CN102076337A - 决奈达隆的单独或组合在制备用于治疗具有心律失常并具有肌酸酐水平升高的患者的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，所述肌酸酐水平在决奈达隆治疗开始后升高，所述肌酸酐水平升高达到平台并用作新的基线，所述肌酸酐水平升高在决奈达隆停药后是可逆的。

Description

决奈达隆的单独或组合在制备用于治疗具有心律失常并具有肌酸酐水平升高的患者的药物中的用途
本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，其中所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，以及涉及处理由于观察到血清肌酸酐升高导致不恰当处理CHF(充血性心力衰竭)患者的风险的方法。本发明更具体地涉及处理在通过决奈达隆和通过ACE抑制剂或血管紧张素II拮抗剂或保钾利尿药(potassium sparingdiuretics)治疗的患者中由于观察到血清肌酸酐升高而产生的风险的方法。
2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，或决奈达隆及其药学上可接受的盐在欧洲专利EP 0471609B1中描述。
决奈达隆为抗心律不齐药，其有效用于降低在具有心房纤维性颤动或心房扑动的患者或具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中因心血管疾病住院和死亡人数。通过口服途径，决奈达隆每日给药多至800mg，单次或分次服用。
肌酸酐(creatinine)为肌肉代谢的最终产物，其在肾小球自由滤过且不在肾脏代谢。肌酸酐通过近端小管分泌，通过阴离子和阳离子两种分泌途径。通常肌酸酐水平的升高被认为是肾小球过滤降低的标记和肾损伤的标志(Journal of Internal medicine，1999，246，247-252)。
在使用决奈达隆的临床试验过程中，已经观察到给药该有效成分伴随患者的血清肌酸酐水平轻度升高。该升高现象早期发生在治疗开始后(两天内)。肌酸酐水平在治疗中维持稳定并在治疗停止后三天内恢复到基线。
然而，已经证明该肌酸酐水平升高与肾损伤无关，只是由于该物质在肾小管水平(kidney tubular level)分泌降低。事实上，在健康受试者中的特别研究中，该升高显示与在小管水平肌酸酐分泌的抑制有关，且对肾小球过滤或肾血流没有影响。因此，决奈达隆不能被认为是肾毒性药物。肌酸酐小管分泌的降低还报道于其它药物，例如西咪替丁、甲氧苄啶或甚至胺碘酮(Br.J.Clin.Pharmac.，1993，36，125-127)。
当决奈达隆对接受其它可能干扰肾功能的治疗的患者进行合并处方(co-prescribed)治疗时，其对肌酸酐水平的该作用成为特别有关联的。这特别适用于治疗具有心血管疾病的患者如具有心力衰竭、冠心病和其它心血管风险因素的患者，且该患者接受ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂和/或螺内酯或其它保钾利尿药的情况。事实上，已经知道该类活性成份对肾功能的不良反应。在通过决奈达隆和通过ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂和/或保钾利尿药治疗的患者中，医生可能会误解肌酸酐水平的升高为ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂或保钾利尿药的肾毒性的标志，导致对这些药物的不恰当停药。已经显示了这些治疗预防心力衰竭患者(PfefferMA等人，Effect of captoprII on mortality and morbidity in patients with leftventricular dysfunction after myocardial infarction.Results of the survival andventricular enlargement trial.The SAVE Investigators，N.Engl.J.Med.1992 Sep3；327(10)：669-77；Pitt B等人，The effect of spironolactone on morbidity andmortality in patients with severe heart faIIure.Randomized Aldactone EvaluationStudy Investigators，N.Engl.J.Med.1999；341：709-717；Pitt B等人，Eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with left ventricular dysfunction aftermyocardial infarction.，N.Engl.J.Med.2003；348：1309-1321)和冠心病患者(Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardialinfarction：systematic overview of individual data from  100,000 patients inrandomized trials.ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group.Circulation 1998；97：2202-2212；Swedberg K等人，Effects of the earlyadministration of enalaphl on mortality in patients with acute myocardialinfarction.Results of the Cooperative New Scandinavian EnalaprII SurvivalStudy II(CONSENSUS II).，N.Engl.J.Med.1992；327：678-684；Dickstein K等人，Effects of losartan and captoprII on mortality and morbidity in high-riskpatients after acute myocardial infarction：the OPTIMAAL randomised trial.Optimal Trialin MyocardialInfarction with Angiotensin II Antagonist Losartan，Lancet 2002；360：752-760)的死亡，或预防事件，包括在心血管风险患者中的心血管病死亡(Yusuf S等人，Effects of an angiotensin-converting-enzymeinhibitor，ramiprII，on cardiovascular events in high-risk patients.The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study Investigators.，N.Engl.J.Med.2000 Jan20；342(3)：145-53)。因此，不恰当地中断使用ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂或保钾利尿药的治疗，将使这些患者的心血管发病率和死亡率升高。
本申请人已经发现了处理该风险的方法。根据本发明的方法确保降低不恰当中断ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂治疗或保钾利尿药的风险，其因此确保降低所述患者发病率和死亡率的风险。
因此，本发明涉及在通过决奈达隆或其药学上可接受的盐之一和至少一种化合物B联合治疗(treated by an association)的患者中处理发病率和死亡率升高的风险的方法，所述化合物B选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药。所述方法通过进行以下步骤达成：
a)初始测定血清肌酸酐水平，例如在开始使用决奈达隆治疗后一周内，其提供参考水平，
b)在通过化合物B治疗患者期间(如化合物B的标签所推荐)，定期监测血清肌酸酐水平，
c)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，应做出临床判断以确定升高是由于决奈达隆、化合物B还是其它原因，
d)为了帮助临床判断并评估升高是否是由于决奈达隆，可暂时中断决奈达隆。在5天内恢复到基线将强烈暗示是由于决奈达隆所致，如在其它临床试验中所证明。如果尽管停药，肌酸酐水平仍不降低，应当考虑包括其它治疗的其它原因。
●通过该手段，如果认为升高是由于决奈达隆，则可以继续使用B的伴随治疗，且定期监测肌酸酐水平，
●如果认为血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于化合物B，则应当遵循化合物B的标签说明，并可考虑替代治疗，
●如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于其它原因而非给药决奈达隆或化合物B，则应当采取针对该原因的合适处理，
e)在使用决奈达隆和化合物B的治疗期间，重复步骤b)、c)和d)。
本发明还涉及处理患者中死亡率升高的风险的方法，所述患者通过决奈达隆或其药学上可接受的盐之一和至少一种选自以下的化合物B联合治疗：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述方法包括以下步骤：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，则确定升高是否是由于决奈达隆、化合物B或是其它原因，
d)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于决奈达隆，则可继续进行使用决奈达隆和化合物B的治疗；如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于化合物B，则可中断使用化合物B的治疗；如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于另一原因而非给药决奈达隆或化合物B，则应当采取针对该另一原因的合适处理，
e)在使用决奈达隆和化合物B的治疗期间，重复步骤b)、c)和d)。
本发明还涉及治疗心律失常患者的方法，其包括向另外通过至少一种化合物B治疗的患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐之一，所述化合物B选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述方法包括以下步骤：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，确定升高是否是由于决奈达隆、化合物B或是其它原因，
d)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于决奈达隆，则可继续进行使用决奈达隆和化合物B的治疗；如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于化合物B，则可中断使用化合物B的治疗；如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于另一原因而非给药决奈达隆或化合物B，则应当采取针对该原因的合适处理，
e)在使用决奈达隆和化合物B的治疗期间重复步骤b)、c)和d)。
本治疗方法可更特别地用于治疗具有心房纤维性颤动或心房扑动的患者。
ACE抑制剂的实例可为卡托普利、依那普利、培哚普利、喹那普利、赖诺普利、雷米普利等。
血管紧张素II受体拮抗剂的实例可为氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦等。
保钾利尿药的实例可为螺内酯、依普利酮等。
此类化合物通常指定用于预防和治疗各种心脏功能的病变，例如心血管疾病、充血性心力衰竭、左心室功能紊乱或高血压。
关于决奈达隆，通过口服途径的每日剂量多至800mg，以一次或多次服用。
在特殊情况下，更高或更低的剂量可能合适；这些剂量均包括在本发明的范围内。根据常规实践，医生根据给药途径、患者的体重和响应确定给药各患者的合适剂量。
决奈达隆合适的单一剂量形式包括口服剂型，例如片剂、硬或软明胶胶囊、散剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、以及舌下的、含服的、气管内的、眼内的、鼻内的剂型，这些剂型适合吸入、局部、经皮、皮下、肌内或静脉内给药，直肠剂型和埋植剂。对于局部应用，决奈达隆可用作乳膏、凝胶剂、软膏剂或洗剂。
关于本发明方法的步骤a)，如上文所述，在大多数具有心房纤维性颤动或心房扑动的患者中，对比于给药决奈达隆前的水平，肌酸酐水平的最大升高低于30％，且平均升高为10至15％或更高。然后在使用决奈达隆的治疗期间，平均肌酸酐水平维持稳定，这相当于平台(plateau)。
在根据本发明方法的步骤a)中，尤其可在开始给药患者决奈达隆后一周测定血清肌酸酐水平。
就步骤a)中的″初始″而言，其可例如指“开始使用决奈达隆治疗后一周(one week after initiation of treatment with dronedarone)”，应理解少几天或多几天也包括在步骤a)的范围内，因此可以在开始向患者给药决奈达隆后3至15天测定血清肌酸酐的参考水平，更具体地例如在开始向患者给药决奈达隆后3至11天测定。
在根据本发明方法的步骤b)中，定期监测血清肌酸酐水平是指，应根据取决于患者的具体病理状态和化合物B的处方标签的时间表，在使用决奈达隆和化合物B的整个治疗期间，测定血清肌酸酐。该监测可例如在肾损伤患者中每2个月进行一次。
根据本发明方法的步骤c)目的在于鉴别是决奈达隆还是化合物B为肌酸酐水平升高超过参考水平的原因，或是否是由于其它原因，即外部原因而非给药患者的活性成分。事实上，多种病理状态可能导致暂时的或持久的肌酸酐升高，例如糖尿病或心脏功能受损、浓缩血(deshydration)、血容量减少、肾损伤、药物毒性等。因此，决奈达隆和化合物B治疗的患者的病理状态恶化可能涉及血清肌酸酐升高。
步骤c)可通过暂时中断决奈达隆治疗，同时维持化合物B治疗而达成。事实上，化合物B不应首先中断，除非存在特殊原因，特别在CHF患者中。
暂时中断决奈达隆治疗或决奈达隆停用的期限可例如为1至2周。然后测定血清肌酸酐水平。如果其恢复到参考水平，则恢复决奈达隆治疗。事实上，这意味着肌酸酐的升高是由于决奈达隆自身，且和其它伴随的疾病包括其它药物毒性无关。
在另一方面，如果决奈达隆治疗停止后肌酸酐水平未恢复到参考水平，则暗示决奈达隆不是肌酸酐进一步升高的原因。在该情况下，应确定升高是否是由于化合物B，在该情况下可中断使用化合物B的治疗，或至少密切监测以避免肾损伤，或如果升高是由于如上所述的其它原因，在该情况下应采取针对该其它原因的合适处理。医生应根据患者的临床状况和有关病理理解合适的处理。
本发明的另一主题为决奈达隆在制备用于治疗心律失常的药物中的用途，其中决奈达隆或其药学上可接受的盐之一与选自以下的化合物B组合使用：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，且其中所述的用途包括以下步骤：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，则确定升高是否是由于决奈达隆、化合物B或是另外的原因，
d)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于决奈达隆，则可继续进行使用决奈达隆和化合物B的治疗；如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于化合物B，则可中断使用化合物B的治疗；如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于另一原因而非给药决奈达隆或化合物B，则应当采取针对该另一原因的合适处理，
e)在使用决奈达隆和化合物B的治疗期间，重复步骤b)、c)和d)。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一和至少一种选自以下的化合物B的联合或联合的用途，以制备用于治疗心律失常患者的药物：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，所述患者被以下步骤限定：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c1)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，暂时中断使用决奈达隆治疗，同时维持使用化合物B治疗，
d1)当升高是可逆时，继续使用所述组合治疗，
e1)在使用所述组合的治疗期间，重复步骤b)、c1)和d1)。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一和至少一种选自以下的化合物B的联合或联合的用途，以制备用于治疗心律失常患者的药物：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述患者由于给药化合物B具有升高的肌酸酐水平，所述患者被以下步骤限定：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c1)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，暂时中断使用决奈达隆治疗，同时维持使用化合物B治疗，
d2)当升高是不可逆时，可中断使用化合物B治疗，
e2)在使用所述组合的治疗期间，重复步骤b)、c1)和d2)。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一和至少一种选自以下的化合物的联合或联合的用途，以制备用于预防心律失常患者死亡的药物：B：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，所述患者被以下步骤限定：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c1)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，暂时停止使用决奈达隆治疗，同时维持使用化合物B治疗，
d1)当升高是可逆时，继续使用所述组合治疗，
e1)在使用所述组合的治疗期间，重复步骤b)、c1)和d1)。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一和至少一种选自以下的化合物B的联合或联合的用途，以制备用于预防心律失常患者死亡的药物：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述患者由于给药化合物B具有升高的肌酸酐水平，所述患者被以下步骤限定：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c1)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，暂时中断使用决奈达隆治疗，同时维持使用化合物B治疗，
d2)当升高是不可逆时，可中断使用化合物B治疗，
e2)在使用所述组合的治疗期间，重复步骤b)、c1)和d2)。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，所述肌酸酐水平在开始用决奈达隆治疗后升高，所述肌酸酐水平升高达到平台并用作新的基线，所述肌酸酐水平升高在决奈达隆停药后是可逆的。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，其中所述的用途涉及以下步骤：
i)开始决奈达隆治疗
ii)决奈达隆治疗开始后测定血清肌酸酐水平的升高，其提供参考水平，所述血清肌酸酐水平达到平台，
iii)暂时停止决奈达隆
iv)测定该升高在决奈达隆停药后是可逆的。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一与如上定义的化合物B的联合(association)在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，所述患者并非由于给药化合物B而具有升高的肌酸酐水平，所述肌酸酐水平在决奈达隆治疗开始后升高，所述肌酸酐水平升高达到平台并用作新的基线，所述肌酸酐水平升高在决奈达隆停药后是可逆的。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一与如上定义的化合物B的联合在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，所述患者并非由于给药化合物B而具有升高的肌酸酐水平，其中所述的用途涉及以下步骤：
i)开始决奈达隆治疗
ii)决奈达隆治疗开始后测定血清肌酸酐水平的升高，其提供参考水平，所述血清肌酸酐水平达到平台，
iii)暂时停止决奈达隆
iv)测定该升高在决奈达隆停药后是可逆的。
肌酸酐水平升高可为大约0.1mg/dL的升高。
如上所述的平台可在3至15天后达到，更特别地3至11天后，例如7天后。
肌酸酐水平升高是可逆的的事实，可在决奈达隆停药后5天内测定。
请注意该表述″参考水平″和″新的基线″是相同的。
请注意该平台通过测定血清肌酸酐水平的方式定义。
请注意血清肌酸酐水平从血样测定，所述血样获自患者。
在一个实施方式中，本发明的主题为治疗心律失常患者的方法，其包括
i)开始在所述患者中给药决奈达隆或其药学上可接受的盐；
ii)开始向患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐后，从患者获得血样，和
iii)从血样测定血清肌酸酐水平，以提供参考水平。在一些实施方式中，所述患者还使用选自如下的化合物治疗：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药。在一些实施方式中，所述方法用于治疗心房纤维性颤动或心房扑动患者。在一些实施方式中，在步骤iii)中的血清肌酸酐水平在开始使用决奈达隆治疗后3至15天内(within 3 to 15 days)测定，更特别地3至11天内。在一些实施方式中，在步骤iii)中的血清肌酸酐水平在开始使用决奈达隆治疗后一周内测定。
在一个实施方式中，本发明的主题为治疗心律失常患者的方法，其包括
i)开始在所述患者中给药决奈达隆或其药学上可接受的盐；
ii)开始向患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐后，从患者获得血样；
iii)从血样测定血清肌酸酐水平，以提供参考水平；
iv)暂时停止给药决奈达隆或其药学上可接受的盐；
v)停止向患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐后，从患者获得血样；和
vi)停药后，从患者的血样中测定血清肌酸酐水平，以提供参考水平。在一些实施方式中，所述方法用于治疗心房纤维性颤动或心房扑动患者。在一些实施方式中，所述患者还使用选自以下的化合物治疗：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药。在一些实施方式中，在步骤iii)中的血清肌酸酐水平在开始使用决奈达隆治疗后3至15天内测定，更特别地在3至11天内。在一些实施方式中，在步骤iii)中的血清肌酸酐水平在开始使用决奈达隆治疗后一周内测定。
在一个实施方式中，本发明的主题为治疗心律失常患者的方法，其中决奈达隆或其药学上可接受的盐之一与至少一种选自以下的化合物B组合使用：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述方法包括
i)开始向所述患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐；
ii)开始向患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐后，从患者获得血样，
iii)测定血样中的血清肌酸酐水平，以提供参考水平，
iv)在通过决奈达隆或其药学上可接受的盐和通过化合物B治疗所述患者期间，从患者获得血样和测定血清肌酸酐水平，
v)确定导致血清肌酸酐水平升高超过参考水平的原因，
vi)当升高是由于使用决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗时，继续决奈达隆和化合物B的治疗；或当升高是通过使用化合物B治疗导致时，中断化合物B治疗；或当升高是由于其它并非给药决奈达隆或化合物B的原因时，采取合适的处理，和
vii)在使用决奈达隆和化合物B治疗期间，定期重复步骤iv)至vii)。在一些实施方式中，所述方法用于治疗心房纤维性颤动或心房扑动患者。在一些实施方式中，在步骤iii)中的血清肌酸酐水平在开始使用决奈达隆治疗后3至15天内测定，更特别地在3至11天内。在一些实施方式中，在步骤iii)中的血清肌酸酐水平在开始使用决奈达隆治疗后一周内测定。
在一个实施方式中，本发明的主题为提供决奈达隆或其药学上可接受的盐的方法，其中所述的决奈达隆或其药学上可接受的盐与的信息一起提供，该信息指示，在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后血清肌酸酐水平升高。在一些实施方式中，所述信息包括印刷品，该印刷品指示，在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后血清肌酸酐水平升高。在一些实施方式中，所述信息包括建议如果观察到血液肌酸酐(creatininemia)升高则将该值用作新的基线的书面材料。在一些实施方式中，所述印刷品为标签。
术语″提供″包括销售、分配、运输(shipping)、许诺销售(offering for sell)、进口等。
在一个实施方式中，本发明的主题为促进使用决奈达隆或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括向接受者传递至少一个选自以下的信息的步骤：
(1)在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后7天内测定血浆肌酸酐值；
(2)如果观察到血液肌酸酐升高，则应将该值作为新的基线；
(3)开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后，血清肌酸酐水平升高；
(4)血清肌酸酐水平的升高达到平台；和
(5)将决奈达隆或其药学上可接受的盐停药后，血清肌酸酐水平的升高是可逆的。
在一个实施方式中，本发明的主题为制品，其包括
a)包装材料；
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐；和
c)包含在包装材料内的标签或包装说明书(package insert)，其指示血清肌酸酐水平在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后可改变。
在一个实施方式中，本发明的主题为包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括告知预期的使用者开始使用决奈达隆治疗或其药学上可接受的盐后已经观察到血清肌酸酐升高的印刷声明。
在一个实施方式中，本发明的主题为包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括包括印刷声明，其建议如果在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后观察到血液肌酸酐升高，则应将升高的值作为基线。
在一个实施方式中，本发明的主题为通过处理患者中死亡率升高的风险，将患者转变(transforming)的方法，所述患者通过决奈达隆和至少一种选自以下的化合物B联合治疗：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述方法包括
i)开始决奈达隆治疗，
ii)决奈达隆治疗开始后，测定血清肌酸酐水平升高，其提供参考水平，
iii)测定升高达到平台，
iv)暂时停止决奈达隆治疗，和
v)测定升高在决奈达隆停药后是可逆的。
决奈达隆的药学上可接受的盐可为盐酸盐。
上述用途，例如决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途，可理解为化合物或联合在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途，或理解为化合物或联合在治疗上述疾病中的用途，或理解为治疗上述疾病的方法，或理解为用于预防或治疗上述疾病的化合物或联合。
这些化合物和联合还可用于预防或治疗上述疾病。
本发明通过以下临床数据得以阐明。
实施例1
作为预备注释，已经在627名充血性心力衰竭最近严重发作的患者的临床试验(ANDROMEDA)中观察到和随后证明了，在所有预后因素(prognosticfactors)中，在伴随接受决奈达隆的患者中，最重要的死亡风险因素为缺乏ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂的治疗(表1)。
表1：2003年1月16日为止，从随机抽样至死亡的时间内，通过预后因素调节的相对风险-所有随机化的和治疗的患者具有最近严重的CHF发作(EFC4966/ANDROMEDA)
Figure BPA00001280868800121
(a)由Cox回归模型确定。
(b)置信区间。
(c)统计学显著性。
实施例2
尽管使用ACE抑制剂/AII受体拮抗剂治疗在基线的分布相等，但是使用这些药物的伴随治疗在ANDROMEDA研究过程中变得不平衡，因为在决奈达隆400mg BID组更多患者停止了这些治疗，且更少患者开始使用(表2)。
表2-根据ACE抑制剂/AII受体拮抗剂服用分布的患者数(％)-所有随机化的和治疗的患者具有最近严重的CHF发作(EFC4966/ANDROMEDA)
在中断或没有开始使用ACE抑制剂/AII受体拮抗剂(此后缩写为″ACE/AII″)治疗的患者中，在决奈达隆400mg BID组中更多患者死亡，与从未停止ACE抑制剂/AII受体拮抗剂的患者相反(在安慰剂组和决奈达隆400mg BID组分别为3.6％和4％)，如表3所示。
表3-2003年1月16日为止，根据服用ACE抑制剂/AII受体拮抗剂死亡的患者数(％)-所有随机化的和治疗的患者具有最近严重的CHF发作(EFC4966/ANDROMEDA)
Figure BPA00001280868800141
实施例3
表4显示了肌酸酐水平升高如何促使医生停止使用ACE/AII治疗。
表4：在治疗过程中，停止ACE/AII和具有升高的血清肌酸酐的患者数(％)-所有随机化的和治疗的患者具有最近严重的CHF发作(EFC4966/ANDROMEDA)
在决奈达隆400mg BID组，41名停用ACE/AII的患者中有14名经历了″血液肌酸酐升高″或″肾损伤″不利事件，而在该类中，18名服用安慰剂的患者却无该经历。该观察现象支持以下假说：在服用决奈达隆的患者中观察到的血清肌酸酐的升高，可能致使研究者停止ACE/AII治疗(表4)。
实施例4
在ATHENA试验中，上述对血浆肌酸酐升高和ACE抑制剂/AII受体拮抗剂的恰当处理的指导，已经显示有效预防心血管病死亡率和心血管发病率(因心血管原因住院)，包括对具有不同肾功能状况的患者，即在基线不同的肌酸酐清除率(creatinine clearance)的值(图1和图2)。
图1：根据基线特征，相对风险(决奈达隆400mg BID对比安慰剂)以95％置信区间(CI)估计-心血管死亡-所有随机化的患者(EFC5555/ATHENA)
NYHA：纽约心脏病协会(New York Heart Association)(对心功能不全分类为I至IV)
LVEF：左心室射血分数
N：患者数
RR：相对风险
Figure BPA00001280868800151
图2-根据基线特征，相对风险(决奈达隆400mg BID对比安慰剂)以95％置信区间(CI)估计-因心血管疾病住院-所有随机化的患者(EFC5555/ATHENA)
Figure BPA00001280868800161
实施例5
ACE/AII已经大量用于ATHENA临床研究中，且以相同比例用于决奈达隆组和安慰剂组。在研究中，超过75％的患者接受了这些化合物中的一种。表5显示在研究中包括的使用各种药物的患者数和百分率，而表6显示在研究过程中接受伴随药物(concomitant medications)的患者的数和百分率。具有保钾性质的利尿剂，以及其中的螺内酯(spirolonolactone)，也已经指定用于ATHENA试验。
表5：基线选择的药物(baseline selected medications)的患者数(％)-所有随机化的患者
Figure BPA00001280868800162
Figure BPA00001280868800171
表6：接受伴随药物的患者数(％)-所有随机化的患者
Figure BPA00001280868800172
Figure BPA00001280868800181

Claims (34)

1.决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，所述肌酸酐水平在开始决奈达隆治疗后升高，所述肌酸酐水平升高达到平台并用作新的基线，所述肌酸酐水平升高在决奈达隆停药后是可逆的。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的用途包括以下步骤：
i)开始决奈达隆治疗，
ii)决奈达隆治疗开始后测定血清肌酸酐水平的升高，其提供参考水平，所述血清肌酸酐水平达到平台，
iii)暂时停止决奈达隆，
iv)测定该升高在决奈达隆停药后是可逆的。
3.决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于治疗心律失常患者的药物中的用途，所述患者具有升高的肌酸酐水平，其不是由于给药至少一种化合物B而引起的，所述化合物B选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，其中所述的用途包括如权利要求2中定义的步骤i)至iv)。
4.在通过决奈达隆和至少一种化合物B的联合进行治疗的患者中处理死亡率升高的风险的方法，所述化合物B选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，该方法包括权利要求2定义的步骤i)至iv)。
5.决奈达隆在制备用于治疗心律失常的药物中的用途，其中决奈达隆或其药学上可接受的盐之一与至少一种选自以下的化合物B组合使用：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，且其中所述的用途包括以下步骤：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，则确定该升高是否是由于决奈达隆、化合物B或者是另外的原因，
d)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于决奈达隆，则能继续进行使用决奈达隆和化合物B的治疗；如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于化合物B，则可中断使用化合物B的治疗；如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平是由于另一原因而非给药决奈达隆或化合物B，则应当采取针对该另一原因的合适处理，
e)在使用决奈达隆和化合物B的治疗期间，重复步骤b)、c)和d)。
6.根据权利要求5的用途，其中所述患者由于给药决奈达隆具有升高的肌酸酐水平，所述患者被以下步骤限定：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c1)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，暂时中断使用决奈达隆治疗，同时维持使用化合物B治疗，
d1)当升高是可逆时，继续使用所述组合治疗，
e1)在使用所述组合的治疗期间，重复步骤b)、c1)和d1)。
7.根据权利要求5的用途，其中所述患者由于给药化合物B具有升高的肌酸酐水平，所述患者被以下步骤限定：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c1)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，暂时中断使用决奈达隆治疗，同时维持使用化合物B治疗，
d2)当升高是不可逆时，可中断使用化合物B治疗，
e2)在使用所述组合的治疗期间，重复步骤b)、c1)和d2)。
8.根据权利要求5的用途且用于预防由于给药决奈达隆而具有升高的肌酸酐水平的患者死亡，所述患者被以下步骤限定：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c1)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，暂时中断使用决奈达隆治疗，同时维持使用化合物B治疗，
d1)当升高是可逆时，继续使用所述组合治疗，
e1)在使用所述组合的治疗期间，重复步骤b)、c1)和d1)。
9.根据权利要求5的用途且用于预防由于给药化合物B而具有升高的肌酸酐水平的患者死亡，所述患者被以下步骤限定：
a)初始测定血清肌酸酐水平，其提供参考水平，
b)在通过决奈达隆和通过化合物B治疗所述患者期间，定期监测血清肌酸酐水平，
c1)如果血清肌酸酐水平升高超过参考水平，暂时中断使用决奈达隆治疗，同时维持使用化合物B治疗，
d2)当升高是不可逆时，可中断使用化合物B治疗，
e2)在使用所述组合的治疗期间，重复步骤b)、c1)和d2)。
10.根据上述权利要求中任一项的用途，其用于治疗心房纤维性颤动或心房扑动患者。
11.根据权利要求5至10中任一项的用途，其中步骤a)的血清肌酸酐水平在使用决奈达隆治疗开始后3至15天内测定。
12.根据权利要求5至11中任一项的用途，其中步骤a)的血清肌酸酐水平在使用决奈达隆治疗开始后一周内测定。
13.根据权利要求5至12中任一项的用途，其中根据化合物B的处方标签实现血清肌酸酐水平的监测。
14.根据权利要求5的用途，其中步骤c)通过暂时中断决奈达隆治疗，同时维持化合物B治疗而达成。
15.根据权利要求14的用途，其中决奈达隆治疗中断的范围为1至2周。
16.在通过决奈达隆和至少一种化合物B的联合进行治疗的患者中处理死亡率升高的风险的方法，所述化合物B选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，该方法包括权利要求5定义的步骤a)至e)。
17.治疗心律失常患者的方法，其包括向另外通过至少一种化合物B治疗的患者给药决奈达隆，所述化合物B选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，该方法包括权利要求5定义的步骤a)至e)。
18.根据权利要求16的方法，其用于治疗心房纤维性颤动或心房扑动患者。
19.治疗心律失常患者的方法，其包括
i)开始在所述患者中给药决奈达隆或其药学上可接受的盐；
ii)在开始向患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐后，从患者获得血样，和
iii)由血样测定血清肌酸酐水平，以提供参考水平。
20.根据权利要求18的方法，其还包括：
iv)暂时停止给药决奈达隆或其药学上可接受的盐，和
v)停止向患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐后，从患者获得血样，和
vi)停药后，测定患者血样中的血清肌酸酐水平，以提供参考水平。
21.根据权利要求19或权利要求20的方法，其中所述患者还用选自以下的化合物治疗：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药。
22.治疗心律失常患者的方法，其中决奈达隆或其药学上可接受的盐之一与至少一种选自以下的化合物B组合使用：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，所述方法包括
i)开始向所述患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐；
ii)开始向患者给药决奈达隆或其药学上可接受的盐后，从患者获得血样，
iii)测定血样中的血清肌酸酐水平，以提供参考水平，
iv)从患者获得血样，并在通过决奈达隆或其药学上可接受的盐以及通过化合物B治疗的过程中，测定血清肌酸酐水平，
v)确定导致血清肌酸酐水平升高超过参考水平的原因，
vi)当升高是由于使用决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗导致时，继续使用决奈达隆和化合物B治疗；或当升高是由于使用化合物B治疗导致时，中断使用化合物B治疗；或当升高是由于其它原因而非给药决奈达隆或化合物B导致时，采取合适的处理，和
vii)在使用决奈达隆和化合物B治疗期间，定期重复步骤iv)至vii)。
23.根据权利要求19至22中任一项的方法，其用于治疗心房纤维性颤动或心房扑动患者。
24.根据权利要求19至23中任一项的方法，其中步骤iii)中的血清肌酸酐水平在开始使用决奈达隆治疗后3至15天内测定。
25.根据权利要求19至23中任一项的方法，其中步骤iii)中的血清肌酸酐水平在开始使用决奈达隆治疗后一周内测定。
26.提供决奈达隆或其药学上可接受的盐的方法，其中所述决奈达隆或其药学上可接受的盐与信息一起提供，所述信息指示，在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后血清肌酸酐水平升高。
27.根据权利要求26的方法，其中所述信息包括印刷品，该印刷品指示，在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后血清肌酸酐水平升高。
28.根据权利要求26或27的方法，其中所述信息包括建议如果观察到血液肌酸酐升高则将该值用作新的基线的书面材料。
29.方法根据权利要求27或28的方法，其中所述印刷品为标签。
30.促进使用决奈达隆或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括向接受者传递至少一个选自以下信息的步骤：
(1)开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗7天后，测定血浆肌酸酐值；
(2)如果观察到血液肌酸酐升高，则应将该值用作新的基线；
(3)开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后，血清肌酸酐水平升高；
(4)血清肌酸酐水平的升高达到平台；和
(5)决奈达隆或其药学上可接受的盐停药后，血清肌酸酐水平的升高是可逆的。
31.制品，其包括
a)包装材料；
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐；和
c)包含在包装材料中的标签或包装说明书，其指示血清肌酸酐水平在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后可改变。
32.药物包，其包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷声明，其告知预期的使用者在开始使用决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后已经观察到血清肌酸酐的升高。
33.药物包，其包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签，所述标签包括印刷声明，其建议如果在开始决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗后观察到血液肌酸酐升高，则应将升高的值用作基线。
34.将患者进行转变的方法，该患者经决奈达隆和至少一种化合物B的联合进行治疗，所述化合物B选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和保钾利尿药，该方法通过处理所述患者中死亡率升高的风险将患者进行转变，所述方法包括
i)开始决奈达隆治疗，
ii)决奈达隆治疗开始后，测定血清肌酸酐水平的升高，其提供参考水平，所述血清肌酸酐水平达到平台，
iii)暂时停止决奈达隆治疗，和
iv)测定该升高在决奈达隆停药后是可逆的。
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