TW200948355A - Use of dronedarone for preparing a medicament for the treatment of patients with arrhythmia and having an increase of creatinine level due to dronedarone administration - Google Patents

Description

200948355 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】

本發明係關於決奈達隆（drone(jarone)或其一種醫藥上可 接受之鹽於製備用於治療心律不整病患之醫藥品的用途， 其中該等病患因投服決奈達隆而使肌酸酐量增加；且係關 於管控因所觀測血清肌酸酐增加導致對c H F (充血性心力衰 竭）病患之不適宜管控所致之風險的方法。更具體而言， 本發明係關於在藉由決奈達隆及ACE抑制劑或血管緊張素 11拮抗劑或保鉀利尿劑治療之病患中管控因所觀測血清肌 酸酐增加所致之風險的方法。 【先前技術】 2-正-丁基-3-[4_(3_二-正-丁基胺基丙氧基）苯甲醯基卜弘 甲基磺醯胺基-苯并呋喃或決奈達隆及其醫藥上可接受之 鹽闡述於歐洲專利EP 0 471 609 B1中。 決奈達隆係可有效降低患有心房纖維性顫動或心房撲動 或具有心房纖維性顏動或心房撲動病史病患之心血管性住 院治療率及死亡率的抗心律不整劑。藉由經口途徑，以一 或數次攝入高達800 mg之日劑量投服決奈達隆。 肌酸肝係肌肉代謝之最終產物，其可白士认、各 穴』目由地濾過腎小球 而不會在腎中代謝。其係由近端小管藉由陽離子及陰離子 分泌兩種途徑來分泌。一般將肌酸奸量增加視為腎小球濟 過降低之標誌及腎損害之徵兆（ 、0Urnal of Internal medicine, 1999, 246, 247-252) ° 在決奈達隆臨床試驗期間，已觀察到 J仅服該活性成份與 139863.doc 200948355 病患血清肌酸酐量之輕微增加有關聯。該增加發生於治療 p幵1始後早期（兩天内）。肌酸酐量在治療期間保持穩定並在 治療中斷後三天内返回至基線。 然而，已證明肌酸酐量之此一增加與腎損害無關，而係 因在腎小管層面上該物質分泌降低所致。事實上，在對健 康個體之具體w究中顯示該增加與在小管上肌酸軒分 泌之抑制有關，其對腎小球濾過或腎血流無任何作用。因 此，不可將決奈達隆視為腎毒性藥劑。亦報導在使用諸如 西眯替丁（cimetidine)、曱氧节胺嘧啶或甚至胺碘達隆 (amiodarone)等其他藥物時該肌酸酐之小管分泌降低（Br】

Clin. Pharmac，1993, 36, 125-127)。 當將決奈達隆作為處方藥向接受可能影響腎功能之另一 治療的病患同時開列時，該藥劑對肌酸酐量之該作用將特 別具有相關性。對於治療心血管病病患之情況而言尤其如 此，例如，心力衰竭、冠心病及接受ACE抑制劑及/或血管 緊張素II文體拮抗劑及/或螺内酯或其他保鉀利尿劑之其他 心血管風險因素之病患。實際上，已知此等類型活性成份 對腎功能具有副作用。在藉由決奈達隆與藉由ACE抑制劑 及/或血管緊張素π受體括抗劑及/或保钾利尿劑兩者治療 之病患中’醫生可能會將肌酸酐量增加誤解為ACE抑制劑 或血管緊張素II受體拮抗劑或保鉀利尿劑腎中毒之徵死， 從而導致不適宜地中斷投服該等藥劑。已顯示，該等治療 可預防心力衰竭病患死亡（Pfeffer MA等人，Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left 139863.doc 200948355

ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators，N. Engl. J. Med. 1992 年 9 月 3 曰；327(10): 669-77 ; Pitt B 等人，The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators, N. Engl. J. Med. 1999;341:709-717 ; Pitt B 等人， Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.，N. Engl. J. Med. 2003;348:1309-1321)及冠心病 病患死亡（Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Circulation 1998;97:2202-2212 ; Swedberg K等人，Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II)., N. Engl. J. Med. 1992;327:678-684 ； Dickstein K 等人，Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan, Lancet 139863.doc 200948355 2002;3 60:752-760)或者可預防處於心血管風險下之病患發 生包括心jk管死亡等事件（Yusuf S等人，Effects of an angiotensin-con verting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators., N. Engl. J. Med. 2000年 1 月 20 日；342(3): 145-53)。因此，不 適宜地中斷ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑或保鉀 利尿劑之治療會使該等病患心血管發病率及死亡率增加。 【發明内容】 本發明申請者現已發現管控此一風險之方法。本發明方 法能夠降低不適宜中斷ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮 抗劑或保鉀利尿劑治療之風險，因而其能夠降低病患發病 及死亡之風險。 因此，本發明係關於管控病患發病率及死亡率增加之風 險的方法，該等病患藉由決奈達隆或其一種醫藥上可接受 之鹽與至少一種選自ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗 劑及保鉀利尿劑之化合物B之聯合來實施治療。該方法係 藉由實施下述步驟來實施： a) 首先（例如）在決奈達隆治療開始後一週内量測血清肌 酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由化合物B治療患者期間以規則間隔監測血清肌 酸酐量（如化合物B之標籤中所建議）， c) 若血清肌酸酐量增加至參照量以上，則應做出臨床 139863.doc 200948355 判斷以確定該增加係因決奈達隆、化合物B或另一原 因所致， d) 為了幫助臨床判斷並評估該增加是否因決奈達隆所 致，可暫時中斷投服決奈達隆。如另一臨床試驗中 所顯不’ 5天内返回至基線可強烈地表示決奈達隆在 起作用。若儘管中斷，但肌酸酐量並未降低，則應 考慮包括其他治療之另一原因。 藉由該方式，若認為該增加係因決奈達隆所致， 則可繼續B之伴隨治療’同時有規律地監測肌酸 酐量， •若認為血清肌酸酐量增加至參照量以上係因化合 物B所致，則應遵循化合物b之標籤說明並可考慮 替代治療， •若血清肌酸酐量增加至參照量以上係因另一原因 而非投服決奈達隆或化合物B所致，則應對此原 因採取適宜處理， e) 在用決奈達隆及化合物b治療之持續時間内重複步驟 b)、c)及 d)。 本發明另外係關於管控病患死亡率增加之風險的方法， 該等病患藉由決奈達隆或其一種醫藥上可接受之鹽與至少 -種選自ACE抑制劑、血管緊張素„受體拮抗劑及保鉀利 尿劑之化合物B之聯合來實施治療，該方法包含下述步 驟： a)首先量測血清肌酸酐量，以提供來照量， 139863.doc 200948355 b) 在藉由決奈達隆及化合物B治療病患期間以規則間隔 監測血清肌酸酐量， c) 若血清肌酸酐量增加至參照量以上，則確定該增加 係因決奈達隆、化合物B或另一原因所致， d) 若血清肌酸酐量增加至參照量以上係因決奈達隆所 致，則可繼續決奈達隆及化合物B治療；若血清肌酸 酐量增加至參照量以上係因化合物B所致，則可中斷 化合物B治療；若血清肌酸酐量增加至參照量以上係 因另一原因而非投服決奈達隆或化合物B所致，則應 對此另一原因採取適宜處理， e) 在用決奈達隆及化合物b治療之持續時間内重複步驟 b) 、 c)及 d)。 本發明另外係關於治療心律不整病患之方法，其包含向 (另外）藉由至少一種選自ACE抑制劑、血管緊張素„受體 拮抗劑及保鉀利尿劑之化合物B實施治療的病患投服決奈 達隆或其一種醫藥上可接受之鹽，該方法包含下述步驟·· a) 首先量測血清肌酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及化合物B治療病患期間以規則間隔 監測血清肌酸酐量， c) 若血清肌酸酐量增加至參照量以上，則確定該增加 係因決奈達隆、化合物B或另一原因所致， d) 若血清肌酸酐量增加至參照量以上係因決奈達隆所 致，則可繼續決奈達隆及化合物B治療；若血清肌酸 野量增加至參照量以上係因化合物B所致，則可中斷 139863.doc 200948355 化合物B治療；若血清肌酸酐量增加至參照量以上係 因另一原因而非投服決奈達隆或化合物B所致，則應 對此另一原因採取適宜處理， e)在用決奈達隆及化合物b治療之持續時間内重複步驟 b)、c)及 d)。 更具體而s，本發明治療方法係關於治療心房纖維性顫 動或心房撲動之病患。 ACE抑制劑之實例可為卡托普利（capt〇pH1)、依那普利 (enalapril)、培哚普利（perind〇pril)、喹那普利（quinapdl)、 賴諾普利（lisinopril)、雷米普利（ramipril)等。 血官緊張素π受體拮抗劑之實例可為氣沙坦（1〇sartan)、 纈沙坦（valsartan)、坎地沙坦（candesanan)、替米沙坦 (telmisartan)、厄貝沙坦（irbesartan)等。 保鉀利尿劑之實例可為螺内酯、依普利酮（epleren〇ne) 等。 -般將此等化合物用#處方藥用以預防及治療心臟功能 之各病狀’例如，心血管病症、充血性心力衰竭、左心室 功能障礙或高血壓。 就決奈達隆而言’藉由經口途徑以-或數次攝取之日劑 量為南達800 mg。 特殊清況下更兩或更低劑量可適宜；該等劑量包含 於本發明範圍之内。根據慣例，適於每—病患之劑量係藉 由醫生根據投服途徑、病患之體重及反應來確定。 決奈達隆之適宜單位劑型包含口服形式(例如，錠劑、 139863.doc 200948355 、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮

凝膠、軟膏或洗劑形式使用。 硬質或軟質明膠膠囊 液），以及舌下、口含

纖維性顫動或心房撲動之病患中，肌 文所述’在大多數心房 肌酸酐量之最大增加較 之。投服決奈達隆前之量為小錢％，且平均增加範圍為ι〇 15%或更高。隨後’在決奈達隆治療期間平均肌酸酐量 保持穩定，此對應於平穩狀態。 在本發明方法之步驟a)中，具體而言， 可在開始向病患 投服決奈達隆後一週時量測血清肌酸酐量。 步驟a)中之「首先」可意指（例如）「決奈達隆治療開始 後一週J ，應瞭解少於或多於數天亦涵蓋於步驟a)之範圍 内，因而可在開始向病患投服決奈達隆後（例如）3至15天、 更具體而言為3至11天時量測血清肌酸酐之參照量。 在本發明方法之步驟b)中，以規則間隔監測血清肌酸酐 量意指應在用決奈達隆及化合物B治療之整個持續時間内 ;取決於病患之具體病理狀態及化合物B之處方標籤的 %間表量測血清肌酸酐。舉例而言，可每2個月對腎損害 病患實施此監測。 本發明方法之步驟c)旨在確定肌酸酐量增加至參照量以 上是决奈達隆還是化合物B造成，或者確定其是否由另一 原因（即’外部原因而非向病患所投服之活性成份）造成。 139863.doc 200948355 事實上各種病理狀態可引起暫時性或永久性肌酸奸增 加，例如，糖尿病或心臟功能障礙、脫水、血容量不足、 腎損害、藥物中毒等。因此，經決奈達隆及化合物B治療 之病患病理狀態惡化可引起企清肌酸酐增加。 可藉由暫時中斷決奈達隆治療同時維持化合物B治療來 達成步驟c)。實際上，除非存在特殊原因，否則尤其在 CHF病患中，不應首先中斷化合物b。 決奈達隆治療暫時中斷或決奈達隆十斷投服可在（例 如）1至2週範圍内。隨後，應量測血清肌酸肝量。若其返 回至參照量，則應恢復決奈達隆治療。實際上，此將意味 著肌酸酐增加係因決奈達隆本身所致，而與包括其他藥物 中毒之任何其他伴隨疾病無關。 相反，若在決奈達隆治療中斷後肌酸酐量不返回至參照 量’則其將暗示決奈達隆並非肌酸酐進一步增加之原因。 在此一情形中’應確定增加是否因化合物B所致，在該情 形中’可中斷化合物B治療，或至少對其實施密切監測以 避免腎損害’或者如上文所述，若增加係因另一原因所 致’則在該情形中，應對此另一原因採取適宜處理。端視 病患之臨床病況及相關病理，醫生應瞭解適宜處理。 本發明之另一標的係決奈達隆於製備用於治療心律不整 之醫藥品的用途’其中決奈達隆或其一種醫藥上可接受之 鹽係與選自ACE抑制劑、血管緊張素Π受體拮抗劑及保鉀 利尿劑之化合物B組合使用，且其中該用途涉及下述步 139863.doc 11 200948355 a) 首先量測血清肌酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及化合物—療病患期間以規則間隔 監測血清肌酸酐量， C)若血清肌酸針量增加至參照量以i，則較該增加 係因決奈達隆、化合物B或另一原因所致， d) 若血清肌酸酐量增加至參照量以上係因決奈達隆所 致，則可繼續決奈達隆及化合物8治療；若血清肌酸 酐量增加至參照量以上係因化合物B所致則可中斷 化合物B治療；若血清肌酸酐量增加至參照量以上係 因另一原因而非投服決奈達隆或化合物B所致，則應 對此另一原因採取適宜處理， e) 在用決奈達隆及化合物b治療之持續時間内重複步驟 b)、c)及 d)。 【實施方式】 在一個實施例中，本發明之標的係決奈達隆或其一種醫 藥上可接受之鹽與至少一種選自ACE抑制劑、血管緊張素 Π受體拮抗劑及保鉀利尿劑之化合物B之聯合或其在製備 用於治療心律不整病患之醫藥品中的用途，該等病患因投 服決奈達隆而使肌酸酐量增加，該等病患係用下述步驟來 界定： a) 首先量測血清肌酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及化合物b治療病患期間以規則間隔監 測血清肌酸針量， 若血清肌酸酐量增加至參照量以上，則暫時中斷決奈達 I39863.doc -12- 200948355 隆治療，同時維持化合物B治療， d〇當增加可逆轉時，可繼續用該組合實施治療， 以）在用該組合治療之持續時間内重複步驟b)、~)及4)。 在一個實施例中，本發明之標的係決奈達隆或其一種醫 藥上可接受之鹽與至少一種選自ACE抑制劑、企管緊張素 Π受體拮抗劑及保鉀利尿劑之化合物B之聯合或其在製備 .肖於治療心律不整病患之醫藥品中的用途，該等病患因投 服化合物B而使肌酸酐量增加，該等病患係用下述步驟來 〇 界定： a) 首先量測ik清肌酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及化合物B治療病患期間以規則間隔監 測血清肌酸酐量， ci)若血清肌酸酐量增加至參照量以上，則暫時中斷決奈達 隆治療’同時維持化合物B治療， D當增加不可逆轉時，可中斷化合物b治療， ❹ 4)在用該組合治療之持續時間内重複步驟b)、ei)及心）。 在一個實施例中，本發明之標的係決奈達隆或其一種醫 藥上可接受之鹽與至少一種選自ACE抑制劑、金管緊張素 II爻體拮抗劑及保卸利尿劑之化合物B之聯合或其在製備 ' 用於預防心律不整病患死亡之醫藥品中的用途，該等病患 因投服決奈達隆而使肌酸酐量增加，該等病患係用下述步 驟來界定： ’ a) 首先量測血清肌酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及化合物B治療病患期間以規則間隔龄 139863.doc -13- 200948355 測血清肌酸肝量， C〇若血清肌酸奸量增加至參照量以上，則暫時中斷決夺達 隆治療，同時維持化合物B治療， 丁 dl)田增加可逆轉時’可繼續用該組合實施治療， 〜)在用該組合治療之持續時間内重複步驟b)、eMdl)。 广在一個實施例中，本發明之標的係決奈達隆或其一種醫 樂^可接受之鹽與至少一種選自ACE抑制劑、血管緊張素 Η丈體拮抗劑及保鉀利尿劑之化合物B之聯合或其在製備 用於預防心律不整病患死亡之醫藥品中的用途，該等病患 因投服化合物B而使肌酸肝量增加’料病患係用下述步 驟來界定： a) 首先量測血清肌酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及化合物B治療病患期間以規則間隔監 測血清肌酸酐量， c〗）若血清肌酸酐量增加至參照量以上，則暫時中斷決奈達 隆治療’同時維持化合物B治療， 1)當增加不可逆轉時’可中斷化合物b治療， 4)在用該組合治療之持續時間内重複步驟b)、以）及d2)。 在一個實施例中，本發明之標的係決奈達隆或其一種醫藥 上可接受之鹽於製備用於治療心律不整病患之醫藥品中的 用途’該等病患因投服決奈達隆而使肌酸酐量增加，該肌 酸肝量增加出現於決奈達隆治療開始後，該肌酸酐量增加 達到平穩狀態並被用作新基線，在中斷投服決奈達隆後該 肌酸奸量增加可逆轉。 139863.doc -14- 200948355 —在個實施例中’本發明之標的係決奈達隆或其一種醫 藥上可接受之鹽於製備用於治療心律不整病患之醫藥品中 的用途’該等病患因投服決奈達隆而使肌酸酐量增加，其 中該用途涉及下述步驟： 0 開始決奈達隆治療 1〇在決奈達隆治療開始後量測血清肌酸酐量增加，以提 供參照量，該血清肌酸酐量達到平穩狀態， 出）暫時中斷投服決奈達隆，

iv)在中斷投服決奈達隆後量測增加是否可逆轉。 在一個實施例中’本發明之標的係決奈達隆或其一種醫 藥上可接受之鹽與如上文所定義之化合物B之聯合於製備 用於治療心、律不整病患之醫藥品的用途，料病患並非因 投服化合物B而使肌酸酐量增加，該肌酸酐量增加出現於 決奈達隆治療開始後’該肌酸肝量增加達到平穩狀態並被 用作新基線，在中斷投服決奈達隆後該肌酸酐量增加可逆 轉0 在一個實施例中，本發明之標的係決奈達隆或其一種醫 藥上可接受之鹽與如上文所定義之化合物B之聯合於製備 用於治療心律不整病患之醫藥品中的用途，該等病患並非 因投服化合物B而使肌酸酐量增加，其中該用途涉及下述 步驟： i) 開始決奈達隆治療， π)在決奈達隆治療開始後量測血清肌酸酐量增加，以提 供參照量’該血清肌酸針量達到平穩狀熊， 139863.doc -15· 200948355 iii) 暫時中斷投服決奈達隆， iv) 在中斷投服決奈達隆後量測該增加是否可逆轉。 肌酸酐量增加可為約0.1 mg/dL增加。 在3至15天、更具體而言為天後（例如，在7天後） 可達到上述平穩狀態。 可在中斷投服決奈達隆後5天内量測肌酸酐量增加可逆 ’ 轉之事實。 - 所提及之表達「參照量j與「新基線」等同。 所提及之平穩狀態係藉由量測企清肌酸酐量之方式來界 ❹ 定0 所提及之血清肌酸酐量係自血樣來量測，該血樣係得自 病患。 在一個實施例中，本發明之標的係治療心律不整病患之 方法’其包含 I) 開始在該病患中投服決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽；

II) 在開始向該病患投服決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽 G 後自該病患獲得血樣，及 iii)量測血樣之血清肌酸酐量以提供參照量。在一些實 施例中亦可用選自由ACE抑制劑、血管緊張素受體拮 抗劑及保鉀利尿劑組成之群的化合物對病患實施治療。^ 一些實施例中，該方法係用於治療患有心房纖維性顫動或 心房撲動之病患。在-些實施例中，在開始決奈達隆治療 後3至15天内、更具體而言為3至〗〗天内量測步驟Hi)中之 139863.doc 16 200948355 血清肌酸酐量。在一些實施例中， t β ^ « ΉΙ ^ ^ 在開始決奈達隆治療後 1週内量測步驟di)中之血清肌酸酐量。 在一個實施例令，本發明之沪 方法，其包含 ’“之—律不整病患之 開始在該病患中投服決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽； 在開始向該病患投服決奈達隆或其㈣上可接受之鹽 後自該病患獲得血樣；

iii)量測血樣之血清肌酸酐量以提供參照量； W)暫時中斷投服決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽，· V)在中斷向該病患投服決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽 後自該病患獲得血樣；及 η)在斷藥後量測來自病患之血樣中的灰清肌酸酐量以提 供參照量。在—些實_中，該方法係詩治療患有心房 纖維性顫動或心房撲動之病患。在—些實施例中，亦可用 選自由ACE抑制劑、血管緊張素„受體拮抗劑及保卸利尿 劑組成之群的化合物對病患實施治療。在一些實施例中， 在開始決奈達隆治療後3至15天内、更具體而言^至^ 内量測步驟iii)中之血清肌酸酐量。在一些實施例中，在 開始決奈達隆治療後1週内量測步驟Hi)中之金清肌酸酐 量0 在個實施例中，本發明之標的係治療心律不整病患之 方法其中將決奈達隆或其一種醫藥上可接受之鹽與至少 一種選自ACE抑制劑、血管緊張素π受體拮抗劑及保鉀利 139863.doc -17- 200948355 尿劑之化合物B組合使用，該方法包含 i)開始在該病患中投服決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽； Π)在開始向該病患投服決奈達隆或其醫藥上可接受之略 後自該病患獲得血樣， iii) 量測血樣中之血清肌酸酐量以提供參照量， iv) 在藉由決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽及藉由化合物 B治療病患期間，自該病患獲得血樣並量測血清肌酸酐 量， v) 確定血清肌酸酐量增加至參照量以上之原因， vi) 當增加係因用決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治療所 致時，繼續決奈達隆及化合物B治療；或者，當增加係由 用化合物B治療引起時，中斷化合物b治療；或者，當増 加係因除投服決奈達隆或化合物B外之原因所致時採取 適宜處理，及 vii) 在用決奈達隆及化合物B治療之持續時間内以規則間 隔重複步驟iv)至vii)。在一些實施例中，該方法係用於治 療心房纖維性顫動或心房撲動之病患。在一些實施例中， 在開始決奈達隆治療後3至15天内、更具體而言為3至11天 内量測步驟iii)中之血清肌酸酐量。在一些實施例中，在 開始決奈達隆治療後1週内量測步驟iii)中之血清肌酸軒 量。 在一個實施例中，本發明之標的係提供決奈達隆或其醫 藥上可接受之鹽的方法，其中在提供該決奈達隆或其醫藥 139863.doc -18- 200948355 上可接党之鹽的同時’亦提供顯示在決奈達隆或其醫藥上 可接受之鹽治療開始後血清肌酸酐量增加之資訊。在一些 實施例中，該資訊包含顯示在決奈達隆或其醫藥上可接受 之鹽治療開始後血清肌酸酐量增加的印刷物。在一些實施 】中°亥 > 汛包含書面材料，其建議若觀察到肌酸酐增 加貝J應將該值用作新基線。在一些實施例中，該印刷物 -係標籤。 詞語「提供」包含出售、分配、裝運、許諾銷售、進口 〇 等。 —在個貫轭例中，本發明之標的係提升決奈達隆或其醫 藥上可接丈之鹽之用途的方法，該方法包含將至少一條選 自由下述組成之群的消息傳遞至接受者之步驟： ⑴在决奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治療開始後7天内量 測血漿肌酸酐值； (2)右觀察到肌酸軒增加，則應將該值用作新基線； ❿ （3)在决奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治療開始後血清肌酸 針量增加； (4)A清肌酸軒量之增加達到平穩狀態；及 ‘ （5)在中斷投服決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽後血清肌酸 酐量之增加可逆轉。 在個實施例中，本發明之標的係製品，其包含 a) 包裝材料； b) 決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽；及 )於該包骏材料内並指明血清肌酸酐量可在決奈 139863.doc -19- 200948355 達隆或 或仿單 其醫藥上可接受之鹽治療開始後改變之標籤 在-個實施例中，本發明之標的係包含決奈達隆或其醫 藥上可接受之鹽及標籤之包裝，該標籤包含印刷聲明，'並 告知預期使用者曾在決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治療 開始後觀察到血清肌酸酐增加。 在-個實施例中，本發明之標的係包含決奈達隆或其紋 藥上可接受之鹽及標籤之包裝，該標籤包含印刷聲明，、： 建議若在決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治療開始後觀察 到肌酸酐增加，則應將該增加值用作基線。 在-個實施例中，本發明之標的係藉由管控病患死亡率 增加之風險對該病患實施轉變之方法，該等病患係、藉由決 奈達隆與至少一種選自ACE抑制劑 '血管緊張素Η受體拮 抗劑及保卸利尿劑之化合物Β之聯合來實施治療該方法 包含 / i)開始決奈達隆治療， Π)在決奈達隆治療開始後㈣血清肌料量增加以提 供參照量， iii) 量測增加是否已達到平穩狀態， iv) 暫時中斷決奈達隆治療，及 v)在中斷投服決奈達隆後量測增加是否可逆轉。 決奈達隆之醫藥上可接受《鹽可為鹽酸鹽。 可將上文所述用途（例如）決奈達降或其一種醫藥上可接 受之鹽於製備用於治療上述疾病之醫藥品的用途理解為化 139863.doc -20- 200948355 合物或聯合於製備用於治療上述疾病之醫藥品的用途、或 化合物或聯合用於治療上述疾病之用途、或用於治療上述 疾病之方法、或用於預防或治療上述疾病之化合物或聯 合。 亦可將該等化合物及聯合用於預防或治療上述疾病。 1 藉由下述臨床數據來闡釋本發明。 實例1 作為初論，吾人已觀察到並稍後在627名近期嚴重發作 © 充血性心力衰竭（ANDROMEDA)之病患之臨床試驗中證 明，在所有預後因素中，同步接受決奈達隆之病患發生死 亡的最重要的風險因素係未用ACE抑制劑或血管緊張素II 受體拮抗劑治療（表1)。 表1 :截至2003年1月1 6日自隨機化處理至死亡之時間根 據預後因素調整的相對風險-所有近期嚴重發作CHF的經隨 機化處理及治療之病患（EFC4966/ANDROMEDA) 預後因素 風險 調整相對風險(a) 相對風險 95% Cl (b) P 值(c) ACE抑制劑或血管緊張素II受體 拮抗劑 攝入/未攝入 0.21 [0.097; 0.432] 0.00003 (a) 由Cox回歸模型確定。 (b) 置信區間。 (c) 統計顯著性。 實例2 儘管在基線處對ACE抑制劑/All受體拮抗劑治療進行了 平均分配，但因決奈達隆400 mg BID組中有較多病患中斷 139863.doc -21- 200948355 該等治療且僅有較少者開始該等治療，故在ANDROMEDA 研究進程期間該等藥物之伴隨治療變得不平衡（表2)。 表2-分配ACE抑制劑/All受體拮抗劑攝入之病患數量 (%)-所有近期嚴重發作CHF的經隨機化處理及治療之病患 (EFC4966/ANDROMEDA) 安慰谢 (N=317) 決奈達隆400 mg BID (N=310) 於基線處投服ACE抑制劑或All受體拮抗劑之病患 267 (84.2%) 274 (88.4%) 於基線處投服ACE抑制劑或All受體拮抗劑且未中斷該 等治療之病患 254(80.1%) 237 (76.5%) 於基線後開始投服ACE抑制劑或All受體拮抗劑且未中 斷該等治療之病患 27 (8.5%) 12(3.9%) 中斷ACE抑制劑或All受體拮抗劑治療之病患 18(5.7%) 41 (13.2%) 從未用ACE抑制劑或All受體拮抗劑治療之病患 18(5.7%) 20 (6.5%) 在中斷或未開始ACE抑制劑/All受體拮抗劑（下文稱作 「ACE/AII」）治療之病患中，相對於從未中斷ACE抑制 劑/All受體拮抗劑之病患而言，在決奈達隆400 mg BID組 中有更多病患死亡（3.6%及4%，分別對應於安慰劑組與決 奈達隆400 mg BID組），如表3中所展示。 表3-截至2003年1月16日死於攝入ACE抑制劑/All受體拮 抗劑之病患數量（％)-所有近期嚴重發作CHF的經隨機化處 理及治療之病患（EFC4966/ANDROMEDA) 139863.doc • 22· 200948355 安慰 «(N=317) 決奈達 8:400 mg BID (N=310) k木甲斷伴隨ACE__制劑或All受體拮抗劑 10/281 (3.6 %) 10/249(4%) 從未服用或中斷伴隨ACE抑制劑或ΑΠ受體拮抗 劑 2/36 (5.6%) 15/61 (24.6%) 實例3 表4展示肌酸酐量增加如何誘使醫生中斷ACE/AII治療。 表4 :停用ACE/AII且在治療期間具有血清肌酸酐增加之 病患數量（％)-所有近期嚴重發作CHF的經隨機化處理及治 療之病患（EFC4966/ANDROMEDA) 剔作用 安想#1 η = 317 決奈達降400 mg BID η = 310 血肌酸酐增加 腎損害 0/18 (0.0%) 0/18 (0.0%) 13/41 (31.7%) 1/41 (2.4%) 在決奈達隆400 mg BID組中，41名中斷投服ACE/AII之 病患中有14名經歷「血肌酸酐增加」或「腎損害」不良事 件，而該類別病患中之18名服用安慰劑者無一例出現該等 不良事件。此觀察支持在服用決奈達隆之病患中所觀察到 © 的血清肌酸酐增加可引導研究者中斷ACE/AII治療之假設 (表 4)。 實例4 在ATHENA試驗中’已顯示’適宜處理血漿肌酸酐增加 及ACE抑制劑/All受體拮抗劑之上述說明可有效預防包括 不同腎功能狀態（即，不同的肌酸酐基線清除率值）之病患 發生心血管死亡及心血管發病（因心血管原因之住院治 療）（圖1及圖2) ° 139863.doc -23- 200948355 實例5 已將ACE/All大量用於ATHENA臨床研究中並以相同比 率用於決奈達隆組及安慰劑組中。在研究期間’超過7 5 % 的病患已接受該等化合物中之一者。表5展示使用納入研 究中之各種醫藥之病患的數量及百分比’而表6展示在研 究期間接受伴隨醫藥之病患的數量及百分比。亦已在 ATHENA試驗中將具有保鉀性質之利尿劑及其中的螺内酯 用作處方藥。 表5:選擇醫藥之值（％)基線-所有經隨機化處理之病患 Θ 安慰劑 (N=2327) 決奈達隆400 mg BID (N=2301) 總計(N=4628) β阻斷劑(索他洛爾(sotalol)除外） 1641(70.5%) 1628(70.8%) 3269 (70.6%) ACE抑制制或All受艘拮抗舞I 1602(68.8%) 1614(70.1%) 3216 (69.5%) 口服抗凝血藥 1384(59.5%) 1403(61.0%) 2787 (60.2%) 利展劑 除螺内酯外之利尿劑 縹内酯 1265 (54.4%) 1224 (52.6%) 136 (5.8%) 1227(53.3%) 1187(51.6%) 148 (6.4%) 2492(53.8%) 2411(52.1%) 284(6.1%) 低劑量阿斯匹林(aspirin)(<= 365 mg) 1019(43.8%) 1018(44.2%) 2037 (44.0%) 抑制素 由CYP3A4代謝之抑制素 不由C YP3 A4代謝之抑制素 914(39.3%) 755 (32.4%) 166(7.1%) 878 (38.2%) 737 (32.0%) 147 (6.4%) 1792(38.7%) 1492 (32.2%) 313(6.8%) 具有降低心率作用之 _拮抗劑 307(13.2%) 331 (14.4%) 638(13.8%) 毛地黃(Digitalis) 308 (13.2%) 321 (14.0%) 629(13.6%) 與肌酸酐小管分必互作之藥知 237 (10.2%) 229 (10.0%) 466(10.1%) CYP3A4之中度抑制劑 --丨― 226 (9.7%) 214(9.3%) 440 (9.5%) 其他慢性抗血小板治療 166(7.1%) 126 (5.5%) 292 (6.3%) NSAID 123(5.3%) 114(5.0%) 237(5.1%)

表6:接受伴隨醫藥之病患數量所有經隨機化處理 之病患 139863.doc • 24· 200948355 安慰劑 ίΝ=2327) 決奈達隆400 mg BID (N=2301) β阻斷劑(索他洛爾除外、 1860(79.9%) 1785(77.6%) ACE抑制劑/A II受艚枯抗劑 1800 (77.4%) 1771 (77.0%) 口服抗凝血藥 1643 (70.6%) 1601(69.6%) 利尿劑 除螺内醋外之利尿齊j 螺内酯 1559(67.0%) 1522(65.4%) 262(11.3%) 1524(66.2%) 1492(64.8%) 257(11.2%) 低劑量阿斯匹林(<=365ms) 1231(52.9%) 1225 Γ53 2%) 抑制素 由CYP3A4代謝 不由CYP3A4R謝 1131(48.6%) 973(41.8%) 305 (13.1%) 1044(45.4%) 909 (39.5%) 264(11.5%) 毛地黃 574 (24.7%) 468 ί20 30/〇) 具有降低心率作用之耗拮抗_ 490(21.1%) 459(19 9%) 與肌酸酐小管分泌互作之鏟物 434(18.7%) 382 Π6 6%) CYP3A4之中度抑制劑 369(15.9%) 323 ί14 0%) NSAID 359(15.4%) 308 Π3 4%) 其他慢性抗血小板治療 260(11.2%) 182(7.9%) 【圖式簡單說明】 G 圖1展示根據基線特徵-心血管死亡對所有經隨機化處理 之病患（EFC5555/ATHENA)的相對風險（決奈達隆4〇〇 mg BID對安慰劑）評估，置信區間（^)為95〇/〇 ; (NHYA :紐約心臟協會（心功能不全之分類^IV) LVEF :左心室射血分數 N :病患數量 RR :相對風險） 圖2展不根據基線特徵_心血管住院治療對所有經隨機化 139863.doc -25- 200948355 處理之病患（EFC5555/ATHENA)的相對風險（決奈達隆400 mg BID對安慰劑）評估，置信區間為95%。 139863.doc 26-

Claims (1)

1. 200948355 七、甲請專利範圍： 種决奈達隆（dronedarone)或其一種醫藥上 於製倨田从樂上了接艾之鹽 、製備用於治療心律不整病患之醫藥品的用途 因投服決奈達隆而使肌酸酐量增 11 , 出頊；該肌酸酐量增加 見於決奈達隆治療開始後，該肌酸肝量增加達 =並被用作新基線，在中斷投服決奈達隆後該肝 量增加可逆轉。 如明求項1之用途，其中該用途涉及下述步驟： Ο 〇開始決奈達隆治療， η)在決奈達隆治療開始後量測血清肌酸酐量之增加， 以提供參照量，該血清肌酸酐量達到平穩狀態， iii) 暫時中斷投服決奈達隆， iv) 在中斷投服決奈達隆後量測該增加是否可逆轉。 3·種决奈達隆或其—種醫藥上可接受之鹽於製備用於治 療心律不整病患之醫藥品的用途，料病患並非因投服 至少-種選自ACE抑制劑、血管緊張素π受體括抗劑及 保鉀利尿劑之化合物Β而使肌酸酐量增加，其中該用 涉及如請求項2中所定義之步驟〇至“）。 4. -種管控病患死亡率增加之風險的方法，料病患藉由 決奈達隆及至少—種選自ACE抑制劑、血管緊張素Μ 體拮抗劑及保鉀利尿劑之化合物Β之聯合來實施治療， 該方法包含如請求項2中所定義之該等步驟丨）至iv)。 5. —種決奈達隆於製備用於治療心律不整之醫藥品的用 途，其中決奈達隆或其一種醫藥上可接受之鹽係與至少 139863.doc 200948355 一種選自ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑及保鉀 利尿劑之化合物B組合使用且其中該用途涉及下述步 驟： a) 首先量測血清肌酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及藉由該化合物B治療病患期間以規 則間隔監測血清肌酸酐量， c)若該血清肌酸酐量增加至該參照量以上，則轉定該 增加係因決奈達隆、化合物B或另一原因所致， d)若該血清肌酸酐量增加至該參照量以上係因決奈達 隆所致’則可繼續決奈達隆及化合物B治療；若該血 清肌酸酐量增加至該參照量以上係因化合物B所致， 則可中斷化合物B治療；若該血清肌酸酐量增加至該 參照量以上係因另一原因而非投服決奈達隆或化合 物B所致，則應對此另一原因採取適宜處理， )在用決不達隆及化合物B實施該治療之持續時間内重 複步驟b)、c)及d)。 6. 如凊求項5之用途，其中該等病患因投服決奈達隆而使 肌&L酐量增加’該等病患係由下述步驟來界定： a) 首先量測灰清肌酸野量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及藉由該化合物B治療該病患期間以 規則間隔監測血清肌酸酐量， C〇若該血清肌酸酐量增加至該參照量， 決^達隆治療，同時維持化合物B治療， d〇田該增加可逆轉時，可繼續用該組合實施治療， 139863.doc 200948355 ei)在用該組合實施該治療之持續時間内重複步驟b)、Cl) 及i) 〇 7·如咕求項5之用途，其中病患因投服化合物β而使肌酸酐 量增加，該等病患係由下述步驟來界定： a)首先量測血清肌酸酐量，以提供參照量， )藉由决不達隆及藉由該化合物B治療該病患期間以 規則間隔監測血清肌酸酐量， Cl)若該血清肌酸酐量增加至該參照量以上，則暫時中斷 決奈達隆治療，同時維持化合物B治療， d2)當該增加不可逆轉時，可中斷化合物B治療， 62)在用該組合實施該治療之持續時間内重複步驟b)、c〇 及 d2)。 項5之用途’其用於預防因投服決奈達隆而使肌 酸酐量增加之病患死亡，該等病患係由下述步驟來界 ❹ a)首篁測血清肌酸酐量，以提供參照量， )在藉由决不達隆及藉由該化合物B治療該病患期間以 規則間隔監測血清肌酸酐量， Cl)若該血清肌酸肝量增加至該參照量以上，則暫時中斷 決奈達隆治療，同時維持化合物B治療， 山)虽該增加可逆轉時，可繼續用該組合實施治療， 1)在用該組合實施該治療之持續時間内重複步驟 及山）。 u 9.如。月长項5之用途，其用於預防因投服化合物B而使肌酸 I39863.doc 200948355 酐量增加之病患死亡，該等病患係由下述步驟來界定： a) 首先量測血清肌酸酐量，以提供參照量， b) 在藉由決奈達隆及藉由該化合物B治療該病患期間以 規則間隔監測血清肌酸針量， 〜）若該血清肌酸酐量增加至該參照量以上，則暫時中斷 決奈達隆治療，同時維持化合物B治療， . 1)當該增加不可逆轉時，可中斷化合物b治療， ej在用該組合實施該治療之持績時間内重複步驟b)、Cl) 及 d2)。 〇 ίο. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 如上述請求項中任一項之用途’其用於治療患有心房纖 維性顫動或心房撲動之病患。 如s青求項5至10中任一項之用途，其中該步驟a)中之金清 肌酸野量係在開始決奈達隆治療後3至15天内量測。 如凊求項5至11中任一項之用途，其中該步驟a)中之血清 肌酸肝量係在開始決奈達隆治療後1週内量測。 如请求項5至12中任一項之用途，其中該血清肌酸酐量 之監測係根據該化合物B之處方標籤來實施。 ❹ 如請求項5之用途，其中步驟c)係藉由暫時中斷決奈達隆 治療同時維持化合物B治療來達成。 如請求項14之用途，其中該決奈達隆治療之中斷係在約 1-2週範圍内。 一種管控病患死亡率增加之風險的方法，該等病患藉由 決奈達隆及至少一種選自ace抑制劑、血管緊張素11受 體拮抗劑及保鉀利尿劑之化合物B之聯合來實施治療， 139863.doc 200948355 該方法包含如請求項5中所定義之步驟幻至匀。 17. -種治療心律不整病患之方法，其包含向另外藉由至少 一種選自仰抑制劑、企管緊張素Π受體拮抗劑及保鉀 利尿劑之化合物B實施治療的病患投服決奈達隆該方 法包含如請求項5中所定義之步驟a)至匀。 η求項16之方法，其用於治療患有心、房纖維性顏動或 心房撲動之病患。 19. 一種治療心律不整病患之方法其包含 i)開始在該病患中投服決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽； 11)在開始向該病患投服決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽後自該病患取得血樣，及 πι)量測該血樣之血清肌酸酐量以提供參照量。 20. 如請求項18之方法，其進一步包含： lv)暫時中斷投服決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽，及 v) 在中斷向該病患投服決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽後自該病患取得血樣，及 vi) 在斷藥後量測來自該病患之血樣中的該血清肌酸肝 量以提供參照量。 21. 如請求項19或20之方法，其中該病患亦用選自由織抑 制劑、血管緊張素U受體结抗劑及保卸利尿劑組成之群 的化合物來實施治療。 22. -種治療心律不整病患之方法’其中決奈達隆或其一種 醫藥上可接受之鹽係與至少一種選自ACE抑制劑、血管 139863.doc 200948355 緊張素II受體拮抗劑及保鉀利尿劑之化合物B組合使用， 該方法包含 i)開始在該病患中投服決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽； Π)在開始向該病患投服決奈達隆或其醫藥上可接受之 鹽後自該病患取得血樣， Hi)量測該血樣中之血清肌酸酐量以提供參照量， iv) 在藉由決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽及藉由該化 合物B治療該病患期間’自該病患取得血樣並量測血清 肌酸酐量， v) 確定血清肌酸酐量增加至該參照量以上之原因， vi) 當該增加係因用決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治 療所致時，繼續決奈達隆及化合物B治療；或者，當該 增加係由用化合物B治療引起時，中斷化合物B治療；戋 者，當該增加係因除投服決奈達隆或化合物B外之原因 所致時，採取適宜處理；及 vii) 在用決奈達隆及化合物B實施該治療之持續時間内 以規則間隔重複步驟iv)至Vii)。 23. 如請求項19至22中任一項之方法，其用於治療患有心房 纖維性顫動或心房撲動之病患。 24. 如請求項19至23中任一項之方法’其中該步驟iu)中之血 清肌酸酐量係在開始決奈達隆治療後3至15天内量測。 25. 如請求項19至23中任一項之方法，其中該步驟Hi)中之血 清肌酸酐量係在開始決奈達隆治療後1週内量測。 139863.doc 200948355 26. —種提供決奈達隆或其醫 其中 亦提 始後 酋樂上可接受之鹽的方法， 在提供該決奈達隆或其醫藥上可接受1㈣時， 供顯示在用決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治 血清肌酸酐量增加之資訊。 27.如請求項26之方法，其中兮次#、A 具中該貝訊包含顯示在決奈達隆或 其醫藥上可接受之鹽治療開私έ 席開始後血清肌酸酐量增加之印 刷物。 28.如請求項26或27之

   井Τ該資訊包含書面材料 建議若觀察到肌酸酐增加，則應將該值用作新基線 W如請求項27或28之方法’其中該印刷物係標藏。 30· 一種提升決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽之用途的方 法，該方法包含將至少-條選自由下述組成之群的消氣 傳遞至接受者之步驟： ⑴在決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治療開始後7天量 測血漿肌酸酐值； (2) 若觀察到肌酸酐增加，則應將該值用作新基線； (3) 在決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽治療開始後血清肌 酸酐量增加； (4) 該血_清肌酸酐量之增加達到平穩狀態·，及 (5) 在中斷投服決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽後血清肌 酸酐量之增加可逆轉。 31. —種製品’其包含 a) 包裝材料； b) 決奈達隆或其醫藥上可接受之鹽；及 139863.doc 200948355 c)包含於該包裝材料内並彳& 寸門亚知明血清肌酸酐量可在決奈 達隆或其醫藥上可接香之越、、Λ 1d療開始後改變之標籤或仿 單。 32. —種包裝，其包含決奈達 籤’該標籤包含印刷聲明 隆或其醫藥上可接受之鹽 酐量增加。 隆或其醫藥上可接受之鹽及標 ’其告知預期使用者在決奈達 治療開始後曾觀察到血清肌酸 33· —種包裝’其包含決奈達隆戋 再醫樂上可接受之鹽及標 籤’該標籤包含印刷聲明，其建議若在決奈達隆或其醫 樂上可接受之鹽治療開始後觀察到肌酸酐增加，則應將 該增加後的值用作基線。 34. -種轉變病患之方法，該病患藉由決奈達隆與至少—種 選自ACE抑制劑、▲管緊張素η受體拮抗劑及保鉀利尿 劑之化合物Β之聯合來實施治療，該轉變藉由管控該病 患死亡率增加之風險來達成，該方法包含 i) 開始決奈達隆治療， 11)在決奈達隆治療開始後量測血清肌酸酐量增加， 知1供參照量該血清肌酸酐量達到平穩狀態， iii) 暫時中斷決奈達隆治療，及 iv) 在中斷投服決奈達隆後量測該增加是否可逆轉。 139863.doc