KR20240004620A - 미타피바트를 적정하는 방법 - Google Patents
미타피바트를 적정하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240004620A KR20240004620A KR1020237040617A KR20237040617A KR20240004620A KR 20240004620 A KR20240004620 A KR 20240004620A KR 1020237040617 A KR1020237040617 A KR 1020237040617A KR 20237040617 A KR20237040617 A KR 20237040617A KR 20240004620 A KR20240004620 A KR 20240004620A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mitapivat
- pharmaceutically acceptable
- subject
- acceptable salt
- mitapibat
- Prior art date
Links
- XAYGBKHKBBXDAK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]quinoline-8-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(NS(=O)(=O)C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1CC1 XAYGBKHKBBXDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 312
- 229940069680 mitapivat Drugs 0.000 title claims abstract description 310
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 361
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 270
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 claims description 78
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 claims description 78
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 75
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 68
- TXKRWVMEUQBFSO-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OS(O)(=O)=O TXKRWVMEUQBFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 30
- 108700014121 Pyruvate Kinase Deficiency of Red Cells Proteins 0.000 claims description 29
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 24
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 22
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 18
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 claims description 14
- 201000006288 alpha thalassemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 107
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 107
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 38
- -1 for example Proteins 0.000 description 13
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 9
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- DMRIPASJCJRBMV-UHFFFAOYSA-N N-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]quinoline-8-sulfonamide sulfuric acid trihydrate Chemical compound O.O.O.OS(O)(=O)=O.O=C(N1CCN(CC2CC2)CC1)c1ccc(NS(=O)(=O)c2cccc3cccnc23)cc1.O=C(N1CCN(CC2CC2)CC1)c1ccc(NS(=O)(=O)c2cccc3cccnc23)cc1 DMRIPASJCJRBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 7
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 102100027685 Hemoglobin subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 108091005902 Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034909 Pyruvate kinase PKLR Human genes 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 208000012925 Hemoglobin H disease Diseases 0.000 description 2
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 208000035185 Hemolytic Congenital Anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010060893 Hereditary haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 101001091538 Homo sapiens Pyruvate kinase PKM Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150025052 Pklr gene Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100034911 Pyruvate kinase PKM Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000002655 chelation therapy Methods 0.000 description 2
- 201000001516 congenital hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 208000024987 familial hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150005879 PKM gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 108700010203 Phosphoglycerate Kinase 1 Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000030118 Red blood cell disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035623 congenital anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000019501 erythrocyte disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009601 hereditary spherocytosis Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000036713 nonspherocytic hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011947 six minute walk test Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
본원은 미타피바트 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 안전하고 효과적인 투여 요법을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2021년 4월 30일에 출원된 국제출원 PCT/US2021/030312호 및 2022년 2월 8일에 출원된 국제출원 PCT/US2022/015684호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
피루베이트 키나제 결핍증(PKD)은 PKLR 유전자의 열성 돌연변이로 인한 피루베이트 키나제 R(PKR) 효소의 결핍으로 인해 발생하는 적혈구 질환이다. PKR 활성화제는 PKD, 지중해빈혈(예를 들어 베타 지중해빈혈), 무베타지질단백혈증 또는 바센-코르츠바이크 증후군(Bassen-Kornzweig syndrome), 겸상적혈구병, 발작성 야간 혈색소뇨증, 빈혈(예를 들어 선천성 빈혈(예를 들어 효소병증), 용혈성 빈혈(예를 들어 유전성 및/또는 선천성 용혈성 빈혈, 후천성 용혈성 빈혈, 포스포글리세레이트 키나제 결핍으로 인한 만성 용혈성 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 비구형적혈구 용혈성 빈혈 또는 유전성 구상적혈구증)을 치료하는 데 유익할 수 있다. PKD의 치료는 지지적이며, 이는 수혈, 비장절제술, 철분 과부하를 해결하기 위한 킬레이트화 요법 및/또는 기타 질환-관련 병적 상태에 대한 개입을 포함한다. 그러나, 현재 PKD의 근본 원인, 및 따라서, 일생 동안 지속되는 용혈성 빈혈의 원인을 치료하는 승인된 약은 존재하지 않는다.
AG-348 또는 화학명 N-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카르보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아미드로도 알려진 미타피바트는 하기 구조식으로 표시되며:
야생형 RBC 특이적 형태의 피루베이트 키나제(PKR)와 다양한 PKR 돌연변이 효소에 대한 경구 생체 이용 가능하고 강력한 혁신 신약인 알로스테릭 활성화제이다. 예를 들어, 국제공개 WO 2011/002817호, 국제공개 WO 2016/201227호, 및 문헌[Kung et al., Blood. 2017;130(11):1347-1356]을 참조한다. RBC 특이적 형태의 피루베이트 키나제는, 2개의 별도 유전자, 즉, 간 특이적 형태의 피루베이트 키나제(PKL) 및 피루베이트 키나제 근육 동종효소(PKM)로부터 인간 조직에서 발현되는 4개의 피루베이트 키나제 동종효소 중 하나이다. PKR과 PKL은 둘 모두 PKLR 유전자의 스플라이스 이소형인 반면, PKM1과 PKM2는 둘 모두 PKM 유전자로부터 발현된다. 미타피바트는 PKR, PKL 및 PKM2 동종효소의 알로스테릭 활성화제이며, 각각에 대해 유사한 효능을 나타낸다.
일반적으로 미타피바트 설페이트로 불리는, 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염은 PKD, 지중해빈혈 및 겸상적혈구병(SCD) 치료에 긍정적인 치료 결과를 나타냈다. 미타피바트의 치료 잠재력을 고려할 때, 미타피바트의 안전하고 최적화된 투여를 제공하기 위한 수단이 현재 요구된다.
임상 연구에 따르면, 미타피바트는 헤모글로빈 수준을 높이는 데 효과적이다. 그러나 미타피바트가 헤모글로빈 변화 효과를 유발하는 정도는 대상체마다 다를 수 있다. 즉, 대상체의 헤모글로빈 수준을 원하는 목표 범위 내로 만드는 데 필요한 미타피바트의 양은 한 대상체에게는 더 낮을 수도 있고 다른 대상체에게는 더 높을 수도 있으며, 그 반대일 수도 있다. 헤모글로빈 수준이 정상 수준보다 낮으면 빈혈이 발생할 수 있고, 정상 수준보다 높으면 뇌졸중, 심장마비, 및 혈전이 발생할 수 있다. 따라서 최적의 헤모글로빈 수준, 즉 너무 높지도 낮지도 않은 수준이 달성되도록 최적 용량의 미타피바트를 제공하는 것이 중요하다.
따라서, 본원은 미타피바트 치료로 이익을 얻을 수 있는 대상체, 특히 예를 들어 PKD, 지중해빈혈 및 SCD를 비롯한 피루베이트 키나제와 관련된 병태를 갖는 대상체에서 헤모글로빈 수준을 증가시키는 안전하고 효과적인 방법을 제공한다. 일 양태에서, 개시된 방법은 a) 치료를 필요로 하는 대상체에게 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계; b) 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 수준 내에 있는지 여부를 평가하는 단계; 및 c) 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 수준이거나 목표 수준 내에 있는지 여부에 따라, 예를 들어 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 수준 내에 있을 때까지, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 조정하는 단계를 포함한다. 평가하고 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 조정하는 이러한 과정(즉, 단계 b 및 c)은 치료 과정에 걸쳐 여러 번 발생할 수 있다. 그러나 어떤 경우에서, 상기 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 지나친 수준의 헤모글로빈을 초래하거나 대상체의 헤모글로빈 수준을 너무 빠르게 증가시키거나 상기 대상체가 이상 사례를 겪는 경우, 상기 대상체의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량은 조정될 수 있다.
일 양태에서, 본원에 기술된 방법은 PKD, 지중해빈혈 또는 겸상적혈구병으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PKD, 지중해빈혈 또는 겸상적혈구병으로부터 선택되는 병태를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 a) 상기 대상체에게 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 일정 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 초기 양은 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 증가시킴 -; b) 상기 기간 후에 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하여 상기 대상체가 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는지 여부를 결정하는 단계; 및 c) 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는 경우 상기 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 계속 투여하거나, 또는 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있지 않는 경우 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 개시된 방법은 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 계속 평가하는 단계, 및 이어서 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있을 때까지 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 재조정하는 단계, 즉 단계 b 및 c를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 치료할 병태는 지중해빈혈 및 겸상적혈구병으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 대상체에게 초기 양 및/또는 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계와 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하는 단계 사이의 기간은 약 1주 내지 약 15주 범위이다.
일부 양태에서, 초기 양 또는 조정된 양으로서 상기 대상체에게 투여되는 미타피바트의 양은 약 1 mg 내지 약 125 mg 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 또는 1일 3회(TID) 범위이다. 일부 양태에서, 초기 양 또는 조정된 양으로서 상기 대상체에게 투여되는 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 1 mg 미타피바트 내지 약 125 mg 미타피바트 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 또는 1일 3회(TID)와 동일한 양의 범위이다.
일부 양태에서, 목표 헤모글로빈 수준은 약 16세 이상의 남성 또는 여성 대상체 또는 이들의 조합에 대한 헤모글로빈의 정상 수준 이상인 것을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 목표 헤모글로빈 수준은, 상기 대상체의 베이스라인 헤모글로빈 수준이 정의된 기간에 걸쳐 약 1.0 g/dL 내지 약 2.5 g/dL 이상 증가하는 것을 특징으로 한다.
또한 임상 연구에 따르면, 미타피바트를 갑작스럽게 중지하거나 중단하면 급성 용혈과 그에 따른 빈혈이 발생할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 이 결과는 대상체마다 다를 수 있으므로, 대상체가 이러한 반응을 보일지 여부를 예측할 수 있는 신뢰할 수 있는 수단이 없다. 예를 들어, 300 mg의 미타피바트를 1일 2회 투여한 2상 연구에서, 미타피바트의 갑작스러운 중단 시 피험자의 3.8%가 용혈을 겪었으며, 이는 급성 용혈이라는 심각한 이상 사례 1건을 포함하였다. 대조적으로, 치료 과정 후반에 미타피바트 용량을 몇 번만 놓친 환자는 급성 용혈을 나타내는 사건을 겪지 않았다. 사람을 급성 용혈에 걸리기 쉽게 만드는 정확한 위험 인자를 결정할 수는 없지만, 이러한 경우에서는 헤모글로빈의 급격한 손실이 문제인 것으로 보인다. 급성 용혈(또는 그에 따른 빈혈)의 징후나 증상을 겪을 가능성이 있는 사람이 누구인지에 대한 불확실성을 고려할 때, 이러한 사건을 완화시키기 위한 수단을 개발하는 것이 중요하다.
따라서, 본원은 또한 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단하거나 또는 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 점감시키는 단계 및 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 더 이상 투여되지 않을 때까지, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 지표에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 치료를 중단하기 전에 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양으로부터 복용량의 한 번의 감소만이 필요할 수 있다. 다른 양태에서, 예를 들어 급성 용혈 및/또는 빈혈의 징후 및 증상이 존재하는 경우, 또는 상기 대상체가 급성 용혈 및/또는 빈혈에 지나치게 민감한 것으로 밝혀진 경우, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량을 여러 번 감소시키는 것이 고려된다. 특정 경우에서, 예를 들어 임상적으로 유의한 이상 반응을 겪는 대상체의 경우, 즉각적인 치료 중단과 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대한 후속 모니터링이 필요할 수 있다.
일 양태에서, 본원에 기술된 방법은 설정된 일일 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법뿐만 아니라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량을 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 a) 상기 대상체에게 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 일정 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 제1 조정된 양은 상기 설정된 일일 양보다 적음 -; 및 b) 상기 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에 기술된 방법은 설정된 일일 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에서 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량을 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 a) 상기 대상체에게 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 일정 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 조정된 양은 상기 설정된 일일 양보다 적음 -; 및 b) 상기 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 개시된 방법은 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두뿐만 아니라 상기 대상체의 헤모글로빈 수준에 대해 상기 대상체를 계속 모니터링하는 단계, 및 이어서 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단될 때까지 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 재조정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 개시된 방법은 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단된 후 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 계속 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 상기 대상체에게 초기 양 및/또는 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계와 급성 용혈 및/또는 빈혈에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계 사이의 기간은 약 1일 내지 약 20일 범위이다.
일부 양태에서, 조정된 양으로서 상기 대상체에게 투여되는 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 상기 설정된 일일 양의 약 30% 내지 약 90% 범위이거나, 또는 복수의 조정된 양의 경우, 직전의 조정된 양의 약 30% 내지 약 90% 범위이다.
일부 양태에서, 설정된 일일 양 또는 조정된 양으로서 상기 대상체에게 투여되는 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 1 mg 내지 약 125 mg 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID) 또는 격일(QOD)이다.
일부 양태에서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 대상체는 PKD, 지중해빈혈 및 겸상적혈구병으로부터 선택되는 병태에 대해 치료받고 있었다.
일부 양태에서, (예를 들어, 상기 대상체가 임상적으로 유의한 이상 반응을 겪는 경우) 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 즉시 중단되고, 상기 대상체는 일정 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 모니터링된다.
용량 증량
제1 실시형태의 일부로서, 본원은 PKD, 지중해빈혈 및 겸상적혈구병으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PKD, 지중해빈혈 및 겸상적혈구병으로부터 선택되는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 상기 대상체에게 초기 양의 미타피바트 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 양은 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 증가시킴 -; b) 상기 제1 기간 후에 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하여 상기 대상체가 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는지 여부를 결정하는 단계; 및 c) 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는 경우 상기 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 계속 투여하거나, 또는 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있지 않는 경우 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 제1 실시형태의 일부로서, 본원은 지중해빈혈 및 겸상적혈구병으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 지중해빈혈 및 겸상적혈구병으로부터 선택되는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 상기 대상체에게 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 양은 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 증가시킴 -; b) 상기 제1 기간 후에 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하여 상기 대상체가 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는지 여부를 결정하는 단계; 및 c) 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는 경우 상기 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 계속 투여하거나, 또는 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있지 않는 경우 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
제2 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어 제1 실시형태의 것들)은 상기 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제2 기간 동안 투여하는 단계; 상기 제2 기간 후에 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하여 상기 대상체가 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는지 여부를 결정하는 단계; 및 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는 경우 상기 제1 조정된 양을 계속 투여하거나, 또는 상기 제2 기간 후에 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있지 않은 경우 제2 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
제3 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어 제1 및 제2 실시형태의 것들)은 제3 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제3 기간 동안 투여하는 단계; 또는 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는 경우 상기 제2 조정된 양을 계속 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
제4 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어 제1 내지 제3 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 계속 평가하는 단계 및 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있을 때까지 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 재조정하거나, 또는 추가적인 조정 없이 상기 대상체에게 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 계속 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
제5 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제4 실시형태의 것들 중 어느 하나)에서 상기 대상체에게 초기 양 및/또는 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계와 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하는 단계 사이의 기간은 약 1주 내지 약 12주, 최대 약 1주 내지 약 12주 범위이다. 예를 들어, 제5 실시형태의 일부로서, 본원에 기술된 제1, 제2, 및 제3 기간(예를 들어 제1 내지 제4 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 각각 독립적으로 약 1 내지 약 12주, 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 11주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 9주, 약 1 내지 약 8주, 약 1 내지 약 7주, 약 1 내지 약 6주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 4주, 약 1 내지 약 3주, 약 1 내지 약 2주, 약 2 내지 약 12주, 약 2 내지 약 11주, 약 2 내지 약 10주, 약 2 내지 약 9주, 약 2 내지 약 8주, 약 2 내지 약 7주, 약 2 내지 약 6주, 약 2 내지 약 5주, 약 2 내지 약 4주, 약 2 내지 약 3주, 약 3 내지 약 12주, 약 3 내지 약 11주, 약 3 내지 약 10주, 약 3 내지 약 9주, 약 3 내지 약 8주, 약 3 내지 약 7주, 약 3 내지 약 6주, 약 3 내지 약 5주, 약 3 내지 약 4주, 약 4 내지 약 12주, 약 4 내지 약 11주, 약 4 내지 약 10주, 약 4 내지 약 9주, 약 4 내지 약 8주, 약 4 내지 약 7주, 약 4 내지 약 6주, 약 4 내지 약 5주, 약 5 내지 약 12주, 약 5 내지 약 11주, 약 5 내지 약 10주, 약 5 내지 약 9주, 약 5 내지 약 8주, 약 5 내지 약 7주, 약 5 내지 약 6주, 약 6 내지 약 12주, 약 6 내지 약 11주, 약 6 내지 약 10주, 약 6 내지 약 9주, 약 6 내지 약 8주, 및 약 6 내지 약 7주로부터 선택된다. 대안적으로, 제5 실시형태의 일부로서, 본원에 기술된 제1, 제2, 및 제3 기간(예를 들어 제1 내지 제4 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 각각 독립적으로 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 및 적어도 약 12주로부터 선택된다. 또 다른 대안으로서, 제5 실시형태의 일부로서, 본원에 기술된 제1, 제2, 및 제3 기간(예를 들어 제1 내지 제4 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 각각 독립적으로 최대 약 1주, 최대 약 2주, 최대 약 3주, 최대 약 4주, 최대 약 5주, 최대 약 6주, 최대 약 7주, 최대 약 8주, 최대 약 9주, 최대 약 10주, 최대 약 11주, 및 최대 약 12주로부터 선택된다. 또 다른 대안으로서, 제5 실시형태의 일부로서, 본원에 기술된 제1, 제2 및 제3 기간(예를 들어 제1 내지 제4 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 각각 독립적으로 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 및 약 12주로부터 선택된다.
제6 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제5 실시형태의 것들 중 어느 하나)에서의 상기 대상체에게 초기 양 및/또는 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계와 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하는 단계 사이의 기간 중 특정 기간 또는 모든 기간은 동일한 기간이다. 예를 들어, 제6 실시형태의 일부로서, 본원에 기술된 제1 및 제2 기간(예컨대 제1 내지 제5 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 동일한 기간이거나; 본원에 기술된 제1 및 제3 기간(예컨대 제1 내지 제5 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 동일한 기간이거나; 본원에 기술된 제2 및 제3 기간(예컨대 제1 내지 제5 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 동일한 기간이거나; 또는 본원에 기술된 제1, 제2 및 제3 기간(예컨대 제1 내지 제5 실시형태의 것들 중 어느 하나)은 모두 동일한 기간이다.
개시된 방법에 사용되는 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 본원에 추가로 기술되어 있으며, 방법의 유형(예를 들어, 복용량 또는 용량 증량 대 복용량 또는 용량 점감)에 따라 달라질 수 있다. 여기서, 제7 실시형태의 일부로서, 및 예를 들어 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 하나를 참조하여, 미타피바트의 초기 양, 미타피바트의 제1 조정된 양, 미타피바트의 제2 조정된 양, 및 미타피바트의 제3 조정된 양은 각각 독립적으로 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg 및 약 100 mg으로부터 선택되고; 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 양, 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 양의 제1 조정된 양, 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 양의 제2조정된 양, 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 양의 제3 조정된 양은 각각 독립적으로 약 5 mg의 미타피바트, 약 20 mg의 미타피바트, 약 50 mg의 미타피바트 및 약 100 mg의 미타피바트와 동일한 양으로부터 선택된다. 제8 실시형태의 일부로서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 양, 제1 조정된 양, 제2 조정된 양 및 제3 조정된 양은 각각 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 또는 1일 3회(TID) 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "목표 헤모글로빈 수준"은 연령 및 성별을 기준으로 한 인간의 정상적인 헤모글로빈 수준, 또는 대상체의 헤모글로빈 수준을 일정 기간 동안 정상 범위로 만드는 데 충분한 헤모글로빈 값의 비율 증가를 지칭한다. 일 양태에서, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은, 대상체의 베이스라인 헤모글로빈 수준이 상기 제1 기간, 상기 제2 기간 또는 상기 제3 기간 중 임의의 것에 걸쳐 개별적으로 또는 집합적으로 약 1.0 g/dL 내지 약 2.0 g/dL 증가하는 것을 특징으로 한다. 대안적으로, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은, 대상체의 베이스라인 헤모글로빈 수준이 상기 제1 기간, 상기 제2 기간 또는 상기 제3 기간 중 임의의 것에 걸쳐 개별적으로 또는 집합적으로 약 1.0 g/dL, 약 1.5 g/dL, 또는 약 2.0 g/dL 증가하는 것을 특징으로 한다. 또 다른 대안에서, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은 약 12.0 g/dL 내지 약 17.5 g/dL이다. 또 다른 대안에서, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은 16세 이상의 대상체에 대해 약 12.0 g/dL 내지 약 17.5 g/dL이다. 또 다른 대안으로서, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은 성인 남성(18세 이상)의 경우 약 13.5 g/dL 내지 약 17.5 g/dL이고 성인(18세 이상) 여성의 경우 약 12.0 g/dL 내지 약 15.5 g/dL이다. 또 다른 대안에서, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은 16세 이상의 남성의 경우 약 13.5 g/dL 내지 약 17.5 g/dL이고, 16세 이상의 여성의 경우 약 12.0 g/dL 내지 약 15.5 g/dL이다. 또 다른 대안에서, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은 11세 내지 18세의 여성 대상체에 대해 약 11.9 g/dL 내지 약 15.0 g/dL이다. 또 다른 대안에서, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은 11세 내지 18세의 남성 대상체에 대해 약 12.7 g/dL 내지 약 17.7 g/dL이다. 또 다른 대안에서, 제9 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 목표 헤모글로빈 수준은 18세 미만의 대상체(즉, 비성인 대상체)에 대해 약 10.7 g/dL 내지 약 19.9 g/dL이다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체의 베이스라인 헤모글로빈 수준"은 미타피바트를 투여하기 전의, 예를 들어 전술된 실시형태에서 상기 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하기 전의, 대상체의 헤모글로빈 수준을 지칭한다. 일부 양태에서, 대상체의 베이스라인 헤모글로빈 수준은 약 14.0 g/dL 미만, 예를 들어 성인 남성의 경우 약 13.5 g/dL 미만, 및 성인 여성의 경우 약 12.0 g/dL 미만이다. 다른 양태에서, 대상체의 베이스라인 헤모글로빈 수준은 약 5.5 g/dL 내지 약 10.5 g/dL이다.
용량 점감
제10 실시형태의 일부로서, 본원은 설정된 일일 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 상기 대상체에게 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 제1 조정된 양은 상기 설정된 일일 양보다 적음 -; 및 b) 상기 제1 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 제10 실시형태의 일부로서, 본원은 대상체에게 투여되고 있는 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 상기 대상체에게 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 제1 조정된 양은 상기 설정된 일일 양보다 적음 -; 및 b) 상기 제1 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 "설정된 일일 양" 및 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 "설정된 일일 복용량"은 동의어이며, 대상체에게 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하기 전에 대상체에게 투여되고 있던 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 양을 지칭한다. 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 상기 설정된 일일 양은 약 1 mg 내지 약 300 mg의 미타피바트, 또는 약 1 mg 내지 약 300 mg의 미타피바트와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 설정된 일일 양은 약 1 mg 내지 약 200 mg의 미타피바트, 또는 약 1 mg 내지 약 200 mg의 미타피바트와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염의 범위일 수 있다.
제11 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 실시형태에서와 같음)은, c) 상기 대상체가 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상을 나타내는 경우, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
제12 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제11 실시형태에서와 같음)은 제2 조정된 양을 제2 기간 동안 사용하여 단계 a) 및 단계 b)를 반복하는 단계 및 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상에 대해 상기 대상체를 계속 모니터링하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 제2 조정된 양은 상기 제1 조정된 양보다 적다.
제13 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제11 및 제34 및 제36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)은 상기 대상체가 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상을 나타내는 경우, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
제14 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제13 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서의 상기 제1 조정된 양의 투여는 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상이 개선될 때까지 계속된다.
제15 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제12 내지 제14 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서의 상기 제2 조정된 양의 투여는 상기 제1 기간이 완료된 직후에 개시된다.
제16 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제12 내지 제15 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)은 제3 조정된 양을 제3 기간 동안 사용하여 단계 a) 및 단계 b)를 반복하는 단계 및 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상에 대해 상기 대상체를 계속 모니터링하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제3 조정된 양은 이전의 단계 a)에서 투여된 조정된 양보다 적다. 대안적으로, 제16 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제12 내지 제15 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)은 제3 조정된 양을 제3 기간 동안 사용하여 단계 a) 및 단계 b)를 반복하는 단계 및 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상에 대해 상기 대상체를 계속 모니터링하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제3 조정된 양은 이전의 단계 a)에서 투여된 조정된 양보다 적고, 상기 제3 조정된 양의 투여는 상기 제2 기간이 완료된 직후에 개시된다.
제17 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제16 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 단계 a) 및 단계 b)는 상기 대상체에게 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 더 이상 투여되지 않을 때까지 반복된다.
제18 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제17 및 제34 및 제36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)은 상기 대상체가 급성 용혈 및/또는 빈혈의 증상을 나타내는 경우 급성 용혈 및/또는 빈혈에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 대안적으로, 제18 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제17 및 제34 및 제36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)은 상기 대상체가 급성 용혈 및/또는 빈혈의 증상을 나타내는 경우 급성 용혈 및/또는 빈혈에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계; 및 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상이 개선될 때까지 상기 대상체를 계속 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
제19 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제18 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 상기 제1 조정된 양 이전에 상기 대상체에게 투여되는 미타피바트의 설정된 일일 양은 1일 약 10 mg, 1일 약 40 mg, 1일 약 100 mg, 1일 약 200 mg으로부터 선택되고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양은 1일 약 10 mg의 미타피바트, 1일 약 40 mg의 미타피바트, 1일 약 100 mg의 미타피바트 및 1일 약 200 mg의 미타피바트와 동일한 양으로부터 선택된다. 대안적으로, 제19 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제18 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 상기 제1 조정된 양 이전에 상기 대상체에게 투여되는 미타피바트의 설정된 일일 양은 약 5 mg BID, 약 20 mg BID, 약 50 mg BID 또는 약 100 mg BID로부터 선택되고; 상기 제1 조정된 양 이전에 상기 대상체에게 투여되는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양은 약 5 mg BID의 미타피바트, 약 20 mg BID의 미타피바트, 미타피바트 약 50 mg BID의 미타피바트, 또는 약 100 mg BID의 미타피바트와 동일하다.
제20 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제19 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양보다 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 55%, 및 약 49% 내지 약 51% 더 적은 양으로부터 선택되는 양이다. 대안적으로, 제20 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제19 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양보다 약 50% 더 적다. 또 다른 대안에서, 제20 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제19 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 및 약 100 mg으로부터 선택되고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 약 5 mg의 미타피바트, 약 20 mg의 미타피바트, 약 50 mg의 미타피바트, 및 약 100 mg의 미타피바트와 동일하다. 또 다른 대안에서, 제20 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제19 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 약 5 mg QD, 약 20 mg QD, 약 50 mg QD, 및 약 100 mg QD로부터 선택되고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 약 5 mg QD의 미타피바트, 약 20 mg QD의 미타피바트, 약 50 mg QD의 미타피바트, 및 약 100 mg QD의 미타피바트와 동일하다.
제21 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제20 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양을 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양보다 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 65% 더 적은 양으로부터 선택되는 양으로 감소시킨다. 대안적으로, 제21 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제20 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양보다 약 60% 또는 약 75% 더 적다. 또 다른 대안에서, 제21 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제20 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 약 50 mg, 약 20 mg 또는 약 5 mg이며; 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 약 50 mg의 미타피바트, 약 20 mg의 미타피바트, 또는 약 5 mg의 미타피바트와 동일하다.
제22 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제21 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 격일로(QOD) 투여되는 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양과 동일하다. 대안적으로, 제22 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제21 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 약 5 mg QOD, 약 20 mg QOD, 약 20 mg QD 또는 약 50 mg QD이고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 약 5 mg QOD의 미타피바트, 약 20 mg QOD의 미타피바트, 약 20 mg QD의 미타피바트, 또는 약 50 mg QD의 미타피바트와 동일하다.
제23 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제16 내지 제21 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제3 조정된 양은 격일로(QOD) 투여되는 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양과 동일하다. 대안적으로, 제23 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제16 내지 제21 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에서 미타피바트의 제3 조정된 양은 약 20 mg QOD 또는 약 50 mg QOD이고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제3 조정된 양은 약 20 mg QOD의 미타피바트 또는 약 50 mg QOD의 미타피바트와 동일하다.
제24 실시형태의 일부로서, 투여와 모니터링 사이의 기간(예컨대 제10 내지 제23 실시형태의 것들 중 임의의 것)은 각각 독립적으로 약 1일 내지 약 16일로부터 선택된다. 대안적으로, 예를 들어, 제24 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제10 내지 제23 실시형태의 것들 중 임의의 것)의 제1 및 제2 기간은 각각 독립적으로 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 9일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 9일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일로부터 선택된다. 또 다른 대안에서, 제24 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제10 내지 제23 실시형태의 것들 중 임의의 것)의 제1 및 제2 기간은 각각 독립적으로 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일로부터 선택된다. 또 다른 대안에서, 제24 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제10 내지 제23 실시형태의 것들 중 임의의 것)의 제1 및 제2 기간은 각각 독립적으로 약 3일 및 약 7일로부터 선택된다.
제25 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제10 내지 제24 실시형태의 것들 중 임의의 것)의 제1 및 제2 기간은 둘 모두 동일하다.
제26 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제16 내지 제25 실시형태의 것들 중 임의의 것)의 제3 기간은 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 9일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 9일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일로부터 선택된다. 대안적으로, 제26 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제16 내지 제25 실시형태의 것들 중 임의의 것)의 제3 기간은 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일로부터 선택된다. 또 다른 대안에서, 제26 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제16 내지 제25 실시형태의 것들 중 임의의 것)의 제3 기간은 약 7일이다.
제27 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제10 내지 제26 실시형태의 것들 중 임의의 것)의 제1, 제2 및 제3 기간은 각각 동일한 기간이다.
제28 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제10 내지 제27 실시형태 및 제34 및 제36 실시형태의 것들 중 임의의 것)은 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단한 후 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 대안적으로, 제28 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예컨대 제10 내지 제27 및 제34 및 제36 실시형태의 것들 중 임의의 것)은 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단한 후 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 모니터링은 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 시험하는 단계를 포함한다.
제29 실시형태의 일부로서, 본원은 설정된 일일 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 필요로 하는 대상체에게로의 설정된 일일 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 투여를 즉시 중단하는 단계; 및 b) 일정 기간 동안(예를 들어, 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 9일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 9일, 약 5일 내지 약 8일, 약 6일 내지 약 8일, 약 14일 이하 동안, 또는 약 7일 이하 동안) 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다.
제30 실시형태의 일부로서, 본원은 이상 사례를 겪고 있는 대상체에게로의 설정된 일일 용량의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 투여를 즉시 중단하는 단계; 및 b) 일정 기간 동안(예를 들어, 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 9일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 9일, 약 5일 내지 약 8일, 약 6일 내지 약 8일, 약 14일 이하, 또는 약 7일 이하) 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 제30 실시형태의 일부로서, 본원은 임상적으로 유의한 이상 반응을 겪고 있는 대상체에게로의 설정된 일일 용량의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 투여를 즉시 중단하는 단계; 및 b) 일정 기간 동안(약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 9일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 9일, 약 5일 내지 약 8일, 약 6일 내지 약 8일, 약 14일 이하 동안, 또는 약 7일 이하 동안) 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다.
본원은 대상체에게 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방법을 추가로 제공하며, 이에 의해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 갑작스러운 중단이 방지되어 급성 용혈의 위험을 최소화한다.
본원에 사용된 바와 같이, "급성 용혈"은 용혈성 빈혈을 유발할 수 있는 적혈구의 파열을 지칭한다. 대상체가 급성 용혈을 겪고 있는지를 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 이는 신체적 및 시각적 증상 둘 모두를 포함한다. 일 양태에서, 예를 들어 제31 실시형태의 일부로서, 본 방법(예컨대 제10 내지 제30 및 제36 실시형태의 것들 중 임의의 것)에 개시된 급성 용혈은 약 0.1 g/dL/일 초과 내지 약 0.2 g/dL/일의 헤모글로빈의 급격한 손실을 특징으로 한다. 대안적으로, 제31 실시형태의 일부로서, 본 방법(예컨대 제10 내지 제30 및 제36 실시형태의 것들 중 임의의 것)에 개시된 급성 용혈은 약 1.7 g/dL/일 내지 약 2.5 g/dL/일의 헤모글로빈 손실을 특징으로 한다. 또 다른 대안으로서, 제31 실시형태의 일부로서, 본 방법(예컨대 제10 내지 제30 및 제36 실시형태의 것들 중 임의의 것)에 개시된 급성 용혈은 상기 대상체가 황달, 공막 황달 및 어두운 소변 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 대안으로서, 제31 실시형태의 일부로서, 본 방법(예컨대 제10 내지 제30 및 제36 실시형태의 것들 중 임의의 것)에 개시된 급성 용혈은 상기 대상체가 소변 흑화, 피부나 눈의 황변, 현기증, 혼란, 피곤함, 어지러움 또는 숨가쁨 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 대안에서, 제31 실시형태의 일부로서, 본 방법(예컨대 제10 내지 제30 및 제36 실시형태의 것들 중 임의의 것)에 개시된 급성 용혈은 상기 대상체가 황달, 공막 황달, 어두운 소변, 현기증, 혼란, 피로 또는 숨가쁨 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 한다.
제32 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제31 및 제34 및 36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 대상체는 피루베이트 키나제 결핍증(PKD), 지중해빈혈 및 겸상적혈구병(SCD)으로부터 선택되는 병태에 대해 치료받고 있다. 대안적으로, 제32 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제31 및 제34 및 제36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 대상체는 PKD에 대해 치료받고 있다. 또 다른 대안에서, 제32 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제31 및 제34 및 제36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 대상체는 용혈성 빈혈 또는 피루베이트 키나제 결핍증(PKD)에 의해 유발되거나 이와 관련된 빈혈에 대해 치료받고 있다. 또 다른 대안에서, 제32 실시형태의 일부로서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제31 및 제34 및 제36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 대상체는 SCD에 대해 치료받고 있다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제31 및 제34 및 제36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 대상체는 지중해빈혈에 대해 치료받고 있다. 추가적인 대안에서, 개시된 방법(예를 들어, 제10 내지 제31 및 제34 및 제36 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 대상체는 알파 지중해빈혈 또는 베타 지중해빈혈에 대해 치료받고 있다.
제33 실시형태의 일부로서, 본원에 개시된(예를 들어, 제10 내지 제32 실시형태 중 어느 하나에서와 같음) 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는, 상기 대상체가 이상 사례 또는 임상적으로 유의한 이상 반응을 겪고 있는 경우, 기간 또는 설정된 일일 용량에 관계없이 즉시 중단된다.
일 양태에서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제33 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 지중해빈혈은 비수혈 의존성 지중해빈혈 또는 수혈 의존성 지중해빈혈이다.
일 양태에서, 개시된 방법(예를 들어, 제1 내지 제33 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)의 지중해빈혈은 알파 지중해빈혈 또는 베타 지중해빈혈이다.
제34 실시형태의 일부로서, 본원은 약 5 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 투여받고 있거나, 또는 약 5 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여받고 있는 대상체에 대해, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 사용하는 치료를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여하는 단계를 포함한다: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 8일차: 이후 미타피바트 또는 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)의 투여를 중단함. 대안적으로, 제34 실시형태의 일부로서, 본원은 약 5 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 투여받고 있거나, 또는 약 5 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여받고 있는 대상체에 대해, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 사용하는 치료를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여하는 단계를 포함한다: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)의 투여를 중단함. 또 다른 대안으로서, 제34 실시형태의 일부로서, 본원은 약 20 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 투여받고 있거나, 또는 약 20 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여받고 있는 대상체에 대해, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 사용하는 치료를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여하는 단계를 포함한다: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)의 투여를 중단함. 또 다른 대안으로서, 제34 실시형태의 일부로서, 본원은 약 20 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 투여받고 있거나, 또는 약 20 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여받고 있는 대상체에 대해, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 사용하는 치료를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여하는 단계를 포함한다: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)의 투여를 중단함. 또 다른 대안으로서, 제34 실시형태의 일부로서, 본원은 약 50 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 투여받고 있거나, 또는 약 50 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여받고 있는 대상체에 대해, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 사용하는 치료를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여하는 단계를 포함한다: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)의 투여를 중단함. 또 다른 대안으로서, 제34 실시형태의 일부로서, 본원은 약 50 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 투여받고 있거나, 또는 약 50 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여받고 있는 대상체에 대해, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 사용하는 치료를 중단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여하는 단계를 포함한다: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 15일차 내지 21일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)을 투여함; 22일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염)의 투여를 중단함.
제35 실시형태에서, 제34 실시형태에 기술된 방법은 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
제36 실시형태에서, 상기 복용량 점감에 기술된 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질 또는 비정질일 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 삽입 어구는 본 발명의 특정 양태를 추가로 기술하기 위해 사용되었으며, 이는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 염과 관련하여, "또는 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 설페이트염, 헤미설페이트염 또는 헤미설페이트 세스퀴수화물염")에서 언급된 용어 "설페이트염", "헤미설페이트염" 및 "헤미설페이트 세스퀴수화물염"은 대안적인 예시적 실시형태로서 제공되며, 더 넓은 용어 "염"에 대한 제한적인 설명으로 해석되어서는 안 된다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 효과 또는 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 발병 가능성을 감소시키거나, 또는 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료, 즉, 치료적 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상이 없을 때 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료, 즉, 예방적 치료는 증상의 발병 전에 이병성 개체(susceptible individual)에 투여될 수 있다(예를 들어, 증상의 이력을 고려하고/거나 유전적 또는 기타 이병성 인자를 고려함). 치료는 또한 증상이 해소된 후에도, 예를 들어 이들의 재발 가능성을 감소시키거나 재발을 지연하기 위해, 지속될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치료를 필요로 하거나 치료를 받고 있는 포유동물을 의미한다. 전형적으로, 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다. 일부 양태에서, 개시된 방법의 대상체는 성인 인간 대상체(즉, 18세 이상의 남성 또는 여성)이다. 다른 양태에서, 개시된 방법의 대상체는 비성인 인간 대상체(즉, 17세 이하의 남성 또는 여성)이다. 다른 양태에서, 개시된 방법의 대상체는 16세 이상의 남성 또는 여성이다.
용어 "용량"과 "복용량"은 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이상 반응"은 약물의 약리학적 작용의 일부로 발생할 수 있거나 발생을 예측할 수 없는, 약물의 사용과 합리적으로 연관된 바람직하지 않은 효과를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임상적으로 유의한 이상 반응"은 임의의 용량에서 환자 또는 대상체에게 발생하여 하기의 결과 중 임의의 것을 초래하는 임의의 반응을 의미한다: 사망, 생명을 위협하는 이상 반응, 입원 또는 기존 입원의 연장, 지속적이거나 심각한 장애나 정상 생활 불능 상태, 선천적 기형이나 선천적 결손증. 사망을 초래하지 않거나 생명을 위협하지 않거나 입원을 필요로 하지 않는 기타 의학적 사건은, 적절한 의학적 판단에 근거하여, 이러한 사건이 환자 또는 대상체를 위험에 빠뜨릴 수 있고 앞 문장에 나열된 결과 중 어느 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 경우, 이상 반응으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이상 사례"는, 해당 의학적 사건이 약물과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이, 인간에서의 약물 사용과 관련된 임의의 예상치 못한 의학적 사건을 의미한다.
일부 양태에서, 본 방법(예를 들어, 제1 내지 제34 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에 개시된 바와 같은 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질 또는 비정질일 수 있다.
미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 언급할 때, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염을 상술하고 있다. 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기산 및 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에 알려진 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 기타 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 젠티세이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트염 등을 포함한다.
일부 양태에서, 본 방법(예를 들어, 제1 내지 제34 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에 기술된 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염은 설페이트염이다. 일부 양태에서, 본 방법(예를 들어, 제1 내지 제34 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에 기술된 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염은 헤미설페이트염이다. 일부 양태에서, 본 방법(예를 들어, 제1 내지 제34 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에 기술된 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화된 헤미설페이트염이다. 일부 양태에서, 본 방법(예를 들어, 제1 내지 제34 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에 기술된 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염은, 미타피바트 설페이트 또는 화학식 A를 갖는 1-(사이클로프로필메틸)-4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-윰 헤미설페이트 세스퀴수화물염으로도 알려진, 헤미설페이트 세스퀴수화물염이다:
화학식 A.
대안적으로, 일부 양태에서, 본 방법(예를 들어, 제1 내지 제34 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)에 기술된 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염은, 미타피바트 삼수화물 또는 화학식 B를 갖는 1-(사이클로프로필메틸)-4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-윰 설페이트 삼수화물로도 지칭되는, 설페이트 삼수화물염이다:
화학식 B.
미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염(즉, 미타피바트 설페이트)은 결정질일 수 있으며, 예를 들어 미국 특허출원공개 US20200277279호에 개시된 형태 A일 수 있다. 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(± 0.2°)에서의 하기의 X선 분말 회절 패턴 중 하나 이상을 특징으로 한다: 9.9°, 15.8°, 및 22.6°; 15.0°, 17.1°, 21.3°, 및 21.9°; 9.9°, 15.0°, 15.8°, 17.1°, 21.3°, 21.9°, 및 22.6°; 9.9°, 11.4°, 15.0°, 15.3°, 15.8°, 17.1°, 17.7°, 21.3°, 21.9°, 22.6°, 및 23.5°; 또는 4.9°, 9.9°, 11.0°, 11.4°, 11.7°, 12.3°, 12.8°, 13.6°, 13.9°, 14.2°, 15.0°, 15.3°, 15.8°, 17.1°, 17.4°, 17.7°, 18.8°, 19.1°, 19.8°, 21.3°, 21.9°, 22.6°, 23.0°, 23.2°, 23.5°, 23.8°, 24.1°, 24.5°, 25.3°, 25.6°, 26.1°, 27.1°, 28.1°, 및 29.8°. 일부 실시형태에서, 형태 A는 2θ 각도(± 0.2°) 9.9°, 15.8° 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2θ 각도(± 0.2°), 9.9°, 15.8° 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크 및 15.0°, 17.1°, 21.3°, 및 21.9°로부터 선택되는 2θ 각도(± 0.2°)에서의 적어도 하나의 추가적인 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2θ 각도(± 0.2°), 9.9°, 15.8° 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크 및 15.0°, 17.1°, 21.3°, 및 21.9°로부터 선택되는 2θ 각도(± 0.2°)에서의 적어도 2개의 추가적인 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안에서, 형태 A는 2θ 각도(± 0.2°), 9.9°, 15.8° 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크 및 15.0°, 17.1°, 21.3°, 및 21.9°로부터 선택되는 2θ 각도(± 0.2°)에서의 적어도 3개의 추가적인 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2θ 각도(± 0.2°) 9.9°, 15.0°, 15.8°, 17.1°, 21.3°, 21.9°, 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2θ 각도(± 0.2°) 9.9°, 11.4°, 15.0°, 15.3°, 15.8°, 17.1°, 17.7°, 21.3°, 21.9°, 22.6°, 및 23.5°에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2θ 각도(± 0.2°) 4.9°, 9.9°, 11.0°, 11.4°, 11.7°, 12.3°, 12.8°, 13.6°, 13.9°, 14.2°, 15.0°, 15.3°, 15.8°, 17.1°, 17.4°, 17.7°, 18.8°, 19.1°, 19.8°, 21.3°, 21.9°, 22.6°, 23.0°, 23.2°, 23.5°, 23.8°, 24.1°, 24.5°, 25.3°, 25.6°, 26.1°, 27.1°, 28.1°, 및 29.8°에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안에서, 형태 A는 약 159℃ ± 5℃ 및 199℃ ± 5℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(DSC) 온도기록도를 특징으로 한다. 또 다른 대안에서, 결정질 형태 A는 180℃ ± 2℃까지 약 4.5 ± 0.5%의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염은 1-(사이클로프로필메틸)-4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-윰 헤미설페이트 세스퀴수화물 형태 A이다.
본원에 사용된 바와 같이, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물)의 용량은 유리 염기 형태의 미타피바트에 대한 등가성을 기준으로 한다. 예를 들어, 개시된 방법에서 약 2.0 mg의 미타피바트와 동일한 양의 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염은 약 2.0 mg의 유리 염기 미타피바트 또는 약 2.33 mg의 구조식 A를 갖는 헤미설페이트 세스퀴수화물염을 의미한다.
미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 미타피바트 설페이트)은 약학적 조성물로 제형화되고 투여될 수 있다. 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 미타피바트 설페이트)의 약학적 조성물은 약리학 분야에 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 미타피바트 설페이트)을 담체 및/또는 하나 이상의 기타 보조 성분과 결합시키는 단계, 및 이어서, 필요하고/거나 바람직할 경우, 생성물을 원하는 단일 또는 다중 용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 유제 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여된다. 일 양태에서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 미타피바트 설페이트)은 국제공개 WO 2019/104134호의 개시내용에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 정제 조성물로 제형화된다.
일부 양태에서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 미타피바트 설페이트)은 점감 팩(taper pack) 형태로 제형화된다. 일부 양태에서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 미타피바트 설페이트)은 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg 점감 팩으로 제형화된다. 일부 양태에서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 미타피바트 설페이트)은 상자에 포장된 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg 점감 팩으로 제형화된다. 다른 양태에서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 미타피바트 설페이트)은 적어도 1개의 블리스터 카드(blister card)(또는 지갑(wallet))를 포함하는 상자에 포장된 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg 점감 팩으로 제형화된다. 다른 양태에서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 미타피바트 설페이트)은 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 미타피바트의 약 5 내지 약 10회의 투여 형태를 함유하는 적어도 1개의 블리스터 카드(또는 지갑)을 포함하는 상자에 포장된 점감 팩으로 제형화된다. 다른 양태에서, 상기 약 5 mg 투여 형태는 한쪽 면에 "M5"가 인쇄된 원형의 청색 필름 코팅 정제이다. 다른 양태에서, 상기 약 20 mg 투여 형태는 한쪽 면에 "M20"가 인쇄된 원형의 청색 필름 코팅 정제이다. 다른 양태에서, 상기 약 50 mg 투여 형태는 한쪽 면에 "M50"이 인쇄된 길쭉한 청색 필름 코팅 정제이다. 다른 양태에서, 상기 약 100 mg 투여 형태는 한쪽 면에 "M100"이 인쇄되거나 양각된 필름 코팅 정제이다. 일부 양태에서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 미타피바트 설페이트)은 하기와 같이 제형화된다:
ㆍ
한쪽 면에 "M5"가 인쇄된 원형의 청색 필름 코팅 정제 7개가 포함된 블리스터 카드(또는 지갑) 1개를 포함하는 상자에 포장된 약 5 mg 점감 팩.
ㆍ
한쪽 면에 "M5"가 인쇄된 원형의 청색 필름 코팅 정제 7개가 포함된 블리스터 카드(또는 지갑) 2개를 포함하는 상자에 포장된 약 5 mg 점감 팩.
ㆍ
한쪽 면에 "M20"이 인쇄된 원형의 청색 필름 코팅 정제 7개가 포함된 블리스터 카드(또는 지갑) 2개를 포함하는 상자에 포장된 약 20 mg 점감 팩.
ㆍ
한쪽 면에 "M50"이 인쇄된 길쭉한 청색 필름 코팅 정제 7개가 포함된 블리스터 카드(또는 지갑) 2개를 포함하는 상자에 포장된 약 50 mg 점감 팩.
ㆍ
한쪽 면에 "M100"이 인쇄되거나 양각된 필름 코팅 정제 7개가 포함된 블리스터 카드(또는 지갑) 2개를 포함하는 상자에 포장된 약 100 mg 점감 팩.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 본 기술 분야의 전형적인 허용 오차 범위 이내를 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 일 실시형태에서, "약"은 평균값으로부터 2 표준 편차 이내를 의미한다. 일 실시형태에서, "약"은 ±10%를 의미한다. 일 실시형태에서, "약"은 ± 5%를 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "약"은 ± 2일을 의미한다. 숫자 범위의 일련의 숫자 앞에 "약"이 존재하는 경우, 상기 용어는 해당 일련에 언급된 숫자 및 범위 중 임의의 것 및 각각에 적용되는 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1: 피루베이트 키나제 결핍증(PKD)을 갖는 대상체에 대한 용량 증량 및 점감
헤모글로빈(Hb) 수준을 점진적으로 높이고 치료 효과를 최대화하려면, 1일 2회의 5 mg, 20 mg, 50 mg의 순차적인 용량을 통해 미타피바트를 적정해야 하며, 용량은 4주마다 다음 용량으로 증량해야 한다(표 1 참조). 일부 환자는 1일 2회 5 mg 또는 20 mg의 투여에서 정상 Hb 수준에 도달할 수 있으므로, 다음 용량 수준으로 증량하기 전에 Hb 수준을 평가해야 한다. 최대 권장 용량은 1일 2회 50 mg이다.
[표 1]
급성 용혈의 위험을 최소화하기 위해 미타피바트의 갑작스러운 중지나 중단은 피해야 한다. 대신, 예를 들어 표 2 또는 표 2A의 일정에 따라, 미타피바트의 복용량을 점감시켜야 한다. 또한 점감 기간 동안 황달, 공막 황달, 어두운 소변, 현기증, 혼돈, 피로 및/또는 숨가쁨을 비롯한 빈혈을 동반한 급성 용혈의 징후가 있는지에 대해 환자를 모니터링해야 한다.
[표 2]
[표 2a]
실시예 2 - 비수혈 의존성 알파 또는 베타 지중해빈혈을 갖는 성인 대상체에서 미타피바트의 유효성 및 안전성을 평가하는 3상, 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 연구(ENERGIZE)
본 연구의 일차 목적은 빈혈(즉, Hb 반응)에 대한 미타피바트와 위약의 효과를 비교하는 것이며, 이는 환자 보고 결과(FACIT-피로) 및 대상체가 어떻게 느끼고 기능하는지를 평가하는 성과 결과(6MWT) 측정치, 및 용혈 및 적혈구 생성 매개변수 및 철 대사에 의해 뒷받침된다. 기타 이차 목표는 약동학 및 약력학 매개변수 및 안전성의 평가를 포함한다. 안전성은 AE의 발생률, 중증도 및 유형과 활력 징후의 평가, 신체 검사 결과, 임상 실험실 결과 및 골밀도 스캔에 의해 평가된다. 수혈 및 기타 지지적 치료 요법(철 킬레이트화 요법 포함)은 증상을 관리하고 이차 합병증을 예방하기 위해 임상적으로 지시된 대로 허용된다. 용량 변경은 특정 조건 하에서, 예를 들어 과도한 Hb 반응이 있는 경우에, 허용된다.
대상체 포함 기준은 예를 들어 하기를 포함한다:
ㆍ
사전 동의를 제공할 당시 18세 이상임.
ㆍ
진단 대상체의 의료 기록으로부터의 Hb 전기영동, Hb 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 DNA 분석을 기반으로 한 지중해빈혈(α-글로빈 유전자 돌연변이가 있거나 없는 β-지중해빈혈, HbE/β-지중해빈혈 또는 α-지중해빈혈/HbH 질환)에 대한 문서화된 진단. 대상체의 의료 기록에서 이 정보를 입수할 수 없는 경우, 스크리닝 기간 동안 지역 실험실에서 시험(들)을 수행할 수 있음. 지역 실험실에서 시험(들)을 수행할 수 없는 경우, 연구의 중앙 실험실에서 수행하는 포괄적인 α-글로빈 및 β-글로빈 유전형 분석 결과를 사용할 수 있음.
ㆍ
스크리닝 기간 동안 수집된 적어도 2회의 Hb 농도 측정치(7일 이상 간격)의 평균을 기준으로, Hb 농도가 10.0 g/dL 이하임.
ㆍ
비수혈 의존성임(무작위 배정 전 24주 기간 동안 5개 이하의 적혈구(RBC) 단위, 및 사전 동의를 제공하기 전 또는 스크리닝 기간 동안에 8주 이하 동안 적혈구 수혈을 하지 않은 것으로 정의됨).
ㆍ
수산화요소를 복용하는 경우, 수산화요소 용량은 무작위 배정 전 16주 이상 동안 안정적이어야 함.
연구의 일차 평가변수는 헤모글로빈(Hb) 반응이며, 이는 베이스라인과 비교하여 12주차부터 24주차까지 평균 Hb 농도가 1.0 g/dL 이상 증가한 것으로 정의된다.
대상체는 경구 투여를 위해 100 mg BID 미타피바트 또는 일치하는 위약을 투여받는다. 연구를 중단하는 대상체는 용량 점감을 거치고, 급성 용혈의 징후와 증상 및 빈혈 악화에 대해 모니터링된다. 미타피바트의 다양한 시작 복용량에 기초한 예시적인 복용량 점감 프로토콜을 하기에 기술하였다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 6a]
복용량 증량, 예를 들어 실시예 1에 기술된 것은 본 연구에서는 선택 사항이다.
실시예 3 - 수혈 의존성 알파 또는 베타 지중해빈혈을 갖는 성인 대상체에서 미타피바트의 유효성 및 안전성을 평가하는 3상, 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 연구(ENERGIZE-T)
본 연구의 일차 목적은 α- 또는 β-수혈 의존성 지중해빈혈(TDT)을 갖는 대상체의 수혈 부담에 대한 미타피바트와 위약의 효과를 비교하는 것이다. 기타 이차 목표는 철분 과부하 마커, 약동학 및 약력학 매개변수 및 안전성의 평가를 포함한다. 안전성은 AE의 발생률, 중증도 및 유형과 활력 징후의 평가, 신체 검사 결과, 임상 실험실 결과 및 골밀도 스캔에 의해 평가된다. 증상을 관리하고 이차 합병증을 예방하기 위해 대상체는 해당 지침에 따라 임상적으로 지시된 대로 적절한 지지적 치료를 계속 투여받는다. 과도한 헤모글로빈 반응, 연구 약물 관련 AE 및 트랜스아미나제 증가와 특히 관련된 이상 사례의 경우, 용량 변경이 허용된다.
대상체 포함 기준은 예를 들어 하기를 포함한다:
ㆍ
사전 동의를 제공할 당시 18세 이상임.
ㆍ
진단 대상체의 의료 기록으로부터의 Hb 전기영동, Hb 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 DNA 분석을 기반으로 한 지중해빈혈(α-글로빈 유전자 돌연변이가 있거나 없는 β-지중해빈혈, HbE/β-지중해빈혈 또는 α-지중해빈혈/HbH 질환)에 대한 문서화된 진단. 대상체의 의료 기록에서 이 정보를 입수할 수 없는 경우, 스크리닝 기간 동안 지역 실험실에서 시험(들)을 수행할 수 있음. 지역 실험실에서 시험(들)을 수행할 수 없는 경우, 연구의 중앙 실험실에서 수행하는 포괄적인 α-글로빈 및 β-글로빈 유전형 분석 결과를 사용할 수 있음.
ㆍ
수혈 의존성(무작위 배정 전 24주 기간 동안 6 내지 20개의 적혈구 단위를 수혈하고 6주 이하의 무수혈 기간을 거친 것으로 정의됨).
ㆍ
수산화요소를 복용하는 경우, 수산화요소 용량은 무작위 배정 전 16주 이상 동안 안정적이어야 함.
연구의 일차 평가변수는 수혈 감소 반응(TRR)이며, 이는 수혈된 적혈구(RBC) 단위가 50% 이상 감소하고, 베이스라인과 비교하여 48주차까지 임의의 연속 12주의 기간 동안 수혈된 적혈구가 2단위 이상 감소하는 것으로 정의된다.
대상체는 경구 투여를 위해 100 mg BID 미타피바트 또는 일치하는 위약을 투여받는다. 연구를 중단하는 대상체는 용량 점감을 거치고, 급성 용혈의 징후와 증상 및 빈혈 악화에 대해 모니터링된다. 미타피바트의 다양한 시작 복용량에 기초한 예시적인 복용량 점감 프로토콜은 상기 표 3 내지 표 6에 기술되어 있다. 복용량 증량, 예를 들어 실시예 1에 기술된 것은 본 연구에서는 선택 사항이다.
번호가 매겨진 실시형태
실시형태 1. 지중해빈혈 또는 겸상적혈구병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 지중해빈혈 또는 겸상적혈구병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 양은 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 증가시킴 -; 상기 제1 기간 후에 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하여 상기 대상체가 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는지 여부를 결정하는 단계; 및 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는 경우 상기 초기 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 계속 투여하거나, 또는 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있지 않는 경우 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제2 기간 동안 투여하는 단계; 상기 제2 기간 후에 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 평가하여 상기 대상체가 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는지 여부를 결정하는 단계; 및 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는 경우 상기 제1 조정된 양을 계속 투여하거나, 또는 상기 제2 기간 후에 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있지 않은 경우 제2 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 제3 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제3 기간 동안 투여하는 단계; 또는 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있는 경우 상기 제2 조정된 양을 계속 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 헤모글로빈 수준을 계속 평가하는 단계 및 상기 대상체의 헤모글로빈 수준이 목표 헤모글로빈 수준 내에 있을 때까지 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 재조정하거나, 또는 추가적인 조정 없이 상기 대상체에게 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 계속 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1, 제2, 및 제3 기간은 각각 독립적으로 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 11주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 9주, 약 1 내지 약 8주, 약 1 내지 약 7주, 약 1 내지 약 6주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 4주, 약 1 내지 약 3주, 약 1 내지 약 2주, 약 2 내지 약 12주, 약 2 내지 약 11주, 약 2 내지 약 10주, 약 2 내지 약 9주, 약 2 내지 약 8주, 약 2 내지 약 7주, 약 2 내지 약 6주, 약 2 내지 약 5주, 약 2 내지 약 4주, 약 2 내지 약 3주, 약 3 내지 약 12주, 약 3 내지 약 11주, 약 3 내지 약 10주, 약 3 내지 약 9주, 약 3 내지 약 8주, 약 3 내지 약 7주, 약 3 내지 약 6주, 약 3 내지 약 5주, 약 3 내지 약 4주, 약 4 내지 약 12주, 약 4 내지 약 11주, 약 4 내지 약 10주, 약 4 내지 약 9주, 약 4 내지 약 8주, 약 4 내지 약 7주, 약 4 내지 약 6주, 약 4 내지 약 5주, 약 5 내지 약 12주, 약 5 내지 약 11주, 약 5 내지 약 10주, 약 5 내지 약 9주, 약 5 내지 약 8주, 약 5 내지 약 7주, 약 5 내지 약 6주, 약 6 내지 약 12주, 약 6 내지 약 11주, 약 6 내지 약 10주, 약 6 내지 약 9주, 약 6 내지 약 8주, 및 약 6 내지 약 7주로부터 선택되는, 방법.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1, 제2, 및 제3 기간은 각각 독립적으로 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 및 적어도 약 12주로부터 선택되는, 방법.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1, 제2, 및 제3 기간은 각각 독립적으로 최대 약 1주, 최대 약 2주, 최대 약 3주, 최대 약 4주, 최대 약 5주, 최대 약 6주, 최대 약 7주, 최대 약 8주, 최대 약 9주, 최대 약 10주, 최대 약 11주, 및 최대 약 12주로부터 선택되는, 방법.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1, 제2 및 제3 기간은 각각 독립적으로 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 및 약 12주로부터 선택되는, 방법.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및 제2 기간은 동일한 기간이거나; 상기 제1 및 제3 기간은 동일한 기간이거나; 상기 제2 및 제3 기간은 동일한 기간이거나; 또는 상기 제1, 제2, 제3 기간이 모두 동일한 기간인, 방법.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트의 초기 양, 미타피바트의 제1 조정된 양, 미타피바트의 제2 조정된 양, 및 미타피바트의 제3 조정된 양은 각각 독립적으로 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg 및 약 100 mg으로부터 선택되고; 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 양, 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 양의 제1 조정된 양, 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 양의 제2조정된 양, 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 양의 제3 조정된 양은 각각 독립적으로 약 5 mg의 미타피바트, 약 20 mg의 미타피바트, 약 50 mg의 미타피바트 및 약 100 mg의 미타피바트와 동일한 양으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 양, 제1 조정된 양, 제2 조정된 양 및 제3 조정된 양은 각각 독립적으로, 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 또는 1일 3회(TID) 투여되는, 방법.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 목표 헤모글로빈 수준은, 대상체의 베이스라인 헤모글로빈 수준이 상기 제1 기간, 상기 제2 기간 또는 상기 제3 기간 중 임의의 것에 걸쳐 개별적으로 또는 집합적으로 약 1.0 g/dL 내지 약 2.0 g/dL 증가하는 것을 특징으로 하는, 방법.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 목표 헤모글로빈 수준은, 대상체의 베이스라인 헤모글로빈 수준이 상기 제1 기간, 상기 제2 기간 또는 상기 제3 기간 중 임의의 것에 걸쳐 개별적으로 또는 집합적으로 약 1.0 g/dL, 약 1.5 g/dL, 또는 약 2.0 g/dL 증가하는 것을 특징으로 하는, 방법.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 목표 헤모글로빈 수준은 약 12.0 g/dL 내지 약 17.5 g/dL인, 방법.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 11 및 14 중 어느 하나에 있어서, 목표 헤모글로빈 수준은 16세 이상의 남성의 경우 약 13.5 g/dL 내지 약 17.5 g/dL이고, 16세 이상의 여성의 경우 약 12.0 g/dL 내지 약 15.5 g/dL인, 방법.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 지중해빈혈은 비수혈 의존성 지중해빈혈 또는 수혈 의존성 지중해빈혈인, 방법.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 지중해빈혈은 비수혈 의존성 알파 지중해빈혈, 비수혈 의존성 베타 지중해빈혈, 수혈 의존성 알파 지중해빈혈, 또는 수혈 의존성 베타 지중해빈혈로부터 선택되는, 방법.
실시형태 18. 설정된 일일 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, a) 상기 대상체에게 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 제1 조정된 양은 상기 설정된 일일 양보다 적음 -; 및 b) 상기 제1 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 19. 대상체에게 투여되고 있는 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양을 감소시키는 방법으로서, a) 상기 대상체에게 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 기간 동안 투여하는 단계 - 여기서 상기 제1 조정된 양은 상기 설정된 일일 양보다 적음 -; 및 b) 상기 제1 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 20. 실시형태 18 또는 19에 있어서, c) 상기 대상체가 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상을 나타내는 경우, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 21. 실시형태 20에 있어서, 제2 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제2 기간 동안 사용하여 단계 a) 및 단계 b)를 반복하는 단계 및 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상에 대해 상기 대상체를 계속 모니터링하는 단계를 포함하고, 상기 제2 조정된 양은 상기 제1 조정된 양보다 적은, 방법.
실시형태 22. 실시형태 21에 있어서, 상기 대상체가 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상을 나타내는 경우, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 23. 실시형태 20 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상이 개선될 때까지 계속되는, 방법.
실시형태 24. 실시형태 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 상기 제1 기간 완료 후 즉시 개시되는, 방법.
실시형태 25. 실시형태 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 제3 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제3 기간 동안 사용하여 단계 a) 및 단계 b)를 반복하는 단계 및 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상에 대해 상기 대상체를 계속 모니터링하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제3 조정된 양은 이전의 단계 a)에서 투여된 조정된 양보다 더 적은, 방법.
실시형태 26. 실시형태 25에 있어서, 상기 제3 조정된 양의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 상기 제2 기간 완료 후 즉시 개시되는, 방법.
실시형태 27. 실시형태 18 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 및 단계 b)는 상기 대상체에게 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 더 이상 투여되지 않을 때까지 반복되는, 방법.
실시형태 28. 실시형태 18항 내지 제27 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체가 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상을 나타내는 경우, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 29. 실시형태 28에 있어서, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상이 개선될 때까지 치료가 계속되는, 방법.
실시형태 30. 실시형태 18 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트의 설정된 일일 양은 1일 약 10 mg, 1일 약 40 mg, 1일 약 100 mg, 및 1일 약 200 mg으로부터 선택되고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양은 1일 약 10 mg의 미타피바트, 1일 약 40 mg의 미타피바트, 1일 약 100 mg의 미타피바트 및 1일 약 200 mg의 미타피바트와 동일한 양으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 31. 실시형태 18 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 조정된 양 이전에 상기 대상체에게 투여되는 미타피바트의 설정된 일일 양은 약 5 mg BID, 약 20 mg BID, 약 50 mg BID 또는 약 100 mg BID로부터 선택되고; 상기 제1 조정된 양 이전에 상기 대상체에게 투여되는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양은 약 5 mg BID의 미타피바트, 약 20 mg BID의 미타피바트, 미타피바트 약 50 mg BID의 미타피바트, 또는 약 100 mg BID의 미타피바트와 동일한, 방법.
실시형태 32. 실시형태 18 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양보다 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 55%, 및 약 49% 내지 약 51% 더 적은 양으로부터 선택되는 양인, 방법.
실시형태 33. 실시형태 18 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양보다 약 50% 더 적은, 방법.
실시형태 34. 실시형태 18 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트의 제1 조정된 양은 약 5 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 및 약 100 mg으로부터 선택되고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 약 5 mg의 미타피바트, 약 20 mg의 미타피바트, 약 50 mg의 미타피바트 및 약 100 mg의 미타피바트와 동일한, 방법.
실시형태 35. 실시형태 18 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트의 제1 조정된 양은 약 5 mg QD, 약 20 mg QD, 약 50 mg QD, and 약 100 mg QD로부터 선택되고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양은 약 5 mg QD의 미타피바트, 약 20 mg QD의 미타피바트, 미타피바트 약 50 mg QD의 미타피바트, 또는 약 100 mg QD의 미타피바트와 동일한, 방법.
실시형태 36. 실시형태 21 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양을 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양보다 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 85%, 및 약 55% 내지 약 65% 더 적은 양으로부터 선택되는 양으로 감소시키는, 방법.
실시형태 37. 실시형태 19 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 설정된 일일 양보다 약 60% 또는 약 75% 더 적은, 방법.
실시형태 38. 실시형태 19 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트의 제2 조정된 양은 약 50 mg, 약 20 mg, 또는 5 mg으로부터 선택되고; 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 약 50 mg의 미타피바트, 약 20 mg의 미타피바트, 또는 약 5 mg의 미타피바트와 동일한, 방법.
실시형태 39. 실시형태 19 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 1일 1회(QD) 투여되는 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 조정된 양과 동일한, 방법.
실시형태 40. 실시형태 39에 있어서, 미타피바트의 제2 조정된 양은 약 5 mg QOD, 약 20 mg QOD, 약 20 mg QD 또는 약 50 mg QD이고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양은 약 5 mg QOD의 미타피바트, 약 20 mg QOD의 미타피바트, 약 20 mg QOD의 미타피바트, 또는 약 50 mg QD의 미타피바트와 동일한, 방법.
실시형태 41. 실시형태 25 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제3 조정된 양은 격일로(QOD) 투여되는 미타피바트 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 조정된 양과 동일한, 방법.
실시형태 42. 실시형태 23 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 미타피바트의 제3 조정된 양은 약 20 mg QOD 또는 약 50 mg QOD이고; 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제3 조정된 양은 약 20 mg QOD 또는 약 50 mg QOD의 미타피바트와 동일한, 방법.
실시형태 43. 실시형태 16 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및 제2 기간은 각각 독립적으로 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 9일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 9일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일로부터 선택되는, 방법.
실시형태 44. 실시형태 18 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및 제2 기간은 각각 독립적으로 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일로부터 선택되는, 방법.
실시형태 45. 실시형태 18 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및 제2 기간은 각각 독립적으로 약 3일 및 약 7일로부터 선택되는, 방법.
실시형태 46. 실시형태 18 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및 제2 기간은 둘 모두 동일한 기간인, 방법.
실시형태 47. 실시형태 25 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 기간은 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 9일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 9일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일로부터 선택되는, 방법.
실시형태 48. 실시형태 25 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 기간은 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일로부터 선택되는, 방법.
실시형태 49. 실시형태 25 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 기간은 약 7일인, 방법.
실시형태 50. 실시형태 25 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1, 제2, 및 제3 기간은 각각 동일한 기간인, 방법.
실시형태 51. 제18항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단한 후 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 52. 실시형태 18 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 모니터링은 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 시험하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 53. 실시형태 18 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 급성 용혈은 헤모글로빈의 급속한 손실을 특징으로 하는, 방법.
실시형태 54. 실시형태 18 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 급성 용혈은 약 0.1 g/dL/일 초과 내지 약 0.2 g/dL/일의 헤모글로빈 손실을 특징으로 하는, 방법.
실시형태 55. 실시형태 18 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 급성 용혈은 약 1.7 g/dL/일 내지 약 2.5 g/dL/일의 헤모글로빈 손실을 특징으로 하는, 방법.
실시형태 56. 실시형태 18 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두는 상기 대상체가 황달, 공막 황달, 어두운 소변, 현기증, 혼돈, 피로 또는 숨가쁨 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
실시형태 57. 실시형태 18 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체가 이상 사례를 겪고 있는 경우, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 기간 또는 설정된 일일 용량에 관계없이 즉시 중단되는, 방법.
실시형태 58. 실시형태 18 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 피루베이트 키나제 결핍증(PKD), 지중해빈혈 및 겸상적혈구병(SCD)으로부터 선택되는 병태에 대해 치료받고 있는, 방법.
실시형태 59. 실시형태 18 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 용혈성 빈혈, 또는 피루베이트 키나제 결핍증(PKD)에 의해 유발되거나 이와 관련된 빈혈에 대해 치료받고 있는, 방법.
실시형태 60. 실시형태 16 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 겸상적혈구병(SCD)에 대해 치료받고 있는, 방법.
실시형태 61. 실시형태 58에 있어서, 상기 지중해빈혈은 비수혈 의존성 지중해빈혈 또는 수혈 의존성 지중해빈혈인, 방법.
실시형태 62. 실시형태 58 또는 61에 있어서, 상기 지중해빈혈은 알파 지중해빈혈 또는 베타 지중해빈혈인, 방법.
실시형태 63. 설정된 일일 용량의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 필요로 하는 대상체에게로의 설정된 일일 용량의 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단하는 방법으로서, a) 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 투여를 즉시 중단하는 단계; 및 b) 일정 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 64. 실시형태 63에 있어서, 상기 대상체는 임상적으로 유의한 이상 반응을 겪고 있는, 방법.
실시형태 65. 실시형태 63 또는 64에 있어서, 상기 대상체는 약 1일 내지 약 14일, 약 1일 내지 약 12일, 약 1일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 12일, 약 2일 내지 약 10일, 약 2일 내지 약 9일, 약 2일 내지 약 5일, 약 2일 내지 약 4일, 약 5일 내지 약 9일, 약 5일 내지 약 8일, 및 약 6일 내지 약 8일의 기간 동안 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 모니터링되는, 방법.
실시형태 66. 실시형태 63 또는 64에 있어서, 상기 대상체는 약 14일 이하 동안 모니터링되는, 방법.
실시형태 67. 실시형태 63 또는 64에 있어서, 상기 대상체는 약 7일 이하 동안 모니터링되는, 방법.
실시형태 68. 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질 형태인, 방법.
실시형태 69. 실시형태 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질인, 방법.
실시형태 70. 실시형태 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 미타피바트를 투여받는, 방법.
실시형태 71. 실시형태 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받는, 방법.
실시형태 72. 실시형태 1 내지 69 및 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 미타피바트의 헤미설페이트염을 투여받는, 방법.
실시형태 73. 실시형태 1 내지 69, 71 및 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염을 투여받는, 방법.
실시형태 74. 약 5 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 5 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 8일차: 이후 미타피바트 또는 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함.
실시형태 75. 약 5 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 5 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함.
실시형태 76. 약 20 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 20 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함.
실시형태 77. 약 20 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 20 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함.
실시형태 78. 약 50 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 50 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함.
실시형태 79. 약 50 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 50 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 15일차 내지 21일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함; 22일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함.
실시형태 80. 실시형태 74 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 81. 실시형태 74항 내지 제80 중 어느 하나에 있어서, c) 상기 대상체가 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상을 나타내는 경우, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 82. 실시형태 74 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 피루베이트 키나제 결핍증(PKD), 지중해빈혈 및 겸상적혈구병(SCD)으로부터 선택되는 병태에 대해 치료받고 있는, 방법.
실시형태 83. 실시형태 74 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 용혈성 빈혈, 또는 피루베이트 키나제 결핍증(PKD)에 의해 유발되거나 이와 관련된 빈혈에 대해 치료받고 있는, 방법.
실시형태 84. 실시형태 74 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 겸상적혈구병(SCD)에 대해 치료받고 있는, 방법.
실시형태 85. 실시형태 82에 있어서, 상기 지중해빈혈은 비수혈 의존성 지중해빈혈 또는 수혈 의존성 지중해빈혈인, 방법.
실시형태 86. 실시형태 82 또는 85에 있어서, 상기 지중해빈혈은 알파 지중해빈혈 또는 베타 지중해빈혈인, 방법.
실시형태 87. 실시형태 74 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질 형태인, 방법.
실시형태 88. 실시형태 74 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질인, 방법.
실시형태 89. 실시형태 74 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 점감 일정 이전에 미타피바트를 투여받고 있는, 방법.
실시형태 90. 실시형태 74 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 점감 일정에 언급된 양으로 미타피바트를 투여받는, 방법.
실시형태 91. 실시형태 74 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 점감 일정 이전에 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는, 방법.
실시형태 92. 실시형태 74 내지 88 및 91 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 점감 일정에 언급된 양으로 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받는, 방법.
실시형태 93. 실시형태 74 내지 88, 91 및 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 미타피바트의 헤미설페이트염을 투여받는, 방법.
실시형태 94. 실시형태 74 내지 88 및 91 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염을 투여받는, 방법.
실시형태 95. 키트로서, 약 5 mg, 약 20 mg 및 약 50 mg의 미타피바트, 또는 약 5 mg의 미타피바트, 약 20 mg의 미타피바트, 및 약 50 mg의 미타피바트의 투여 형태와 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 경구 투여 형태를 포함하는 점감 팩을 포함하는 키트.
실시형태 96. 실시형태 95에 있어서, 상기 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 위험을 최소화하기 위해 실시형태 1 내지 94의 방법 중 임의의 것에 따라 투여되는, 키트.
실시형태 97. 실시형태 95 또는 96에 있어서, 상기 점감 팩은 약 5 mg, 약 20 mg, 및 약 50 mg의 미타피바트, 또는 약 5 mg, 약 20 mg, 및 약 50 mg의 미타피바트로부터 선택되는 용량과 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 1회 내지 약 7회 경구 용량을 포함하는, 키트.
실시형태 98. 실시형태 95 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 점감 팩은 약 5 mg의 미타피바트 또는 약 5 mg의 미타피바트와 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1회 내지 약 7회 경구 용량을 포함하는, 키트.
실시형태 99. 실시형태 95 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 점감 팩은 약 5 mg의 미타피바트의 1회 내지 약 7회 경구 용량, 및 약 20 mg의 미타피바트 또는 약 5 mg 및 약 20 mg의 미타피바트와 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1회 내지 약 7회 경구 용량을 포함하는, 키트.
실시형태 100. 실시형태 95 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 점감 팩은 약 20 mg의 미타피바트의 1회 내지 약 7회 경구 용량, 및 약 50 mg의 미타피바트 또는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 미타피바트와 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1회 내지 약 7회 경구 용량을 포함하는, 키트.
다수의 실시형태가 기술되었지만, 본 개시내용의 범위는 예시로서 제시된 특정 실시형태에 의해 정의되는 것이 아니라 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌(문헌 참조, 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 및 동시-계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전체가 명시적으로 본원에 참조로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 알려진 의미와 일치한다.
Claims (28)
- 약 5 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 5 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
8일차: 이후 미타피바트 또는 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함. - 약 5 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 5 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함. - 약 20 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 20 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 5 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함. - 약 20 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 20 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함. - 약 50 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 50 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
15일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함. - 약 50 mg의 미타피바트를 1일 2회(BID) 또는 약 50 mg의 미타피바트 BID와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는 대상체에 대해 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료를 중단하는 방법으로서, 하기의 용량 점감 일정에 따라 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
1일차 내지 7일차: 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 50 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
8일차 내지 14일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 1일 1회(QD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
15일차 내지 21일차: 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트를 격일로(QOD) 투여하거나, 상기 대상체에게 약 20 mg의 미타피바트 QOD와 동일한 양의 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함;
22일차: 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 중단함. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, c) 상기 대상체가 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 증상을 나타내는 경우, 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두에 대해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 피루베이트 키나제 결핍증(PKD), 지중해빈혈 및 겸상적혈구병(SCD)으로부터 선택되는 병태에 대해 치료받고 있는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 용혈성 빈혈, 또는 피루베이트 키나제 결핍증(PKD)에 의해 유발되거나 이와 관련된 빈혈에 대해 치료받고 있는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 겸상적혈구병(SCD)에 대해 치료받고 있는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 지중해빈혈에 대해 치료받고 있는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 지중해빈혈은 비수혈 의존성 지중해빈혈 또는 수혈 의존성 지중해빈혈인, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 지중해빈혈은 알파 지중해빈혈 또는 베타 지중해빈혈인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질 형태인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 점감 일정 이전에 미타피바트를 투여받고 있는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 점감 일정에 언급된 양으로 미타피바트를 투여받는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 점감 일정 이전에 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받고 있는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 점감 일정에 언급된 양으로 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받는, 방법.
- 제1항 내지 제16항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 미타피바트의 헤미설페이트염을 투여받는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염을 투여받는, 방법.
- 키트로서, 약 5 mg, 약 20 mg 및 약 50 mg의 미타피바트, 또는 약 5 mg의 미타피바트, 약 20 mg의 미타피바트, 및 약 50 mg의 미타피바트의 투여 형태와 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 경구 투여 형태를 포함하는 점감 팩을 포함하는 키트.
- 제23항에 있어서, 상기 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 급성 용혈 또는 빈혈 또는 둘 모두의 위험을 최소화하기 위해 제1항 내지 제22항의 방법 중 임의의 것에 따라 투여되는, 키트.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 점감 팩은 약 5 mg, 약 20 mg, 및 약 50 mg의 미타피바트, 또는 약 5 mg, 약 20 mg, 및 약 50 mg의 미타피바트로부터 선택되는 용량과 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 1회 내지 약 7회 경구 용량을 포함하는, 키트.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점감 팩은 약 5 mg의 미타피바트 또는 약 5 mg의 미타피바트와 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1회 내지 약 7회 경구 용량을 포함하는, 키트.
- 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점감 팩은 약 5 mg의 미타피바트의 1회 내지 약 7회 경구 용량, 및 약 20 mg의 미타피바트 또는 약 5 mg 및 약 20 mg의 미타피바트와 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1회 내지 약 7회 경구 용량을 포함하는, 키트.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점감 팩은 약 20 mg의 미타피바트의 1회 내지 약 7회 경구 용량, 및 약 50 mg의 미타피바트 또는 약 20 mg 또는 약 50 mg의 미타피바트와 동일한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1회 내지 약 7회 경구 용량을 포함하는, 키트.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2021/030312 WO2022231627A1 (en) | 2021-04-30 | 2021-04-30 | Methods for titrating mitapivat for use in treating thalassemia |
| USPCT/US2021/030312 | 2021-04-30 | ||
| PCT/US2022/015684 WO2023154036A1 (en) | 2022-02-08 | 2022-02-08 | Methods for titrating mitapivat |
| USPCT/US2022/015684 | 2022-02-08 | ||
| PCT/US2022/026833 WO2022232460A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-04-28 | Methods for titrating mitapivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240004620A true KR20240004620A (ko) | 2024-01-11 |
Family
ID=81654801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237040617A KR20240004620A (ko) | 2021-04-30 | 2022-04-28 | 미타피바트를 적정하는 방법 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240207254A1 (ko) |
| EP (1) | EP4329758A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024518779A (ko) |
| KR (1) | KR20240004620A (ko) |
| AU (1) | AU2022267322A1 (ko) |
| CA (1) | CA3218401A1 (ko) |
| IL (1) | IL308049A (ko) |
| MX (1) | MX2023012823A (ko) |
| TW (1) | TW202308630A (ko) |
| WO (1) | WO2022232460A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024084501A1 (en) * | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Mylan Laboratories Limited | Crystalline polymorphs of mitapivat and mitapivat hemisulfate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8785450B2 (en) | 2009-06-29 | 2014-07-22 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| WO2016201227A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using pyruvate kinase activators |
| DK3713919T3 (da) | 2017-11-22 | 2023-09-25 | Agios Pharmaceuticals Inc | Krystallinske former af n-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl)quinolin-8-sulfonamid |
-
2022
- 2022-04-28 KR KR1020237040617A patent/KR20240004620A/ko unknown
- 2022-04-28 WO PCT/US2022/026833 patent/WO2022232460A1/en active Application Filing
- 2022-04-28 US US18/288,888 patent/US20240207254A1/en active Pending
- 2022-04-28 CA CA3218401A patent/CA3218401A1/en active Pending
- 2022-04-28 EP EP22723933.2A patent/EP4329758A1/en active Pending
- 2022-04-28 AU AU2022267322A patent/AU2022267322A1/en active Pending
- 2022-04-28 TW TW111116303A patent/TW202308630A/zh unknown
- 2022-04-28 MX MX2023012823A patent/MX2023012823A/es unknown
- 2022-04-28 JP JP2023566595A patent/JP2024518779A/ja active Pending
- 2022-04-28 IL IL308049A patent/IL308049A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022232460A1 (en) | 2022-11-03 |
| CA3218401A1 (en) | 2022-11-03 |
| TW202308630A (zh) | 2023-03-01 |
| IL308049A (en) | 2023-12-01 |
| JP2024518779A (ja) | 2024-05-02 |
| AU2022267322A1 (en) | 2023-11-30 |
| US20240207254A1 (en) | 2024-06-27 |
| MX2023012823A (es) | 2023-12-07 |
| EP4329758A1 (en) | 2024-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3075719A1 (en) | Synthetic transdermal cannabidiol for the treatment of focal epilepsy in adults | |
| KR20240004620A (ko) | 미타피바트를 적정하는 방법 | |
| KR102257284B1 (ko) | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 | |
| JP5685192B2 (ja) | 高尿酸血症と関連病態の治療の方法 | |
| AU2009252898A1 (en) | Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for regulating the potassium level in the blood | |
| CA3238102A1 (en) | Treating liver disorders with an ssao inhibitor | |
| WO2023154036A1 (en) | Methods for titrating mitapivat | |
| WO2008025781A1 (en) | Bifeprunox doses for treating schizophrenia | |
| WO2022231627A1 (en) | Methods for titrating mitapivat for use in treating thalassemia | |
| KR20100135853A (ko) | 부정맥을 갖고 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 드로네다론 단독 또는 조합으로의 용도 | |
| EP4240354A1 (en) | Raf inhibitor for treating low grade glioma | |
| EP4353312A2 (en) | Apixaban formulations | |
| CN106999449A (zh) | 用于治疗多汗症的方法 | |
| Doyle et al. | Psychotropic medications, associated QTc prolongation, and sudden cardiac death: a review for clinicians | |
| US8222278B2 (en) | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder | |
| CA3199421A1 (en) | Ezh2 inhibition therapies for the treatment of androgen receptor mutated prostate cancers | |
| CN112654352A (zh) | 用于治疗房性心律失常的task-1抑制剂 | |
| EP1830844A1 (en) | Antidepressant medicament comprising idazoxan and a selective serotonin reuptake inhibitor | |
| Møller et al. | Jorge H. Insuasty, MD, Françoise G. Vincent, Lasse A. Skoglund, DDS, and Steen Sindet-Pedersen, DDS, DrMedSci | |
| Rosa | Sheila Seleri Marques Assunção, Sandra Inês Ruschel, 2, 3, 4 Lucena de Cássia Rodrigues Rosa, 5 João Alberto O Campos, 6 Mercedes Jurema O Alves, 7, 8, 9, 10, 11 Oswaldo Luis Bracco, 12 Mauricio Silva de Lima12, 13, 14 | |
| CN106176725A (zh) | 一种提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| JP2002265355A (ja) | 糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤 | |
| JPH0314287B2 (ko) |