KR20100135853A - 부정맥을 갖고 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 드로네다론 단독 또는 조합으로의 용도 - Google Patents

부정맥을 갖고 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 드로네다론 단독 또는 조합으로의 용도 Download PDF

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Abstract

부정맥을 갖는 환자가 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 크레아티닌 수준이 드로네다론 치료 개시 후 증가하고, 상기 크레아티닌 수준 증가가 플래토(plateau)에 도달하여 새로운 기준선으로서 사용되고, 상기 크레아티닌 수준 증가가 드로네다론 중지 후 가역적인 것인, 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도.

Description

부정맥을 갖고 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 드로네다론 단독 또는 조합으로의 용도 {USE OF DRONEDARONE ALONE OR IN COMBINATION FOR PREPARING A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ARRHYTHMIA AND HAVING AN INCREASE OF CREATININE LEVEL}
본 발명은 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도, 및 CHF (울혈성 심부전)를 갖는 환자의 부적절한 관리를 초래하는 혈청 크레아티닌 증가의 관찰로 인한 위험의 관리 방법에 관한 것이다. 본 발명은 보다 구체적으로 드로네다론 및 ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 길항제 또는 칼륨 보존성 이뇨제에 의해 치료되는 환자에서 혈청 크레아티닌 증가의 관찰로 인한 위험의 관리 방법에 관한 것이다.
2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도-벤조푸란 또는 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염은 유럽 특허 제EP 0 471 609 B1호에 기재되어 있다.
드로네다론은 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자 또는 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 심혈관 입원 및 사망의 감소에 효과적인 항부정맥제이다. 드로네다론은 경구 경로에 의해 1일 최대 800 mg 용량으로 1회 또는 수회 섭취로 투여된다.
크레아티닌은 근육 대사작용의 최종 생성물이며, 이는 사구체에서 자유롭게 여과되고 신장에서 대사되지 않는다. 이는 음이온성 및 양이온성 분비 경로 양자 모두에 의해 근위 세뇨관에 의해 분비된다. 통상적으로, 크레아티닌 수준의 증가는 사구체 여과 감소의 마커 및 신장 장애의 징후로서 고려된다 (문헌 [Journal of Internal medicine, 1999, 246, 247-252]).
드로네다론의 임상 시험 도중, 이 유효 성분의 투여가 환자의 혈청 크레아티닌 수준의 약간의 증가와 관련된다는 것이 발견되었다. 이 증가는 치료 개시 후 초기에 (2일 내에) 발생하였다. 크레아티닌 수준은 치료 동안 안정한 수준으로 유지되었고, 치료 중지 후 3일 내에 기준선으로 회복되었다.
그러나, 크레아티닌 수준의 이러한 증가는 신장 장애와 관련되는 것이 아니라, 신세뇨관 수준에서의 이 물질의 분비 감소로 인한 것으로 나타났다. 사실은, 건강한 대상체에서의 특정 연구에서, 이 증가는 사구체 여과 또는 신장 혈류에 대한 영향없이 세뇨관 수준에서의 크레아티닌 분비의 억제와 관련된 것으로 나타났다. 그러므로, 드로네다론은 신독성제로서 고려될 수 없다. 또한, 크레아티닌의 세뇨관 분비의 이러한 감소는 시메티딘, 트리메토프림 또는 심지어 아미오다론과 같은 다른 약물에서 보고되었다 (문헌 [Br. J. Clin. Pharmac., 1993, 36, 125-127]).
크레아티닌 수준에 대한 드로네다론의 이러한 영향은 이 약제가 신장 기능과 상호작용할 수 있는 다른 요법을 받는 환자에게 공동처방되는 경우 특히 관련이 있게 된다. 이는 ACE 억제제 및/또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 및/또는 스피로놀락톤 또는 다른 칼륨 보존성 이뇨제를 투여받는, 심혈관 질환을 갖는 환자, 예컨대 심부전, 관상동맥 질환 및 다른 심혈관 위험 인자를 갖는 환자의 치료에서 특히 그러하다. 사실은, 이러한 카테고리의 활성 성분은 신장 기능에 대한 유해 효과에 대해 공지되어 있다. 드로네다론 및 ACE 억제제 및/또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 및/또는 칼륨 보존성 이뇨제에 의해 치료되는 환자에서, 크레아티닌 수준의 증가를 ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 칼륨 보존성 이뇨제의 신독성의 징후로서 의사가 잘못 이해할 수 있으며, 이는 이들 약제의 부적절한 중지를 초래할 수 있다. 이들 치료는 심부전을 갖는 환자 (문헌 [Pfeffer MA et al., Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators, N. Engl. J. Med. 1992 Sep 3;327(10):669-77]; [Pitt B et al., The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators, N. Engl. J. Med. 1999;341:709-717]; [Pitt B et al., Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction., N. Engl. J. Med. 2003;348:1309-1321]) 및 관상동맥 질환을 갖는 환자 (문헌 [Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Circulation 1998;97:2202-2212]; [Swedberg K et al., Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II)., N. Engl. J. Med. 1992;327:678-684]; [Dickstein K et al., Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan, Lancet 2002;360:752-760])에서 사망을 예방하거나, 또는 심혈관 위험이 있는 환자에서 심혈관 사망을 포함하는 사건을 예방하는 것으로 나타났다 (문헌 [Yusuf S et al., Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators., N. Engl. J. Med. 2000 Jan 20;342(3):145-53]). 그러므로, ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 칼륨 보존성 이뇨제에 의한 치료의 부적절한 중단은 이들 환자를 증가된 심혈관 이환율 및 사망률에 노출시킨다.
본 출원인은 본 발명에 이르러 이러한 위험의 관리 방법을 발견하였다. 본 발명에 따른 방법은 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 치료 또는 칼륨 보존성 이뇨제의 부적절한 중단의 위험을 감소시킬 수 있으며, 그 결과로서 환자의 이환 및 사망의 위험을 감소시킬 수 있다.
그러므로, 본 발명은 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 및 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B의 연합에 의해 치료되는 환자에서의 증가된 이환율 및 사망률의 위험의 관리 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 단계들을 수행하여 수행된다:
a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에, 예컨대 드로네다론에 의한 치료 개시 후 1주 내에 측정하는 단계,
b) 화합물 B에 의한 (화합물 B의 표지에서 추천된 바와 같음) 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
c) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 증가가 드로네다론, 화합물 B 또는 다른 원인으로 인한 것인가를 결정하는 것을 임상적으로 판단해야 하는 단계,
d) 증가가 드로네다론으로 인한 것인가를 임상적으로 판단하고 평가하는 것을 돕기 위해, 드로네다론은 일시적으로 중단될 수 있다. 5일 내에 기준선으로의 회복은 다른 임상 시험에서 나타난 바와 같이 드로네다론 책임을 강력하게 암시할 것이다. 중지에도 불구하고, 크레아티닌 수준이 감소하지 않는 경우, 다른 치료를 포함하는 다른 원인이 고려되어야 한다.
● 이 수단에 의해 증가가 드로네다론으로 인한 것으로 생각되는 경우, B에 의한 동반 치료가 크레아티닌 수준의 규칙적 모니터링과 함께 추구될 수 있고,
● 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 화합물 B로 인한 것으로 생각되는 경우, 화합물 B의 표지 지시사항을 따라야 하고, 대안적인 치료가 고려될 수 있고,
● 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론 또는 화합물 B의 투여 이외의 다른 원인으로 인한 경우, 이러한 원인의 적절한 치료가 착수될 수 있고,
e) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c) 및 d)를 반복하는 단계.
본 발명은 추가로 하기 단계들을 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 및 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B의 연합에 의해 치료되는 환자에서 사망률의 증가의 위험을 관리하는 방법에 관한 것이다:
a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
c) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 증가가 드로네다론, 화합물 B 또는 다른 원인으로 인한 것인가를 결정하는 단계,
d) 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론으로 인한 경우, 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료를 추구할 수 있고; 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 화합물 B로 인한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 중단할 수 있고; 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론 또는 화합물 B의 투여 이외의 다른 원인으로 인한 경우, 이러한 다른 원인의 적절한 치료를 착수할 수 있는 단계,
e) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c) 및 d)를 반복하는 단계.
본 발명은 추가로 하기 단계들을 포함하는, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B에 의해 또한 치료되는 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 심부정맥을 갖는 환자의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
c) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 증가가 드로네다론, 화합물 B 또는 다른 원인으로 인한 것인가를 결정하는 단계,
d) 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론으로 인한 경우, 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료를 추구할 수 있고; 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 화합물 B로 인한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 중단할 수 있고; 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론 또는 화합물 B의 투여 이외의 다른 원인으로 인한 경우, 이러한 다른 원인의 적절한 치료를 착수할 수 있는 단계,
e) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c) 및 d)를 반복하는 단계.
본 발명의 치료 방법은 보다 구체적으로 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자의 치료에 관한 것일 수 있다.
ACE 억제제의 예로는 캅토프릴, 에날라프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 리시노프릴, 라미프릴 등을 들 수 있다.
안지오텐신 II 수용체 길항제의 예로는 로살탄, 발살탄, 칸데살탄, 텔미살탄, 이르베사르탄 등을 들 수 있다.
칼륨 보존성 이뇨제의 예로는 스피로놀락톤, 에플레레논 등을 들 수 있다.
이러한 화합물은 통상적으로 심장 기능의 다양한 병리상태, 예컨대 심혈관 질병, 울혈성 심부전, 좌심실부전 또는 고혈압의 예방 및 치료를 위해 처방된다.
드로네다론에 대해서, 경구 경로에 의한 1일 용량은 1회 또는 수회 섭취로 최대 800 mg이다.
특정 경우에, 더 높은 또는 더 낮은 투여량이 적절할 수 있으며; 이들 투여량은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 통상적인 관행에 따라, 각 환자에 적합한 투여량은 투여 경로, 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
드로네다론을 위한 적절한 단위 투여형은 경구 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 산제, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 뿐만 아니라 설하, 협측, 기관내, 안구내, 비강내 형태, 흡입, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 전달에 적합화된 형태, 직장 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해, 드로네다론은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 바와 같은 본 발명의 방법의 단계 a)에 관하여, 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 대부분의 환자에서, 드로네다론의 투여전 수준과 비교하여 크레아티닌 수준의 최대 증가는 30%보다 더 적었으나, 평균 증가는 10 내지 15% 또는 그 초과의 범위였다. 그 후, 드로네다론에 의한 치료 동안, 평균 크레아티닌 수준은 안정한 수준으로 유지되며, 이는 플래토(plateau)에 상응한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서, 혈청 크레아티닌 수준은 특히 환자에게 드로네다론 투여 개시 후 1주에 측정될 수 있다.
단계 a)에서 "초기에"는 예를 들어 "드로네다론에 의한 치료 개시 후 1주"를 의미할 수 있으며, 혈청 크레아티닌에 대한 기준 수준이 예를 들어 환자에게 드로네다론 투여의 개시후 3 내지 15일, 보다 특히 3 내지 11일에 측정될 수 있도록, 수일 정도가 또한 단계 a)의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 방법의 단계 b)에서, 혈청 크레아티닌 수준을 규칙적 간격으로 모니터링하는 것은, 혈청 크레아티닌이 환자의 특정 병리학적 상태 및 화합물 B에 대한 처방전 표지에 의존하여 스케쥴에 기초로 하여 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료의 총 지속시간에 걸쳐 측정될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 모니터링은 예를 들어 신장 장애를 갖는 환자에서 2개월마다 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 단계 c)는 드로네다론 또는 화합물 B가 기준 수준 초과의 크레아티닌 수준의 증가의 원인일 수 있는가, 또는 다른 원인, 즉 환자에게 투여된 유효 성분 이외의 외부 원인으로 인한 것일 수 있는가를 확인하는 것을 표적으로 한다. 사실은, 다양한 병리학적 상태, 예를 들어 당뇨병 또는 심장 기능 손상, 탈수증, 저혈량증, 신장 장애, 약물 독성 등이 일시적 또는 영구적 크레아티닌 상승의 원인일 수 있다. 그러므로, 드로네다론 및 화합물 B의 치료하에 환자의 병리학적 상태의 악화는 혈청 크레아티닌 상승을 수반할 수 있다.
단계 c)는 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단함으로써 달성될 수 있다. 사실은, 화합물 B는 특히 CHF 환자에서 특정 원인이 없는 한 본래 중단되지 않아야 한다.
드로네다론 치료의 일시적 중단 또는 드로네다론 중지는 예를 들어 1 내지 2주의 범위일 수 있다. 그 후, 혈청 크레아티닌 수준이 측정될 수 있다. 기준 수준으로 회복되면, 드로네다론 치료가 복귀될 수 있다. 사실은, 이는 크레아티닌의 증가가 드로네다론 그 자체로 인한 것이 아니고 다른 약물 독성을 포함하는 임의의 다른 동반 질환과 관련되지 않는다는 것을 의미할 것이다.
다른 한편으로는, 크레아티닌 수준이 드로네다론 치료 중단 후 기준 수준으로 회복되지 않으면, 드로네다론이 추가 크레아티닌 증가의 원인이 아니라는 것을 함축할 것이다. 이러한 경우에, 증가가 화합물 B로 인한 것인가를 결정할 수 있으며, 이 경우에 화합물 B에 의한 치료를 중단하거나, 또는 신장 장애를 회피하기 위해 적어도 밀접하게 모니터링할 수 있거나, 또는 상기 기재된 바와 같이 증가가 다른 원인으로 인한 경우, 이 경우에 이러한 다른 원인의 적절한 치료를 착수할 수 있다. 적절한 치료는 환자의 임상 상태 및 관련 병리상태에 의존하여 의사가 판단할 수 있다.
본 발명의 다른 대상은 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나가 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 화합물 B와 조합하여 사용되는 것인, 하기 단계들을 포함하는, 부정맥의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 드로네다론의 용도이다:
a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
c) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 증가가 드로네다론, 화합물 B 또는 다른 원인으로 인한 것인가를 결정하는 단계,
d) 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론으로 인한 경우, 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료를 추구할 수 있고; 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 화합물 B로 인한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 중단할 수 있고; 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론 또는 화합물 B의 투여 이외의 다른 원인으로 인한 경우, 이러한 다른 원인의 적절한 치료를 착수할 수 있는 단계,
e) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c) 및 d)를 반복하는 단계.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 부정맥을 갖는 환자가 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 환자가
a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
c1) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단하는 단계,
d1) 증가가 가역적인 경우, 상기 조합에 의한 치료를 추구하는 단계,
e1) 상기 조합에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c1) 및 d1)을 반복하는 단계
에 의해 정의되는 것인, 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 및 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B의 연합 또는 그의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 부정맥을 갖는 환자가 화합물 B 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 환자가
a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
c1) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단하는 단계,
d2) 증가가 가역적이 아닌 경우, 화합물 B에 의한 치료를 중단할 수 있는 단계,
e2) 상기 조합에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c1) 및 d2)를 반복하는 단계
에 의해 정의되는 것인, 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 및 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B의 연합 또는 그의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 심부정맥을 갖는 환자가 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 환자가
a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
c1) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단하는 단계,
d1) 증가가 가역적인 경우, 상기 조합에 의한 치료를 추구하는 단계,
e1) 상기 조합에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c1) 및 d1)을 반복하는 단계
에 의해 정의되는 것인, 심부정맥을 갖는 환자의 사망의 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 및 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B의 연합 또는 그의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 심부정맥을 갖는 환자가 화합물 B 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 환자가
a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
c1) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단하는 단계,
d2) 증가가 가역적이 아닌 경우, 화합물 B에 의한 치료를 중단할 수 있는 단계,
e2) 상기 조합에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c1) 및 d2)를 반복하는 단계
에 의해 정의되는 것인, 심부정맥을 갖는 환자의 사망의 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 및 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B의 연합 또는 그의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 부정맥을 갖는 환자가 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 크레아티닌 수준이 드로네다론 치료 개시 후 증가되고, 상기 크레아티닌 수준 증가가 플래토에 도달하여 새로운 기준선으로서 사용되고, 상기 크레아티닌 수준 증가가 드로네다론 중지 후 가역적인 것인, 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은
i) 드로네다론 치료를 개시하는 단계,
ii) 혈청 크레아티닌 수준이 플래토에 도달한 것인, 기준 수준을 제공하는, 드로네다론 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준 증가를 측정하는 단계,
iii) 드로네다론을 일시적으로 중지하는 단계,
iv) 드로네다론 중지 후 증가가 가역적임을 측정하는 단계
를 포함하는, 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 부정맥을 갖는 환자가 화합물 B 투여로 인한 것이 아닌 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 크레아티닌 수준이 드로네다론 치료 개시 후 증가되고, 상기 크레아티닌 수준 증가가 플래토에 도달하여 새로운 기준선으로서 사용되고, 상기 크레아티닌 수준 증가가 드로네다론 중지 후 가역적인 것인, 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나 및 상기 정의된 바와 같은 화합물 B의 연합의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은
i) 드로네다론 치료를 개시하는 단계,
ii) 혈청 크레아티닌 수준이 플래토에 도달한 것인, 기준 수준을 제공하는, 드로네다론 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준 증가를 측정하는 단계,
iii) 드로네다론을 일시적으로 중지하는 단계,
iv) 드로네다론 중지 후 증가가 가역적임을 측정하는 단계
를 포함하는, 화합물 B 투여로 인한 것이 아닌 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나 및 상기 정의된 바와 같은 화합물 B의 연합의 용도이다.
크레아티닌 수준 증가는 약 0.1 mg/dL만큼의 증가일 수 있다.
상기 언급된 플래토는 3 내지 15일 후, 보다 특히 3 내지 11일 후, 예를 들어 7일 후 도달될 수 있다.
크레아티닌 수준 증가가 가역적이라는 사실은 드로네다론 중지 후 5일 내에 측정될 수 있다.
표현 "기준 수준" 및 "새로운 기준선"은 동등한 것이라고 언급될 수 있다.
플래토는 혈청 크레아티닌 수준의 측정에 의해 정의된다고 언급될 수 있다.
혈청 크레아티닌 수준은 환자로부터 얻은 혈액 샘플로부터 측정된다고 언급될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은
i) 부정맥을 갖는 환자에서 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 개시하는 단계,
ii) 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 개시 후 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계, 및
iii) 기준 수준을 제공하기 위해 혈액 샘플로부터 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계
를 포함하는, 부정맥을 갖는 환자의 치료 방법이다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 또한 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제로 구성된 군에서 선택된 화합물로 치료중이다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자의 치료를 위한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 단계 iii)에서 혈청 크레아티닌 수준은 드로네다론에 의한 치료 개시 후 3 내지 15일 내에, 보다 특히 3 내지 11일 내에 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 iii)에서 혈청 크레아티닌 수준은 드로네다론에 의한 치료 개시 후 1주 내에 측정된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은
i) 부정맥을 갖는 환자에서 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 개시하는 단계,
ii) 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 개시 후 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계,
iii) 기준 수준을 제공하기 위해 혈액 샘플로부터 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계,
iv) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 일시적으로 중지하는 단계,
v) 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 중지 후 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계, 및
vi) 기준 수준을 제공하기 위해 중지 후 환자로부터의 혈액 샘플에서 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계
를 포함하는, 부정맥을 갖는 환자의 치료 방법이다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자의 치료를 위한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 또한 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제로 구성된 군에서 선택된 화합물로 치료중이다. 몇몇 실시양태에서, 단계 iii)에서 혈청 크레아티닌 수준은 드로네다론에 의한 치료 개시 후 3 내지 15일 내에, 보다 특히 3 내지 11일 내에 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 iii)에서 혈청 크레아티닌 수준은 드로네다론에 의한 치료 개시 후 1주 내에 측정된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나가 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B와 조합하여 사용되고,
i) 부정맥을 갖는 환자에서 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 개시하는 단계,
ii) 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 개시 후 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계,
iii) 기준 수준을 제공하기 위해 혈액 샘플에서 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계,
iv) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 환자로부터 혈액 샘플을 얻고 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계,
v) 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준 증가의 원인을 결정하는 단계,
vi) 증가가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의한 치료로 인한 경우 드로네다론 및 화합물 B의 치료를 계속하거나; 또는 증가가 화합물 B에 의한 치료에 의해 유발되는 경우 화합물 B에 의한 치료를 중단하거나; 또는 증가가 드로네다론 또는 화합물 B의 투여 이외의 원인으로 인한 경우 적절한 치료를 착수하는 단계, 및
vii) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료 지속시간 동안 단계 iv) 내지 vii)을 규칙적 간격으로 반복하는 단계
를 포함하는, 부정맥을 갖는 환자의 치료 방법이다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자의 치료를 위한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 단계 iii)에서 혈청 크레아티닌 수준은 드로네다론에 의한 치료 개시 후 3 내지 15일 내에, 보다 특히 3 내지 11일 내에 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 단계 iii)에서 혈청 크레아티닌 수준은 드로네다론에 의한 치료 개시 후 1주 내에 측정된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준이 증가한다는 것을 나타내는 정보와 함께, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 방법이다. 몇몇 실시양태에서, 정보는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준이 증가한다는 것을 나타내는 인쇄물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 정보는 크레아티닌혈증의 증가가 관찰되는 경우 이 값이 새로운 기준선으로서 사용되어야 한다는 것을 추천하는 서면을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 인쇄물은 라벨이다.
용어 "제공"은 판매, 배포, 배송, 판매를 위한 제공, 수입 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은
(1) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 7일 내에 혈장 크레아티닌 값을 측정한다;
(2) 크레아티닌혈증의 증가가 관찰된 경우, 이 값이 새로운 기준선으로서 사용되어야 한다;
(3) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준이 증가한다;
(4) 혈청 크레아티닌 수준의 상승이 플래토에 도달한다; 및
(5) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중지 후 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 가역적이다
로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메시지를 수용자에게 전달하는 단계를 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 촉진하는 방법이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은
a) 포장 재료;
b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 혈청 크레아티닌 수준이 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 변화될 수 있다는 것을 나타내는, 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물
을 포함하는 제조 용품이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 혈청 크레아티닌의 증가가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의한 치료 개시 후 관찰되었다는 것을 장래 사용자에게 알려주는 인쇄된 설명을 포함하는 라벨, 및 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 패키지이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 크레아티닌혈증의 증가가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 관찰되는 경우 증가된 값이 기준선으로서 사용되어야 한다는 것을 추천하는 인쇄된 설명을 포함하는 라벨, 및 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 패키지이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은
i) 드로네다론 치료를 개시하는 단계,
ii) 기준 수준을 제공하는, 드로네다론 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준 증가를 측정하는 단계,
iii) 증가가 플래토에 도달한 것을 측정하는 단계,
iv) 드로네다론 치료를 일시적으로 중지하는 단계, 및
v) 드로네다론 중지 후 증가가 가역적인 것을 측정하는 단계
를 포함하는, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B 및 드로네다론의 연합에 의해 치료되는 환자에서 사망률 증가 위험의 관리에 의해, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B 및 드로네다론의 연합에 의해 치료되는 환자를 변환시키는 방법이다.
드로네다론의 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염일 수 있다.
예를 들어 상기 언급된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도로서 상기 기재된 용도는, 상기 언급된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물 또는 연합의 용도로서, 또는 상기 언급된 질환의 치료를 위한 화합물 또는 연합의 용도로서, 또는 상기 언급된 질환의 치료를 위한 방법으로서, 또는 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 연합으로서 이해될 수 있다.
이들 화합물 및 연합은 또한 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 임상 데이터에 의해 예시된다.
실시예 1
예비 설명으로서, 모든 예후 인자 중에서도, 드로네다론을 동시에 투여받는 환자에서 사망에 대한 가장 중요한 위험 인자가 ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제에 의한 치료의 부재였다는 것이 관찰되었고 이후 울혈성 심부전의 최근 중증 에피소드를 갖는 627명 환자에서의 임상 시험 (안드로메다(ANDROMEDA))에서 입증되었다 (표 1).
Figure pct00001
실시예 2
기준선에서 ACE 억제제/AII 수용체 길항제에 의한 치료의 동등한 분포에도 불구하고, 드로네다론 400 mg BID 군의 더 많은 환자가 이들 치료를 중지하였고, 더 적은 환자가 이들 치료를 개시하였기 때문에, 이들 약물에 의한 동반 치료는 안드로메다 연구 과정 동안 불균형하게 되었다 (표 2).
Figure pct00002
표 3에 나타낸 바와 같이, ACE 억제제/AII 수용체 길항제 (이하 "ACE/AII")에 의한 치료를 중단했거나 개시하지 않은 환자 중에서, ACE 억제제/AII 수용체 길항제를 결코 중단하지 않은 환자와 반대로 드로네다론 400 mg BID 군의 더 많은 환자가 사망하였다 (플라시보 및 드로네다론 400 mg BID 군 각각에서 3.6% 및 4%).
Figure pct00003
실시예 3
표 4는 크레아티닌 수준의 증가가 어떻게 ACE/AII에 의한 치료를 중단하도록 의사를 유도하는가를 나타낸다.
Figure pct00004
드로네다론 400 mg BID 군에서, ACE/AII를 중지한 41명의 환자 중 14명은 "혈액 크레아티닌 증가" 또는 "신장 장애" 유해 사건을 경험한 반면, 이 카테고리에서 플라시보를 섭취한 18명의 환자는 아무도 경험하지 않았다. 이러한 관찰은 드로네다론을 섭취한 환자에서 관찰된 혈청 크레아티닌 증가가 연구자들이 ACE/AII 치료를 중지하도록 초래할 수 있다는 가설을 지지한다 (표 4).
실시예 4
아테나(ATHENA) 시험에서, 혈장 크레아티닌 증가 및 ACE 억제제/AII 수용체 길항제를 적절하게 취급하라는 상기 언급된 지시사항은 예를 들어 신장 기능의 상이한 상태, 즉 기준선에서 크레아티닌 청소율의 상이한 값을 갖는 환자에서 심혈관 사망 및 심혈관 이환 (심혈관 이유로 입원)의 예방에 효과적인 것으로 나타났다 (도 1 및 도 2).
[도 1]
Figure pct00005
[도 2]
Figure pct00006
실시예 5
ACE/AII를 드로네다론 군 및 플라시보 군에서 동일한 비율로 아테나 임상 연구에서 크게 사용하였다. 환자의 75% 초과에게 연구 동안 이들 화합물 중 하나를 투여하였다. 표 5는 연구에서 포함에서 다양한 의약을 사용한 환자의 수 및 백분율을 나타내는 반면, 표 6은 연구 동안 동반 의약을 투여받은 환자의 수 및 백분율을 나타낸다. 칼륨 보존 특성을 갖는 이뇨제 및 특히 스피로놀락톤을 또한 아테나 시험에서 처방하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008

Claims (34)

  1. 부정맥을 갖는 환자가 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 크레아티닌 수준이 드로네다론 치료 개시 후 증가하고, 상기 크레아티닌 수준 증가가 플래토(plateau)에 도달하여 새로운 기준선으로서 사용되고, 상기 크레아티닌 수준 증가가 드로네다론 중지 후 가역적인 것인, 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    i) 드로네다론 치료를 개시하는 단계,
    ii) 혈청 크레아티닌 수준이 플래토에 도달한 것인, 기준 수준을 제공하는, 드로네다론 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준 증가를 측정하는 단계
    iii) 드로네다론을 일시적으로 중지하는 단계,
    iv) 드로네다론 중지 후 증가가 가역적임을 측정하는 단계
    를 포함하는 용도.
  3. 부정맥을 갖는 환자가 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제 투여에서 선택된 하나 이상의 화합물 B의 투여로 인한 것이 아닌 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 제2항에 정의된 단계 i) 내지 iv)를 포함하는, 부정맥을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도.
  4. 제2항에 정의된 단계 i) 내지 iv)를 포함하는, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B 및 드로네다론의 연합에 의해 치료되는 환자에서 사망률의 증가의 위험을 관리하는 방법.
  5. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나가 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B와 조합하여 사용되고,
    a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
    b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
    c) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 증가가 드로네다론, 화합물 B 또는 다른 원인으로 인한 것인가를 결정하는 단계,
    d) 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론으로 인한 경우, 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료를 추구할 수 있고; 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 화합물 B로 인한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 중단할 수 있고; 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 드로네다론 또는 화합물 B의 투여 이외의 다른 원인으로 인한 경우, 이러한 다른 원인의 적절한 치료를 착수할 수 있는 단계,
    e) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c) 및 d)를 반복하는 단계
    를 포함하는, 부정맥 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 드로네다론의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 환자가 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 환자가
    a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
    b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
    c1) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단하는 단계,
    d1) 증가가 가역적인 경우, 상기 조합에 의한 치료를 추구하는 단계,
    e1) 상기 조합에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c1) 및 d1)을 반복하는 단계
    에 의해 정의되는 것인 용도.
  7. 제5항에 있어서, 환자가 화합물 B 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖고, 상기 환자가
    a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
    b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
    c1) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단하는 단계,
    d2) 증가가 가역적이 아닌 경우, 화합물 B에 의한 치료를 중단할 수 있는 단계,
    e2) 상기 조합에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c1) 및 d2)를 반복하는 단계
    에 의해 정의되는 것인 용도.
  8. 제5항에 있어서, 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 환자가
    a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
    b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
    c1) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단하는 단계,
    d1) 증가가 가역적인 경우, 상기 조합에 의한 치료를 추구하는 단계,
    e1) 상기 조합에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c1) 및 d1)을 반복하는 단계
    에 의해 정의되는 것인, 드로네다론 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 환자의 사망의 예방을 위한 용도.
  9. 제5항에 있어서, 화합물 B 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 환자가
    a) 기준 수준을 제공하는, 혈청 크레아티닌 수준을 초기에 측정하는 단계,
    b) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 규칙적 간격으로 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링하는 단계,
    c1) 혈청 크레아티닌 수준이 기준 수준 초과로 증가한 경우, 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단하는 단계,
    d2) 증가가 가역적이 아닌 경우, 화합물 B에 의한 치료를 중단할 수 있는 단계,
    e2) 상기 조합에 의한 치료의 지속시간 동안 단계 b), c1) 및 d2)를 반복하는 단계
    에 의해 정의되는 것인, 화합물 B 투여로 인한 크레아티닌 수준의 증가를 갖는 환자의 사망의 예방을 위한 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자의 치료를 위한 용도.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 혈청 크레아티닌 수준이 드로네다론에 의한 치료 개시 후 3 내지 15일 내에 측정되는 것인 용도.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 혈청 크레아티닌 수준이 드로네다론에 의한 치료 개시 후 1주 내에 측정되는 것인 용도.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 크레아티닌 수준의 모니터링이 화합물 B에 대한 처방전 표지에 따라 수행되는 것인 용도.
  14. 제5항에 있어서, 단계 c)가 화합물 B에 의한 치료를 유지하면서 드로네다론에 의한 치료를 일시적으로 중단함으로써 달성되는 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 드로네다론 치료의 중단이 1 내지 2주의 범위인 용도.
  16. 제5항에 정의된 단계 a) 내지 e)를 포함하는, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B 및 드로네다론의 연합에 의해 치료되는 환자에서 사망률의 증가의 위험을 관리하는 방법.
  17. 제5항에 정의된 단계 a) 내지 e)를 포함하는, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B에 의해 또한 치료되는 환자에게 드로네다론을 투여하는 것을 포함하는, 심부정맥을 갖는 환자의 치료 방법.
  18. 제16항에 있어서, 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자의 치료를 위한 방법.
  19. i) 부정맥을 갖는 환자에서 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 개시하는 단계,
    ii) 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 개시 후 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계, 및
    iii) 기준 수준을 제공하기 위해 혈액 샘플로부터 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계
    를 포함하는, 부정맥을 갖는 환자의 치료 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    iv) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 일시적으로 중지하는 단계,
    v) 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여의 중지 후 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계, 및
    vi) 기준 수준을 제공하기 위해 중지 후 환자로부터의 혈액 샘플에서 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 환자가 또한 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제로 구성된 군에서 선택된 화합물에 의해 치료되는 것인 방법.
  22. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나가 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B와 조합하여 사용되고,
    i) 부정맥을 갖는 환자에서 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 개시하는 단계,
    ii) 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 개시 후 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계,
    iii) 기준 수준을 제공하기 위해 혈액 샘플에서 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계,
    iv) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 B에 의한 환자의 치료 동안 환자로부터 혈액 샘플을 얻고 혈청 크레아티닌 수준을 측정하는 단계,
    v) 기준 수준 초과의 혈청 크레아티닌 수준 증가의 원인을 결정하는 단계,
    vi) 증가가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의한 치료로 인한 경우 드로네다론 및 화합물 B의 치료를 계속하거나; 또는 증가가 화합물 B에 의한 치료에 의해 유발되는 경우 화합물 B에 의한 치료를 중단하거나; 또는 증가가 드로네다론 또는 화합물 B의 투여 이외의 원인으로 인한 경우 적절한 치료를 착수하는 단계, 및
    vii) 드로네다론 및 화합물 B에 의한 치료 지속시간 동안 단계 iv) 내지 vii)을 규칙적 간격으로 반복하는 단계
    를 포함하는, 부정맥을 갖는 환자의 치료 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자의 치료를 위한 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 혈청 크레아티닌 수준이 드로네다론에 의한 치료 개시 후 3 내지 15일 내에 측정되는 것인 방법.
  25. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 혈청 크레아티닌 수준이 드로네다론에 의한 치료 개시 후 1주 내에 측정되는 것인 방법.
  26. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준이 증가한다는 것을 나타내는 정보와 함께, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 정보가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준이 증가한다는 것을 나타내는 인쇄물을 포함하는 것인 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 정보가 크레아티닌혈증의 증가가 관찰되는 경우 이 값이 새로운 기준선으로서 사용되어야 한다는 것을 추천하는 서면을 포함하는 것인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 인쇄물이 라벨인 방법.
  30. (1) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 7일에 혈장 크레아티닌 값을 측정한다;
    (2) 크레아티닌혈증의 증가가 관찰된 경우, 이 값이 새로운 기준선으로서 사용되어야 한다;
    (3) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준이 증가한다;
    (4) 혈청 크레아티닌 수준의 상승이 플래토에 도달한다; 및
    (5) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중지 후 혈청 크레아티닌 수준의 증가가 가역적이다
    로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메시지를 수용자에게 전달하는 단계를 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 촉진하는 방법.
  31. a) 포장 재료;
    b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    c) 혈청 크레아티닌 수준이 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 변화될 수 있다는 것을 나타내는, 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물
    을 포함하는 제조 용품.
  32. 혈청 크레아티닌의 증가가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의한 치료 개시 후 관찰되었다는 것을 장래 사용자에게 알려주는 인쇄된 설명을 포함하는 라벨, 및 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 패키지.
  33. 크레아티닌혈증의 증가가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 개시 후 관찰되는 경우 증가된 값이 기준선으로서 사용되어야 한다는 것을 추천하는 인쇄된 설명을 포함하는 라벨, 및 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 패키지.
  34. i) 드로네다론 치료를 개시하는 단계,
    ii) 혈청 크레아티닌 수준이 플래토에 도달한 것인, 기준 수준을 제공하는, 드로네다론 치료 개시 후 혈청 크레아티닌 수준 증가를 측정하는 단계,
    iii) 드로네다론 치료를 일시적으로 중지하는 단계, 및
    iv) 드로네다론 중지 후 증가가 가역적인 것을 측정하는 단계
    를 포함하는, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B 및 드로네다론의 연합에 의해 치료되는 환자에서 사망률 증가 위험의 관리에 의해, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼륨 보존성 이뇨제에서 선택된 하나 이상의 화합물 B 및 드로네다론의 연합에 의해 치료되는 환자를 변환시키는 방법.
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