BR112020010185A2 - Formas cristalinas de n-(4-(4- (ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8- sulfonamida - Google Patents

Formas cristalinas de n-(4-(4- (ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8- sulfonamida Download PDF

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Jacob P. Sizemore
Liting GUO
Mahmoud Mirmehrabi
Yeqing Su
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Abstract

são fornecidas neste documento as formas amorfa e cristalina do sal de hemissulfato da fórmula (i). são fornecidas também composições farmacêuticas que compreendem as formas amorfa e cristalina do sal de hemissulfato, métodos para sua fabricação e usos das mesmas para tratar as condições associadas à piruvato quinase, como, por exemplo, deficiência da piruvato quinase.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “FORMAS CRISTALINAS DE N-(4-(4-(CICLOPROPILMETIL)PIPERAZINA-1- CARBONIL)FENIL)QUINOLINA-8-SULFONAMIDA”
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade sobre o Pedido Provisório U.S. Nº 62/589,822, depositado em 22 de novembro de 2017 e o Pedido Provisório U.S. Nº 62/691,709, depositado em 29 de junho de 2018, cada um dos quais está incorporado neste documento em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[0002] A deficiência de piruvato quinase (PKD) é uma doença das hemácias causada por uma deficiência da enzima piruvato quinase R (PKR) devido a mutações recessivas do gene PKLR (Wijk et al. Human Mutation, 2008, 30 (3) 446-453). Os ativadores de PKR podem ser benéficos para tratar PKD, talassemia (por exemplo, beta-talassemia), abetalipoproteinemia ou síndrome de Bassen-Kornzweig, doença falciforme, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia (por exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias), anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica hereditária e/ou congênita, anemia hemolítica adquirida, anemia hemolítica crônica causada pela deficiência de fosfoglicerato quinase, anemia de doenças crônicas, anemia hemolítica não-esferocítica ou esferocitose hereditária). O tratamento da PKD é de apoio, incluindo transfusões de sangue, esplenectomia, terapia de quelação para abordar a sobrecarga de ferro e/ou intervenções para outras morbidades relacionadas à doença. Atualmente, no entanto, não há medicamento aprovado que trate a causa subjacente de PKD e, portanto, a etiologia de anemia hemolítica de longa duração.
[0003] N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1- carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida, referida neste documento como Composto 1, é um ativador alostérico de isoforma de hemácias de piruvato quinase (PKR). Ver, por exemplo, WO 2011/002817 e WO 2016/201227, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência.
(Composto 1)
[0004] Composto 1 foi desenvolvido para tratar a PKD e está atualmente sendo investigado em ensaios clínicos de fase 2. Ver, por exemplo, identificador de ensaios clínicos U.S. NCT02476916. Devido aos seus benefícios terapêuticos, há uma necessidade de desenvolver formas alternativas do Composto 1 em um esforço para facilitar o isolamento, a fabricação e o desenvolvimento da formulação, bem como para aumentar a estabilidade do armazenamento.
SUMÁRIO
[0005] São fornecidas neste documento, as formas do sal de hemissulfato amorfo e cristalino de um composto que possui a fórmula.
.
[0006] São também fornecidas neste documento composições farmacêuticas compreendendo as formas do sal de hemissulfato amorfo e cristalino, métodos para sua fabricação e usos das mesmas para tratar condições associadas a piruvato quinase, como por exemplo, PKD.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0007] A Figura 1 representa um padrão de difração de raios-X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma A.
[0008] A Figura 2 representa o termograma de análise termogravimétrica (TGA) combinado e termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para o sal de hemissulfato cristalino Forma A.
[0009] A Figura 3 representa o termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para o sal de hemissulfato cristalino Forma A.
[0010] A Figura 4 representa a sorção dinâmica de vapor (DVS) isotérmica para o sal de hemissulfato cristalino Forma A.
[0011] A Figura 5 (i) representa a sobreposição do padrão de difração de raios-X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma A e após exposição a 11%, 48% e 75% de umidade relativa e 40 °C por duas semanas. A XRPD manteve-se inalterada após teste de duas semanas sob três condições de umidade. A Figura 5 (ii) representa a sobreposição de XRPD para o sal de hemissulfato cristalino Forma A e após exposição ao pentóxido de fósforo (P2O5) grânulos à temperatura ambiente e 50°C por uma semana, bem como temperatura ambiente em um frasco por 24 horas. Observou-se que não houve mudança no padrão XRPD à temperatura ambiente após uma semana, mas alguns picos foram ligeiramente deslocados a 50°C. No entanto, esses picos retornaram para as posições originais após exposição ao ambiente por 24 horas, indicando que essas mudanças eram reversíveis.
[0012] A Figura 6 representa um padrão de difração de raios-X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma B obtido em MeOH:EtOH (3:7).
[0013] A Figura 7(i) representa o termograma de análise termogravimétrica (TGA) combinado e termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para o sal de hemissulfato cristalino Forma B. A Figura 7(ii) descreve a XRPD para o sal de hemissulfato cristalino Forma B antes e após sorção dinâmica de vapor (DVS). Após DVS, a Forma B foi convertida para uma Forma K diferente.
[0014] A Figura 8 representa um padrão de difração de raios-X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma D.
[0015] A Figura 9 representa o termograma de análise termogravimétrica (TGA) e termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para o sal de hemissulfato cristalino Forma D.
[0016] A Figura 10 representa o padrão de difração de raios X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma D antes e após a sorção dinâmica de vapor (DVS).
[0017] A Figura 11 representa um padrão de difração de raios- X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma E.
[0018] A Figura 12 representa um padrão de difração de raios- X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma F.
[0019] A Figura 13 representa o termograma de análise termogravimétrica (TGA) e termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para o sal de hemissulfato cristalino Forma F.
[0020] A Figura 14 representa um padrão de difração de raios- X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma G.
[0021] A Figura 15 representa o termograma de análise termogravimétrica (TGA) e termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para o sal de hemissulfato cristalino Forma G.
[0022] A Figura 16 representa um padrão de difração de raios- X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma H.
[0023] A Figura 17 representa um padrão de difração de raios- X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma I.
[0024] A Figura 18 representa o termograma de análise termogravimétrica (TGA) e termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para o sal de hemissulfato cristalino Forma I.
[0025] A Figura 19 representa um padrão de difração de raios X pelo método do pó (XRPD) para o sal de hemissulfato cristalino Forma J.
[0026] A Figura 20 representa o padrão de difração de raios X pelo método do pó (XRPD) para a forma amorfa do sal de hemissulfato do
Composto 1.
[0027] A Figura 21 representa o termograma de análise termogravimétrica (TGA) e termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para sal de hemissulfato amorfo do Composto 1 seco em forno a vácuo a 50 °C durante a noite.
[0028] Figura 22 representa os perfis de concentração plasmática média-tempo da Forma Cristalina A após uma dose PO em formas diferentes a 200 mg/kg em ratos SD (N=6). A dose da Forma Cristalina A é calculada com base na equivalência a 200 mg/kg do composto 1.
[0029] A Figura 23 representa o padrão de difração de raios X pelo método do pó (XRPD) para a forma amorfa de base livre do Composto
1.
[0030] A Figura 24 representa os termogramas TGA e DSC para a forma amorfa de base livre do Composto 1.
[0031] A Figura 25 representa o padrão de difração de raios X pelo método do pó (XRPD) para a forma cristalina de base livre do Composto 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[0032] Quando usado sozinho, os termos “Forma A”, “Forma B”, “Forma C”, “Forma D”, “Forma E”, “Forma F”, “Forma G”, “Forma H”, “Forma I” e “Forma J” referem-se às formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I e J do sal de hemissulfato do Composto 1, respectivamente. Os termos "Forma A", "Forma cristalina A", e "Forma cristalina A do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma B”, “Forma cristalina B” e “Forma cristalina B do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma C”, “Forma cristalina C” e “Forma cristalina C do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma D”, “Forma cristalina D” e “Forma cristalina D do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma E”, “Forma cristalina E” e “Forma cristalina E do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma F”, “Forma cristalina F” e “Forma cristalina F do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma G”, “Forma cristalina G” e “Forma cristalina G do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma H”, “Forma cristalina H" e “Forma cristalina H do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma I”, “Forma cristalina I” e “Forma cristalina I do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável. Similarmente, “Forma J”, e “Forma cristalina J”, “Forma cristalina J do sal de hemissulfato do Composto 1" são usados de forma intercambiável.
[0033] "Padrão A", "Padrão B", "Padrão C", "Padrão D", "Padrão E", "Padrão F", "Padrão G", "Padrão H", "Padrão I", e "Padrão J" referem-se ao padrão de difração de raio-X pelo método do pó (XRPD) para as Formas A, B, C, D, E, F, G, H, I e J do sal de hemissulfato cristalino, respectivamente.
[0034] O termo "base livre cristalina", "forma cristalina de base livre do Composto 1", "forma de base livre cristalina do Composto 1," e "base livre cristalina do Composto 1" são usados de forma intercambiável e significam a base livre ou a forma de não sal do Composto 1, que está presente em uma forma cristalina.
[0035] Conforme usado neste documento, "anidro" significa que a forma cristalina referenciada não tem substancialmente água na treliça de cristal, por exemplo, menos de 0,1% em peso, conforme determinado pela análise de Karl Fisher.
[0036] O termo "amorfo" significa um sólido que está presente em um estado ou forma não cristalina. Sólidos amorfos são disposições desordenadas de moléculas e, portanto, não possuem treliça de cristal distinguível ou unidade celular e, consequentemente, não possuem ordenação de longo alcance definível. A ordenação em estado sólido de sólidos pode ser determinada por técnicas padrão conhecidas na técnica, por exemplo, por difração de raios-X pelo método do pó (XRPD) ou calorimetria exploratória diferencial (DSC). Sólidos amorfos também podem ser diferenciados de sólidos cristalinos, por exemplo, por birrefringência usando microscopia de luz polarizada.
[0037] Conforme usado neste documento, a pureza química se refere à extensão pela qual a forma divulgada é livre de materiais com estruturas químicas diferentes. A pureza química do composto nas formas cristalinas divulgadas significa o peso do composto dividido pela soma do peso do composto mais materiais/impurezas com diferentes estruturas químicas multiplicadas por 100%, isto é, a porcentagem em peso. Em uma modalidade, o composto nas formas cristalinas divulgadas tem uma pureza química de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 99% em peso.
[0038] Conforme usado neste documento, "cristalino" refere-se a uma forma sólida de um composto em que existe uma ordem atômica de longo alcance nas posições dos átomos. A natureza cristalina de um sólido pode ser confirmada, por exemplo, pelo exame do padrão de difração de raios X pelo método do pó. Se a XRPD mostrar picos de intensidade agudos na XRPD, então o composto é cristalino.
[0039] O termo "solvato" refere-se a um composto cristalino em que uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente, ou mistura de solventes, é incorporada na estrutura cristalina.
[0040] O termo "hidrato" refere-se a um composto cristalino onde uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água é incorporada na estrutura cristalina. Um hidrato é um solvato em que o solvente incorporado na estrutura cristalina é água. O termo "anidro", quando usado em relação a um composto, significa substancialmente nenhum solvente incorporado na estrutura cristalina.
[0041] Uma única forma cristalina do sal de hemissulfato cristalino divulgado significa que o sal de hemissulfato de N-(4-(4- (ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida está presente como um cristal único ou uma pluralidade de cristais em que cada cristal tem a mesma forma de cristal (isto é, Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J). Quando a forma de cristal é definida como uma porcentagem especificada de uma forma cristalina única particular do composto, o restante é composto de forma amorfa e/ou formas cristalinas que não sejam a uma ou mais formas específicas que são especificadas. Em uma modalidade, a forma cristalina é pelo menos 60% de uma forma cristalina única, pelo menos 70% de uma forma cristalina única, pelo menos 80% de uma forma cristalina única, pelo menos 90% de uma forma cristalina única, pelo menos 95% de uma forma cristalina única , ou pelo menos 99% de uma forma cristalina única em peso. A porcentagem em peso de uma forma de cristal em particular é determinada pelo peso da forma de cristal em particular dividida pela soma do peso do cristal em particular, mais o peso das outras formas de cristal presentes mais o peso de forma amorfa presente multiplicado por 100%.
[0042] Conforme usado neste documento, "N-(4-(4- (ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida" é usado de forma intercambiável com "Composto 1", "base livre do Composto 1" com a seguinte estrutura:
.
[0043] Os valores 2-theta dos padrões de difração de raios-X pelo método do pó para as formas cristalinas neste documentos descritas podem variar ligeiramente de um instrumento para outro e também dependendo das variações na preparação da amostra e variação de lote para lote. Portanto, salvo definido em contrário, os padrões/atribuições de XRPD citados neste documento não devem ser interpretados como absolutos e podem variar ± 0,2 graus. Os valores de 2-theta fornecidos neste documento foram obtidos usando radiação Cu Kα1.
[0044] Os valores de temperatura, por exemplo, para picos de DSC neste documento podem variar ligeiramente de um instrumento para outro e também dependendo das variações na preparação da amostra, variação de lote para lote e fatores ambientais. Portanto, salvo definido em contrário, os valores de temperatura relatados neste documento não devem ser interpretados como absolutos e podem variar ± 5 graus ou ± 2 graus.
[0045] "Substancialmente o mesmo padrão XRPD" ou "um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante a" uma figura definida significa que, para fins de comparação, pelo menos 90% dos picos mostrados estão presentes. Deve ser entendido ainda que, para fins de comparação, alguma variabilidade em intensidades de pico daquelas mostradas são permitidas, tal como ± 0,2 graus.
[0046] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto descrito neste documento é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma condição ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados à condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade efetiva" são usados de forma intercambiável.
Em um aspecto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto refere-se a uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da condição.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou previne contra o aparecimento de sintomas, sinais ou causas da condição e/ou potencializa a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
Em determinadas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para suscitar ativação mensurável de PKR de tipo selvagem ou mutante.
Em determinadas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para regular os níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em necessidade ou para tratar a deficiência de piruvato quinase (PKD), anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica crônica, anemia não- esferocítica hereditária), doença falciforme, talassemia (por exemplo, alfa talassemia, beta-talassemia ou talassemia que não depende de transfusão), esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, abetalipoproteinemia (ou síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida (por exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias)), anemia de doenças crônicas, ou tratar doenças ou condições que estão associadas a aumento dos níveis de 2,3-difosfoglicerato (por exemplo, doenças hepáticas). Em determinadas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para suscitar a ativação mensurável de PKR do tipo selvagem ou mutante e para regular os níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em necessidade ou para tratar a deficiência de piruvato quinase (PKD), anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica crônica, anemia não- esferocítica hereditária), doença falciforme, talassemia (por exemplo, alfa- talassemia, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão),
esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, abetalipoproteinemia (ou síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida (por exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias)), anemia de doenças crônicas, ou tratar doenças ou condições que estão associadas com aumento dos níveis de 2,3- difosfoglicerato (por exemplo, doenças hepáticas). Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade necessária para gerar uma resposta de hemoglobina do sujeito de ≥1,0 g/dL (tal como ≥1,5 g/dL ou ≥2,0 g/dL) de aumento na concentração de Hb a partir da avaliação inicial. Em um aspecto, a concentração de Hb da avaliação inicial do sujeito é a média de todas as concentrações de Hb disponíveis antes do tratamento com um composto descrito neste documento. Em certos aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade necessária para reduzir a carga de transfusão do paciente. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz é de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do composto fornecido, tal como, por exemplo, 0,1 - 100 mg/kg de peso corporal/dia.
[0047] Conforme usado neste documento, redução na carga de transfusão significa pelo menos 20% de redução no número de unidades de RBC transfectadas dentro de pelo menos 5 semanas de tratamento. Em determinadas modalidades, a redução na carga de transfusão é ≥33% de redução no número de unidades de RBC transfectadas dentro de pelo menos 5 semanas de tratamento. Em determinadas modalidades, a redução na carga de transfusão é ≥33% de redução no número de unidades de RBC transfectadas dentro de pelo menos 10 semanas (por exemplo, pelo menos 20 semanas ou pelo menos 24 semanas) de tratamento.
[0048] Conforme usado neste documento, doença falciforme (SCD), doença de Hemoglobina SS e anemia de células falciformes são usadas de forma intercambiável. A doença de células falciformes (SCD) é um distúrbio sanguíneo herdado causado pela presença de hemoglobina falciforme (HbS). Em determinadas modalidades, sujeitos com SCD têm hemoglobina anormal, chamada hemoglobina S ou hemoglobina falciforme, em suas hemácias. Em determinadas modalidades, as pessoas com SCD têm pelo menos um gene anormal fazendo com que o corpo produza a hemoglobina S. Em determinadas modalidades, pessoas com SCD têm dois genes de hemoglobina S, Hemoglobina SS.
[0049] A talassemia é um distúrbio sanguíneo herdado, em que a razão normal da produção de α- para β-globina é interrompida devido a uma variante causadora de doença em 1 ou mais dos genes de globina. Em certas modalidades, agregados de alfa-globina (conforme encontrado na β-talassemia) precipitam facilmente, o que rompe a membrana das hemácias (RBC) e resulta em estresse oxidativo. Em certas modalidades, tetrâmeros de Beta-globina (Hb H, encontrados na α-talassemia) são geralmente mais solúveis, mas ainda são instáveis e podem formar precipitados. O desequilíbrio da síntese da cadeia de globina pode levar a uma redução líquida nas concentrações de Hb e tem efeitos dramáticos na sobrevida dos precursores de RBC, resultando em sua destruição prematura na medula óssea e em sítios extramedulares (Cappellini et al, 2014). Em determinadas modalidades, o distúrbio resulta em um grande número de hemácias sendo destruídas, o que leva à anemia. Em determinadas modalidades, a talassemia é alfa-talassemia. Em determinadas modalidades, a talassemia é beta-talassemia. Em outras modalidades, a talassemia é talassemia não dependente de transfusão. Em determinadas modalidades, a talassemia é beta-talassemia intermediária. Em determinadas modalidades, a talassemia é Hb E beta-talassemia. Em outras modalidades, a talassemia é beta talassemia com mutações de 1 ou mais genes alfa.
[0050] O termo "ativador", conforme usado neste documento, significa um agente que (de forma mensurável) aumenta a atividade da piruvato quinase R do tipo selvagem (wt PKR) ou causa um aumento da atividade da piruvato quinase R do tipo selvagem (wt PKR) a um nível que é maior do que os níveis basais de atividade da wt PKR ou um agente que (de forma mensurável) aumenta a atividade de uma piruvato quinase R mutante (mPKR), ou causa um aumento da atividade da piruvato quinase R mutante (mPKR) a um nível que é maior que os níveis basais de atividade da PKR mutante, por exemplo, a um nível que é 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100% da atividade da PKR do tipo selvagem.
[0051] O termo "concentrado de hemácias" ou PRBCs, conforme usado neste documento, refere-se a hemácias produzidas a partir de uma unidade de sangue total por centrifugação e remoção da maior parte do plasma. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 95%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 90%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 80%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 70%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 60%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 50%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 40%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 30%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 20%. Em determinadas modalidades, uma unidade PRBC tem um hematócrito de pelo menos cerca de 10%.
[0052] Os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" referem-se a reverter, aliviar, reduzir a probabilidade de desenvolvimento ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas destes, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas se desenvolverem, ou seja, tratamento terapêutico. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um sujeito suscetível antes do início dos sintomas (ou seja, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou ouros fatores de susceptibilidade) ou seja, tratamento profilático. O tratamento também pode ser seguido após a resolução dos sintomas, por exemplo, para reduzir a probabilidade ou retardar a recorrência.
[0053] Conforme usado neste documento, os termos "sujeito" e "paciente" podem ser usados de forma intercambiável e significa um mamífero que precisa de tratamento, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos e similares), animais de fazenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, ovelhas, cabras e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos da Índia e similares). Normalmente, o sujeito é um humano que precisa de tratamento. Em alguma modalidades, o termo "sujeito" refere-se a um sujeito humano em necessidade do tratamento de uma doença. Em certas modalidades, o termo "sujeito" refere-se a um sujeito humano que precisa de tratamento para PKD. Em certas modalidades, o termo "sujeito" refere-se a um sujeito humano que precisa de tratamento para talassemia. Em certas modalidades, o termo "sujeito" refere-se a um sujeito humano que precisa de tratamento para doença falciforme. Em certas modalidades, o termo "sujeito" refere-se a um adulto humano com mais de 18 anos de idade em necessidade do tratamento de uma doença. Em certas modalidades, o termo "sujeito" refere-se a uma criança humana com não mais do que 18 anos de idade em necessidade do tratamento de uma doença. Em certas modalidades, o sujeito é um paciente que precisa de transfusão de sangue regularmente. Conforme usado neste documento, a transfusão de sangue regular se refere a pelo menos 4 episódios de transfusão em um período de 52 semanas antes do tratamento. Em certas modalidades, a transfusão de sangue regular se refere a pelo menos 5 episódios de transfusão em um período de 52 semanas antes do tratamento. Em certas modalidades, a transfusão de sangue regular se refere a pelo menos 6 episódios de transfusão em um período de 52 semanas antes do tratamento. Em certas modalidades, a transfusão de sangue regular se refere a pelo menos 7 episódios de transfusão em um período de 52 semanas antes do tratamento. Em certas modalidades, o sujeito com pelo menos uma das indicações selecionadas dentre doença falciforme, talassemia, PKD sob transfusão regular e PKD não dependente de transfusão não foi exposto a sotatercept (ACE-011), luspatercept (ACE-536), ruxolitinibe ou terapia gênica. Em certas modalidades, esse sujeito não está tomando inibidores do citocromo P450 (CYP)3A4, indutores fortes de CYP3A4, inibidores fortes da P-glicoproteína (P-gp) ou digoxina. Em certas modalidades, tal sujeito não está recebendo terapia crônica anticoagulante, esteroides anabólicos, agentes estimuladores hematopoiéticos (por exemplo, eritropoietinas, fatores estimuladores de colônia de granulócitos, trombopoietinas), ou é alérgico a sulfonamidas.
[0054] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico que não afeta adversamente a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado e que também é seguro para uso humano.
[0055] Conforme usado neste documento, os termos "cerca de" e "aproximadamente" quando usados em combinação com um valor numérico ou intervalo de valores usados para caracterizar uma forma cristalina específica, forma amorfa ou mistura destes de um composto significam que o valor ou intervalo de valores pode desviar-se de uma extensão considerada razoável a um dentre os versados na técnica ao descrever a forma cristalina específica, forma amorfa ou mistura destes. Compostos
[0056] É fornecido aqui uma Forma Cristalina A de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula (I): (I); em que o sal de hemissulfato do composto na Forma Cristalina A é um sesqui-hidrato.
[0057] Como usado neste documento, Forma Cristalina A é um hemissulfato sesqui-hidratado do composto 1, N-(4-(4- (ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida. Deve ser entendido que a Forma cristalina A pode ser nomeada "hemissulfato de 1-(ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-ío sesqui-hidratado" com a Fórmula A, ou alternativamente, "sulfato de 1- (ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-ío tri- hidratado" tendo a Fórmula B como mostrado abaixo: Fórmula A Fórmula B.
[0058] Deve ser entendido que a Forma Cristalina A pode ser referida de forma intercambiável tanto na Fórmula A quanto na Fórmula B.
[0059] Conforme usado neste documento, "hemissulfato" significa a razão estequiométrica do composto 1 a H2SO4 é 2:1 em uma forma cristalina (isto é, uma forma cristalina contém duas moléculas do composto 1 por uma molécula de H2SO4).
[0060] Conforme usado aqui, "sesqui-hidrato" ou "tri-hidrato" significa a razão estequiométrica do composto de 1 a H2O é 2:3 na Forma Cristalina A (isto é, Forma Cristalina A contém duas moléculas do composto 1 por três moléculas de água).
[0061] Em um aspecto, Forma Cristalina A é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 15,8° e 22,6°. Em certas modalidades, Forma Cristalina A é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 15,8° e 22,6° e pelo menos um pico de difração de raios-x pelo método do pó adicional em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 15,0°, 17,1°, 21,3° e 21,9°. Em certas modalidades, Forma Cristalina A é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 15,8° e 22,6° e pelo menos dois picos de difração de raios-x pelo método do pó adicionais nos ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 15,0°, 17,1°, 21,3° e 21,9°. Ainda noutra Forma Cristalina A alternativa é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 15,8° e 22,6° e pelo menos três picos de difração de raios-x pelo método do pó adicionais nos ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 15,0°, 17,1°, 21,3° e 21,9°. Em certas modalidades, Forma Cristalina A é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 15,0°, 15,8°, 17,1°, 21,3°, 21,9° e 22,6°. Em certas modalidades, Forma Cristalina A é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 11,4°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,7°, 21,3°, 21,9°, 22,6° e 23,5°. Em certas modalidades, Forma Cristalina A é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 4,9°, 9,9°, 11,0°, 11,4°, 11,7°, 12,3°, 12,8°, 13,6°, 13,9°, 14,2°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,4°, 17,7°, 18,8°, 19,1°, 19,8°, 21,3°, 21,9°, 22,6°, 23,0°, 23,2°, 23,5°, 23,8°, 24,1°, 24,5°, 25,3°, 25,6°, 26,1°, 27,1°, 28,1° e 29,8°. Em certas modalidades, Forma Cristalina A é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante a Figura 1. Em ainda outra Forma Cristalina A alternativa é caracterizada por um termográfico de calorimetria exploratória diferencial (DSC) compreendendo picos endotérmicos em cerca de 159 °C ± 5 °C e 199 °C ± 5 °C. Em ainda outra Forma Cristalina A alternativa é caracterizada por um termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC) substancialmente semelhante ao descrito em Figura 2. Em ainda outra Forma Cristalina A alternativa é caracterizada por um termograma de análise termogravimétrica (TGA) compreendendo uma perda de peso de cerca de 4,5 ± 0,5% até 180 ºC ± 2 °C. Em ainda outra Forma Cristalina A alternativa é caracterizada por um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao descrito em FIG. 2. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina A é caracterizada por uma DSC substancialmente semelhante ao descrito na Figura 3.
[0062] Como discutido mais detalhadamente nos Exemplos, a Forma Cristalina A de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula (I) foi encontrada como tendo uma variedade de propriedades fisicoquímicas favoráveis, incluindo alta cristalinidade, estabilidade em múltiplos sistemas de solvente (por exemplo, especialmente contendo água), tamanho de partícula relativamente pequeno (por exemplo, abaixo de 20 µm em microscópio de modo a poupar potencialmente a subsequente micronização), e estabilidade em umidade (por exemplo, pelo menos 20%
RH ou pelo menos uma atividade de água de 0,2) e demonstrar perfis de concentração plasmática-tempo e parâmetros famacocinéticos favoráveis.
[0063] Também é fornecido neste documento uma Forma cristalina B de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula: ; em que a Forma B do sal de hemissulfato do composto cristalino é um solvato de etanol.
[0064] Em um aspecto, a Forma cristalina B é caracterizada por pelo menos três picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° e 22,5°. Alternativamente, a Forma cristalina B é caracterizada por pelo menos quatro picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° e 22,5°. Em outra alternativa, a forma cristalina B é caracterizada por cinco três picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° e 22,5°. Em ainda outra alternativa, a forma cristalina B, é caracterizada por pelo menos seis picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° e 22,5°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina B é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° e 22,5°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina B é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 10,6°, 12,7°, 13,9°, 14,6°, 15,7°, 16,9°, 22,0°, 22,5° e 27,6°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina B é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 7,0°, 7,8°, 9,9°, 10,6°, 11,7°, 12,7°, 13,1°, 13,5°, 13,9°, 14,6°, 14,9º, 15,3º, 15,7º, 16,1º, 16,9º, 17,6º, 19,3º, 19,7º, 20,7º, 21,2º, 22,0º, 22,5º, 23,3º, 24,0º, 24,7º, 25,1º, 25,7°, 26,1°, 27,2°, 27,6°, 28,4°, 29,3° e 29,8°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina B é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 6. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina B é caracterizada por um padrão TGA ou DSC substancialmente semelhante à Figura 7. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina B é caracterizada por um termográfico de calorimetria exploratória diferencial (DSC) compreendendo picos endotérmicos em cerca de 154 ± 5 °C. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina B é caracterizada por uma TGA que compreende uma perda de peso de cerca de 4,3 ± 0,5 % até 200 °C ± 2 °C.
[0065] Também é fornecido neste documento uma Forma cristalina C de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula: .
[0066] Em um aspecto, a Forma cristalina C é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,9°, 10,4° e 12,0°.
[0067] Também é fornecido neste documento uma Forma cristalina D de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula: ; em que o sal de hemissulfato do composto na Forma D é anidro.
[0068] Em um aspecto, a Forma cristalina D é caracterizada por pelo menos três picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° e 25,2°. Alternativamente, a Forma cristalina D é caracterizada por pelo menos quatro picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° e 25,2°. Em outra forma alternativa, a Forma cristalina D é caracterizada por pelo menos cinco picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° e 25,2°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina D, é caracterizada por pelo menos seis picos de difração de raios- x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° e 25,2°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina D, é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° e 25,2°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina D, é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 5,8°, 10,0°, 10,2°, 12,2°, 17,3°, 17,6°, 19,3°, 22,9°, 23,3°, 23,6° e 25,2°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina D, é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 5,8°, 10,0°, 10,2°, 11,3°, 11,5°, 12,2°, 13,6°, 14,1°, 14,7°, 15,4°, 16,0°, 17,3°, 17,6°, 19,3°, 20,0°, 20,8°, 22,1°, 22,9°, 23,3°, 23,6°, 24,4°, 25,2°, 26,4°, 27,4°, 28,3º e 29,6°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina D é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 8. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina D é caracterizada por um padrão de calorimetria exploratória diferencial (DSC) com um pico a 239,0 °C ± 2 °C.
Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina D é caracterizada por um DSC substancialmente semelhante à Figura 9. Em ainda outra alternativa, a
Forma cristalina D é caracterizada por um TGA que compreende uma perda de peso de cerca de 0,62± 0,5% até 220 ºC ± 2 °C. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina D é caracterizada por uma TGA substancialmente semelhante à Figura 9.
[0069] Também é fornecida uma Forma cristalina E de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula: .
[0070] Em um aspecto, a Forma cristalina E é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,6°, 9,0°, 13,5° e 22,5°. Em outro aspecto, a Forma cristalina E é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 4,6°, 9,0°, 13,5°, 15,1°, 18,5°, 21,7° e 22,5°. Em outra alternativa, a Forma cristalina E é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 4,6°, 9,0°, 9,9°, 11,0°, 13,5°, 15,1°, 15,8°, 18,5°, 19,8°, 20,4°, 21,7°, 22,5° e 28,1°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina E é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 11.
[0071] Também é fornecido neste documento uma Forma cristalina F de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula: .
[0072] Em um aspecto, a Forma cristalina F é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 5,0°, 9,9° e 14,7°. Alternativamente, a Forma cristalina
F é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 5,0°, 9,9°, 14,7°, 16,5°, 19,6°, 21,6° e 24,4°. Em outra alternativa, a Forma cristalina F é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 5,0°, 9,9°, 11,1°, 14,7°, 16,5°, 19,6°, 21,6°, 22,8° e 24,4°. Ainda em outra alternativa, a Forma cristalina F é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 12. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina F é caracterizada por um padrão DSC com um pico a 101,0 °C ± 2 °C. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina F é caracterizada por uma TGA que compreende uma perda de peso de cerca de 8,8 ± 0,5 % até 182 °C ± 2 °C. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina F é caracterizada por um TGA ou DSC substancialmente semelhante à Figura 13.
[0073] Também é fornecida a Forma cristalina G de um sal de hemissulfato de um composto com a fórmula: .
[0074] Em um aspecto, a Forma cristalina G é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,7°, 9,4° e 14,1°. Alternativamente, a Forma cristalina G é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,7°, 9,4°, 11,0°, 14,1°, 18,9°, 21,2° e 23,8°. Em outra alternativa, a forma cristalina G é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 4,7°, 9,4°, 11,0°, 13,3°, 14,1°, 15,9°, 16,2°, 18,9°, 21,2°, 22,8°, 23,8°, 26,7° e 28,5°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina G é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 14. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina G é caracterizada por um padrão DSC com um pico a 156,7 °C ± 2 °C. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina G é caracterizada por um TGA que compreende uma perda de peso de cerca de 2,6 ± 0,5 % até 176 °C ± 2 °C. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina G é caracterizada por uma TGA ou DSC substancialmente semelhante à Figura 15.
[0075] Também é fornecida uma Forma cristalina H de um sal de hemissulfato de um composto com a fórmula: .
[0076] Em um aspecto, a Forma cristalina H é caracterizada por pelo menos três picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° e 22,3°. Alternativamente, a Forma cristalina H é caracterizada por pelo menos quatro picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° e 22,3°. Em outra alternativa, a Forma cristalina H é caracterizada por pelo menos cinco picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° e 22,3°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina H é caracterizada por pelo menos seis picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° e 22,3°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina H é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° e 22,3°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina H é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 4,6°, 5,4°, 7,4°, 9,2°, 10,3°, 11,1°, 13,5°, 13,8°, 14,9°,
16,9°, 17,6°, 18,4°, 19,5°, 20,7°, 22,3°, 22,9°, 23,4°, 24,1°, 24,8°, 26,5°, 27,2° e 29,5°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina H é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 16.
[0077] Também é fornecida uma Forma cristalina I de um sal de hemissulfato de um composto com a fórmula: ; em que o sal de hemissulfato do composto na Forma cristalina I é um solvato de etanol.
[0078] Em um aspecto, a Forma cristalina I é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,7°, 9,5° e 19,7°. Alternativamente, a Forma cristalina I é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,7°, 9,5° e 19,7° e pelo menos um pico de difração de raios-x pelo método do pó adicional em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 12,6°, 15,8°, 21,9° e 22,3°. Em outra alternativa, a Forma cristalina I é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,7°, 9,5° e 19,7° e pelo menos dois picos de difração de raios-x pelo método do pó adicionais nos ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 12,6°, 15,8°, 21,9° e 22,3°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina I é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,7°, 9,5° e 19,7° e pelo menos três picos de difração de raios-x pelo método do pó adicional nos ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 12,6°, 15,8°, 21,9° e 22,3°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina I é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,7°, 9,5°, 9,9°, 12,6°,
15,8°, 19,7°, 21,9° e 22,3°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina I é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,7°, 7,7°, 9,5°, 9,9°, 10,5°, 11,6°, 12,6°, 13,4°, 13,8°, 14,3°, 15,2°, 15,8°, 16,8°, 17,2°, 19,0°, 19,7°, 20,5°, 20,9°, 21,9°, 22,3°, 23,9°, 24,6°, 25,5°, 26,0°, 27,5°, 28,3° e 29,3°. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina I é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 17. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina I é caracterizada por um padrão DSC com um pico a 134,7 °C ± 2 °C. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina I é caracterizada por uma TGA que compreende uma perda de peso de cerca de 6,9 ± 0,5 % até 180 °C ± 2 °C. Em ainda outra alternativa, a Forma cristalina I é caracterizada por um TGA ou DSC substancialmente semelhante à Figura 18.
[0079] Também é fornecida uma Forma cristalina J de um sal de hemissulfato de um composto com a fórmula: .
[0080] Em um aspecto, a Forma cristalina J é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 12,4°, 13,2°, 14,6°, 20,4° e 23,7°. Alternativamente, a Forma cristalina J é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 12,4°, 13,2°, 14,6°, 15,7°, 20,4°, 23,3° e 23,7°. Em outra alternativa, a Forma cristalina J é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 12,4°, 13,2°, 14,6°, 15,7°, 20,4°, 22,0°, 23,3°, 23,7° e 28,0°. Em outra alternativa, a Forma cristalina J é caracterizada por um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 19.
[0081] Também é fornecida neste documento uma forma cristalina de base livre do Composto 1 com a fórmula: .
[0082] Em um aspecto, a forma cristalina de base livre do Composto 1 é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 6,9°, 13,5°, 19,8° e 20,3°. Alternativamente, a forma cristalina de base livre do Composto 1 é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 6,9°, 13,5°, 19,8°, 20,3° e 25,7°. Em outra alternativa, a forma cristalina de base livre do Composto 1 é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,9°, 13,5°, 15,7°, 15,9°, 19,8°, 20,3°, 23,6° e 25,7°. Em ainda outra alternativa, a forma cristalina de base livre do Composto 1 é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método do pó substancialmente semelhante à Figura 25.
[0083] Também é fornecida neste documento uma Forma amorfa de um sal de hemissulfato de um composto com a fórmula: .
[0084] Em um aspecto, os compostos descritos neste documento são pelo menos 60% de uma forma cristalina única, pelo menos 70% de uma forma cristalina única, pelo menos 80% de uma forma cristalina única, pelo menos 90% de uma forma cristalina única, pelo menos
95% de uma forma cristalina única, ou pelo menos 99% de uma forma cristalina única em peso.
[0085] Em um aspecto, os compostos descritos neste documento têm uma pureza química de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 99% em peso.
[0086] Em um aspecto, os compostos descritos neste documento são substancialmente livres de formas amorfas, isto é, menos de 10% da forma amorfa está presente, por exemplo, menos de 5%, menos de 3%, menos de 2%, ou menos de 1% da forma amorfa está presente.
[0087] Também são fornecidos processos para fabricar as formas cristalinas e amorfas divulgadas.
[0088] Em um aspecto, é apresentado aqui um método de formação da Forma Cristalina A, o método compreendendo o composto reagir 1: (1); com H2SO4 em uma solução alcoólica. Em um aspecto, a razão molar do composto da Fórmula 1 para H2SO4 é de cerca de 2:1. Em outro aspecto, a solução alcoólica compreende ainda água. Em um aspecto, o método de formação da Forma Cristalina A descrita acima compreende ainda a etapa de, após a reação com a H2SO4, adicionar uma quantidade suficiente de água para precipitar a forma cristalina. Em um aspecto, o álcool é metanol ou etanol. Em outro aspecto, a solução compreende ainda um solvente aromático. Em outro aspecto, o solvente aromático é tolueno.
[0089] Em uma forma alternativa, a Forma Cristalina A é preparada por meio de reação 1 com H2SO4 em uma solução compreendendo acetona e água. Em um aspecto, a solução é acetona:água (9:1/v:v).
[0090] Também é fornecido um método de formação de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula: ; o método compreendendo reagir a base livre não cristalina do composto 1 com uma solução de ácido sulfúrico em EtOAc. Em um aspecto, a concentração de ácido sulfúrico em EtOAc é de cerca de 15% em peso a cerca de 30% em peso. Em certas modalidades, a concentração de ácido sulfúrico em EtOAc é de cerca de 24% em peso.
[0091] Em uma alternativa, o sal de hemissulfato é preparado pela reação do Composto 1 com H2SO4 em uma solução compreendendo água e um álcool, tal como MeOH ou EtOH.
[0092] É fornecido também um método de formação de uma forma amorfa de um sal de hemissulfato de um composto da fórmula: ; o método compreendendo cristalizar a Forma A de um sal de hemissulfato de um composto tendo a fórmula: por meio de evaporação de MeOH. Alternativamente, a forma amorfa do sal de hemissulfato pode ser preparada cristalizando a Forma Cristalina A de um sal de hemissulfato a partir do THF. Em um aspecto, a cristalização evaporativa é realizada em metanol ou THF a cerca de 50 °C. Composições e Administração
[0093] São fornecidas neste documento composições farmacêuticas compreendendo uma ou mais das formas cristalinas divulgadas (por exemplo, Forma Cristalina A), ou a forma amorfa divulgada, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável. A quantidade de forma cristalina ou amorfa em uma composição fornecida é tal que é eficaz para modular de forma mensurável o PKR em um sujeito.
[0094] Composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem as etapas de trazer uma ou mais das formas cristalinas divulgadas (por exemplo, Forma Cristalina A) em associação com um veículo e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios e, em seguida, se necessário e/ou desejável, formar e/ou embalar o produto em uma unidade de dose única ou múltipla desejada.
[0095] Carreadores farmaceuticamente aceitáveis usados na fabricação de composições farmacêuticas fornecidas incluem diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou de granulação, agentes tensoativos e/ou emulsificantes, agentes de desintegração, agentes de ligação, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubrificantes e/ou óleos. Carreadores como manteiga de cacau e ceras supositórias, agentes de coloração, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes também podem estar presentes na composição.
[0096] Diluentes exemplares incluem carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, hidrogênio fosfato de cálcio, lactose de fosfato de sódio, sacarose, celulose,
celulose microcristalina, caulim, manitol, sorbitol, inositol, cloreto de sódio, amido seco, amido de milho, açúcar em pó e misturas destes.
[0097] Agentes de granulação e/ou dispersantes exemplares incluem amido de batata, amido de milho, amido de tapioca, glicolato de amido sódico, argilas, ácido algínico, goma guar, polpa cítrica, ágar, bentonita, celulose e produtos de madeira, esponja natural, resinas de troca catiônica, carbonato de cálcio, silicatos, carbonato de sódio, poli(vinil- pirrolidona) reticulada (crospovidona), amido carboximetílico de sódio (glicolato de amido sódico), carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica reticulada (croscarmelose), metilcelulose, amido pregelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, carboximetilcelulose de cálcio, silicato de magnésio e alumínio (Veegum), lauril sulfato de sódio, compostos de amônia quaternária, e misturas destes.
[0098] Agentes tensoativos e/ou emulsificantes exemplares incluem emulsificantes naturais (por exemplo, acácia, ágar, ácido algínico, alginato de sódio, tragacanto, condrux, colesterol, xantana, pectina, gelatina, gema de ovo, caseína, gordura de lã, colesterol, cera e lecitina), argilas coloidais (por exemplo, bentonita (silicato de alumínio) e Veegum (silicato de magnésio e alumínio)), derivados de aminoácidos de cadeia longa, álcoois de alto peso molecular (por exemplo, álcool estearílico, álcool cetílico, álcool oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etileno glicol, monoestearato de gliceril e monoestearato de propileno glicol, álcool polivinílico), carbômeros (por exemplo, carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico e polímero carboxivinílico), carragenina, derivados celulósicos (por exemplo, carboximetilcelulose sódica, celulose em pó, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose), ésteres de ácido graxo sorbitano (por exemplo, monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20), sorbitano de polioxietileno (Tween 60), monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80), monopalmitato de sorbitano (Span 40), monoestearato de sorbitano (Span 60), triestearato de sorbitano (Span 65), monooleato de glicerila, monooleato de sorbitano (Span 80)), ésteres de polioxietileno (por exemplo, monoestearato de polioxietileno (Myrj 45), óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, óleo de rícino polietoxilado, estearato de polioximetileno e Solutol), ésteres de ácido graxo de sacarose, ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol (por exemplo, Cremophor™), éteres de polioxietileno, (por exemplo, lauril éter de polioxietileno (Brij 30)), poli(vinil-pirrolidona), monolaurato de dietilenoglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sódio, oleato de potássio, oleato de etila, ácido oleico, laurato de etila, lauril sulfato de sódio, Pluronic F-68, Poloxâmero- 188, brometo de cetrimônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcônio, docusato de sódio e/ou misturas destes.
[0099] Agentes de ligação exemplares incluem amido (por exemplo, amido de milho e pasta de amido), gelatina, açúcares (por exemplo, sacarose, glicose, dextrose, dextrina, melaço, lactose, lactitol, manitol, etc.), gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia, alginato de sódio, extrato de musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, celulose microcristalina, acetato de celulose, poli(vinil-pirrolidona), silicato de magnésio e alumínio (Veegum), e arabogalactano de larício), alginatos, óxido de polietileno, polietileno glicol, sais de cálcio inorgânico, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, água, álcool e/ou misturas destes.
[00100] Conservantes exemplares incluem antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcoólicos, conservantes ácidos e outros conservantes. Em determinadas modalidades, o conservante é um antioxidante. Em outras modalidades, o conservante é um agente quelante.
[00101] Antioxidantes exemplares incluem alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de acorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, ácido propiônico, galato de propila, ascorbato de sódio, bisulfito de sódio, metabissulfito de sódio e sulfito de sódio.
[00102] Agentes quelantes exemplares incluem ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e seus sais e hidratos (por exemplo, edetato de sódio, edetato dissódico, edetato trissódico, edetato dissódico de cálcio, edetato dipotássico e similares), ácido cítrico e seus sais e hidratos (por exemplo, ácido cítrico mono-hidratado), ácido fumárico e seus sais e hidratos, ácido málico e seus sais e hidratos, ácido fosfórico e seus sais e hidratos, ácido tartárico e seus sais e hidratos. Conservantes antimicrobianos exemplares incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidureia, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenoglicol e timerosal.
[00103] Conservantes antifúngicos exemplares incluem butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio e ácido sórbico.
[00104] Conservantes alcoólicos exemplares incluem etanol, polietilenoglicol, fenol, compostos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato e álcool feniletílico.
[00105] Conservantes ácidos exemplares incluem vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido de- hidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico e ácido fítico.
[00106] Outros conservantes incluem tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA),
hidroxitolueno butilado (BHT), etilenodiamina, lauril sulfato de sódio (SLS), lauril éter sulfato de sódio (SLES), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de potássio, metabissulfito de potássio, Glidant Plus, Fenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon e Euxyl.
[00107] Agentes tamponantes exemplares incluem soluções tampão de citrato, soluções tampão de acetato, soluções tampão de fosfato, cloreto de amônio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucônico, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, ácido propanoico, levulinato de cálcio, ácido pentanoico, fosfato de cálcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de cálcio tribásico, hidróxido de cálcio fosfato, acetato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potássio, misturas de potássio, fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio monobásico, misturas de fosfato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, misturas de fosfato de sódio, trometamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algínico, água livre de pirogênio, solução salina isotônica, solução de Ringer, álcool etílico, e misturas destes.
[00108] Agentes lubrificantes exemplares incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, sílica, talco, malte, behanato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados, polietilenoglicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, lauril sulfato de magnésio, lauril sulfato de sódio, fumarato de estearila sódica, e misturas destes.
[00109] Óleos naturais exemplares incluem óleos de amêndoa, semente de damasco, abacate, babaçu, bergamota, semente cassis, borragem, cedro-de-Espanha, camomila, canola, alcarávia, carnaúba, rícino, canela, manteiga de cacau, coco, fígado de bacalhau, café, milho,
semente de algodão, emu, eucalipto, prímula, peixe, linhaça, geraniol, cabaça, semente de uva, avelã, hissopo, muristato isopropílico, jojoba, nogueira-de-iguape, lavandin, lavanda, limão, litsea cubeba, macadâmia, malva. semente de manga, limnanthes alba, mink, noz moscada, azeite, laranja, peixe relógio, palma, semente de palma, semente de pêssego, amendoim, semente de papoula, semente de abóbora, colza, farelo de arroz, alecrim, cártamo, sândalo, sasquana, sagurelha-anual, espinheiro- marítmo, gergelim, manteiga de karité, silicone, soja, girassol, melaleuca, cardo, tsubaki, vetiver, noz, e gérmen de trigo. Óleos sintéticos exemplares incluem, mas não estão limitados a, estearato de butila, triglicerídeos caprílicos, triglicerídeos cápricos, ciclometicona, sebacato de dietila, dimeticona 360, miristato de isopropila, óleo mineral, octildodecanol, álcool oleílico, óleo de silicone e misturas destes.
[00110] As composições descritas neste documento podem ser administradas oralmente, por via parentérica, por inalação, topicamente, via retal, nasal, bucal, transmucosa, ou em uma preparação oftálmica. O termo "parenteral", conforme usado neste documento, inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Em um aspecto, as composições farmacêuticas fornecidas neste documento são administradas oralmente em uma forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões, dispersões e soluções aquosas. No caso dos comprimidos para uso oral, os carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas e/ou emulsões são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa é combinado com agentes emulsificantes e/ou de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes podem ser adicionados.
[00111] A quantidade de forma amorfa ou cristalina fornecida que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma composição em uma única forma de dosagem irá variar dependendo do sujeito a ser tratado e do modo de administração específico. Por exemplo, uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer sujeito particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, opinião do médico que está tratando e a gravidade da doença em particular sendo tratada. A quantidade de uma forma cristalina fornecida na composição também dependerá da forma particular (por exemplo, Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J) na composição. Em um aspecto, uma composição fornecida pode ser formulada de modo que uma dosagem equivalente a cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia do composto 1 (por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg do composto 1) possa ser administrada a um sujeito que recebe estas composições. Alternativamente, doses equivalentes a 1 mg/kg e 1000 mg/kg do composto 1 a cada 4 a 120 horas também são aceitáveis. Conforme usado neste documento, a dose refere- se à quantidade do composto 1 na forma cristalina específica. A quantidade da forma cristalina específica será calculada com base na equivalência à forma de base livre do composto 1.
[00112] Em um aspecto, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose de equivalente a cerca de 2 mg a cerca de 3000 mg do composto
1. Em certas modalidades, a dose é dose oral. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 2 mg a cerca de 3000 mg do composto
1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 5 mg a cerca de 350 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 5 mg a cerca de 200 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 5 mg a cerca de 100 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 5 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 10 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 15 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 20 mg do composto 1. Em certos 25 mg. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 30 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 40 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 45 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 50 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 60 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 70 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 80 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 90 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 100 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 110 mg do composto 1. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada equivalente a cerca de 120 mg do composto 1.
[00113] Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 2 mg a cerca de 3000 mg do composto 1 por dia. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 5 mg a cerca de 500 mg do composto 1 por dia. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 5 mg a cerca de 200 mg do composto 1 por dia. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 5 mg do composto 1 por dia. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 5 mg a cerca de 10 mg do composto 1 por dia. Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose de cerca de 15 mg equivalente ao composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 20 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 25 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 30 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 35 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 40 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 45 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 50 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 60 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 70 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 80 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 90 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 100 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 110 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 120 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 130 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 140 mg do composto 1 por dia.
Em certas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 150 mg do composto 1 por dia.
A dosagem pode ser uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia.
Em um aspecto, por exemplo, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 5 mg do composto 1 duas vezes ao dia.
Em um aspecto, por exemplo, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 20 mg do composto 1 duas vezes ao dia.
Em um aspecto, por exemplo, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 50 mg do composto 1 duas vezes ao dia. Em um aspecto, por exemplo, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 100 mg do composto 1 duas vezes ao dia. Em um aspecto, por exemplo, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 5 mg do composto 1 uma vez ao dia, em dias alternados. Em um aspecto, por exemplo, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 20 mg do composto 1 uma vez ao dia, em dias alternados. Em um aspecto, por exemplo, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 50 mg do composto 1 uma vez ao dia, em dias alternados. Em um aspecto, por exemplo, uma forma cristalina (por exemplo, Forma cristalina A) ou amorfa divulgada é formulada para administração em uma dose equivalente a cerca de 100 mg do composto 1 uma vez ao dia, em dias alternados.
[00114] Em um aspecto, uma forma divulgada (Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, a base livre cristalina ou a forma amorfa) é formulada como uma composição em comprimido juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, o carreador é selecionado dentre um ou mais dentre celulose microcristalina, manitol, croscarmelose sódica e estearil fumarato de sódio. Em um aspecto, o carreador é celulose microcristalina, por exemplo, presente em uma quantidade de 50% p/p a 70% p/p (±2%), 55% p/p a 65% p/p (±2%), 58% p/p a 62% p/p (±2%), 59% p/p (±2%), 60% p/p (±2%), 61% p/p (±2%), 62% p/p (±2%), 61% p/p, ou 62% p/p. Em outro aspecto, o carreador é manitol, por exemplo, presente em uma quantidade de 15% p/p (±2%) a 35% p/p (±2%), 20% p/p (±2%) a 30% p/p (±2%), 22% p/p (±2%) a 26% p/p (±2%),
22% p/p (±2%), 23% p/p (±2%), 24% p/p (±2%), ou 23% p/p. Em outro aspecto, o carreador é a croscarmelose sódica, por exemplo, presente em uma quantidade de 1% p/p a 5% p/p (±2%), 2% p/p a 4% p/p (±2%), 2% p/p (±2%), 3% p/p (±2%), 4% p/p (±2%) ou 3% p/p. Em outro aspecto, o carreador é fumarato de estearil, por exemplo, presente em uma quantidade de 1% p/p a 5% p/p (±2%), 2% p/p a 4% p/p (±2%), 1% p/p (±2%), 2% p/p (±2%), 3% p/p (±2%) ou 2% p/p. Em algumas modalidades, a forma cristalina está presente na composição do comprimido em uma quantidade equivalente a cerca de 1 a cerca de 200 mg do composto 1. Em algumas modalidades, a forma cristalina A está presente na composição do comprimido em uma quantidade equivalente a cerca de 1 a cerca de 150 mg do composto 1. Em algumas modalidades, a forma cristalina A está presente na composição do comprimido em uma quantidade equivalente a cerca de 1 a cerca de 100 mg do composto 1. Em algumas modalidades, a forma cristalina A está presente na composição do comprimido em uma quantidade equivalente a cerca de 5 mg do composto 1. Em algumas modalidades, a forma cristalina A está presente na composição do comprimido em uma quantidade equivalente a cerca de 20 mg do composto
1. Em algumas modalidades, a forma cristalina A está presente na composição do comprimido em uma quantidade equivalente a cerca de 50 mg do composto 1. Em algumas modalidades, a forma cristalina A está presente na composição do comprimido em uma quantidade equivalente a cerca de 75 mg do composto 1. Em algumas modalidades, a forma cristalina A está presente em uma composição do comprimido em uma quantidade equivalente a cerca de 100 mg do composto 1.
[00115] Conforme usado neste documento, a quantidade de dose da Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, J cristalina ou a forma amorfa é baseada na equivalência à forma de base livre do composto 1. Por exemplo, "forma cristalina A presente na composição em uma quantidade equivalente a cerca de 1,0 mg do composto 1" significa cerca de 1,18 mg de Forma Cristalina A está presente na composição e é equivalente a cerca de 1,0 mg de composto de base livre 1.
[00116] Em um aspecto, a composição do comprimido compreende 10% p/p ((±1%) da base livre cristalina; 62% p/p (±2%) celulose microcristalina; 23% p/p (±2%) manitol, 3% p/p (±2%) de croscarmelose sódica, e 2% p/p (±2%) fumarato de estearil.
[00117] Em um aspecto, a composição do comprimido compreende 11,78% p/p (±1%) da Forma Cristalina A; 62% p/p (±2%) celulose microcristalina; 23% p/p (±2%) manitol; 3% p/p (±2%) de croscarmelose sódica; e 2% p/p (±2%) fumarato de estearil.
[00118] Em determinadas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo Forma Cristalina A e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende a Forma Cristalina A, que é substancialmente livre do Composto IM-1 e/ou do Composto IM-2 (ver Exemplificação). Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo a Forma A é substancialmente livre de outras formas cristalinas do sal de hemissulfato do composto 1. Em certas modalidades, o um ou mais carreadores são processados para gerar partículas de um tamanho consistente. Em certas modalidades, o processamento do pó (isto é, Forma cristalina A) compreende a moagem do pó por uma quantidade de tempo adequada para produzir um tamanho de partícula desejado ("pó moído"). Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 400 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 300 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 200 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 100 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 90 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 80 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 70 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 60 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 50 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 40 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 30 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído é inferior a cerca de 20 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído varia de cerca de 10 μm a cerca de 400 μm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído varia de cerca de 10 μm a cerca de 300 μm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído varia de cerca de 10 μm a cerca de 200 μm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído varia de cerca de 10 µm a cerca de 100 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído varia de cerca de 10 μm a cerca de 80 μm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído varia de cerca de 10 µm a cerca de 70 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído varia de cerca de 10 µm a cerca de 60 µm. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula do pó moído varia de cerca de 20 µm a cerca de 60 µm. O termo "cerca de", conforme usado neste documento em relação ao tamanho de partícula, significa +/- 5 µm.
[00119] Em algumas modalidades, pelo menos 90% de uma amostra representativa do pó moído tem um tamanho de partícula inferior a cerca de 100, cerca de 80, cerca de 70, cerca de 60, cerca de 50, cerca de 40, cerca de 30, cerca de 20 ou cerca de 10 µm. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90% de uma amostra representativa do pó moído tem um tamanho de partícula menor do que cerca de 60 µm. Métodos de Tratamento e Usos de Compostos e Composições
[00120] Em um aspecto, as formas cristalinas e amorfas descritas neste documento e composições das mesmas são ativadores alostéricos de PKR, e são geralmente úteis para tratar a condição subjacente de PKD.
[00121] Assim, são fornecidos aqui métodos de tratamento de Deficiência de Piruvato Quinase (PKD) em um sujeito em necessidade, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I); ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento da Deficiência de Piruvato Quinase (PKD) em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J, ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar a Deficiência de Piruvato Quinase (PKD). As condições exemplificadas relacionadas à PKD incluem, mas não estão limitadas a, anemias, colecistolitíase, cálculos biliares, taquicardia, hemocromatose, esclera ictérica, esplenomegalia, úlceras na perna, icterícia, fadiga e falta de ar. Conforme descrito neste documento, PKD é uma deficiência de PKR. Em determinadas modalidades, a deficiência de PKR está associada a uma mutação de PKR.
[00122] A deficiência de piruvato quinase (PKD) é uma enzimopatia glicolítica que resulta em anemia hemolítica de longa duração. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD é um paciente tendo pelo menos 2 alelos mutantes no gene PKLR. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD é um paciente tendo pelo menos 2 alelos mutantes no gene PKLR e pelo menos uma é uma mutação missense.
Ver Canu. et.al, Blood Cells, Molecules and Diseases 2016, 57, pp 100-109. Em certas modalidades, um sujeito que possui PKD tem uma concentração de Hb menor ou igual a 10,0 g/dL.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD é um adulto que não está sob transfusão regular (por exemplo, que não teve mais do que 4 episódios de transfusão no período de 12 meses até o tratamento). Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD é um adulto independente de transfusões (por exemplo, que não mais teve mais do que 3 unidades de RBCs transfusadas no período de 12 meses antes do tratamento). Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD é um adulto sob transfusão regular (por exemplo, tendo pelo menos 4 episódios de transfusão (por exemplo, pelo menos 6 episódios de transfusão) no período de 12 meses antes do tratamento). Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 5 episódios de transfusão durante a vida do sujeito.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 10 episódios de transfusão durante a vida do sujeito.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 15 episódios de transfusão durante a vida do sujeito.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 20 episódios de transfusão durante a vida do sujeito.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 25 episódios de transfusão durante a vida do sujeito.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 30 episódios de transfusão durante a vida do sujeito.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 40 episódios de transfusão durante a vida do sujeito.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 50 episódios de transfusão durante a vida do sujeito.
Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos
60 episódios de transfusão durante a vida do sujeito. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD tem um número total de pelo menos 70 episódios de transfusão durante a vida do sujeito. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD não é homozigoto para a mutação R479H ou não tem 2 mutações não missense no gene PKLR. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD, sob transfusão regular, tem hemoglobina (Hb) ≤12,0 g/dl (se masculino) ou ≤11,0 g/dl (se feminino), antes do tratamento. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD, sob transfusão regular, tem transfusão ocorrendo em média menor ou igual a uma vez a cada três semanas. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD recebeu pelo menos 0,8 mg (por exemplo, pelo menos 1,0 mg) ácido fólico diariamente (por exemplo, por pelo menos 21 dias) antes do tratamento. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD sob transfusão regular atinge uma redução na carga de transfusão (por exemplo, pelo menos 33% de redução no número de unidades de RBC transfectadas) durante as 5 semanas, 10 semanas, 15 semanas, 20 semanas ou 24 semanas, 28 semanas ou 32 semanas de tratamento. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD, que não está sob transfusão regular (não teve mais do que 4 episódios de transfusão no período de 12 meses antes do tratamento e/ou sem transfusão nos 3 meses antes do tratamento) tem hemoglobina (Hb) ≤10,0 g/dl independentemente do gênero antes do tratamento. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD passou por esplenectomia.
[00123] Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD atinge uma resposta de hemoglobina de pelo menos 1,0 g/dL de aumento na concentração de Hb após o tratamento em comparação com a avaliação inicial de antes do tratamento. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD atinge uma resposta de hemoglobina de pelo menos 1,5 g/dL de aumento na concentração de Hb a partir da avaliação inicial antes do tratamento. Em certas modalidades, o sujeito que possui PKD atinge uma resposta de hemoglobina de pelo menos 2,0 g/dL de aumento na concentração de Hb a partir da avaliação inicial antes do tratamento.
[00124] Em uma modalidade, a mutação de PKR é selecionada do grupo consistindo em A31V, A36G, G37Q, R40W, R40Q, L73P, S80P, P82H, R86P, I90N, T93I, G95R, M107T, G111R, A115P, S120F, H121Q, S130P, S130Y, V134D, R135D, A137T, G143S, I153T, A154T, L155P, G159V, R163C, R163L, T164N, G165V, L167M, G169G, E172Q, W201R, I219T, A221Y, D221N, G222A, I224T, G232C, N253D, G263R, G263W, E266K, V269F, L272V, L272P, G275R, G275R, E277K, V280G, D281N, F287V, F287L, V288L, D293N, D293V, A295I, A295V, I310N, I314T, E315K, N316K, V320L, V320M, S330R, D331N, D331G, D331E, G332S, V335M, A336S, R337W, R337P, R337Q, D339N, D339Q, G341A, G341D, I342F, K348N, A352D, I357T, G358R, G358E, R359C, R359H, C360Y, N361D, G364D, K365M, V368F, T371I, L374P, S376I, T384M, R385W, R385K, E387G, D390N, A392T, N393D, N393S, N393K, A394S, A394D, A394V, V395L, D397V, G398A, M403I, G406R, E407K, E407G, T408P, T408A, T408I, K410E, G411S, G411A, Q421K, A423A, A423A, R426W, R426Q, E427A, E427N, A431T, R449C, I457V, G458D, A459V, V460M, A468V, A468G, A470D, T477A, R479C, R479H, S485F, R486W, R486L, R488Q, R490W, I494T, A495T, A495V, R498C, R498H, A503V, R504L, Q505E, V506I, R510Q, G511R, G511E, R518S, R531C, R532W, R532Q, E538D, G540R, D550V, V552M, G557A, R559G, R559P, N566K, M568V, R569Q, R569L, Q58X, E174X, W201X, E241X, R270X, E440X, R486X, Q501X, L508X, R510X, E538X, R559X. Essas mutações são descritas em Canu et al., Blood Cells, Molecules and Diseases 2016, 57, pp 100-109. Em uma modalidade, a PKR mutante é selecionada dentre G332S, G364D, T384M, K410E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q e R490W. Em determinadas modalidades, a PKR mutante é selecionada dentre A468V,
A495V, I90N, T408I e Q421K e R498H. Em determinadas modalidades, a PKR mutante é R532W, K410E, ou R510Q. Em determinadas modalidades, a PKR mutante é R510Q, R486W, ou R479H.
[00125] Em outros aspectos, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença selecionada dentre anemia hemolítica, doença de células falciformes, talassemia, esferocitose hereditária, elipocitose hereditária, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig e hemoglobinúria paroxística noturna em um sujeito em necessidade, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, H, I, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento de doença selecionada dentre anemia hemolítica, doença de células falciformes, talassemia, esferocitose hereditária, eltocitose hereditária, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig e hemoglobinúria paroxística noturna em um sujeito. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar uma doença selecionada dentre anemia hemolítica, doença de células falciformes, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig, síndrome de Bassen-Kornzweig, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig, e hemoglobinúria paroxística noturna em um sujeito em necessidade. Em um aspecto, a doença a ser tratada é anemia hemolítica.
[00126] Em outros aspectos, são fornecidos aqui métodos para tratar a talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão) em um sujeito em necessidade, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de Forma
Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso na tratamento de talassemia (por exemplo, beta- talassemia ou talassemia não dependente de transfusão). É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar a talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão).
[00127] Em outros aspectos, são fornecidos aqui métodos para tratar a talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão) em um sujeito em necessidade, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecido a Forma Cristalina A ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso na tratamento de talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão). É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar a talassemia (por exemplo, beta- talassemia ou talassemia não dependente de transfusão).
[00128] Em outros aspectos, são fornecidos neste documento métodos para tratar a talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão) em um sujeito em necessidade, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de Forma cristalina D ou uma composição farmacêutica desta. Também é fornecida a Forma cristalina D, ou uma composição farmacêutica desta para uso na tratamento de talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão). É fornecido ainda o uso de Forma cristalina D,
ou uma composição farmacêutica desta, na fabricação de um medicamento para tratar a talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão).
[00129] Em certas modalidades, o sujeito é um sujeito adulto com talassemia. Em certas modalidades, o sujeito possui talassemia, tal como β-talassemia intermédia, Hb E β-talassemia, α-talassemia (doença de Hb H), ou β-talassemia com mutações de 1 ou mais genes α. Em certas modalidades, o sujeito possui beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão. Em certas modalidades, o sujeito é um sujeito do sexo masculino adulto com talassemia, tal como beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão. Em certas modalidades, o sujeito é um sujeito do sexo feminino com talassemia, tal como beta- talassemia ou talassemia não dependente de transfusão. Em certas modalidades, o sujeito é um sujeito adulto do sexo feminino com talassemia, tal como beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão. Em certas modalidades, o sujeito possui uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 6,0 g/dL. Em certas modalidades, o sujeito possui uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 7,0 g/dL. Em certas modalidades, o sujeito possui uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 8,0 g/dL. Em certas modalidades, o sujeito possui uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 9,0 g/dL. Em certos aspectos, o sujeito que possui talassemia não dependente de transfusão não tem um histórico conhecido (por exemplo, foi diagnosticado no passado) de formas Hb S ou Hb C de talassemia. Em certas modalidades, o termo talassemia "não dependente de transfusão" refere-se a sujeitos com talassemia que não possuem mais do que 4 (por exemplo, cinco) unidades de RBCs transfusadas durante um período de 24 semanas até o primeiro dia de administração de uma forma cristalina ou amorfa descrita neste documento e/ou sem transfusões de RBC nas 8 semanas antes do primeiro dia de administração de uma forma cristalina ou amorfa descrita neste documento.
[00130] Em outros aspectos, são fornecidos aqui métodos para aumentar o tempo de vida de glóbulos vermelhos do sangue (RBCs) em um sujeito em necessidade que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso em aumentar o tempo de vida de glóbulos vermelhos (RBCs) em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para aumentar o tempo de vida de glóbulos vermelhos (RBCs). Em um aspecto, a Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J cristalina ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo é adicionada diretamente ao sangue total ou concentrado de hemácias extracorporalmente.
[00131] Em outros aspectos, são fornecidos aqui métodos para regular os níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em um sujeito em necessidade que compreende o contato do sangue com uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso na regulação dos níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para regular níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue.
[00132] Em outros aspectos, são fornecidos aqui métodos para tratar anemia em um sujeito em necessidade, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento de anemia em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de anemia. Em um aspecto, a anemia a ser tratada é anemia diseritropoiética.
[00133] Em determinadas modalidades, a anemia é uma anemia diseritropoiética, como anemia diseritropoiética congênita tipo I, II, III ou IV. Em determinadas modalidades, a anemia é anemia hemolítica. Em certas modalidades, a anemia hemolítica é uma forma congênita e/ou hereditária de anemia hemolítica, tal como PKD, doença falciforme, talassemia (por exemplo, talassemia alfa ou beta ou não dependente de transfusão), esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, hemoglobinúria paroxística noturna, abeta-liproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig). Em determinadas modalidades, a anemia hemolítica é anemia hemolítica adquirida, tal como anemia hemolítica autoimune, anemia hemolítica induzida por fármaco. Em determinadas modalidades, a anemia hemolítica é anemia como parte de uma doença multissistêmica, tal como anemia de Púrpura Eritropoiética Congênita, Fanconi, Diamond- Blackfan.
[00134] Conforme usado neste documento, o termo "anemia"
refere-se a uma deficiência de hemácias (RBCs) e/ou hemoglobina. Conforme usado neste documento, a anemia inclui todos os tipos de anemia clínica, por exemplo (sem limitação): anemia microcítica, anemia por deficiência de ferro, hemoglobinopatias, defeito de síntese de heme, defeito de síntese de globina, defeito sideroblástico, anemia normocítica, anemia de doença crônica, anemia aplástica, anemia hemolítica, anemia macrocítica, anemia megaloblástica, anemia perniciciosa, anemia dimórtica, anemia de prematuridade, anemia de Fanconi, esferocitose hereditária, doença falciforme, anemia hemolítica autoimune tipo quente, doenças de aglutininas frias, osteopetrose, talassemia e síndrome mielodisplásica.
[00135] Em determinadas modalidades, a anemia pode ser diagnosticada em um hemograma completo. Em determinadas modalidades, a anemia pode ser diagnosticada com base na medição de um ou mais marcadores de hemólise (por exemplo, contagem de RBC, hemoglobina, reticulócitos, esquistócitos, lactato Desidrogenase (LDH), haptoglobina, bilirrubina e ferritina) e/ou volume corpuscular médio de hemossiderinúria (MCV) e/ou largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW). No contexto da presente invenção, a anemia está presente se um indivíduo tiver uma hemoglobina (Hb) inferior ao nível desejado, por exemplo, a concentração de Hb inferior a 14 g/dL, mais preferencialmente inferior a 13 g/dL, mais preferencialmente inferior a 12 g/dL, mais preferencialmente inferior a 11 g/dL, ou mais preferencialmente inferior a 10 g/dL.
[00136] Em certas modalidades, é fornecido neste documento um método para aumentar a quantidade de hemoglobina em um sujeito através da administração de uma quantidade eficaz de Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J cristalina ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo, tal como descrito neste documento. Em certas modalidades, também é apresentado aqui um método de aumentar a quantidade de hemoglobina em um sujeito tendo talassemia compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J, ou a base livre cristalina, ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo.
É fornecido ainda um método para aumentar a quantidade de hemoglobina em sujeitos tendo talassemia não dependente de transfusão compreendendo administrar uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J, ou a base livre cristalina, ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo, tal como descrito neste documento ao sujeito.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de hemoglobina no sujeito.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentas a concentração de Hb até um nível desejado, por exemplo, acima de 10 g/dL, mais preferencialmente acima de 11 g/dL, mais preferencialmente acima de 12 g/dL, mais preferencialmente acima de 13 g/dL, ou mais preferencialmente acima de 14 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 0,5 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 1,0 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 1,5 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 2,0 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 2,5 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 3,0 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 3,5 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 4,0 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 4,5 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 5,0 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 5,5 g/dL.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb em pelo menos cerca de 6,0 g/dL.
Em determinadas modalidades, o aumento na concentração de Hb é determinado a partir da avaliação inicial em uma ou mais avaliações entre a semana 1 e a semana 20 (por exemplo, entre a semana 2 e a semana 15, entre a semana 3 e a semana 15 e entre a semana 4 e a semana 12) de tratamento com uma quantidade eficaz de forma A, B, C, D, I, F, G, H, I, F, G, H, I, ou J, cristalina ou a base livre cristalina ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo, tal como descrito neste documento.
Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb conforme descrito acima em sujeitos do sexo feminino com talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão). Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb a partir da avaliação inicial para cerca de 12 g/dL em sujeitos do sexo feminino com talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão). Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb conforme descrito acima em sujeitos do sexo masculino com talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão). Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos aumentam a concentração de Hb a partir da avaliação inicial para cerca de 13 g/dL em sujeitos do sexo masculino com talassemia (por exemplo, beta-talassemia ou talassemia não dependente de transfusão).
[00137] Em alguns aspectos, são fornecidos aqui métodos para tratar anemia hemolítica em um sujeito em necessidade compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento de anemia hemolítica em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de anemia hemolítica. Em um aspecto, a anemia hemolítica a ser tratada é anemia hemolítica hereditária e/ou congênita, anemia hemolítica adquirida, ou anemia como parte de uma doença multissistêmica.
[00138] Em alguns aspectos, são fornecidos aqui métodos para tratar doença de células falciformes em um sujeito em necessidade compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento de doença de células falciformes em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença falciforme.
[00139] Em alguns aspectos, são fornecidos aqui métodos para tratar a talassemia, esferocitose hereditária, elipocitose hereditária,
abetalipoproteinemia ou síndrome de Bassen-Kornzweig, doença de células falciformes, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida ou anemia de doenças crônicas em um sujeito em necessidade compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, H, I, F, G, H, I, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento de talassemia, esferocitose hereditária, elipocitose hereditária, abetalipoproteinemia ou síndrome de Bassen- Kornzweig, doença de células falciformes, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida, ou anemia em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar a talassemia, esferocitose hereditária, elipocitose hereditária, abetalipoproteinemia ou síndrome de Bassen-Kornzweig, doença de células falciformes, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida ou anemia.
[00140] Em alguns aspectos, são fornecidos aqui métodos para ativar PKR tipo selvagem ou mutante em glóbulos vermelhos em um sujeito em necessidade compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Também é fornecida a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso na ativação de PKR tipo selvagem ou mutante em glóbulos vermelhos em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso de Forma Cristalina A, B, C, D, E, F,
G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo na fabricação de um medicamento para ativar o PKR tipo selvagem ou mutante em glóbulos vermelhos do sangue.
[00141] A Forma Cristalina A fornecida, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), e composições farmacêuticas descritas neste documento são ativadores de mutantes PKR com atividades mais baixas em comparação com o tipo selvagem, portanto são úteis para métodos da presente divulgação. Tais mutações na PKR podem afetar a atividade enzimática (eficiência catalítica), propriedades reguladoras (modulação por bisfosfato de frutose (FBP)/ATP) e/ou termoestabilidade da enzima. Exemplos de tais mutações são descritos em Valentini et al, JBC 2002. Alguns exemplos dos mutantes que são ativados pelos compostos descritos neste documento incluem G332S, G364D, T384M, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q, e R490W. Sem estar vinculado pela teoria, em determinadas modalidades, os compostos descritos neste documento afetam as atividades de mutantes de PKR mediante ativação de mutantes de PKR não responsivos a FBP, restaurando a termoestabilidade a mutantes com estabilidade reduzida, ou restaurando a eficiência catalítica a mutantes prejudicados. A atividade de ativação dos presentes compostos contra mutantes de PKR pode ser testada seguindo um método descrito nos Exemplos. Os compostos descritos neste documento também são ativadores de PKR do tipo selvagem.
[00142] Em certas modalidades, a Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J cristalina fornecida ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), e composições farmacêuticas descritas neste documento aumentam a afinidade de PKR ao fosfoenolpiruvato (PEP). Em certas modalidades, a Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J cristalina fornecida ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), e composições farmacêuticas descritas neste documento restauram a capacidade de RBCs de cobrir PEP e ADP em piruvato e ATP.
[00143] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos de redução da frequência de transfusão de um sujeito com PKD que compreende administrar ao sujeito Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J cristalina ou a forma amorfa do composto da fórmula (I) e composições farmacêuticas descritas neste documento. Em certas modalidades, Forma Cristalina A é administrada. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 5% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 15 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 10% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 15 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 15% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 15 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 20% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 15 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 25% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 15 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 30% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 15 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 35% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 15 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 40% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 5% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 10% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 15% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 20% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 25% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 30% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 35% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas. Em determinadas modalidades, a frequência de transfusão é reduzida em pelo menos 40% no número de unidades de RBC transfectadas durante pelo menos 20 semanas.
[00144] Em alguns aspectos, são fornecidos neste documento métodos de avaliação de um sujeito, o método compreendendo: administrar ao sujeito Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J cristalina ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo; e adquirir um valor para o nível da forma cristalina ou amorfa, o nível de 2,3- difosfoglicerato (2,3-DPG), o nível de adenosina trifosfato (ATP), ou a atividade de PKR no sujeito, para avaliar, desse modo, o sujeito. Em alguns aspectos, o valor para o nível é adquirido através da análise da concentração plasmática da forma cristalina ou amorfa. Em alguns aspectos, o nível de 2,3-DPG é adquirido analisando a concentração sanguínea do 2,3-DPG. Em alguns aspectos, o nível de ATP é adquirido analisando a concentração sanguínea de ATP. Em alguns aspectos, a atividade de PKR é adquirida analisando a concentração sanguínea de um 13 Marcador C no sangue. Em alguns aspectos, a análise é realizada por análise de amostra de fluido corporal. Em alguns aspectos, o fluido corporal é sangue. Em alguns aspectos, a análise é realizada por espectroscopia de massa. Em alguns aspectos, a análise é realizada por LC-MS.
[00145] Em alguns aspectos, são fornecidos neste documento métodos para avaliar um sujeito, o método compreendendo a aquisição do valor para o nível da Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou da Forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo, o nível de 2,3-DPG, o nível de ATP, ou a atividade de PKR em um sujeito que foi tratado com a Forma cristalina A, B, C, H, I, F, G, H, I, F, G, H, I, ou J ou a Forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo, para avaliar, desse modo, o sujeito. Em alguns aspectos, a aquisição compreende a transmissão do valor a outra parte. Em alguns aspectos, a outra parte é a parte que administrou a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00146] Em alguns aspectos, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de um sujeito, o método compreendendo: administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, ou J ou a forma amorfa do composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica do mesmo; e adquirir um valor para o nível da forma cristalina e amorfa, para o nível de 2,3- difosfoglicerato (2,3-DPG), para o nível de adenosina trifosfato (ATP), ou para a atividade de PKR no sujeito, para tratar, desse modo, o sujeito.
[00147] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos para tratar a Deficiência de Piruvato Quinase (PKD) em um sujeito em necessidade, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de forma de base livre cristalina do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em determinadas modalidades, a deficiência de PKR está associada a uma mutação de PKR. Também é fornecida a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para uso no tratamento da Deficiência de Piruvato Quinase (PKD) em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar a Deficiência de Piruvato Quinase (PKD).
[00148] Em outros aspectos, são fornecidos métodos para tratar uma doença selecionada dentre anemia hemolítica, anemia falciforme, talassemia, esferocitose hereditária, elipocitose hereditária, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig e hemoglobinúria paroxística noturna em um sujeito em necessidade, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em um aspecto, a doença a ser tratada é anemia hemolítica.
[00149] Em outros aspectos, são fornecidos neste documento métodos para tratar a anemia hemolítica, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecida a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para uso no tratamento da anemia hemolítica em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso da forma livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento da anemia hemolítica.
[00150] Em outros aspectos, são fornecidos neste documento métodos para tratar a doença falciforme, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecida a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para uso no tratamento da doença falciforme em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso da forma livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento da doença falciforme.
[00151] Em outros aspectos, são fornecidos neste documento métodos para tratar a talassemia (por exemplo, beta-talassemia), compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecida a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para uso no tratamento da talassemia (por exemplo, beta-talassemia) em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso da forma livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar a talassemia (por exemplo, beta-talassemia).
[00152] Em outros aspectos, são fornecidos neste documento métodos para aumentar o tempo de vida das hemácias (RBCs) em um sujeito em necessidade, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em um aspecto, a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo é adicionada diretamente ao sangue total ou concentrado de hemácias extracorporalmente. Também é fornecida a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para uso no aumento do tempo de vida das hemácias (RBCs) em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso da forma livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para aumentar o tempo de vida das hemácias (RBCs).
[00153] Em outros aspectos, são fornecidos neste documento métodos para regular os níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em um sujeito em necessidade compreendendo o contato do sangue com uma quantidade eficaz da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecida a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para uso na regulação dos níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso da forma livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para regular os níveis de 2,3- difosfoglicerato no sangue.
[00154] Em outros aspectos, são fornecidos neste documento métodos para tratar anemia em um sujeito em necessidade, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em um aspecto, a anemia a ser tratada é anemia diseritropoiética. Também é fornecida a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para uso no tratamento de anemia no sangue em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso da forma livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de anemia.
[00155] Em certas modalidades, é fornecido neste documento um método para aumentar a quantidade de hemoglobina em um sujeito através da administração de uma quantidade eficaz de forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Também é fornecida a forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para uso no aumento da quantidade de hemoglobina em um sujeito em necessidade. É fornecido ainda o uso da forma de base livre cristalina do Composto 1, ou uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para aumentar a quantidade de hemoglobina.
[00156] Em alguns aspectos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma divulgada (Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, a forma de base livre cristalina ou a forma amorfa) pode ser administrada a células em cultura, por exemplo, in vitro ou ex vivo, ou a um sujeito, por exemplo, in vivo, para tratar, prevenir e/ou diagnosticar uma variedade de distúrbios, incluindo aqueles descritos abaixo neste documento.
[00157] Em um aspecto, as composições divulgadas, métodos de tratamento e usos dos mesmos, compreendendo uma forma divulgada (forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, a forma de base livre cristalina ou a forma amorfa) compreendem ainda a administração ou uso de ácido fólico. A administração ou uso de ácido fólico pode ocorrer antes, durante e/ou após a administração ou uso de uma forma cristalina ou amorfa descrita neste documento. Em um aspecto, no entanto, o ácido fólico é administrado ou usado antes e/ou simultaneamente a uma forma divulgada (Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, a forma de base livre cristalina ou a forma amorfa). Assim, em um aspecto, é fornecido neste documento um método para tratar uma condição descrita neste documento (por exemplo, PKD, anemia, tal como anemia hemolítica, anemia hemolítica adquirida e anemia falciforme, talassemia (por exemplo, beta-talassemia, alfa-talassemia, talassemia não dependente de transfusão, etc.), doença falciforme, esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária,
abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig e hemoglobinúria paroxística noturna); para aumentar o tempo de vida das RBCs; para regular os níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue; para ativar o PKR mutante ou do tipo selvagem nas hemácias; para aumentar a quantidade de hemoglobina; para avaliar o nível de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), o nível de adenosina trifosfato (ATP) ou a atividade de PKR; para avaliar o nível de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), o nível de adenosina trifosfato (ATP) ou a atividade de PKR em um sujeito em necessidade, compreendendo a administração ao sujeito de uma forma eficaz (Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, a forma de base livre cristalina, ou a forma amorfa) e ácido fólico.
[00158] Em aspectos em que o ácido fólico é administrado ou usado antes de uma forma divulgada (Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, a base livre cristalina ou a forma amorfa), o ácido fólico pode ser usado pelo menos 5 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 15 dias, pelo menos 20 dias, ou pelo menos 25 dias antes da administração ou uso da forma divulgada. Em um aspecto, o ácido fólico é administrado ou usado pelo menos 20, pelo menos 21, pelo menos 22, pelo menos 23, pelo menos 24, ou pelo menos 25 dias antes da administração ou uso da forma divulgada. Em outro aspecto, o ácido fólico é administrado pelo menos 21 dias antes da administração ou uso da forma divulgada. Em outro aspecto, o ácido fólico é administrado ou usado de 1 a 30 dias antes da administração ou uso da forma divulgada. Em outro aspecto, o ácido fólico é administrado ou usado de 5 a 25 dias antes da administração ou uso da forma divulgada. Em outro aspecto, o ácido fólico é administrado ou usado de 10 a 30 dias antes da administração ou uso da forma divulgada. Em outro aspecto, o ácido fólico é administrado ou usado de 10 a 25 dias antes da administração ou uso da forma divulgada. Em outro aspecto, o ácido fólico é administrado ou usado de 15 a 25 dias antes da administração ou uso da forma divulgada. Em outro aspecto, o ácido fólico é administrado ou usado de 20 a 25 dias antes da administração ou uso da forma divulgada.
[00159] Quantidades específicas de ácido fólico a serem administradas ou usadas com uma forma divulgada irão variar dependendo do sujeito a ser tratado e do modo de administração específico. Em certos aspectos, a quantidade eficaz de ácido fólico é de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg ao dia. Em certos aspectos, a quantidade eficaz de ácido fólico é de pelo menos 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1,0 mg ao dia. Em um aspecto, a quantidade eficaz de ácido fólico é de pelo menos 0,8 mg ao dia ou pelo menos 1,0 mg ao dia.
[00160] A quantidade de ácido fólico deve ser combinada com qualquer quantidade de uma forma divulgada descrita neste documento. Assim, em certos aspectos, é fornecido neste documento um método para tratar uma condição descrita neste documento (por exemplo, PKD, anemia, tal como anemia hemolítica, anemia hemolítica adquirida e anemia falciforme, talassemia (por exemplo, beta-talassemia, alfa-talassemia, talassemia não dependente de transfusão, etc.), doença falciforme, esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig e hemoglobinúria paroxística noturna); aumentar o tempo de vida das RBCs; regular os níveis de 2,3- difosfoglicerato no sangue; ativar o PKR mutante ou do tipo selvagem nas hemácias; aumentar a quantidade de hemoglobina; avaliar o nível de 2,3- difosfoglicerato (2,3-DPG), o nível de adenosina trifosfato (ATP) ou a atividade de PKR; avaliar o nível de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), o nível de adenosina trifosfato (ATP) ou a atividade de PKR em um sujeito em necessidade, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma forma divulgada descrita neste documento (Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, a forma de base livre cristalina ou a forma amorfa) e ácido fólico, em que o ácido fólico é administrado antes e/ou simultaneamente à forma divulgada (por exemplo, pelo menos 21 dias antes), a forma divulgada (por exemplo, Forma A) é administrada em uma quantidade de 5, 20 ou 50 mg BID e em que o ácido fólico é administrado em uma quantidade de pelo menos 0,8 mg/dia.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00161] Conforme descrito nos Exemplos abaixo, formas cristalinas e amorfas são preparadas de acordo com os seguintes procedimentos gerais.
[00162] Abreviações típicas usadas são descritas abaixo.
Solventes Nome Abreviação 1-propanol 1-PA 2-propanol IPA Acetonitrila ACN Álcool Benzílico BA Diclorometano DCM Dimetilsulfóxido DMSO Etanol EtOH Acetato de Etila EtOAc Acetato de Isopropila IPAc Metanol MeOH Acetato de Metila MeOAc Metil Butil Cetona MBK Metil Etil Cetona MEK Metil Isobutil Cetona MIBK N,N-Dimetilacetamida DMAc N,N-Dimetilformamida DMF N-Metil Pirrolidona NMP Éter Metil terc-butílico MtBE Tetra-hidrofurano THF Ácido Trifluoroacético TFA Trifluoroetanol TFE Unidades Nome Abreviação Celsius C o Graus Equivalentes eq.
Grama g Hora hr Kelvin K Litros L Miligramas mg Mililitros mL Minuto min Segundo seg. volume vol. Watt W peso wt.
[00163] A difração de raios X, método do pó foi feita usando um Rigaku MiniFlex 600. As amostras foram preparadas em wafers de Si retorno zero. Uma varredura típica é de 2θ de 4 a 30 graus, com tamanho de etapa de 0,05 graus ao longo de cinco minutos com 40 kV e 15 mA. Uma varredura de alta resolução é de 2θ de 4 a 40 graus, com tamanho de etapa 0,05 graus ao longo de trinta minutos com 40 kV e 15 mA. Os parâmetros típicos para XRPD estão listados abaixo. Parâmetros para o Modo de Reflexão Comprimento de onda de raios X Cu Kα1, 1,540598 Å, Configuração do tubo de raios X 40 kV, 15 mA Condição de Fenda Sistema de Fenda Fixo + Variável Modo de varredura Contínuo Intervalo de varredura (°2TH) 4 - 30 Tamanho da etapa (°2TH) 0,05 Velocidade de varredura (°/min) 5
[00164] A calorimetria exploratória diferencial foi realizada usando um Mettler Toledo DSC3+. A quantidade desejada de amostra é pesada diretamente em um prato de alumínio hermético com furo de pino. Uma massa de amostra típica é de 3-5 mg. Uma faixa de temperatura típica é de 30 °C a 300 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C por minuto (tempo total de 27 minutos). Os parâmetros típicos para DSC estão listados abaixo. Parâmetros Método Variação Tamanho da amostra 3-5 mg Taxa de aquecimento 10,0 °C/min
Intervalo de temperatura 30 a 300 °C Gás do método N2 a 60,00 mL/min
[00165] A análise termogravimétrica e a calorimetria exploratória diferencial foram realizadas usando um Mettler Toledo TGA/DSC3+. A quantidade desejada de amostra é pesada diretamente em um prato de alumínio hermético com furo de pino. Uma massa de amostra típica para medição é de 5-10 mg. Uma faixa de temperatura típica é de 30 °C a 300 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C por minuto (tempo total de 27 minutos). Os gases protetores e de purga são nitrogênio (20 – 30 mL/min e 50 – 100 mL/min). Os parâmetros típicos para DSC/TGA estão listados abaixo. Parâmetros Método Variação Tamanho da amostra 5-10 mg Taxa de aquecimento 10,0 °C/min Intervalo de temperatura 30 a 300 °C
[00166] A sorção dinâmica do vapor (DVS) foi realizada usando um DVS Intrinsic 1. A amostra é colocada em um prato de amostra e suspensa a partir de uma microbalança. Uma massa de amostra típica para medição de DVS é de 25 mg. Gás nitrogênio efervescido através de água destilada fornece a umidade relativa desejada. Uma medição típica compreende as etapas:
1. Equilibrar em 50% RH
2. 50% a 2% (50%, 40%, 30%, 20%, 10% e 2%) a. Manter por um mínimo de 5 minutos e máximo de 60 minutos em cada umidade. Os critérios de aprovação é menos de 0,002% de alteração
3. 2% a 95% (2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%) b. Manter por um mínimo de 5 minutos e máximo de 60 minutos em cada umidade. Os critérios de aprovação é menos de 0,002% de alteração
4. 95% a 2% (95%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 2%) c. Manter por um mínimo de 5 minutos e máximo de 60 minutos em cada umidade. Os critérios de aprovação é menos de 0,002% de alteração
5. 2% a 50% (2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%) d. Manter por um mínimo de 5 minutos e máximo de 60 minutos em cada umidade. Os critérios de aprovação é menos de 0,002% de alteração
[00167] A NMR de prótons foi feito em um espectrômetro Bruker Avance 300 MHz. Os sólidos são dissolvidos em 0,75 mL de solvente deuterado em um frasco de 4 mL e transferidos para um tubo NMR (Wilmad 5 mm parede fina 8″ 200 MHz, 506-PP-8). Uma medição típica é geralmente de 16 varreduras. Os parâmetros típicos para NMR estão listados abaixo.
Parâmetros Espectrômetro Bruker Avance 300 MHz Instrumento Espectrômetro Bruker Avance 500 MHz Temperatura 300 K Sonda 5 mm PABBO BB-1H/DZ-GRD Z104275/0170 Número de varreduras 16 Tempo de espera da relaxação 1,000 s Largura do pulso 14,2500 μs Tempo de aquisição 2,9999 s 300,15 Hz Frequência do espectrômetro 500,13 Hz Núcleo 1H
[00168] A titulação de Karl Fischer para determinação de água foi feita usando um 785 DMP Titrino e 703 Ti Stand equipado com eletrodos de fio de platina dupla 6.0338.100. As amostras são dissolvidas em metanol anidro ou grau HPLC e tituladas com o Hydranal-Composite 5. Uma massa de amostra típica para medição é de 0,03 - 0,10 g. O Hydranal padrão de água de 1% em peso é usado para calibração.
[00169] O composto 1, ou seja, a base livre não cristalina, pode ser preparado seguindo os procedimentos descritos abaixo. Preparação de etil-4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoato Etapa 1 Piridina,
[00170] Uma solução contendo etil-4-aminobenzoato (16,0 g, 97 mmol) e piridina (14,0 g, 177 mmol) em acetonitrila (55 mL) foi adicionada durante 1,2 hora a uma suspensão agitada de cloreto de quinolina-8- sulfonila (20,0 g, 88 mmol) em acetonitrila anidra (100 mL) a 65°C. A mistura foi agitada por 3,5 horas a 65°C, resfriada até 20°C durante 1,5 hora e mantida até a água (140 mL) ter sido adicionada durante 1 hora. Os sólidos foram recuperados por filtração, lavados 2 vezes (100 mL cada) com acetonitrila/água (40/60 peso/peso) e secos a peso constante em um forno a vácuo a 85°C. Análises do sólido branco (30,8 g, 87 mmol) constataram (A) pureza de HPLC = 99,4% de etil-4-(quinolina-8- sulfonamido)benzoato, (B) LC-MS consistente com estrutura, (M+1)=357 (Coluna C18 eluindo 95-5, CH3CN/água, modificado com ácido fórmico, durante 2 minutos), e (C) 1H NMR consistente com estrutura (400 MHz, DMSO-d6) = δ 10,71 (s, 1H), 9,09 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (ddt, J = 15,1, 7,3, 1,5 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,84 – 7,54 (m, 4H), 7,18 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 2H), 4,26 – 4,07 (m, 2H), 1,19 (td, J = 7,1, 1,2 Hz, 3H). Preparação de ácido 4-(quinolina-8-sulfonamida)benzoico Etapa 2
[00171] Uma solução de NaOH (16,2 g, 122 mmol) foi adicionada durante 30 minutos a uma suspensão agitada de etil-4- (quinolina-8-sulfonamido)benzoato (20,0 g, 56,2 mmol) em água (125 mL) a 75°C. A mistura foi agitada a 75°-80°C por 3 horas, resfriada até 20°C e mantida até THF (150 mL) sido adicionado. Ácido clorídrico (11% de HCL, 81 mL, 132 mmol) foi adicionado durante >1 hora ao pH de 3,0. Os sólidos foram recuperados por filtração a 5°C, lavados com água (2X 100Ml) e secos a peso constante em um forno a vácuo a 85°C. A análise do sólido branco (16,7 g, 51 mmol) obteve (A) pureza de HPLC = >99,9% de ácido 4- (quinolina-8-sulfonamida)benzoico, LC-MS consistente com a estrutura (M+1) = 329 (coluna C18 eluindo 95-5 CH3CN/água, modificado com ácido fórmico, durante 2 minutos) e 1H NMR consistente com a estrutura (400 MHz, DMSO-d6) = δ 12,60 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (ddt, J = 13,1, 7,3, 1,5 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,77 – 7,62 (m, 3H), 7,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 2H). Preparação de dicloridrato de 1-(ciclopropilmetil)piperazina (4) Tolueno/IPA acetona
[00172] A um reator de 1 L sob N2 foi enchido com piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2) (100,0 g, 536,9 mmol), ciclopropanocarbaldeído (3) (41,4 g, 590,7 mmol), tolueno (500,0 mL) e 2- propanol (50,0 mL). À solução obtida foi adicionado NaBH(OAc)3 (136,6 g, 644,5 mmol) em porções a 25-35 °C e a mistura foi agitada a 25 oC por 2 horas. Água (300,0 mL) foi adicionada, seguido por solução de NaOH (30%, 225,0 mL) ao pH de 12. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (100,0 mLx2). À camada orgânica foi adicionado ácido clorídrico (37%, 135,0 mL, 1,62 mol) e a mistura foi agitada a 25 oC por 6 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionada à acetona (2,0 L) a 25 oC em 1 hora. A suspensão resultante foi resfriada até 0 oC. O sólido foi filtrado a 0 oC, lavado com acetona (100,0 mLx2) e seco para gerar 4 (105,0 g) em 92% de rendimento isolado. LC-MS (coluna C18 eluindo 90-10 CH3CN/água durante 2 minutos) obteve (M+1) =141. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (br.s, 1H), 10,08 (br., 2H), 3,65 (br.s, 2H), 3,46 (br.s, 6H), 3,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,14 – 1,04 (m, 1H), 0,65 – 0,54 (m, 2H), 0,45 – 0,34 (m, 2H) ppm. Preparação de N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1- carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (1)
[00173] A um reator de 2 L sob N2 foi ácido 4-(quinolina-8- sulfonamido) benzoico (5) (100,0 g, 304,5 mmol) e DMA (500,0 mL). À suspensão resultante foi adicionado CDI (74,0 g, 456,4 mmol) em porções a 25 °C e a mistura foi agitada a 25 oC por 2 horas. À suspensão resultante foi adicionado dicloridrato de 1-(ciclopropilmetil)piperazina (4) (97,4 g, 457,0 mmol) em uma porção a 25 °C e a mistura foi agitada a 25 oC por 4 horas. Água (1,0 L) foi adicionada em 2 horas. O sólido foi filtrado a 25 oC, lavado com água e seco sob vácuo a 65 oC para gerar 1 (124,0 g) em 90% de rendimento isolado. LC-MS (coluna C18 eluindo 90-10 CH3CN/água durante 2 minutos) obteve (M+1) =451. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (br.s, 1H), 9,11 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (dt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,76 – 7,63 (m, 2H), 7,17 – 7,05 (m, 4H), 3,57 – 3,06 (m, 4H), 2,44 – 2,23 (m, 4H), 2,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,79 – 0,72 (m, 1H), 0,45 – 0,34 (m, 2H), 0,07 – 0,01 (m, 2H) ppm.
[00174] Duas impurezas também são identificadas a partir desta etapa de síntese. A primeira impureza é o Composto IM-1 (cerca de 0,11% de porcentagem de área com base em HPLC representativa) com a seguinte estrutura: (Composto IM-1) O composto IM-1 foi gerado devido à presença de N-metil-piperazina, uma impureza no composto 2 e foi levada adiante até reagir com o composto 5. LC-MS obteve (M+1) =411,2; (M-1)= 409,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (brs, 1H) 9,13-9,12 (m, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,26 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,15-7,097,69 (m, 4H), 3,60-3,25 (brs, 4H), 2,21 (brs, 4H), 2,13 (s, 3H).
[00175] A segunda impureza é o Composto IM-2 (cerca de 0,07% de porcentagem de área com base no HPLC representativa) com a seguinte estrutura: (Composto IM- 2) O Composto IM-2 foi devido à presença de piperazina, uma impureza gerada pela desproteção do composto 2. O resíduo de piperazina foi levado adiante até reagir com duas moléculas do composto 5 para obter o Composto IM-2. LC-MS obteve (M+1) =707. 1H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ 9,30-9,23 (m, 4H), 8,51 (s, 4H), 8,20-8,00 (m, 4H), 7,38-7,28 (m, 8H), 4,02-3,54 (m, 8H).
Experimentos de Solubilidade
[00176] As medições de solubilidade foram realizadas por método gravimétrico em 20 solventes diferentes em duas temperaturas (23 °C e 50 °C). Cerca de 20-30 mg da Forma A, cuja síntese é descrita abaixo, foi pesada e 0,75 mL de solvente foi adicionado para formar uma pasta fluida. A pasta fluida foi então agitada durante dois dias à temperatura especificada. O frasco foi centrifugado e o sobrenadante foi coletado para medição de solubilidade através do método gravimétrico. O sobrenadante saturado foi transferido para frascos de HPLC de 2 mL pré-pesados e pesado novamente (frasco + líquido). O frasco não tampado foi então deixado em uma placa quente de 50 °C para evaporar lentamente o solvente durante a noite. Os frascos foram então deixados no forno a 50 °C e sob vácuo para remover o solvente residual de modo que apenas o sólido dissolvido permanecesse. O frasco foi então pesado (frasco + sólido). Desses três pesos; frasco, frasco + líquido e frasco + sólido; o peso do sólido dissolvido e do solvente foi calculado. Em seguida, usando a densidade do solvente, a solubilidade foi calculada como mg de sólido/mL de solvente. Os dados de solubilidade estão resumidos na Tabela 1. Tabela 1 Solubilidade, mg de Solvente sólido/mL de solvente (as razões são volumétricas) 23 °C 50 °C MeOH 393 >765 EtOH 0 1 IPA 0 2 Acetona 1 6 MtBE 1 3 EtOAc 0 2 Acetonitrila 4 6 Ciclo-hexano 1 1 MEK:água (20:1) 0 2 Tolueno:EtOH:água (10:5:1) imiscível imiscível Tolueno:EtOH:água (10:5:0.5) 1 4 Tolueno 0 2
THF 2 26 IPAc 0 1 acetona:água (8:2) 5 16 THF:água (8:2) 14 77 IPA:DMSO (8:2) 11 28 IPA:DMSO:água (80:18:2) 1 6 IPA:DMSO:água (70:25:5) 2 9 IPA:DMSO:água (70:20:10) 1 8 DCM 2 N/A
[00177] Uma vez que a solubilidade em metanol foi significativamente alta, a medição foi estendida para mais sistemas solventes misturados com metanol. Os resultados são mostrados na Tabela 2. 20-30 mg da Forma A foram pesados em um frasco de 2 mL e um sistema solvente de 500 µL MeOH, conforme descrito na tabela, foi adicionado. Se dissolvido, mais sólidos foram adicionados para formar a pasta fluida. As pastas fluidas foram então agitadas por dois dias. Os frascos foram centrifugados e o sobrenadante foi coletado para medição de solubilidade através do método gravimétrico por evaporação a 50 °C. A análise de XRPD foi realizada no sólido após a filtração das pastas fluidas.
[00178] A água teve um impacto significativo na solubilidade da Forma A. Por exemplo, no sistema de MeOH:água (1:1), a solubilidade em temperatura ambiente foi de 208 mg/mL, 118, 39 e 5 para 0% em volume, 1%, 2,5% e 5%, respectivamente. Portanto, a adição de apenas 5% em volume de água diminuiu a solubilidade em 42 vezes. Três composições solventes foram usadas como MeOH:Água (99:1 vol), (98:2) e (95:5). Cerca de 25 mg da Forma A foram pesados em frasco de 2 mL e solvente de 6 volumes foi adicionado, então lentamente aquecido até dissolver. Para um experimento com 5% de água, um teste adicional foi realizado com 8 volumes de solvente. Veja a Tabela 3. Tabela 2 Solubilidade, mg Solvente de sólido/mL de (as razões são volumétricas) solvente 23 °C 50 °C
MeOH:Água (1:1) 7 27 MeOH:água (8:2) 10 59 EtOAc:MeOH (1:1) 21 240 EtOAc:MeOH (9:1) 0 9 EtOAc:MeOH (1:9) 359 531 EtOH:MeOH (1:1) 2 11 EtOAc:MeOH (1:1) e 5% em vol. de água 3 12 MeOAc:MeOH (1:1) e 5% em vol. de água 5 26 MeOAc:MeOH (1:1) 208 340 MeOAc:MeOH (1:1) e 1% em vol. de água 118 236 MeOAc:MeOH (1:1) e 2,5 % em vol. de água 39 143 Tabela 3 Volume Solubilidade Temperatura de , mg de Água Padrão Solvente durante a solvent sólido/mL extra XRPD dissolução, °C e de solvente MeOH:Água 6 vol 23 >167 N/A B + extra (99:1) MeOH:Água 6 vol 35 167 N/A B (98:2) MeOH:Água 6 vol 60 167 4 vol A (95:5) MeOH:Água 8 vol 50 125 4 vol A (95:5)
[00179] Para fins de comparação, a solubilidade do Composto 1, isto é, a base livre não cristalina, também foi medida em dois sistemas solventes para verificar o efeito da água. 2,5% em volume de água não teve nenhum impacto sobre a solubilidade do Composto 1. Veja a Tabela 4. Tabela 4 Solubilidade, mg de sólido/mL de Solvente solvente 23 50 °C °C MeOAc:MeOH (1:1) 15 34 MeOAc:MeOH (1:1) e 2,5 % em vol. de água 15 36 Experimentos de Triagem
1. Formações de Pasta Fluida de Curta Duração
[00180] Os sólidos da pasta fluida dos experimentos de medição de solubilidade foram coletados para análise de XRPD, mostrada na Tabela 5. O padrão A permaneceu inalterado na maioria dos sistemas solventes ao longo de dois dias de formação de pasta fluida. Em alguns casos, ela perdeu sua cristalinidade indicando que a agitação mais longa poderia mudar a forma. Três novos padrões foram observados: Padrão B em EtOH a RT e 50 °C; Padrão A + C em IPA em RT; Padrão D em IPA e acetonitrila a 50 °C. Padrão D + base livre cristalina em IPA:DMSO (8:2) a 50 °C.
[00181] Além disso, 2 dias de formação de pasta fluida se deram em misturas de solvente de metanol e os resultados são apresentados na Tabela 6. Em casos onde pelo menos 2,5% de vol. de água estava presente, o Padrão A permaneceu inalterado. Quando apenas 1% de água estava presente, o Padrão A perdeu sua cristalinidade a 50 °C, ao passo que permaneceu inalterado em temperatura ambiente durante dois dias de formação de pasta fluida. Em misturas anidras onde havia uma quantidade substancial de metanol, o Padrão A não ficou estável. Tabela 5 Padrão XRPD após 2 dias de Solvente formação de pasta fluida 23 °C 50 °C Forma A pouco MeOH A cristalina EtOH B B IPA A+C D A (Pico extra em Acetona A ~5,8) MtBE A A EtOAc A A Acetonitrila A D Ciclo-hexano A A MEK:água (20:1) A A Tolueno:EtOH:água (10:5:0.5) A A Tolueno A A
THF A A IPAc A A acetona:água (8:2) A A THF:água (8:2) A A IPA:DMSO (8:2) A D + base livre cristalina IPA:DMSO:água (80:18:12) A A IPA:DMSO:água (70:25:5) A A IPA:DMSO:água (70:20:10) A A DCM A N/A Tabela 6 Padrão XPRD após formação Solvente de pasta fluida RT 50 °C MeOH:Água (1:1) A A MeOH:água (8:2) A A EtOAc:MeOH (1:1) B D EtOAc:MeOH (9:1) A A Forma A EtOAc:MeOH (1:9) A pouco cristalina EtOH:MeOH (1:1) B B EtOAc:MeOH (1:1) e 5% em vol.
A A de água MeOAc:MeOH (1:1) e 5% em
A A vol. de água Forma MeOAc:MeOH (1:1) A cristalina A inferior Forma MeOAc:MeOH (1:1) e 1% em A cristalina A vol. de água inferior MeOAc:MeOH (1:1) e 2,5 % em
A A vol. de água
2. Experimentos de Formação de Pasta Fluida de Base Livre Cristalina
[00182] O Composto 1, isto é, a base livre cristalina, também foi transformado em pasta fluida em alguns sistemas solventes em que o sal de hemissulfato mostrou um padrão XRPD diferente para fins de comparação. A base livre permaneceu inalterada após dois dias de formação de pasta fluida. Os resultados são mostrados na Tabela 7. Tabela7 Padrão XPRD após formação de pasta Solvente fluida
23 °C 50 °C MeOAc:MeOH (1:1) FB-A FB-A MeOAc:MeOH (1:1) e 2,5 % em vol. de água FB-A FB-A EtOH Não executado FB-A ACN Não executado FB-A IPA:água(8:2) Não executado FB-A FB-A refere-se à forma de base livre cristalina do composto 1
3. Experimentos de Geração de Material Amorfo
[00183] Liofilização em ACN:água (2:1 vol) foi realizada para gerar material amorfo. Cerca de 250 mg da Forma A foram pesados em frasco de 20 mL e uma mistura solvente de 6 mL foi adicionada, então a mistura foi aquecida a 40 °C e mantida por 0,5 hora, então colocada no congelador (-20°C). Parte da mistura congelada (aproximadamente metade) foi escoada em um filtro antes de derreter para análise. A outra metade foi derretida, então 1 mL de ACN:água (2:1 vol) e 1 mL de água foram adicionados, e a mistura resultante foi colocada no congelador novamente. Finalmente, esta mistura foi colocada no liofilizador durante a noite. Uma análise de XRPD foi realizada nos sólidos resultantes. Veja a Tabela 8. Tabela 8 Solvente Padrão XRPD Método Forma E (úmido, filtro e XRD imediatamente, 57-1-úmido) 6 mL de Forma F (forno a seco, 57-1-seco) ACN:água filtro Forma E convertida para Forma A quando a (2:1) massa úmida da Forma E foi deixada no frasco durante a noite 1 mL de ACN:água Liofilizaç Forma A (2:1) + 2 ão mL de água
[00184] Com base no resultado de cristalização evaporativa, material amorfo foi observado para a amostra em THF. Este experimento foi repetido, mas o Padrão D foi observado em vez disso. Veja a Tabela 9.
Tabela 9 Solven Vol. de Padrão te solvente, µL XRPD THF 13380 Forma D
[00185] A cristalização evaporativa em solvente amorfo gerado por solvente MeOH. Este experimento foi repetido a 55 °C adicionando 1,5 vol de metanol para dissolver a Forma A. Então, a solução foi colocada em forno a vácuo a 50 °C durante a noite. XPRD mostrou o sólido resultante amorfo. TGA/DSC também mostrou um pequeno evento endotérmico acompanhado por 2,7% de perda de peso gradual. Veja a Tabela 10. Tabela 10 Vol. de Solven solvent Padrão te e, µL XRPD MeOH 70 amorfo
[00186] Um método para formar a forma amorfa de base livre do Composto 1 foi descoberto e descrito da seguinte maneira.
[00187] Cerca de 4 mL de acetonitrila foi combinado com 2 mL de água. Em um frasco de cintilação de 20 ml, o excesso de sólidos do Composto 1 foi suspenso na mistura de solvente de modo que os sólidos não foram completamente dissolvidos. O frasco de cintilação foi tampado e o sistema foi colocado em banho de sonicação em temperatura ambiente por 10 - 15 minutos. A suspensão foi filtrada por meio de um filtro de seringa de 0,45 m em um frasco de fundo redondo de 100 mL para obter uma solução transparente. A solução foi congelada usando um banho de gelo/acetona seco e a solução congelada foi colocada em um liofilizador durante pelo menos 18 horas para obter a forma amorfa do Composto 1. A XRPD da forma amorfa obtida é mostrada na FIG. 23. Os termogramas TGA e DSC para a base livre amorfa do Composto 1 são mostrados na FIG. 24.
4. Cristalização Evaporativa
[00188] Cerca de 0,3 mL a 0,5 mL de solução saturada da Forma A em vários sistemas solventes fora evaporados até secar e análise de XRPD foi realizada onde fosse aplicável. A evaporação foi feita a 50 °C e sob pressão atmosférica (Tabela 11). O sólido foi muito pouco em muitos casos devido a baixa solubilidade. O padrão XPRD manteve o Padrão A para as amostras em MeOH em RT, acetona:água (8:2) em temperatura ambiente e 50 °C; base livre pouco cristalina foi observada em ACN em RT e 50 °C; material amorfo foi gerado em MeOH a 50 °C e THF a 50 °C. Tabela 11 Padrão de XRPD por cristalização evaporativa Solvente Transformado Transformado em pasta fluida em pasta fluida a 23 °C a 50 °C MeOH Forma A amorfo EtOH pouco sólido pouco sólido IPA pouco sólido pouco sólido Acetona pouco sólido pouco sólido MeBE pouco sólido pouco sólido EtOAc pouco sólido pouco sólido Base livre pouco Base livre pouco ACN cristalina cristalina Ciclo-hexano pouco sólido pouco sólido MEK:água(20:1) pouco sólido pouco sólido Tolueno:EtOH:água(10:5:1) pouco sólido pouco sólido Tolueno pouco sólido pouco sólido THF pouco sólido amorfo IPAc pouco sólido pouco sólido Acetona:água(8:2) Forma A Forma A baixo teor da Forma Cristalina THF:água(8:2) pouco sólido A IPA:DMSO(8:2) pouco sólido pouco sólido IPA:DMSO:água (80:18:12) pouco sólido pouco sólido IPA:DMSO:água (70:25:5) pouco sólido pouco sólido IPA:DMSO:água (70:20:10) pouco sólido pouco sólido DCM pouco sólido N/A
[00189] A cristalização evaporativa foi realizada no sistema solvente MeOH após a medição da solubilidade. Os resultados são mostrados na Tabela 12. O sólido foi muito pouco em alguns casos devido à baixa solubilidade. O padrão XRPD manteve o Padrão A para as amostras em MeOH:Água (1:1) a 50 °C, MeOH:água (8:2) em RT e 50 °C, e EtOAc:MeOH:água (1:1:0,05) a 50 °C; o Padrão B foi obtido em EtoH:MeOH (1:1) a 50 °C; o Padrão F foi observado em MeOAc:MeOH (1:1:0,05) em 50 °C; Material amorfo foi gerado em EtOAc:MeOH (1:1) a 50 °C e MeOAc:MeOH(1:9) em RT e 50 °C. Tabela 12 Padrão de XRPD por cristalização evaporativa Solvente Transformado Transformado em pasta fluida em pasta fluida a 23 °C a 50 °C MeOH:Água (1:1) Pouco sólido Forma A MeOH:água (8:2) Forma A Forma A EtOAc:MeOH (1:1) Pouco sólido Amorfa EtOAc:MeOH (9:1) Pouco sólido Pouco sólido EtOAc:MeOH (1:9) Amorfa Amorfa EtOH:MeOH (1:1) Pouco sólido Forma B EtOAc:MeOH (1:1) e 5% em vol. Pouco sólido Forma A de água MeOAc:MeOH (1:1) e 5% em Pouco sólido Forma F vol. de água
5. Cristalização de Resfriamento Lento e Rápido
[00190] Experimentos de resfriamento lento e rápido foram conduzidos para estudar o comportamento polimórfico da Forma A. Nos experimentos de resfriamento lento, cerca de 20-35 mg da Forma A foram dissolvidos a 55 °C em vários sistemas solventes e depois resfriados em RT (23 °C) durante 5 horas, e se não fosse observada nenhuma precipitação, as amostras eram resfriadas até 5 °C durante 1 hora. Nos experimentos de resfriamento rápido, soluções da Forma A 55 °C foram resfriadas rapidamente até 0 °C colocando o frasco em banho-maria gelado e, se não houvesse precipitação, as amostras eram colocadas em um congelador a -20 °C sem misturar para resfriar ainda mais.
[00191] Em experimentos de resfriamento rápido e lento, nenhuma precipitação foi observada em IPA:DMSO (7:3) e em IPA:DMSO:água (65:30:5). A Forma A não se dissolveu em MeOH:EtOH de 77 volumes (3:7). A pasta fluida em MeOH:EtOH (3:7) foi filtrada e analisada, o que mostrou conversão para Padrão B. No experimento de resfriamento rápido, foram obtidos dois novos padrões: Padrão G em Acetona:água (8:2) e Padrão H em MeOH:EtOAc (1:1). Nos experimentos de resfriamento lento, o padrão sólido resultante era o Padrão A em Acetona:água (8:2) e Padrão B em MeOH:EtOAc (1:1). Veja a Tabela 13. Tabela 13 Volume Padrão XRPD por cristalização de de resfriamento Solvente solvent Rápido Lento e Acetona:Água (8:2) 72 Forma G Forma A Não IPA:DMSO (7:3) 14 Não precipitado precipitado MeOH:EtOAc (1:1) 17 Forma H Forma B IPA:DMSO:água Não 196 Não precipitado (65:30:5) precipitado Não dissolvido (a MeOH:EtOH (3:7) 77 Não dissolvido pasta fluida foi Padrão B)
6. Cristalização do antissolvente
[00192] Experimentos antissolvente foram conduzidos para estudar ainda mais o comportamento polimórfico da Forma A. Em experimentos antissolventes diretos, o antissolvente foi adicionado a uma solução de 20-25 mg da Forma A dissolvido em 3 volumes de MeOH com incrementos de 25 µL todas as vezes. Em experimentos de adição reversa, a solução foi adicionada a 6 volumes de antissolvente de uma só vez. Os experimentos foram realizados em RT. Os resultados são mostrados na Tabela 14. Apenas no sistema MeOH/EtOH foram gerados sólidos durante ao longo da duração dos experimentos. Tabela 14 Solven Antissolv Cristalização do antissolvente Padrão XRPD te (3 ente vol) (6 vol) Direto Reverso Direto Reverso Precipitado e Precipitado e dissolvido dissolvido MeOH EtOAc N/A N/A rapidamente (sem rapidamente sólido) (sem sólido) Pasta fluida Precipitado e precipitada e fina, MeOH IPAc transformado em N/A N/A pouco sólido após goma filtração MeOH Acetona Não precipitado Não precipitado N/A N/A Forma B MeOH Etanol Precipitado Gomado Forma B pouco cristalina MeOH Água Não precipitado Não precipitado N/A N/A
7. Experimento de Moagem com Gotas de Solvente do Padrão de Sal A
[00193] Experimentos de moagem com gotas de solvente foram realizados para avaliar o comportamento polimórfico da Forma A. Cerca de 25 mg da Forma A foram pesados na cápsula de moinho de esferas, então, 25 μL de solvente foram adicionados. O sólido foi moído três vezes, 30s cada vez. O sólido foi raspado da parede da cápsula a cada vez para impedir aglomeração. Além disso, a moagem seca da Forma A sem solvente foi projetada como referência. A XRPD mostrou que os sólidos resultantes permaneceram inalterados após o processo de moagem com gotas de solvente, exceto a amostra de moagem seca, que levou a uma baixa cristalinidade da Forma A, quase amorfa. Veja a Tabela 15. Tabela 15 Vol. de Solvente Padrão XRPD solvente, µL MeOH:água 25 Forma A (95:5) Acetona:água 25 Forma A (8:2) MeOH:MeOAc 25 Forma A
(1:1) baixo teor da IPAc 25 Forma Cristalina A Anisol 25 Forma A sólido seco sem solvente Quase amorfa
8. Formação do sal de hemissulfato
[00194] A formação de sal foi realizada transformando o Composto 1 em pasta fluida, isto é, a base livre não cristalina em vários solventes, seguido pela adição de solução de ácido sulfúrico em EtOAc. Primeiro, uma solução de sulfúrico em EtOAc foi preparada (concentração de aproximadamente 24% em peso). Em seguida, de 25 a 30 mg de base livre não cristalina do Composto 1 foram pesados em um frasco de 2 mL, seguido pela adição de 15 vol. de solvente. O número desejado de equivalentes de ácido sulfúrico foi então adicionado. As pastas fluidas foram aquecidas até 45 °C e mantidas por 1 hora e depois resfriadas em RT durante 2 horas, então mantidas durante a noite. A pasta fluida foi filtrada e, em seguida, analisada por XRPD. Os resultados foram mostrados na Tabela 16. Tabela 16 observação Padrão XRPD Solvente 1,0 eq. de 1,0 eq. de 0,5 eq. Ácido 0,5 eq. Ácido ácido ácido sulfúrico sulfúrico sulfúrico sulfúrico FB-A de pasta fluida pasta fluida FB-A de baixa IPA fina e pouca fina e pouca baixa cristalinidad goma goma cristalinidade e pasta fluida De solução Forma A de Acetonitrila fina e pouca para pasta baixa Forma D goma fluida cristalinidade MeOAc:MeOH Solução* Solução* Amorfa Amorfa (1:1) EtOAc:MeOH Solução* Solução* Amorfa Amorfa (1:1) MeOAc:MeOH Forma A de (1:1); 5% de Solução* Solução* baixa Amorfa água cristalinidade
EtOAc:MeOH De solução (1:1); 5% de para pasta Solução* Forma A Amorfa água fluida MeOAc:MeOH (1:1); 10% de Solução* Solução* Forma A Amorfa água pasta fluida FB-A de Acetona Pasta fluida fina e pouca baixa Forma D goma cristalinidade FB-A de FB-A de baixa baixa THF Pasta fluida Pasta fluida cristalinidade cristalinidad e De solução Etanol Pasta fluida para pasta Forma I Forma D fluida FB-A de pasta fluida pasta fluida baixa IPAc fina e pouca fina e pouca FB-A cristalinidad goma goma e MeOAc:MeOH FB-A de (1:1); 1% de Solução* Solução* baixa Amorfa água cristalinidade * Nenhuma precipitação após 3-4 horas de agitação, em seguida o solvente foi evaporado. FB-A refere-se à forma de base livre do Composto 1
[00195] O hemissulfato também foi formado em mistura de MeOAc:MeOH (1:1) com e sem água. Uma solução de ácido sulfúrico em água de 43% em peso (densidade: 1,3072 g/mL) foi preparada e usada para formação de hemissal. Veja a Tabela 17. Tabela 17- Formação de sal em sistema solvente de MeOAc:MeOH com solução de 0,52 eq de ácido sulfúrico em água (40 a 50% em peso) solução Padrão ácido de ácido Solvent XPRD- sulfúrico sulfúrico Descrição do experimento e, µL sólido , eq em água, úmido µL 6 volumes adicionados de MeOAc:MeOH (1:1) em RT; 0,52 eq. de ácido adicionado; 0,52 19,4 578,4 Forma J solução obtida com algumas especificações de sólido O padrão A foi adicionado como semente. O Padrão B foi adicionado como semente Ficou espesso após mantido por 1 hora. Amostrado para XRPD. Aquecido até 50 °C 6 volumes de MeOAc:MeOH (1:1) em RT adicionados 0,52 eq. de ácido adicionado; solução obtida com algumas 0,52 18,6 555 especificações de sólido Forma A 0,4 vol. de água adicionado gota a gota Ficou espesso após mantido por 2 horas. Filtrado para XRPD 6 volumes de MeOAc:MeOH (1:1) em RT adicionados Aquecido até 45 °C 0,52 eq. de ácido adicionado; solução obtida com algumas especificações de sólido 0,52 19,8 591 Forma A 0,4 vol. de água adicionado gota a gota Mantido por 30 minutos e resfriado até RT durante 1 hora Ficou espesso após mantido por 1 hora. Filtrado para XRPD 6 volumes de MeOAc:MeOH (1:1) em RT adicionados 0,52 eq. de ácido adicionado; solução obtida com algumas 0,52 18,6 555,6 especificações de sólido Forma A 1 vol. de água adicionado durante 2 horas Ficou espesso após mantido por 1 hora. Filtrado para XRPD
[00196] A formação do sal de hemissulfato também foi realizada transformando o Composto 1 em metanol em pasta fluida, seguido pela adição de solução de ácido sulfúrico em água (43% em peso aq.). Cerca de 100 mg do Composto 1, a base livre não cristalina, foram pesados em um frasco de 4 mL, seguido pela adição de 6 vol. de solvente. 0,52 equivalente de solução de ácido sulfúrico em água (concentração de aproximadamente 43% em peso) foi então adicionado, o que resultou em dissolução completa em temperatura ambiente. Para o experimento 1, um volume de água foi adicionado gota a gota primeiro, uma pequena quantidade de Padrão A foi adicionada como sementes, então 5% em volume de água foi adicionado durante 1 hora; para o experimento 2, nenhuma água foi adicionada, ambos os Padrões A e B foram adicionados como sementes; para o experimento 3, seis volumes de água foram adicionados durante 2 horas, sem sementes. Todos os frascos foram agitados durante a noite (O/N). A pasta fluida foi filtrada e, em seguida, analisada por XRPD. O rendimento foi de cerca de 80% para o experimento com adição de água e cerca de 60% para o experimento sem adição de água, consulte Tabela 18. Tabela 18 Ácido Composição Seme Vol. de Água Solvent Sulfúric final ntes Padrão Rendi solvent Adicion e o em adicio XRPD mento e, µL ada µL Água µL nadas MeOH:água Forma Forma MeOH 572 19,2 595 84% (50:50) A A sem MeOH:água Forma Forma MeOH 552 18,4 63% água (98,5:1,5) A+B B MeOH:água sem Forma MeOH 577 19,4 600 (50:50) semen 82%
A tes
[00197] A formação do sal de hemissulfato também foi realizada em metanol:água (95:5) usando base livre e ácido sulfúrico. Cerca de 150 mg do composto 1 foram pesados em frasco de 4 mL e 8 volumes de solvente foram adicionados. A mistura foi agitada a 500 rpm e, em seguida, 0,52 eq. de solução de ácido sulfúrico em água (concentração de aproximadamente 43% em peso) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida até 45 °C, o que resultou em dissolução completa seguido pela adição de 0,5 de volume de água, então resfriada até RT e mantida O/N. Isso resultou em uma pasta fluida dispersível. 3,5 vol. de água foram então adicionados e filtrados. A análise de XRPD mostrou Padrão A. O rendimento foi de cerca de 84%. Consulte a Tabela 19. Tabela 19 Solven Ácido Temperatura Composiçã Padrão rendi Solvente te µL Sulfúrico (aquecida o final XRPD ment em Água até)°C o µL MeOH:água MeOH:água Forma 1200 30,2 45 84% (95:5) (63:37) A
[00198] Um experimento de ampliação para a Forma A procedeu da seguinte maneira.
[00199] Cerca de 1,0253 g do Composto 1 foi adicionado a um frasco de 100 mL. 8 vol. de solvente (8,2 mL) de MeOH:água (95:5 de vol.) foram então adicionados e a mistura foi agitada a 300 rpm usando um rotor com turbina de 4 pás (4-PBT) com diâmetro de 3,5 cm. 0,52 eq. de ácido sulfúrico em água (~43% em peso) (206 µL) foi adicionado manualmente e a mistura foi aquecida de 23°C a 45°C durante 10 min, o que resultou em dissolução completa. 0,5% vol. de água (0,512 mL) foi adicionado e a solução foi mantida por 10 min., resfriada até 23°C durante 1 hora e mantida enquanto era agitava durante a noite. Nenhuma precipitação foi observada. 4 vol. de água foram então durante 1 hora e a solução permaneceu transparente ao longo de toda a adição de água em temperatura ambiente. A precipitação começou logo (15-30 minutos) após a conclusão da água. Uma amostra foi analisada através de XRPD que mostrou Padrão A. A mistura foi então resfriada até 15 °C durante 1 hora, mantida por 3 horas enquanto era agitada e então filtrada e lavada por 2 vol. de MeOH:água (1:1). A XRPD da massa úmida mostrou Padrão A. O produto foi seco durante a noite em um forno a vácuo a 50 °C. Rendimento de 1,1143 g de sal Padrão A por XRPD. O metanol residual foi de 0,18% em peso por NMR. O pH do filtrado foi medido usando um medidor de pH e mostrou um valor de 2,63.
9. Aumento proporcional do sal de hemissulfato
[00200] O sal de hemissulfato foi produzido na escala de 2 gramas, conforme detalhado abaixo. O sólido resultante foi o sal de hemissulfato Forma A. O rendimento foi de cerca de 88%.
[00201] Cerca de 1,9581 g do Composto 1 foi adicionado a um frasco de 100 mL. 8 vol. de solvente (15,9 mL) de MeOH:água (95:5 vol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 300 rpm usando um rotor de 4- PBT com diâmetro de 3,5 cm. 0,52 eq. de ácido sulfúrico em água (~43% em peso) (399 µL) foi adicionado manualmente. A mistura foi aquecida de 23 °C a 45 °C durante 10 min, o que resultou em dissolução completa. 0,5 vol. de água (0,993 mL) foi adicionado e a solução foi mantida por 10 min e resfriada até 23 °C durante 1 hora. 4 vol. de água foram adicionados durante 1 hora e a nucleação foi observada após cerca de 45 minutos de retenção enquanto era agitada. A mistura foi resfriada até 15 °C durante 1 hora, mantida por cerca de 30 minutos enquanto era agitada e foi filtrada e lavada por 2 vol. de MeOH:água (1:1). A XRPD da massa úmida mostrou Padrão A. O produto foi seco durante a noite em forno a vácuo a 50 °C. Isto produziu 2,04 g (88%) de sal Padrão A por XRPD. O metanol residual foi de 0,16% em peso por NMR.
10. Procedimento de Aumento Proporcional do Sal de Hemissulfato da Forma Cristalina A Otimizada
[00202] Uma preparação otimizada da Forma A como um sal de hemissulfato sesqui-hidratado com e sem semeadura é fornecida abaixo. Preparação de sulfato de 1-(ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8- sulfonamido)benzoil)piperazin-1-io tri-hidratado (Forma A) com semeadura EtOH/Tolueno/H2O
[00203] A um reator de 2 L sob N2 foi enchido com N-(4-(4-
(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (5) (111,0 g, 246,4 mmol) e um solvente de processo pré-misturado de etanol (638,6 g), tolueno (266,1 g) e água (159,6 g). A suspensão foi agitada e aquecida acima de 60°C para dissolver os sólidos e, em seguida, a solução resultante foi resfriada até 50°C. à solução foi adicionada uma solução aquosa de H2SO4 (2,4 M, 14,1 mL, 33,8 mmol), seguido por sulfato de 1- (ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-io tri- hidratado (6) (1,1 g, 2,1 mmol). Após agitação de 1 hora, à suspensão foi adicionada uma solução aquosa de H2SO4 (2,4 M, 42,3 mL, 101,5 mmol) acima de 5 horas. A suspensão foi resfriada até 22°C e agitada por 8 horas. Os sólidos foram filtrados a 22°C, lavados com solvente de processo fresco (2 x 175 g) e secos para obter o produto (121,6 g) em 94% de rendimento isolado. LC-MS (coluna C18 eluindo 90-10 CH3CN/água durante 2 minutos) obteve (M+1) = 451. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 9,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,79 – 7,60 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 8,9 Hz, 5H), 3,03 – 2,50 (m, 6H), 0,88 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 0,50 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,17 (d, J = 4,9 Hz, 2H). Preparação de sulfato de 1-(ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8- sulfonamido)benzoil)piperazin-1-io tri-hidratado (Forma A) sem semeadura
[00204] A um reator 50 L foi enchido com N-(4-(4-
(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (5) (1,20 kg, 2,66 mol) e água (23,23 L) a 28°C. Durante a agitação da suspensão, uma solução aquosa de H2SO4 (1,0 M, 261 g) foi adicionada gota a gota durante 2 horas. A reação foi agitada a 25 - 30°C por 24 horas. Os sólidos foram filtrados e secos sob vácuo abaixo de 30°C por 96 horas para obter o produto (1,26 kg) em 90% de rendimento isolado.
11. Reprodução e Preparação de Vários Padrões
[00205] Os padrões observados durante os experimentos anteriores foram reproduzidos para caracterização. Padrões B, D, E, F foram reproduzíveis. O Padrão G foi reproduzido a uma cristalinidade mais baixa. O Padrão I foi reproduzido, embora estivesse faltando alguns picos. Consulte a Tabela 20. Tabela 20 Padrão Padrão Solvente Método Descrição Alvo Real Mantém metanol ou formação de etanol. Após a Forma B Forma B EtOH pasta fluida secagem perde em RT cristalinidade O padrão C não foi formação de reproduzível, pois Forma Forma A IPA pasta fluida poderia ser instável C+A em RT demais e converter-se para o Padrão A Pasta fluida a Forma D Forma A+D ACN O Padrão D é Anidro 50 °C EtOH:MeOH Pasta fluida a Forma B Forma B Padrão B obtido (3:7) 55 °C Rendimento muito Cristalização baixo (5%) ACN:água de Forma E Forma E Instável após (2:1) resfriamento secagem e converte- a -20 °C se para F Obtida pelo Cerca de 8% em peso Padrão E de de perda em TGA, Forma F Forma F N/A secagem a que deve ser água 50 °C e com base em NMR vácuo Forma G Cristalização Cerca de 5% em peso ACN:água Forma G pouco de de perda em TGA, (8:2) cristalina resfriamento que deve ser água rápido a -20 com base em NMR °C Sólido quase Cristalização amorfo. A de MeOH:EtOAc Possível solvato muito Forma H maioria resfriamento (1:1) pouco cristalino dos picos rápido a -20 está °C faltando Dissolvido MeOH:água em RT e Forma B Forma B Padrão B obtido. (99:1) semente com padrão A e B Formação de Forma I – sal com base Continha 8,5% em faltam Forma I EtOH livre e ácido peso de EtOH. alguns sulfúrico em Possível solvato picos EtOAc Formação de sal com base Forma D Forma D ACN livre e ácido O Padrão D é Anidro sulfúrico em EtOAc Forma B
[00206] A Forma B pode ser preparada transformando a Forma A em pasta fluida em cerca de 10 volumes de etanol em temperatura ambiente por alguns dias até a Forma B ser obtida. A Forma B é tipicamente seca a 50 °C sob vácuo. Outros métodos de formação da Forma B são descritos acima, por exemplo, nas Tabelas 5, 6, 12-14, 18, e
20. Forma C
[00207] A Forma C é formada como uma mistura com a Forma A após transformar a Forma A em pasta fluida em IPA por 2 dias a cerca de 23 °C. Veja, por exemplo, a Tabela 5. Picos de XRPD para a Forma C são obtidos a partir da subtração dos picos da Forma A. Forma D
[00208] A Forma D é formada adicionando 15 vol. de acetonitrila e, então, 0,52 eq. de ácido sulfúrico ao composto 1 e aquecendo a mistura a 50 °C. A mistura é então mantida a 50 °C por 30 minutos e resfriada em RT. O produto resultante, Forma D, é então filtrado e seco. Alternativamente, a Forma A pode ser transformada em pasta fluida em IPA ou acetonitrila a mais de 50 °C durante pelo menos 2 dias para converter-se na Forma D. O último método não foi tão robusto quanto o primeiro procedimento no qual é usada uma base livre. Métodos adicionais são descritos acima, por exemplo, nas Tabelas 5, 6, 9, 16, e 20. Forma E
[00209] A Forma E pode ser preparada adicionando 24 volumes de acetonitrila:água (2:1) à Forma A e aquecendo a mistura a 50 °C para dissolver o material. A solução é então resfriada a -20 °C e deixada durante a noite. O produto resultante, a Forma E, é então filtrado. Veja, por exemplo, a Tabela 8 e 20. Forma F
[00210] A Forma F pode ser preparada secando a Forma E a 50 °C sob vácuo. Veja, por exemplo, a Tabela 20. Métodos adicionais são descritos acima, por exemplo, nas Tabelas 8 e 12. Forma G
[00211] A Forma G pode ser preparada adicionando 72 volumes de acetonitrila:água (8:2) à Forma A e, em seguida, aquecendo a mistura a 50 °C para dissolver os sólidos. A solução é então rapidamente resfriada até -20 °C e deixada durante a noite para produzir a Forma G. Veja, por exemplo, a Tabela 20. Métodos adicionais são descritos acima, por exemplo, na Tabela 13. Forma H
[00212] A Forma H pode ser preparada dissolvendo a Forma A em 40 volumes de MeOH:EtoAc (1:1) a 50 °C, e então colocando a solução em gelo para dar um choque a frio na solução e, em seguida, resfriando a solução até -20 °C. O precipitado resultante, Forma H, é então filtrado e analisado como uma massa úmida. Veja, por exemplo, a Tabela 20. A reprodução do Padrão H resultou em um sólido tipo amorfo que não tem picos da Forma H. Métodos adicionais são descritos acima, por exemplo, nas Tabelas 13. Forma I
[00213] A Forma I é um solvato possível que pode ser preparado adicionando 15 volumes de etanol ao composto 1 e aquecendo a mistura até 45 °C para obter uma pasta fluida. 0,52 eq. de ácido sulfúrico em EtOAc é então adicionado e a mistura é mantida por 1 hora, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente durante 2 horas, mantida por 1 hora e filtrada. O produto, Forma I, é então seco a 50 °C e vácuo. Veja, por exemplo, as Tabelas 16 e 20. Forma J
[00214] A Forma J pode ser formada adicionando o composto 1 e 6 volumes de MeOAc:MeOH (1:1) em temperatura ambiente. 0,52 eq. de ácido sulfúrico diluído a 43% em peso em água são então adicionados. A pasta fluida é então aquecida a 60 °C para dissolver a mistura, e a solução é resfriada a RT e filtrada. A Forma J foi obtida como uma massa úmida, que se converte na Forma A após secagem. Veja, por exemplo, a Tabela
17. Forma de Base Livre Cristalina do Composto 1
[00215] A forma de base livre cristalina do Composto 1 pode ser preparada através do seguinte método.
Composto 1
[00216] 14,8 kg de S-1 e 120 kg de DMAc são enchidos em um fundo redondo sob proteção de N2 e a reação é agitada a 30 °C sob proteção de N2 durante 40 min, para obter uma solução amarela transparente. 7,5 kg de CDI (1,02 eq.) são adicionados e a reação é agitada a 30 °C por 2,5 horas sob proteção de N2. 0,6 kg de CDI (0,08 eq.) a 30 °C foi adicionado e a mistura foi agitada a 30 °C por 2 horas sob proteção de N2. A reação foi testada novamente para o consumo de material. 11,0 kg (1,14 eq.) de cloreto de 1-(ciclopropilmetil)piperazina foram enchidos no fundo redondo a 30 °C e a reação foi agitada sob proteção de N2 por 6 horas (solução transparente). 7,5 X H2O foi adicionado gota a gota durante 2 horas, um pouco de sólido foi formado e a reação foi agitada por 1 hora a 30 °C. 16,8 X H2O foi adicionado durante 2,5 horas e a reação foi agitada por 2,5 horas. 3,8 kg (0,25 X) de NaOH (30%, p/p, 0,6 eq) foram obtidos e a reação foi agitada por 3 horas a 30 °C.
A reação foi filtrada e a massa úmida foi enxaguada com H2O / DMAc=44 kg / 15 kg. 23,35 kg de massa úmida foram obtidos (KF: 4%). A amostra foi recristalizada adicionando 10,0 X DMAc e agitada por 1 hora a 70°C, solução transparente; 4,7 X H2O foi adicionado durante 2 horas a 70°C e a reação foi agitada por 2 horas a 70°C; 12,8 X H2O foi adicionado gota a gota durante 3 horas e agitado durante 2 horas a 70°C; a reação foi ajustada para 30°C durante 5 horas e agitada por 2 horas a 30°C; a reação foi filtrada e a massa úmida foi enxaguada com DMAc / H2O=15 kg / 29 kg e 150 kg de H2). 19,2 kg de massa úmida foram obtidos.
O material foi recristalizado novamente da seguinte maneira.
À massa úmida foi adicionado 10,0 X DMAc e a reação foi agitada por 1 hora a 70 °C, solução transparente. 16,4 X H2O foi adicionado gota a gota a 70 °C e a reação foi agitada durante 2 horas a 70 °C.
A reação foi ajustada para 30 °C durante 5,5 horas e agitada durante 2 horas a 30 °C.
A reação foi centrifugada e 21,75 kg de massa úmida foram obtidos.
O material foi seco sob vácuo a 70°C por 25 horas. 16,55 kg da forma de base livre cristalina do composto 1 foram obtidos. Pureza de 99,6%.
12. Solubilidade em Água e Fluido Simulado
[00217] A solubilidade dos Padrões A, B e D foi medida em água. Os sólidos foram umedecidos nos fluidos por dois dias e a 37 °C. O sobrenadante foi filtrado por seringa e usado para análise de HPLC. Para os Padrões A e D, a medição da solubilidade foi repetida e a amostra foi tirada após 1 hora de formação de pasta fluida. Foi desenvolvida uma curva de calibração usando Padrão A. Isto não foi corrigido por ensaio e, portanto, os valores de solubilidade baseiam-se no sal de hemissulfato sesqui-hidratado.
[00218] Os Padrões B e D se converteram para o Padrão A após dois dias de formação de pasta fluida. O Padrão D também se converteu para o Padrão A ao longo de 1 hora de formação de pasta fluida em fluido gástrico simulado em estado de jejum (FaSSGF) ou água. Apenas em fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF), Padrões A e B se desproporcionaram em base livre cristalina após dois dias de formação de pasta fluida e mostraram solubilidade mais baixa. O Padrão D, no entanto, não desproporcionou em FaSSIF e, em vez disso, converteu-se em Padrão D. A solubilidade em água e o fluido simulado dos três padrões não foram significativamente diferentes. Isso poderia ser devido à conversão dos Padrões B e D para Padrão A. Os dados de solubilidade e o Padrão XRPD resultante após a medição são relatados na Tabela 21. Tabela 21- Solubilidade em fluidos simulados a 37 °C Padrão Tempo Solubilidade mg de de sólido/mL de Padrão formação solvente de pasta fluida Água A 2,69 A 2 dias Água B 3,02 A 2 dias
Água D 2,71 A 2 dias FaSSIF A 0,24 FB 2 dias FaSSIF B 0,20 FB 2 dias FaSSIF D 3,49 A 2 dias A Não há sólido suficiente para FaSSGF 6,80 2 dias realizar XRPD FaSSGF B 6,53 A 2 dias FaSSGF D 5,94 A 2 dias Água A 3,05 A 1 hora FaSSGF A 7,07 A 1 hora Água D 2,62 A 1 hora FaSSGF D 5,43 A 1 hora FB significa base livre cristalina do composto 1.
13. Formação de Pasta Fluida Competitiva
[00219] Quatro solventes diferentes foram usados para experimentos de formação de pasta fluida competitiva. Quatro sistemas solventes foram selecionados para formação de pasta fluida competitiva a duas temperaturas diferentes. Os solventes foram acetona, acetona:água (9:1), IPA e MeOH:água (95:5) e as temperaturas foram 23 °C e 50 °C. Todos os solventes foram inicialmente saturados transformando o Padrão A em pasta fluida nas temperaturas alvo por cerca de 2 horas, em seguida, as barras de agitação foram removidas e mantiveram o frasco na temperatura- alvo, permitindo que o sólido se acomodasse. Em seguida, o sobrenadante saturado foi transferido para novos frascos vazios que já tinham sido aquecidos às temperaturas alvo em uma placa quente. Em seguida, 5-10 mg de cada um dos Padrões A, B e D foram adicionados a essas soluções saturadas. A mistura sólida foi transformada em pasta fluida usando barra de agitação e a primeira amostra foi tirada após 2 dias de formação de pasta fluida. A segunda amostra foi tirada após 1 semana. O Padrão A ficou estável nos solventes que continham água. O Padrão D ficou estável em sistemas anidros, especialmente em temperaturas mais elevadas. Parece que o Padrão D que é sólido anidro é o sólido mais estável quando solventes orgânicos anidros são usados. Veja a Tabela 22.
Tabela 22 Padrão XPRD - 2 Padrão XPRD - 1 Padrão dias semana Solvente Inicial RT 50 °C RT 50 °C A+B+ Acetona A+D D A+D D
D Acetona:água A+B+
A A A A (9:1) D A+B+
IPA D D D D
D Não é MeOH:água A+B+ amostra A A --- (95:5) D suficiente para XRPD
14. Estudo de Estabilidade Nenhuma degradação foi observada no estudo de estabilidade da Forma A nas três condições a seguir: um mês sob 40±2°C/75±5% RH, três meses sob 25±2°C/60±5% RH, três meses sob 30±2°C/65±5% RH, três meses sob 40±2°C/75% RH, doze meses sob 25±2°C/60±5% RH.
15. Composição de comprimido exemplificada A Forma A foi formulada em um comprimido através de compressão direta da formulação de mistura direta ou através de um processo de granulação seca ou granulação úmida. Outros excipientes podem ser adicionados, como aglutinantes, e/ou surfactantes, e películas de revestimento para auxiliar a integridade do comprimido, mascaramento e estética do sabor. Uma composição de comprimido exemplificada é a seguinte: % p/p do Componente Componente Forma A 11,70% Celulose Microcristalina NF 60,18% Manitol 23,12% Croscarmelose Sódio 3,00% Fumarato de Estearil de Sódio 2,00% % Total 100,00%
15. Sumário da Caracterização i). Forma A
[00220] A XRPD para a Forma A é mostrada pela FIG. 1 e as listas de picos são mostradas na Tabela 23. Tabela 23 Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 4,9 17,8305 40 0,28% 9,9 8,9545 9363 66,02% 11,0 8,02613 2418 17,05% 11,4 7,7313 4177 29,45% 11,7 7,56421 3209 22,63% 12,3 7,16163 635 4,48% 12,8 6,93632 2500 17,63% 13,6 6,51539 2286 16,12% 13,9 6,38771 1644 11,59% 14,2 6,23136 3520 24,82% 15,0 5,88897 5689 40,11% 15,3 5,78752 4085 28,80% 15,8 5,60806 12313 86,82% 17,1 5,17018 7400 52,18% 17,4 5,07818 2144 15,12% 17,7 4,99463 4146 29,23% 18,8 4,71113 2437 17,18% 19,1 4,63884 1177 8,30% 19,8 4,49007 3657 25,79% 21,3 4,17694 6577 46,38% 21,9 4,04794 6503 45,85% 22,6 3,92853 14182 100,00% 23,0 3,86945 1915 13,50% 23,2 3,82274 2764 19,49% 23,5 3,78695 4288 30,24% 23,8 3,73813 2177 15,35% 24,1 3,68699 1723 12,15% 24,5 3,63374 2387 16,83% 25,3 3,51767 3957 27,90% 25,6 3,47637 2258 15,92% 26,1 3,41137 1463 10,32%
27,1 3,28258 3975 28,03% 28,1 3,17265 2581 18,20% 29,8 3,00049 2969 20,93%
[00221] O TGA da Forma A mostrou cerca de 4,5% de perda de peso até 180 °C. Consulte a FIG. 2. O teor de água por Karl Fisher foi de cerca de 5,3%. Dois eventos térmicos foram observados em termograma DSC com o primeiro pico em 159,9 °C e o segundo pico em 199,1 °C. Veja a Figura 3. O primeiro pico também mostrou um ressalto. Sorção dinâmica de vapor do sal Forma A em 25 °C mostrou que o sólido recolhe cerca de 1,3% de umidade entre 2% e 95% de umidade relativa. Ver FIG. 4. O DVS mostrou uma perda de peso rápida em umidade menor que 10%, que foi reversível após o ciclo de sorção. Uma isotérmica DVS tomada a 40 °C foi essencialmente a mesma que a de 25°C. A XRPD permaneceu inalterada após DVS em ambas as temperaturas. O teste de umidade foi realizado na Forma A com exposição a 11%, 48% e 75% de umidade relativa a 40°C por 2 semanas seguido por análise de XRPD. A XRPD permaneceu inalterada após duas semanas de teste. Ver FIG. 5. Os dados cristalográficos para a Forma A são os seguintes: Fórmula empírica: C48H6 N8O13 S3 Peso da fórmula: 1053,22 Temperatura: 173(2) K Comprimento de onda: 1,54178 Å Sistema de cristal, grupo espacial: Monoclínica, C 2/c Dimensões da unidade celular: a = 3,0748(5) Å b =10,2638(4) Å c = 36,1371(12) Å α = 90 graus β = 97,340(3) graus γ = 90 graus Volume: 4809,8(3) Å3 Z=4 Densidade calculada: 1,454 mg/m3 Coeficiente de absorção: 2,046 mm-1 F(000): 2224 Tamanho do cristal: 0,171 x 0,156 x 0,061 mm3 Intervalo Theta para coleta de dados: 2,47 a 72,03°. graus Índices limitantes: -15 ≤ h ≤ 16 -12 ≤ k ≤ 12 -43 ≤ l ≤ 44 Reflexões coletadas/únicas: 16676 / 4532 [R(int) = 0,0767] Completude: 95,6% Método de refinamento: Mínimos quadrados de matriz cheia em F2 Dados / contenções / parâmetros: 4532 / 0 / 336 Grau de ajuste em F2: 1,096 ii). Forma B
[00222] A XRPD para a Forma B é mostrada pela FIG. 6 e as listas de picos são mostradas na Tabela 24. Tabela 24 Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 7,0 12,57535 1083 8,57% 7,8 11,27583 1748 13,83% 9,9 8,89921 10912 86,36% 10,6 8,33283 3619 28,64% 11,7 7,55341 2313 18,31% 12,7 6,95632 7739 61,25% 13,1 6,7694 1609 12,73% 13,5 6,53423 2490 19,71% 13,9 6,38636 3216 25,45%
14,6 6,06413 3446 27,27% 14,9 5,94981 2751 21,77% 15,3 5,79313 2471 19,56% 15,7 5,62485 4393 34,77% 16,1 5,51086 1536 12,16% 16,9 5,2332 7462 59,06% 17,6 5,02985 2722 21,54% 19,3 4,60381 2787 22,06% 19,7 4,50087 2503 19,81% 20,7 4,29561 2454 19,42% 21,2 4,18049 1540 12,19% 22,0 4,03572 8193 64,84% 22,5 3,95619 12635 100,00% 23,3 3,81776 1530 12,11% 24,0 3,70488 985 7,80% 24,7 3,60111 2053 16,25% 25,1 3,54205 2015 15,95% 25,7 3,46451 521 4,12% 26,1 3,41725 1020 8,07% 27,2 3,27757 1417 11,21% 27,6 3,23088 3271 25,89% 28,4 3,1406 1887 14,93% 29,3 3,04578 1720 13,61% 29,8 2,99111 750 5,94%
[00223] A Forma B tende a manter uma quantidade substancial de solvente. No entanto, os dados de TGA não correspondem aos dados de NMR para solvente orgânico, o que poderia ser devido à natureza higroscópica da Forma B. Veja, por exemplo, a Figura 7. O DVS da Forma B mostrou que o sólido tem um aumento de cerca de 14% de umidade entre 2% e 95% de umidade relativa. iv). Forma D
[00224] A XRPD para a Forma D é mostrada pela FIG. 9 e as listas de picos são mostradas na Tabela 26. Tabela 26
Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 5,8 15,28058 4971 70,74% 10,0 8,87509 4389 62,46% 10,2 8,65751 6043 86,00% 11,3 7,82263 2566 36,52% 11,5 7,66971 749 10,66% 12,2 7,27684 3233 46,01% 13,6 6,51388 2448 34,84% 14,1 6,28225 1365 19,43% 14,7 6,01924 2881 41,00% 15,4 5,74733 250 3,56% 16,0 5,52579 1652 23,51% 17,3 5,13037 3250 46,25% 17,6 5,03792 3136 44,63% 19,3 4,59918 5083 72,34% 20,0 4,42807 1495 21,28% 20,8 4,26377 1928 27,44% 22,1 4,01598 1363 19,40% 22,9 3,88059 4961 70,60% 23,3 3,81849 7027 100,00% 23,6 3,76707 3176 45,20% 24,4 3,6518 1755 24,98% 25,2 3,52644 4136 58,86% 26,4 3,37296 1305 18,57% 27,4 3,25211 610 8,68% 28,3 3,15078 553 7,87% 29,6 3,01482 615 8,75%
[00225] A forma D foi determinada como anidra com pico de fusão a 239 °C. Ver, por exemplo, FIG. 9. DVS do Padrão D foi realizado e o sólido foi coletado de cerca de 2% de umidade de 2% para 95% de umidade relativa. Ver FIG. 10. O padrão de XRPD permaneceu inalterado após DVS e uma semana de exposição a 75% de umidade relativa a 40 °C também não mudou o formulário. v). Forma E
[00226] A XRPD para a Forma E é mostrada pela FIG. 11 e as listas de pico são mostradas na Tabela 27. Tabela 27 Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 4,6 19,33569 1738,68 42,25% 9,0 9,8034 4115,26 100,00% 9,9 8,90634 170,17 4,14% 11,0 8,05091 182,67 4,44% 13,5 6,56847 2221,93 53,99% 15,1 5,86939 909,83 22,11% 15,8 5,59154 280,55 6,82% 18,5 4,78855 309,99 7,53% 19,8 4,48316 260,12 6,32% 20,4 4,34963 461,71 11,22% 21,7 4,09107 862,85 20,97% 22,5 3,94718 1259,97 30,62% 28,1 3,1714 143,14 3,48% vi). Forma F
[00227] A XRPD para a forma F é mostrada pela FIG. 12 e as listas de picos são mostradas na Tabela 28. TGA e DSC combinadas são mostradas pela FIG. 13. Tabela 28 Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 5,0 17,63127 3501,15 68,88% 9,9 8,953 5083,17 100,00% 11,1 7,95783 175,54 3,45% 14,7 6,02129 1144,71 22,52% 16,5 5,3774 319,64 6,29% 19,6 4,52559 557,84 10,97% 21,6 4,11341 625,78 12,31% 22,8 3,89996 383,12 7,54% 24,4 3,64257 313,08 6,16% vii). Forma G
[00228] A XRPD para a Forma G é mostrada pela FIG. 14 e as listas de picos são mostradas na Tabela 29. TGA e DSC combinadas são mostradas pela FIG. 15. Tabela 29 Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 4,7 18,70556 1242,62 59,33% 9,4 9,36302 2094,33 100,00% 11,0 8,02324 393,11 18,77% 13,3 6,67148 95,37 4,55% 14,1 6,2664 1061,57 50,69% 15,9 5,58681 287,25 13,72% 16,2 5,46454 135,26 6,46% 18,9 4,69155 302,27 14,43% 21,1 4,20095 210,62 10,06% 21,2 4,17959 623,95 29,79% 22,8 3,89083 287,75 13,74% 23,8 3,74261 339,41 16,21% 26,7 3,3332 36,96 1,76% 28,5 3,12882 200,93 9,59% viii). Forma H
[00229] A XRPD para a Forma H é mostrada pela FIG. 16 e as listas de picos são mostradas na Tabela 30. Tabela 30 Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 4,6 19,00577 2892,58 100,00% 5,4 16,21955 656,39 22,69% 7,4 11,92606 1637,2 56,60% 9,2 9,58199 2031,32 70,23% 10,3 8,60629 244,93 8,47% 11,1 7,96834 1041,86 36,02% 13,5 6,53326 1064,3 36,79% 13,8 6,3908 495,71 17,14% 14,9 5,92137 1640,91 56,73% 16,9 5,24557 238,8 8,26% 17,6 5,03079 330,16 11,41%
18,4 4,82818 764,47 26,43% 19,5 4,55426 201,62 6,97% 20,7 4,28199 421,57 14,57% 22,3 3,98173 914,58 31,62% 22,9 3,88793 641,59 22,18% 23,4 3,80422 445,25 15,39% 24,1 3,68517 219,37 7,58% 24,8 3,58024 766,52 26,50% 26,5 3,36223 292,29 10,10% 27,2 3,27175 129,95 4,49% 29,5 3,0237 272,48 9,42% ix). Forma I
[00230] A XRPD para a Forma I é mostrada pela FIG 17 e as listas de picos são mostradas na Tabela 31. TGA e DSC combinadas são mostradas pela FIG 18. A análise de NMR revelou a presença de cerca de 4,6% de EtOH, indicando um possível solvato. Tabela 31 Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 6,7 13,16055 3581,49 96,93% 7,7 11,44901 740,16 20,03% 9,5 9,319 1710,55 46,29% 9,9 8,97128 3519,19 95,24% 10,5 8,45555 1052,24 28,48% 11,6 7,61244 855,25 23,15% 12,6 7,01279 1799,14 48,69% 13,4 6,60237 1385,62 37,50% 13,8 6,43395 850,03 23,00% 14,3 6,19667 516,23 13,97% 15,2 5,8277 722,04 19,54% 15,8 5,59406 1926,11 52,13% 16,8 5,26642 1316,92 35,64% 17,2 5,1627 745,55 20,18% 19,0 4,65907 716,28 19,39% 19,7 4,50851 3694,98 100,00% 20,5 4,32796 526,56 14,25%
20,9 4,25526 540,88 14,64% 21,9 4,05301 2830,08 76,59% 22,3 3,97817 2205,69 59,69% 23,9 3,71963 1226,09 33,18% 24,6 3,61051 976,08 26,42% 25,5 3,48946 531,17 14,38% 26,0 3,42073 440,36 11,92% 27,5 3,24167 511,68 13,85% 28,3 3,15203 747,77 20,24% 29,3 3,0427 455,27 12,32% x). Forma J
[00231] A XRPD para a Forma J é mostrada pela FIG. 19 e as listas de picos são mostradas na Tabela 32. Tabela 32 Ângulo, espaçamento Altura Int. Rel. 2-θ d (A°) (contagens) 12,4 7,14209 722,37 100,00% 13,2 6,69075 254,54 35,24% 14,6 6,06522 348,12 48,19% 15,7 5,64077 168,89 23,38% 20,4 4,34313 213,59 29,57% 22,0 4,0429 79,01 10,94% 23,3 3,8076 179,4 24,83% 23,7 3,74601 213,97 29,62% 28,0 3,18475 87,25 12,08% xi). Base Livre Cristalina do Composto 1
[00232] A XRPD para a forma da base livre cristalina do Composto 1 é mostrada pela FIG. 25 e as listas de picos são mostradas na Tabela 33. Tabela 33 Ângulo, 2- espaçamento Intensidade θ d (A°) Relativa (%) 6,9 12,8 46,1 10,6 8,4 1,9
12,1 7,3 0,8 13,5 6,5 100 14,3 6,2 2,2 15,7 5,6 10,3 15,9 5,6 10,1 17,3 5,1 5,9 17,9 4,9 2,9 19,8 4,5 32,6 20,3 4,4 44,0 21,0 4,2 3,0 21,7 4,1 2,8 22,2 4,0 1,0 23,6 3,8 13,5 24,0 3,7 7,8 24,8 3,6 10,6 25,7 3,5 23,1 26,0 3,4 2,2 26,7 3,3 1,7 27,1 3,3 2,9 27,6 3,2 0,6 28,4 3,1 4,0 29,7 3,0 9,7 30,6 2,9 3,3 31,0 2,9 0,7 31,5 2,8 1,4 32,1 2,8 5,8 33,9 2,6 2,2 35,6 2,5 0,4 36,3 2,5 0,7 37,1 2,4 0,8 39,0 2,3 0,6 39,5 2,3 2,9 Avaliação Farmacocinética
[00233] Métodos:
[00234] Dose única em suspensão usando a Forma Cristalina A micronizada e não micronizada e base livre cristalina do Composto 1 foram administrados a ratos Sprague-Dawley machos a 200 mg/kg. As amostras de sangue foram coletadas na presença de K2EDTA e foram centrifugadas para obter plasma. O plasma foi então analisado para esses compostos por LC/MS.
[00235] Preparação do artigo em teste para dosagem de suspensão em ratos:
[00236] Todos os animais envolvidos no cronograma de dosagem foram pesados e números atribuídos. Todas as formulações de suspensão foram feitas anteriormente para uso prévio. Cada solução foi preparada a 40 mg/mL em solução de metil-celulose a 0,5% em água. Os tubos foram vortexados por 2 min e sonicados durante 30 min para obter uma suspensão homogênea branca.
[00237] Todos os animais (n=6/grupo) foram dosados oralmente em um volume de 5 mL/kg. Após a dosagem, cada rato foi sangrado em cada um dos pontos de tempo designados. As amostras de sangue foram coletadas da veia da cauda. Alíquotas de sangue (150 µl) foram coletadas em tubos revestidos com K2EDTA, misturadas levemente, então mantidas em gelo e centrifugadas a 2.000 g por 5 minutos a 4°C, dentro de 15 minutos de coleta. A camada de plasma foi coletada e mantida congelada a -70ºC até processamento adicional.
[00238] Métodos Bioanalíticos
[00239] A quantificação bioanalítica usando HPLC/espectrometria de massa tripla quádrupla (HPLC-MS) foi realizada. As concentrações plasmáticas e T1/2 foram calculadas e relatadas.
[00240] Ensaio de Plasma:
[00241] Uma solução padrão de 1 mg/mL em DMSO: metanol (20:80, v/v) foi diluída em 50 vezes e posteriormente diluída em série em água com 50% de metanol. As alíquotas (10 µl) das diluições em série foram misturadas com 190 ul de plasma de controle para uso como uma curva padrão. As amostras de plasma (50 µl) e amostras padrão (não diluídas) foram diluídas 10x com acetonitrila gelada contendo 40 ng/ml de dexametasona como padrão interno. As amostras e padrões precipitados de acetonitrila foram vortexados a 5 g durante 2 min (Rortex IKA) e então centrifugados a 5000 g por 10 min.
[00242] Para amostras padrão de diluição com 10 vezes: uma alíquota de 5 µl de amostra foi adicionada com 45 µl de plasma de controle para obter as amostras diluídas. Se uma amostra padrão de diluição de 50 vezes foi necessária: uma alíquota de 10 µl de amostra diluída 10 vezes foi adicionada com 40 µl de plasma em branco para obter as amostras finais diluídas. Em seguida, o procedimento de exação para amostras diluídas foi igual àqueles para amostras não diluídas.
[00243] As amostras e padrões (10 µl) foram injetados no sistema LC-MS, conforme descrito abaixo. As concentrações de soluções de dose foram relatadas em mg/mL.
[00244] Análise LC-MS:
[00245] LC: 7,5 µl de cada amostra e padrão foram injetados em uma coluna Waters BEH C18 (2,1 x 50 mm, 1,7 µm, mantida a 60 ºC) a 0,6 mL/min por um UPLC. A coluna foi equilibrada em 10% de acetonitrila. Os compostos foram eluídos com um gradiente a 95% de acetonitrila. Toda fase móvel continha 0,025% (v/v) de ácido fórmico com 1 mM de acetato de amônio. Tabela 34. Condições de Eluição Cromatográfica. Tempo Fase Móvel B (%) (min) Inicial 10 0,20 10 0,60 95 1,10 95 1,15 10 1,50 10
[00246] MS: O eluente da coluna n foi analisado por ionização por eletropulverização em um sistema de espectrômetro de massa quádruplo triplo. A composição de eluente foi analisada para detalhes de pares de íons para o padrão interno e o analito respectivamente.
[00247] Análises Farmacocinéticas
[00248] As amostras experimentais foram comparadas com amostras de curva padrão para determinar concentrações do composto. As concentrações médias do composto (em ng/mL ± desvio padrão) foram relatadas para cada ponto no tempo. O limite de detecção (LLOQ) foi relatado como a amostra de curva padrão mais baixa demonstrando um desvio de menos de 20% de concentração nominal. A análise PK foi realizada em Phoenix Winnonlin; Cmax foram determinadas como a concentração média máxima observada em um determinado ponto, a área sob a curva (AUC) foi relatada para t0 para túltimas horas.
[00249] Conforme mostrado na FIG. 22 e Tabela 35, a Forma Cristalina A (micronizada) e Forma Cristalina A (não micronizada) mostraram ser mais solúveis em tampão fosfato de pH 7,4 em comparação com base livre cristalina do Composto 1. Quando os perfis de concentração plasmática-tempo e os parâmetros farmacocinéticos da Forma Cristalina A (micronizada e não micronizada) foram comparados com a base livre cristalina do Composto 1 após a dosagem oral como suspensão a ratos Sprague-Dawley machos em jejum, a AUC e a Cmax foram significativamente diferentes. O micronizado e não micronizado da Forma Cristalina A mostraram AUCs 3,8 e 2,7 vezes maiores em comparação com a base livre cristalina do Composto 1, respectivamente. Da mesma forma, o micronizado e não micronizado da Forma Cristalina A mostraram uma quantidade de Cmax 2 e 1,6 vezes maiores em comparação com a base livre cristalina do Composto 1, respectivamente. Em contraste, nenhuma diferença significativa pode ser observada entre as formas micronizadas e não micronizadas da Forma Cristalina A. Tabela 35: Resumo da Caraterização dos Compostos Usados no Estudo Farmacocinético
Materiais PSD Forma Cristalina A (micronizada) D90: 10/D50= 4,6/D10 = 1 Forma Cristalina A (não micronizada) D90= 71/D50= 32,6/D10 =11,55 Base livre cristalina do Composto 1 D90= 521/D50=206/D10 =32 Tabela 36: Parâmetros Farmacocinéticos Após Administração PO a Ratos Sprague-Dawley Forma do Composto Forma Cristalina A Forma Cristalina A Base livre cristalina (micronizada) (não micronizada) do Composto 1 Dose Oral (mg/kg)* 200 200 200 Cmax (ng/mL) 36700 ± 6800 29800 ± 5300 17900 ± 3600 AUC 0-última 478000 ± 87900 355900 ± 82900 124800 ± 85800 (ng/h/mL) *A dose mostra a equivalência à forma de base livre do Composto 1.
[00250] Embora uma série de modalidades tenha sido descrita, o escopo desta divulgação deve ser definido pelas reivindicações anexas e não pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo. O conteúdo de todas as referências (incluindo referências bibliográficas, patentes emitidas, pedidos de patente publicados e pedidos de patentes co-pendentes) citados por todo este pedido são expressamente incorporados neste documento em sua totalidade por referência. A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento estão de acordo com o significado comumente conhecidos por um versado na técnica.

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma cristalina de um composto caracterizada pelo fato de que tem a fórmula: .
2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é um solvato.
3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto é um hidrato.
4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o composto é um sesqui-hidrato.
5. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é anidro.
6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto é um solvato de etanol.
7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina A caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 15,8° e 22,6°.
8. Forma Cristalina A, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°, 15,8° e 22,6°; e pelo menos um, pelo menos dois, ou pelo menos três picos de difração de raios-X pelo método do pó adicional nos ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 15,0°, 17,1°, 21,3° e 21,9°.
9. Forma Cristalina A, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 9,9°,
11,4°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,7°, 21,3°, 21,9°, 22,6° e 23,5°.
10. Forma Cristalina A, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é caracterizada por picos de difração de raios-x pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 4,9°, 9,9°, 11,0°, 11,4°, 11,7°, 12,3°, 12,8°, 13,6°, 13,9°, 14,2°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,4°, 17,7°, 18,8°, 19,1°, 19,8°, 21,3°, 21,9°, 22,6°, 23,0°, 23,2°, 23,5°, 23,8°, 24,1°, 24,5°, 25,3°, 25,6°, 26,1°, 27,1º, 28,1º e 29,8º.
11. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina B caracterizada por pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, ou pelo menos seis picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° e 22,5°.
12. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina C caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,9°, 10,4° e 12,0°.
13. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina D caracterizada por pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, ou pelo menos seis picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° e 25,2° .
14. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina E caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,6°, 9,0°, 13,5° e 22,5°.
15. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina F caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 5,0°, 9,9° e 14,7°.
16. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina G caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,7°, 9,4° e 14,1°.
17. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina H que é caracterizada por pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, ou pelo menos seis picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° e 22,3° .
18. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina I caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,7°, 9,5° e 19,7°.
19. Forma Cristalina I, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) 6,7°, 9,5° e 19,7°; e pelo menos um, pelo menos dois, ou pelo menos três picos de difração de raio-X pelo método do pó adicional nos ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 9,9°, 12,6°, 15,8°, 21,9° e 22,3°.
20. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é a Forma Cristalina J caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 12,4°, 13,2°, 14,6°, 20,4° e 23,7°.
21. Base livre cristalina de um composto, caracterizada pelo fato de que tem a fórmula:
.
22. Base livre cristalina, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é caracterizada por picos de difração de raios-X pelo método do pó em ângulos 2Θ (± 0,2°) selecionados dentre 6,9°, 13,5°, 19,8° e 20,3°.
23. Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que o composto é pelo menos 60% de uma forma cristalina única, pelo menos 70% de uma única forma cristalina, pelo menos 80% de uma única forma cristalina, pelo menos 90% de uma única forma cristalina, pelo menos 95% de uma única forma cristalina, ou pelo menos 99% de uma forma cristalina única em peso.
24. Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a forma do composto é substancialmente livre de formas amorfas da Fórmula (I).
25. Forma Amorfa de um sal de hemissulfato de um composto, caracterizada pelo fato de que tem a fórmula: .
26. Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o composto é substancialmente livre de formas cristalinas da Fórmula (I).
27. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
28. Composição de comprimido caracterizada pelo fato de que compreende a Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, ou a Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 27, ou composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o carreador é selecionado dentre um ou mais dentre celulose microcristalina, manitol, croscarmelose sódica e estearil fumarato de sódio.
30. Composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 28 ou reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 5,7 a cerca de 5,9 mg, cerca de 23,4 a cerca de 23,6 mg, ou cerca de 58,7 a cerca de 58,9 mg da Forma Cristalina A; 62% p/p (±2%) de celulose microcristalina; 23% p/p (±2%) de manitol, 3% p/p (±2%) de croscarmelose sódica e 2% p/p (±2%) de estearil fumarato.
31. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 28 a 30, caracterizada pelo fato de que a Forma Cristalina é a Forma A.
32. Método para tratamento de Deficiência de Piruvato Quinase (PKD) em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
33. Método para tratamento de doença falciforme (SCD) em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
34. Método para tratamento de talassemia (como beta-talassemia, talassemia não dependente de transfusão e talassemia dependente de transfusão) em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
35. Método para tratamento de anemia hemolítica em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
36. Método para tratamento de uma doença selecionada dentre esferocitose hereditária, elipocitose hereditária, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig e hemoglobinúria paroxística noturna em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 a 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
37. Método para regulação dos níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
38. Método de ativação de PKR do tipo selvagem ou mutante em hemácias, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
39. Método para aumento da quantidade de hemoglobina em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
40. Método para avaliação do nível de 2,3-difosfoglicerato (2,3- DPG), do nível de adenosina trifosfato (ATP), ou da atividade de PKR em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da Forma Cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou da base livre cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou da Forma Amorfa, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ou da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 40, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina é a Forma A.
42. Método para formação da Forma Cristalina A, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-10, 23 e 24, caracterizado pelo fato de que o método compreende a reação de um composto da Fórmula 1:
H
N
N S
O O
N N O (1) com H2SO4 em uma solução alcoólica.
Figura 1
Dados de Medida: L100121-51- 1 de comprimento Intensidade (contagens)
1/26 2-theta (graus)
Figura 2
Etapa mg
Peso da Amostra mg mg
2/26 min
Integral normalizado Integral Integral Início normalizado normalizado Pico Início Início Pico Pico mw Fluxo de calor mg min Incorporação Farmacêutica de Estado Sólido = SSPI
Figura 3
Integral mg Integral normalizado normalizado Início Início Pico Pico mw
3/26 Min Incorporação Farmacêutica de Estado Sólido = SSPI
Figura 4
Gráfico Isotérmico de DVS Data: 27 de fevereiro de 2017 Temp.: Horário: 7:21 pm Met: Arquivo: L100121-51-1 - Seg 27 Fev 2017 19-21-53.xls MRef.
Ciclo 1 Sorção Ciclo 1 Dessorção Ciclo 2 Sorção Ciclo 2 Dessorção Amostra: L100121-51-1
SCiclo 1 Sorção Mudança na Massa (%) - Ref
4/26 Ciclo 2 Dessorção
Ciclo 1 Dessorção
Ciclo 2 Sorção
RH alvo (%)
DVS – A Solução de Sorção
Figura 5(i)
Dados de Medida:L10012-B1-1 Dados de Medida:L100121-80-1 de umidade Dados de Medida:L100121-80-2 de umidade
Intensidade (cps) Dados de Medida:L100121-80-3 de umidade
Referência
2-theta (graus)
5/26 Figura 5(ii)
Dados de Medida: L100121-92-2-exposição ao ambiente_24horas_frasco Dados de Medida:L100121-92-2 Dados de Medida:L100121-92-1 Intensidade (cps)
Dados de Medida:L100121-81-1
2-theta (graus)
Figura 6
Dados de Medida: L100121-87-4 de comprimento Intensidade (contagens)
6/26 2-theta (graus)
Figura 7i
Etapa Peso da Amostra mg mg mg
Min
7/26 Integral normalizado Início Pico
Fluxo de calor mW mg
Min Incorporação Farmacêutica de Estado Sólido = SSPI
Figura 7ii
Dados de Medida: L100121-87-1-DVS Dados de Medida: L100121-87-1-úmido Intensidade (cps)
Antes da DVS
8/26 Após a DVS
2-theta (graus)
Figura 8
Dados de Medida: L100121-87-10 de comprimento Intensidade (contagens)
9/26 2-theta (graus)
Figura 9
Etapa mg
Peso da Amostra mg Etapa mg mg
10/26 min
Integral Fluxo de calor normalizado mW mg Início Pico min Incorporação Farmacêutica de Estado Sólido = SSPI
Figura 10
Dados de Medida: L100121-Padrão D_DVS Dados de Medida: L100121-87-10-2-úmido Intensidade (contagens)
11/26 Após a DVS
Antes da DVS
2-theta (graus)
Figura 11
Dados de Medida: L100121-87-5- úmido Intensidade (cps)
12/26 2-theta (graus)
Figura 12
Dados de Medida: L100121-87-5-seco Intensidade (cps)
13/26 2-theta (graus)
Figura 13
Peso da Amostra Etapa mg mg mg
Etapa mg
14/26 min
Fluxo de calor mg Integral normalizado Integral Integral normalizado normalizado Início Pico Início Início Pico mw Pico min Incorporação Farmacêutica de Estado Sólido = SSPI
Figura 14
Dados de Medida: L100121-87-6-seco Intensidade (cps)
15/26 2-theta (graus)
Figura 15
Etapa mg Peso da Amostra mg mg Etapa mg min
16/26 Integral normalizado Início Pico mW Fluxo de calor mg min Incorporação Farmacêutica de Estado Sólido = SSPI
Figura 16
Dados de Medida: L100121-64-4-úmido Intensidade (contagens)
17/26 2-theta (graus)
Figura 17
Dados de Medida: L100121-87-9 de comprimento Intensidade (contagens)
18/26 2-theta (graus)
Figura 18
Etapa Peso da Amostra mg mg mg
Etapa min
19/26 Integral Integral normalizado normalizado Fluxo de calor Início Início mg Pico Pico mW min Incorporação Farmacêutica de Estado Sólido = SSPI
Figura 19
Dados de Medida: L100121-75-1-úmido Intensidade (contagens)
20/26 2-theta (graus)
Figura 20
Dados de Medida: L100121-66-1-seco Intensidade (contagens)
21/26 2-theta (graus)
Figura 21
Etapa mg L100121-60-1-seco o/n, 03.09.2017 10:00:40 Peso da Amostra L100121-60-1-seco o/n, 10,8139 mg mg min
22/26 Integral normalizado Início Pico L100121-60-1-seco o/n, 03.09.2017 10:00:40 mW Fluxo de calor L100121-60-1-seco o/n, 10,8139 mg min Incorporação Farmacêutica de Estado Sólido = SSPI
Figura 22
PO_Forma Cristalina A de hemissulfato sesqui-hidratado (micronizado)
PO_Forma Cristalina A de hemissulfato sesqui-hidratado (micronizado) Concentração plasmática (ng/mL)
PO_Forma de base livre do Composto 1
23/26 Tempo (horas)
Figura 23
Base livre JPS-104-025-2AG-348
24/26 Contagens
2Theta (Dois Theta/Theta acoplado) WL=1,54060
Figura 24
Fluxo de Calor (W/g)
25/26 Peso (%) Exotérmico Positivo Temperatura (°C) Universal V4.5A TA Instruments
Figura 25 (Dois Theta/Theta acoplado) Contagens
26/26 2Theta (Dois Theta/Theta acoplado) WL=1,54060
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8785450B2 (en) * 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
MD3483164T2 (ro) 2017-03-20 2020-07-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții pirolopirolice ca activatori ai piruvat kinazei (PKR)
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
EP3972957A1 (en) * 2019-05-22 2022-03-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salt forms of n-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide
US11878049B1 (en) * 2019-06-14 2024-01-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mitapivat therapy and modulators of cytochrome P450
WO2021154987A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mitapivat and process for preparation thereof
IL301596A (en) * 2020-09-25 2023-05-01 Agios Pharmaceuticals Inc Pharmacy composition
KR20240004620A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 미타피바트를 적정하는 방법
WO2022231627A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat for use in treating thalassemia
WO2023154036A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat
EP4147700A1 (en) * 2021-09-08 2023-03-15 LQT Therapeutics Inc. N-(4-(azaindazol-6-yl)-phenyl)-sulfonamides for use in the treatment of sickle cell disease
TW202329935A (zh) 2021-11-16 2023-08-01 美商阿吉歐斯製藥公司 用於治療ｍｄｓ相關聯之貧血及其他病況之化合物
WO2024084501A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Mylan Laboratories Limited Crystalline polymorphs of mitapivat and mitapivat hemisulfate
ES2975743A1 (es) * 2022-11-22 2024-07-12 Moehs Iberica Sl Metodo de preparacion de mitapivat, intermedios de sintesis de mitapivat y metodos de preparacion de los mismos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN191496B (pt) 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
GB2383042A (en) 2001-10-18 2003-06-18 Cipla Ltd Amorphous alendronate sodium
US8785450B2 (en) * 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
PL3406251T3 (pl) 2011-05-03 2024-04-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory kinazy pirogronianowej do stosowania w terapii
WO2013056153A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Kung Charles Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
US9921221B2 (en) * 2012-07-26 2018-03-20 Joslin Diabetes Center, Inc. Predicting and treating diabetic complications
US9346800B2 (en) 2012-09-18 2016-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators

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