2, 4, 8 и 24 ч после перорального введения в день 1, а также до и через 1, 2, 4, 8, 24 и 48 часов после перорального введения в день 7. Образец крови собирали в гепаринизированную тестовую пробирку и центрифугировали для отделения плазмы, которую хранили при -20°C. Содержание тестируемого соединения в плазме крыс после введения соединения перорально через зонд определяли с помощью ЖХ/МС/МС.
4. Результаты
4.1. Воздействие на клинические признаки
4.1.1 Смерть
Крыса №1 из группы с токсичностью 720 мг/кг соединения из Примера 11 умерла на 7-й день перед дозированием; крыса №5 из группы с токсикокинетикой 720 мг/кг соединения из Примера 11 умерла на 7-й день перед дозированием, и крыса №6 умерла на 9-й день.
4.1.2 Клиническое наблюдение
Во время введения, по сравнению с контрольной группой, все крысы в группе с токсичностью и токсикокинетикой 720 мг/кг демонстрировали потерю веса и плохое психическое состояние после введения соединения из Примера 11 на 6-й день; все крысы в группе с токсичностью и токсикокинетикой 720 мг/кг после введения соединения из Примера 11 на 7-й день демонстрировали уменьшение потребления пищи, потерю веса, пониженную активность, плохое психическое состояние, тусклый мех на спине, топорщение шерсти, провислую спину, кровоизлияния вокруг носа и глаз, понос и загрязнение области вокруг заднего прохода.
4.2. Воздействие на вес тела
По сравнению с контрольной группой, процент изменения веса в группе с высокой дозовой демонстрировал значительное снижение (p<0,05) после введения соединения из Примера 11 на 3-й день и 7-й день.
4.3 Воздействие на потребление пищи
По сравнению с контрольной группой, потребление пищи в группе 147280 с дозой 720 мг/кг значительно снижалось на 3-й день и 7-й день.
4.4. Результаты гематологических тестов
По сравнению с контрольной группой, которой давали носитель, показатели БКК (белых клеток крови), Neut (относительная величина для нейтрофилов и абсолютное число нейтрофилов), Lymph (абсолютное число лимфоцитов), ЕО (абсолютное число клеток эозинофилов) и RET (относительная величина для ретикулоцитов и абсолютное и абсолютное число ретикулоцитов) у крыс в группе с дозой 720 мг/кг соединения из Примера 11, значительно уменьшились (p<0,05).
4.5. Результаты биохимических тестов крови
По сравнению с контрольной группой, которой давали носитель, АМК (азот мочевины крови), ХОЛ (общий холестерин), CREA (креатинин), TBIL (общий билирубин), TP (общий белок), ACT (аспартатаминотрансферазы) крыс в группе с дозой 720 мг/кг соединения из Примера 11 были значительно увеличены (p<0,05). Хотя статистических различий по показателю АПТ (аланинаминотрансфераза) не было, АПТ двух животных были значительно увеличены. Показатели ALB (альбумин), ALP (щелочная фосфатаза) были значительно снижены (p<0,05). В то же время результаты детектирования ионов отсутствуют из-за нехватки образцов крови для группы SHR 147280 с дозой 720 мг/кг. Других видимых токсикологических аномалий обнаружено не было.
4.6. Параметры свертываемости
По сравнению с контрольной группой, которой давали носитель, у крыс в группах с дозами 80 мг/кг и 240 мг/кг соединения из Примера 11 не демонстрировали существенной разницы. Результаты измерения параметров свертываемости отсутствуют из-за нехватки образцов крови для группы SHR 147280 с дозой 720 мг/кг.
4.7. Анализы мочи
По сравнению с контрольной группой, группы, к которым применялось лечение, не продемонстрировали регулярных аномальных изменений показателей мочи.
4.8. Общие результаты оценки патологии
Анализ вскрытия был в целом визуальным. По сравнению с контрольной группой, которой давали носитель, группа с дозой 720 мг/кг соединения из Примера 11 демонстрировала кровоизлияние и атрофию в тимусе, застой и атрофию в селезенке, разнообразные степени застоя в листьях печени с хлопьевидными серо-красными некротическими поражениями, гиперемию и кровоизлияния в легких; кровоизлияния в надпочечниках и их гипертрофию; кровоизлияния и застой в яичниках; истончение желудочно-кишечной стенки, белое содержимое в желудке, желтое содержимое в тонком кишечнике, кишечные кровотечения, кровоизлияния в толстой и прямой кишке и слизь в кишечнике. Кроме того, умершие животные демонстрировали некротические повреждения сердца. Остальные группы не демонстрировали никаких видимых отклонений от нормы.
4.9. Результаты оценки коэффициента органов
По сравнению с контрольной группой, которой давали носитель, абсолютный сырой вес тимуса, сердца, легких и селезенки у самцов и самок крыс из группы с дозой 720 мг/кг соединения из Примера 11 был значительно снижен (p<0,05); напротив, абсолютный сырой вес надпочечников был значительно увеличен (p<0,05). Относительные коэффициенты органа для тимуса и селезенки были значительно снижены (p<0,05), тогда как относительные коэффициенты органа для головного мозга, печени, легких, почек и надпочечников значительно увеличены (p<0,05).
4.10. Результаты оценки токсикокинетических параметров Токсикокинетические параметры самок крыс после внутрижелудочного введения
Таким образом, токсикологическая доза NOAEL Примера 11 составляет 240 мг/кг, а смертельная доза составляет 720 мг/кг. Потенциальные органы-мишени токсичности это кроветворная система костного мозга, тимус, сердце, печень, легкие, селезенка, надпочечники, яичники и пищеварительная система.
Заключение: при сравнении фармакокинетического теста Примера испытания 5, фармакодинамического теста Примера испытания 7 и токсикологического фармакокинетического теста Примера испытания 8, предварительная оценка окна безопасности соединения из Примера 11 была следующей:
Claims (63)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где, когда G представляет собой N, D представляет собой С и Е представляет собой СН-;
когда G представляет собой С, D и Е представляют собой N;
R1 выбирают из группы, состоящей из фенила и пиридазинила, при этом независимо друг от друга каждый из фенила и пиридазинила необязательно дополнительно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и -OR6;
R2 представляет собой C1-С6 алкил, при этом C1-С6 алкил дополнительно замещен фенилом, где фенил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила и C1-С6 галогеналкила;
R3 представляет собой фенил, при этом фенил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NR7R8, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6;
R4 представляет собой C1-C4 алкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-С6 алкила;
независимо друг от друга каждый R7 и R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-С6 алкила;
n составляет 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль:
где n и R1-R5 являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль:
где n и R1-R5 являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой фенил, при этом фенил необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NHC(O)NHR6 и -NHC(O)NHOR6.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой метил.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой водород и n составляет 1 или 2.
7. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль:
где n, D, Е, G, R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено в п. 1;
Ra выбирают из группы, состоящей из C1-С6 алкила и -OR6; и
R6 представляет собой C1-C6 алкил.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из группы, состоящей из
9. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию
взаимодействия соединения формулы (IVc) с амином NH(R4)(CH2)nR5 с получением (IVd); восстановления (IVd) с получением (IVA) и ацилирования полученного продукта (IVA) с получением соединения формулы (I);
где X представляет собой галоген, a n, D, Е, G и R1-R5 являются такими, как определено в п. 1.
10. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию:
взаимодействия соединения формулы (IB) с R2X в присутствии щелочного реагента с получением (IVd); восстановления (IVd) с получением (IVA) и ацилирования полученного продукта (IVA) с получением соединения формулы (I);
где X представляет собой галоген, a n, D, Е, G и R1-R5 являются такими, как определено в п. 1.
11. Соединение формулы (IVc) или его фармацевтически приемлемая соль, используемое в качестве промежуточного продукта при получении соединения формулы (I)
где X представляет собой галоген, a D, Е, G, R1 и R2 являются такими, как определено в формуле (I).
12. Соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, используемое в качестве промежуточного продукта при получении соединения формулы (I)
где R3 представляет собой 4-нитрофенил, a n, D, Е, G, R1, R4 и R5 являются такими, как определено в формуле (I).
13. Способ получения соединения формулы (IVc) по п. 11 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию
проведения реакции галогенирования соединения формулы (Ib) с получением соединения формулы (IVc);
R3 представляет собой 4-нитрофенил;
где D, Е, G, R1 и R2 являются такими, как определено в п. 1.
14. Способ получения соединения формулы (IB) по п. 12 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию
проведения циклизации соединения формулы (Ig) с получением соединения формулы (IB);
R3 представляет собой 4-нитрофенил;
где n, D, Е, G, R1, R4 и R5 являются такими, как определено в п. 1;
Rb представляет собой C1-С6 алкил.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из
16. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонизмом к рецептору гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.
17. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 16, для получения лекарственного средства в качестве антагониста рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).
18. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 16, для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с рецептором ГнРГ, где заболевание выбрано из группы ракового заболевания, зависимого от половых гормонов, костного метастаза раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов, гиперплазии предстательной железы, лейомиомы матки, эндометриоза, фибромы матки, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, дисменореи, синдрома многокамерного яичника, синдрома поликистоза яичника, акне, алопеции, болезни Альцгеймера, бесплодия, синдрома раздраженного кишечника, доброкачественных или злокачественных опухолей, которые являются независимыми от гормонов и чувствительными к рилизинг-гормону лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ), или приливов; для получения репродуктивного регулятора, противозачаточной таблетки, эвокатора овуляции; или для получения лекарственных средств для предотвращения послеоперационного рецидива ракового заболевания, зависимого от половых гормонов, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, рака матки, рака молочной железы и рака гипофиза.
19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 16, для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с рецептором ГнРГ, где заболевание выбрано из группы рака простаты, рака матки, рака молочной железы, эндометриоза или лейомиомы матки.
20. Способ ингибирования активности рецептора ГнРГ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 16.
21. Способ лечения заболеваний, связанных с рецептором ГнРГ, где заболевание выбрано из группы раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов, костного метастаза раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов, гиперплазии предстательной железы, лейомиомы матки, эндометриоза, фибромы матки, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, дисменореи, синдрома многокамерного яичника, синдрома поликистоза яичника, акне, алопеции, болезни Альцгеймера, бесплодия, синдрома раздраженного кишечника, доброкачественных или злокачественных опухолей, которые являются независимыми от гормонов и чувствительными к ЛГ-РГ, или приливов; или для регулирования репродукции, контрацепции или эвокации овуляции; или для предотвращения послеоперационного рецидива ракового заболевания, зависимого от половых гормонов, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 16.
22. Способ лечения заболеваний, связанных с рецептором ГнРГ, где заболевание выбрано из группы рака предстательной железы, рака матки, рака молочной железы, эндометриоза или лейомиомы матки, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 16.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310525956.9 | 2013-10-30 | ||
CN201310525956 | 2013-10-30 | ||
PCT/CN2014/087906 WO2015062391A1 (zh) | 2013-10-30 | 2014-09-30 | 吡唑并嘧啶酮类或吡咯并三嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016119135A RU2016119135A (ru) | 2017-12-04 |
RU2016119135A3 RU2016119135A3 (ru) | 2018-05-18 |
RU2674977C2 true RU2674977C2 (ru) | 2018-12-14 |
Family
ID=53003302
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016119135A RU2674977C2 (ru) | 2013-10-30 | 2014-09-30 | Производные пиразолопиримидона или пирролотриазона, способ их получения и их фармацевтические применения |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10005781B2 (ru) |
EP (1) | EP3064498B1 (ru) |
JP (1) | JP6412563B2 (ru) |
CN (1) | CN104884457B (ru) |
AU (1) | AU2014344504C1 (ru) |
BR (1) | BR112016008799B1 (ru) |
CA (1) | CA2927641C (ru) |
CY (1) | CY1122196T1 (ru) |
DK (1) | DK3064498T3 (ru) |
ES (1) | ES2747839T3 (ru) |
HR (1) | HRP20191679T1 (ru) |
HU (1) | HUE046314T2 (ru) |
LT (1) | LT3064498T (ru) |
MX (1) | MX2016005142A (ru) |
PL (1) | PL3064498T3 (ru) |
PT (1) | PT3064498T (ru) |
RS (1) | RS59457B1 (ru) |
RU (1) | RU2674977C2 (ru) |
SI (1) | SI3064498T1 (ru) |
TW (1) | TWI675838B (ru) |
WO (1) | WO2015062391A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112016008799B1 (pt) * | 2013-10-30 | 2023-02-23 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de pirazolopirimidona ou pirrolotriazona, seus intermediários, seus usos, seus processos de preparação, e composição farmacêutica |
CN108778280B (zh) * | 2016-11-07 | 2021-07-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种GnRH受体拮抗剂的多晶型及其制备方法 |
PL3539545T3 (pl) * | 2016-11-14 | 2022-01-10 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Postać krystaliczna antagonisty receptora gnrh i sposób jej wytwarzania |
BR112020000725A2 (pt) | 2017-07-28 | 2020-07-14 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | método para preparar derivado de heteroarila de pirimidona e intermediário de derivado de heteroarila de pirimidona |
CN109970662B (zh) * | 2017-12-27 | 2023-06-30 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备噁拉戈利中间体的方法 |
CN117203209A (zh) * | 2021-04-02 | 2023-12-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种GnRH受体拮抗剂的结晶形式及其制备方法 |
CN115260211B (zh) * | 2021-04-29 | 2024-02-06 | 长春金赛药业有限责任公司 | 含噻吩稠环类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 |
WO2023030293A1 (zh) * | 2021-08-30 | 2023-03-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种GnRH受体拮抗剂的结晶工艺 |
CN115141809B (zh) * | 2022-08-30 | 2023-05-02 | 南京诺唯赞生物科技股份有限公司 | 一种检测gnrh结合蛋白生物学活性的方法及试剂盒 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004014916A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors |
WO2006074051A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Diakine Therapeutics, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION |
CN101076531A (zh) * | 2004-10-12 | 2007-11-21 | 解码遗传学公司 | 用于阻塞性血管疾病的羧酸迫位取代的双环化合物 |
CN102361873A (zh) * | 2009-03-23 | 2012-02-22 | 格兰马克药品股份有限公司 | 作为tpra1调节剂的稠合嘧啶二酮衍生物 |
CN102807568A (zh) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 噻二唑衍生物类dpp-iv抑制剂 |
RU2483070C2 (ru) * | 2007-12-26 | 2013-05-27 | Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. | ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО[1,5-a]ПИРАЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ИХ В МЕДИЦИНЕ |
WO2013129879A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5171835A (en) | 1988-10-21 | 1992-12-15 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | LHRH antagonists |
US20020065309A1 (en) | 1999-08-04 | 2002-05-30 | Ge Peng | Novel Bicyclic and tricyclic pyrrolidine derivatives as GnRH antagonists |
EP1479684A4 (en) * | 2002-01-30 | 2006-01-04 | Takeda Pharmaceutical | THIENOPYRIMIDINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
JP5072166B2 (ja) * | 2002-01-30 | 2012-11-14 | 武田薬品工業株式会社 | チエノピリミジン化合物、その製造法および用途 |
JP4039574B2 (ja) * | 2003-01-29 | 2008-01-30 | 武田薬品工業株式会社 | チエノピリミジン化合物およびその用途 |
US20090062258A1 (en) * | 2005-02-03 | 2009-03-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused pyrimidine derivative and use thereof |
CA2601978A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Wyeth | Quinoxaline dihydrohalide dihydrates and synthetic methods therefor |
EP2329823A4 (en) | 2008-09-03 | 2013-04-03 | Takeda Pharmaceutical | METHOD FOR IMPROVING CAPACITY OF PREPARATION TO BE ABSORBED AND PREPARATION WHICH CAPACITY TO BE ABSORBED IS IMPROVED |
TW201130854A (en) | 2009-12-22 | 2011-09-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
WO2011090935A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS |
WO2012175514A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
CA2855372C (en) * | 2011-11-11 | 2022-03-22 | Nimbus Apollo, Inc. | 2,4-dioxo-thieno[2,3-d]pyrimidinyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof used as acc inhibitors |
CN102807569B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-02-25 | 四川大学 | 一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途 |
BR112016008799B1 (pt) * | 2013-10-30 | 2023-02-23 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de pirazolopirimidona ou pirrolotriazona, seus intermediários, seus usos, seus processos de preparação, e composição farmacêutica |
-
2014
- 2014-09-30 BR BR112016008799-2A patent/BR112016008799B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-30 JP JP2016522010A patent/JP6412563B2/ja active Active
- 2014-09-30 WO PCT/CN2014/087906 patent/WO2015062391A1/zh active Application Filing
- 2014-09-30 SI SI201431353T patent/SI3064498T1/sl unknown
- 2014-09-30 PL PL14858090T patent/PL3064498T3/pl unknown
- 2014-09-30 CN CN201480003662.2A patent/CN104884457B/zh active Active
- 2014-09-30 PT PT148580905T patent/PT3064498T/pt unknown
- 2014-09-30 US US15/031,410 patent/US10005781B2/en active Active
- 2014-09-30 AU AU2014344504A patent/AU2014344504C1/en active Active
- 2014-09-30 HU HUE14858090A patent/HUE046314T2/hu unknown
- 2014-09-30 EP EP14858090.5A patent/EP3064498B1/en active Active
- 2014-09-30 RU RU2016119135A patent/RU2674977C2/ru active
- 2014-09-30 CA CA2927641A patent/CA2927641C/en active Active
- 2014-09-30 RS RSP20191238 patent/RS59457B1/sr unknown
- 2014-09-30 LT LTEP14858090.5T patent/LT3064498T/lt unknown
- 2014-09-30 ES ES14858090T patent/ES2747839T3/es active Active
- 2014-09-30 MX MX2016005142A patent/MX2016005142A/es unknown
- 2014-09-30 DK DK14858090.5T patent/DK3064498T3/da active
- 2014-10-20 TW TW103136105A patent/TWI675838B/zh active
-
2018
- 2018-05-02 US US15/969,098 patent/US10344034B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-20 US US16/416,418 patent/US10633388B2/en active Active
- 2019-09-17 HR HRP20191679 patent/HRP20191679T1/hr unknown
- 2019-09-18 CY CY20191100975T patent/CY1122196T1/el unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004014916A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors |
CN101076531A (zh) * | 2004-10-12 | 2007-11-21 | 解码遗传学公司 | 用于阻塞性血管疾病的羧酸迫位取代的双环化合物 |
RU2007115522A (ru) * | 2004-10-12 | 2008-10-27 | Декод Дженетикс Ехф (Is) | Пери-замещенные бициклические карбоновые кислоты для лечения окклюзионного заболевания артерий |
WO2006074051A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Diakine Therapeutics, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION |
RU2483070C2 (ru) * | 2007-12-26 | 2013-05-27 | Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. | ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО[1,5-a]ПИРАЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ИХ В МЕДИЦИНЕ |
CN102361873A (zh) * | 2009-03-23 | 2012-02-22 | 格兰马克药品股份有限公司 | 作为tpra1调节剂的稠合嘧啶二酮衍生物 |
EA023857B1 (ru) * | 2009-03-23 | 2016-07-29 | Гленмарк Фармасеутикалс С.А. | Сочлененные производные пиримидиндионов в качестве модуляторов trpa1 |
CN102807568A (zh) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 噻二唑衍生物类dpp-iv抑制剂 |
WO2013129879A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2674977C2 (ru) | Производные пиразолопиримидона или пирролотриазона, способ их получения и их фармацевтические применения | |
JP4605800B2 (ja) | 新規化合物および治療におけるその使用 | |
CN101568547B (zh) | 作为17βHSD抑制剂的被取代的雌三烯衍生物 | |
RU2402536C2 (ru) | Индазолы, бензизоксазолы и бензизотиазолы, способ их получения, фармацевтические композиции и применение в качестве эстрогенных средств | |
PL214756B1 (pl) | Zwiazki tienopirymidynowe, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki oraz ich zastosowanie | |
JP2002522422A (ja) | エストロゲンレセプターモジュレーターとしてのピラゾール | |
WO2016155545A1 (zh) | 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CZ20013419A3 (cs) | Thienopyrimidiny, způsob výroby a pouľití | |
WO2006083005A1 (ja) | 縮合ピリミジン誘導体およびその用途 | |
WO2004110459A1 (en) | Thiophenepyrimidinones as 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors | |
WO2020200069A1 (zh) | 吡咯并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
JP2004505050A (ja) | 卵胞刺激ホルモン活性のアゴニスト | |
JP5137578B2 (ja) | プロゲステロン受容体モジュレーターとしての三置換チオフェン | |
CN115594695A (zh) | 大环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
JP4686549B2 (ja) | 17β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼの阻害剤としての新規な置換チオフェンピリミジノン誘導体 | |
WO2023169453A1 (zh) | 一类含杂芳环炔基化合物及其制备方法和用途 | |
JPH09169766A (ja) | チエノピリジン誘導体,その製造法および用途 | |
JP2002030087A (ja) | チエノピリジン−5−カルボン酸エステル化合物、その製造法および用途 | |
WO2015007606A1 (en) | Spiroindoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
WO2023186058A1 (zh) | 吲唑类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN117886813A (zh) | Shp2磷酸酶变构抑制剂 | |
WO2003051885A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant de l'azote, et utilisation |