JP2011518872A - 不整脈およびクレアチニン濃度の上昇を有する患者を治療する薬剤を調製するための単独または組み合わせでのドロネダロンの使用 - Google Patents
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Abstract
不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種の使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記クレアチニン濃度は、ドロネダロン治療開始後に上昇し、前記クレアチニン濃度上昇は、プラトーに達し、新しいベースラインとして使用され、前記クレアチニン濃度上昇は、ドロネダロン中止後に可逆性である。
Description
本発明は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種の使用であって、前記患者がドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有する使用、およびCHF(うっ血性心不全)を有する患者の不適切な管理に通じる血清クレアチニン上昇の観察によるリスクを管理する方法に関する。本発明は、より具体的には、ドロネダロン、およびACE阻害剤、またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、またはカリウム保持性利尿薬によって治療される患者における血清クレアチニン上昇の観察によるリスク管理の方法に関する。
2−n−ブチル−3−[4−(3−ジ−n−ブチルアミノプロポキシ)ベンゾイル]−5−メチルスルホンアミドベンゾフラン、即ちドロネダロン、および医薬的に許容されるこの塩は、欧州特許EP0471609B1に記載されている。
ドロネダロンは、心房細動もしくは心房粗動を有する患者、または心房細動もしくは心房粗動の病歴を有する患者において、心血管入院および死亡の低減に有効な抗不整脈剤である。経口によって、ドロネダロンは、1回または数回の摂取で1日800mgまでの用量で投与される。
クレアチニンは筋肉代謝の最終産物であり、これは糸球体で制限なく濾過され、腎臓では代謝されない。クレアチニンは、アニオンおよびカチオン両方の分泌経路により、近位尿細管によって分泌される。通常、クレアチニン濃度の上昇は、糸球体濾過低下のマーカーおよび腎障害の徴候とみなされる(Journal of Internal medicine、1999、246、247から252)。
ドロネダロンによる臨床試験中、この活性成分の投与は、患者の血清クレアチニン濃度のわずかな上昇に関連することが観察された。この上昇は、治療開始後初期(2日以内)に起こる。治療中、クレアチニン濃度は安定なままであり、治療中止後、3日以内にベースラインに戻る。
しかしながら、このようなクレアチニン濃度の上昇は腎障害に関連していないが、腎尿細管レベルでのこの物質の分泌低下によるものであることが実証されている。実際、健常対象での特定の研究において、この上昇は、糸球体濾過または腎血流への影響を伴わず、尿細管レベルでのクレアチニン分泌の阻害に関連することが示された。従って、ドロネダロンを腎毒性剤とみなすことはできない。このクレアチニンの尿細管分泌の低下は、シメチジン、トリメトプリム、またはさらにはアミオダロンなどの他の薬物でも報告されている(Br.J.Clin.Pharmac.、1993、36、125から127)。
このドロネダロンのクレアチニン濃度に対する影響は、この作用剤が腎機能と相互作用し得る別の療法を受けている患者に併用処方されるとき、特に意味を持つ。これは特にACE阻害剤、および/またはアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、および/またはスピロノラクトン、または他のカリウム保持性利尿薬を投与されている、心不全、冠動脈疾患、および他の心血管危険因子などの心血管疾患を有する患者の治療の場合に事実である。実際、このような分類の活性成分は、腎機能に対する有害作用が知られている。ドロネダロン、ならびにACE阻害剤および/またはアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、および/またはカリウム保持性利尿薬の両方で治療された患者では、クレアチニン濃度の上昇は、ACE阻害剤またはアンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはカリウム保持性利尿薬の腎毒性の徴候であると医師によって謝って解釈され、これらの作用剤の不適切な中止に通じる可能性がある。これらの治療は、心不全を有する患者の死亡を予防すること(Pfeffer MAら、Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.Results of the survival and ventricular enlargement trial.The SAVE Investigators、N.Engl.J.Med.1992 Sep 3;327(10):669から77;Pitt Bら、The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators、N.Engl.J.Med.1999;341:709から717;Pitt Bら、Eplerenone,a selective aldosterone blocker,in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction、N.Engl.J.Med.2003;348:1309から1321)、および冠動脈疾患を有する患者の死亡を予防すること(Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction:systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials.ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group、Circulation 1998;97:2202から2212;Swedberg Kら、Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction.Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II(CONSENSUS II).,N.Engl.J.Med.1992;327:678から684;Dickstein Kら、Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high−risk patients after acute myocardial infarction:the OPTIMAAL randomised trial.Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan、Lancet 2002;360:752から760)、または心血管リスクの患者において心血管死亡を含むイベントを予防すること(Yusuf Sら、Effects of an angiotensin−converting−enzyme inhibitor,ramipril,on cardiovascular events in high−risk patients.The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators、N.Engl.J.Med.2000 Jan 20;342(3):145から53)ことが示されている。従って、ACE阻害剤またはアンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはカリウム保持性利尿薬による治療の不適切な中断は、これらの患者を心血管罹病および死亡の増加にさらすことになる。
Journal of Internal medicine、1999、246、247から252
Br.J.Clin.Pharmac.、1993、36、125から127
Pfeffer MAら、Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.Results of the survival and ventricular enlargement trial.The SAVE Investigators、N.Engl.J.Med.1992 Sep 3;327(10):669から77
Pitt Bら、The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators、N.Engl.J.Med.1999;341:709から717
Pitt Bら、Eplerenone,a selective aldosterone blocker,in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction、N.Engl.J.Med.2003;348:1309から1321
Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction:systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials.ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group、Circulation 1998;97:2202から2212
Swedberg Kら、Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction.Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II(CONSENSUS II).,N.Engl.J.Med.1992;327:678から684
Dickstein Kら、Effects of Iosartan and captopril on mortality and morbidity in high−risk patients after acute myocardial infarction:the OPTIMAAL randomised trial.Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan、Lancet 2002;360:752から760
Yusuf Sら、Effects of an angiotensin−converting−enzyme inhibitor,ramipril,on cardiovascular events in high−risk patients.The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators、N.Engl.J.Med.2000 Jan 20;342(3):145から53
本出願人は、このようなリスクを管理する方法をここに見出した。本発明による方法によって、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト治療、またはカリウム保持性利尿薬の不適切な中断のリスクを低減することができ、その結果として患者の罹病および死亡のリスクを低減することができる。
従って、本発明は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの組み合わせによって治療される患者において、罹病および死亡率増加のリスクを管理する方法に関する。前記方法は、以下の
a)ドロネダロンによる治療開始後1週間以内など、初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)化合物Bによる患者の治療中(化合物Bのラベル表示に推奨どおり)、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定する臨床的判断を行うべきであるステップ、
d)上昇がドロネダロンによるものであるか臨床的判断および評価を助けるために、ドロネダロンを一時的に中断できる。5日以内にベースラインに戻るならば、別の臨床試験で実証されているとおり、ドロネダロンが原因であることが強く示唆される。中止したにもかかわらず、クレアチニン濃度が低下しない場合、他の治療を含む別の原因が考慮されるべきであり、
この手段によって、上昇がドロネダロンによるものであると考えられる場合、Bとの併用治療は、クレアチニン濃度を定期的にモニターしながら続行できる、
参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものであると考えられる場合、化合物Bのラベル表示の指示に従うべきであり、代替治療を考慮できる、
参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が、ドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものであると考えられる場合、このような原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを行うことによって実行される。
a)ドロネダロンによる治療開始後1週間以内など、初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)化合物Bによる患者の治療中(化合物Bのラベル表示に推奨どおり)、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定する臨床的判断を行うべきであるステップ、
d)上昇がドロネダロンによるものであるか臨床的判断および評価を助けるために、ドロネダロンを一時的に中断できる。5日以内にベースラインに戻るならば、別の臨床試験で実証されているとおり、ドロネダロンが原因であることが強く示唆される。中止したにもかかわらず、クレアチニン濃度が低下しない場合、他の治療を含む別の原因が考慮されるべきであり、
この手段によって、上昇がドロネダロンによるものであると考えられる場合、Bとの併用治療は、クレアチニン濃度を定期的にモニターしながら続行できる、
参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものであると考えられる場合、化合物Bのラベル表示の指示に従うべきであり、代替治療を考慮できる、
参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が、ドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものであると考えられる場合、このような原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを行うことによって実行される。
本発明はさらに、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの組み合わせによって治療される患者において、死亡率増加のリスクを管理する方法に関し、方法は、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
d)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものである場合、化合物Bによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを含む。
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
d)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものである場合、化合物Bによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを含む。
本発明はさらに、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種を、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bによってさらに治療される患者に投与することを含む、心不整脈を有する患者を治療する方法に関し、方法は、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
d)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものである場合、化合物Bによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを含む。
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
d)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものである場合、化合物Bによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを含む。
本治療方法は、より具体的には、心房細動または心房粗動を有する患者の治療を対象とすることができる。
ACE阻害剤の例は、カプトプリル、エナラプリル、ペリンドプリル、キナプリル、リシノプリル、ラミプリルなどであることができる。
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、イルベサルタンなどであることができる。
カリウム保持性利尿薬の例は、スピロノラクトン、エプレレノンなどであることができる。
このような化合物は通常、心血管障害、うっ血性心不全、左室機能不全、または高血圧などの心臓機能の様々な病変の予防および治療のために処方される。
ドロネダロンに関して、経口による日用量は、1回または数回の摂取で800mgまでである。
特定の場合において、より多量または少量の投与量が適切である可能性があり、これらの投与量は本発明の範囲内に含まれる。通常の実施によれば、それぞれの患者に適した投与量は、投与経路、患者の体重および反応に従って、医師によって決定される。
ドロネダロンの適切な単位投与形態には、経口形態、例えば錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉剤、顆粒剤、および経口溶液または懸濁液など、ならびに舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋内、または静脈内送達に適合させた形態、直腸形態、およびインプラントが含まれる。局所適用のために、ドロネダロンは、クリーム、ゲル、軟膏、またはローションで用いることができる。
前述の本発明の方法のステップa)に関して、心房細動または心房粗動を有する大部分の患者では、ドロネダロン投与前の濃度と比較して、クレアチニン濃度の最大上昇は30%未満であり、平均上昇は10から15%以上の範囲であった。このときドロネダロンによる治療中、平均クレアチニン濃度は安定なままであり、これはプラトーに相当する。
本発明による方法のステップa)において、血清クレアチニン濃度は、特に患者へのドロネダロン投与開始1週間後に測定することができる。
ステップa)では、「初期に」によって、例えば「ドロネダロンによる治療開始1週間後」を意味することができるが、数日短いまたは長い日数もステップa)の範囲内に包含され、従って血清クレアチニンの参照濃度は、患者へのドロネダロン投与開始から3から15日後、より具体的には3から11日後に測定できることが理解される。
本発明による方法のステップb)において、一定の間隔での血清クレアチニン濃度のモニタリングは、患者の具体的な病的状態および化合物Bの処方ラベル表示に応じたスケジュールに基づいて、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療の全期間にわたって血清クレアチニンが測定されることを意味する。このようなモニタリングは、例えば腎障害を有する患者では2カ月毎に行うことができる。
本発明による方法のステップc)は、ドロネダロンもしくは化合物Bが参照濃度より高いクレアチニン濃度の上昇の原因であり得るのか、または別の原因、即ち患者に投与された活性成分以外の原因によるものであり得るのか特定することを目的とする。実際、様々な病的状態が、一過性または永続性のクレアチニン上昇の原因となることがあり、例えば糖尿病、または心機能障害、脱水、血液量減少、腎障害、薬物毒性などである。従って、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療中の患者の病的状態の悪化は、血清クレアチニン上昇を伴う可能性がある。
ステップc)は、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断することによって達成することができる。実際、化合物Bは特別な理由がないかぎり、特にCHF患者において、最初に中断するべきではない。
ドロネダロン治療の一時的中断、またはドロネダロン中止は、例えば1から2週間の範囲であることができる。このとき血清クレアチニン濃度が測定される。この濃度が参照濃度に戻っている場合、ドロネダロン治療は再開される。実際、これはクレアチニンの上昇がドロネダロン自体によるものであり、他の薬物毒性を含む他の合併症に関連するものではなかったことを意味する。
他方、クレアチニン治療中断後、クレアチニン濃度が参照濃度に戻らない場合、ドロネダロンがさらなるクレアチニン上昇の原因ではないことが示唆される。このような場合、上昇が化合物Bによるものであるか(この場合、化合物Bによる治療を中断する可能性があるか、もしくは腎障害を回避するために少なくとも厳密にモニターする。)、または上昇が上記のような別の原因によるものであるか(この場合、このような別の原因の適切な治療に着手する。)判定される。適切な治療は、患者の臨床状態および関連する病変に応じて医師によって認識される。
本発明の別の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種が、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された化合物Bと組み合わせて使用される、不整脈の治療に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用であって、前記使用は、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
d)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものである場合、化合物Bによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを含む。
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
d)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものである場合、化合物Bによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを含む。
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの使用または組み合わせの使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者は、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d1)上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
e1)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd1)を繰り返すステップによって定義される。
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d1)上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
e1)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd1)を繰り返すステップによって定義される。
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの使用または組み合わせの使用であって、前記患者は、化合物B投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者は、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d2)上昇が可逆性でないとき、化合物Bによる治療を中断する可能性のあるステップ、
e2)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd2)を繰り返すステップによって定義される。
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d2)上昇が可逆性でないとき、化合物Bによる治療を中断する可能性のあるステップ、
e2)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd2)を繰り返すステップによって定義される。
一実施形態において、本発明の主題は、心不整脈を有する患者の死亡を予防する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの使用または組み合わせの使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者は、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d1)上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
e1)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd1)を繰り返すステップによって定義される。
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d1)上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
e1)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd1)を繰り返すステップによって定義される。
一実施形態において、本発明の主題は、心不整脈を有する患者の死亡を予防する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの使用または組み合わせの使用であって、前記患者は、化合物B投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者は、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d2)上昇が可逆性でないとき、化合物Bによる治療を中断する可能性のあるステップ、
e2)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd2)を繰り返すステップによって定義される。
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d2)上昇が可逆性でないとき、化合物Bによる治療を中断する可能性のあるステップ、
e2)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd2)を繰り返すステップによって定義される。
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種の使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記クレアチニン濃度は、ドロネダロン治療開始後に上昇し、前記クレアチニン濃度上昇は、プラトーに達し、新しいベースラインとして使用され、前記クレアチニン濃度上昇は、ドロネダロン中止後に可逆性である。
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種の使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記使用は、以下の
i)ドロネダロン治療を開始するステップ、
ii)ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
iii)一時的にドロネダロンを中止するステップ、
iv)ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
i)ドロネダロン治療を開始するステップ、
ii)ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
iii)一時的にドロネダロンを中止するステップ、
iv)ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種、および上に定義された化合物Bの組み合わせの使用であって、前記患者は、化合物B投与によらないクレアチニン濃度の上昇を有し、前記クレアチニン濃度は、ドロネダロン治療開始後に上昇し、前記クレアチニン濃度上昇は、プラトーに達し、新しいベースラインとして使用され、前記クレアチニン濃度上昇は、ドロネダロン中止後に可逆性である。
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種、および上に定義された化合物Bの組み合わせの使用であって、前記患者は、化合物B投与によらないクレアチニン濃度の上昇を有し、前記使用は、以下の
i)ドロネダロン治療を開始するステップ、
ii)ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
iii)一時的にドロネダロンを中止するステップ、
iv)ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
i)ドロネダロン治療を開始するステップ、
ii)ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
iii)一時的にドロネダロンを中止するステップ、
iv)ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
クレアチニン濃度上昇は、約0.1mg/dLの上昇であることができる。
上記プラトーは、3から15日後、より具体的には3から11日後、例えば7日後に達する可能性がある。
クレアチニン濃度上昇が可逆性であるという事実は、ドロネダロン中止後、5日以内に測定することができる。
語句「参照濃度」および「新しいベースライン」は同義であることに言及できる。
プラトーは、血清クレアチニン濃度の測定によって定義されることに言及できる。
血清クレアチニン濃度は、血液サンプルから測定され、前記血液サンプルは、患者から得られることに言及できる。
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する方法であって、
i)前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ii)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
iii)血液サンプルから血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップを含む。幾つかの実施形態において、患者はさらに、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬からなる群から選択された化合物によっても治療される。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、3から15日以内、より具体的には3から11日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、1週間以内に測定される。
i)前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ii)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
iii)血液サンプルから血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップを含む。幾つかの実施形態において、患者はさらに、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬からなる群から選択された化合物によっても治療される。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、3から15日以内、より具体的には3から11日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、1週間以内に測定される。
一実施形態において、本発明の主題は、不整脈を有する患者を治療する方法であって、
i)前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ii)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、
iii)血液サンプルの血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
iv)一時的にドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を中止するステップ、
v)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与中止後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
vi)中止後の患者の血液サンプルで血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップを含む。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、患者はまた、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬からなる群から選択された化合物によっても治療される。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、3から15日以内、より具体的には3から11日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、1週間以内に測定される。
i)前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ii)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、
iii)血液サンプルの血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
iv)一時的にドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を中止するステップ、
v)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与中止後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
vi)中止後の患者の血液サンプルで血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップを含む。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、患者はまた、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬からなる群から選択された化合物によっても治療される。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、3から15日以内、より具体的には3から11日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、1週間以内に測定される。
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種が、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bと組み合わせて使用される、不整脈を有する患者を治療する方法であって、前記方法は、
i)前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ii)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、
iii)血液サンプルの血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
iv)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および化合物Bによる患者の治療中、患者から血液サンプルを得て、血清クレアチニン濃度を測定するステップ、
v)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇の原因を判定するステップ、
vi)上昇がドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の治療によるものであるとき、ドロネダロンおよび化合物Bの治療を継続するか、または上昇が化合物Bによる治療に起因するとき、化合物Bによる治療を中断するか、または上昇がドロネダロンもしくは化合物Bの投与以外の原因によるものであるとき、適切な治療に着手するステップ、および
vii)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、一定の間隔でステップiv)からvii)を繰り返すステップを含む。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、3から15日以内、より具体的には3から11日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、1週間以内に測定される。
i)前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ii)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、
iii)血液サンプルの血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
iv)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および化合物Bによる患者の治療中、患者から血液サンプルを得て、血清クレアチニン濃度を測定するステップ、
v)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇の原因を判定するステップ、
vi)上昇がドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の治療によるものであるとき、ドロネダロンおよび化合物Bの治療を継続するか、または上昇が化合物Bによる治療に起因するとき、化合物Bによる治療を中断するか、または上昇がドロネダロンもしくは化合物Bの投与以外の原因によるものであるとき、適切な治療に着手するステップ、および
vii)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、一定の間隔でステップiv)からvii)を繰り返すステップを含む。幾つかの実施形態において、この方法は、心房細動または心房粗動を有する患者を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、3から15日以内、より具体的には3から11日以内に測定される。幾つかの実施形態において、ステップiii)で血清クレアチニン濃度は、ドロネダロンによる治療開始後、1週間以内に測定される。
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を提供する方法であって、前記ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇することを示す情報と共に提供される。幾つかの実施形態において、情報は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇することを示す印刷物を含む。幾つかの実施形態において、情報は、クレアチニン血症(creatininemia)の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであることを推奨する書面材料を含む。幾つかの実施形態において、印刷物はラベルである。
用語「提供する」には、販売する、分配する、輸送する、販売を申し出る、輸入するなどが含まれる。
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法は、
(1)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、7日以内に血漿クレアチニン値を測定すること、
(2)クレアチニン血症の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであること、
(3)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇すること、
(4)血清クレアチニン濃度の上昇がプラトーに達すること、および
(5)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の中止後、血清クレアチニン濃度の上昇が可逆性であることからなる群から選択された少なくとも1つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む。
(1)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、7日以内に血漿クレアチニン値を測定すること、
(2)クレアチニン血症の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであること、
(3)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇すること、
(4)血清クレアチニン濃度の上昇がプラトーに達すること、および
(5)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の中止後、血清クレアチニン濃度の上昇が可逆性であることからなる群から選択された少なくとも1つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む。
一実施形態において、本発明の主題は、
a)包装材料、
b)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
c)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が変化する可能性のあることを示す包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品である。
a)包装材料、
b)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
c)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が変化する可能性のあることを示す包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品である。
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルは、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニンの上昇が観察されていることを予期される使用者に知らせる印刷された説明書を含む。
一実施形態において、本発明の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルは、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、クレアチニン血症の上昇が観察された場合、上昇した値をベースラインとして用いるべきであることを推奨する印刷された説明書を含む。
一実施形態において、本発明の主題は、患者において死亡率増加のリスクを管理することによって、ドロネダロン、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの組み合わせによって治療される患者を変換する(transforming)方法であって、方法は、
i)ドロネダロン治療を開始するステップ、
ii)ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップ、
iii)上昇がプラトーに達することを測定するステップ、
iv)一時的にドロネダロン治療を中止するステップ、および
v)ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
i)ドロネダロン治療を開始するステップ、
ii)ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップ、
iii)上昇がプラトーに達することを測定するステップ、
iv)一時的にドロネダロン治療を中止するステップ、および
v)ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む。
ドロネダロンの医薬的に許容される塩は、塩酸塩であることができる。
例えば上記疾患を治療する薬剤を調製するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種の使用としての上記使用は、上記疾患を治療する薬剤を調製するための化合物もしくは組み合わせの使用、または上記疾患を治療するための化合物もしくは組み合わせの使用、または上記疾患を治療する方法、または上記疾患を予防もしくは治療するための化合物もしくは組み合わせとして理解することができる。
これらの化合物および組み合わせはまた、上記疾患を予防または治療するために用いることができる。
本発明を以下の臨床データによって例示する。
緒言として、うっ血性心不全の最近の重篤なエピソードを有する627人の患者の臨床試験において(ANDROMEDA)、すべての予後因子のなかで、ドロネダロンを併用投与されている患者の死亡のもっとも重要な危険因子は、ACE阻害剤またはアンギオテンシンII受容体アンタゴニストによる治療の欠如であることが観察され、後に実証された(表1)。
ベースラインでのACE阻害剤/AII受容体アンタゴニストによる治療の均等な分布にもかかわらず、これらの薬物による併用治療は、ANDROMEDA試験の経過中に不均衡となり、ドロネダロン400mgBID(1日2回)群のより多数の患者がこれらの治療を中止し、より少数がこれらの治療を開始した(表2)。
表3に示したとおり、ACE阻害剤/AII受容体アンタゴニストを1度も中断しなかった患者とは対照的に(プラシーボおよびドロネダロン400mgBID群でそれぞれ3.6%および4%)、ACE阻害剤/AII受容体アンタゴニスト(以下「ACE/AII」)による治療を中断したか、または開始しなかった患者のなかで、ドロネダロン400mgBID群のより多くの患者が死亡した。
表4は、クレアチニン濃度の上昇がいかに医師にACE/AIIによる治療を中断させるかを示すものである。
ドロネダロン400mgBID群では、この分類のプラシーボ服用の18人の患者中0人に対して、ACE/AIIを中止した41人中14人の患者が「血中クレアチニン上昇」または「腎障害」有害作用を経験した。この観察は、ドロネダロン服用の患者で観察される血清クレアチニンの上昇が研究者にACE/AII治療を中止させる可能性があるという仮説を裏付けている(表4)。
ATHENA試験において、血漿クレアチニン上昇およびACE阻害剤/AII受容体アンタゴニストを適切に扱うための上述の指示が、心血管死亡および心血管罹病(心血管の理由による入院)の予防に有効であることが示され、これには様々な状態の腎機能を有する患者、即ちベースラインで様々な値のクレアチニンクリアランスを有する患者が含まれる(図1および図2)。
図1:ベースライン特性−心血管死亡に応じた95%信頼区間(CI)の相対リスク(ドロネダロン400mgBID対プラシーボ)推定値/全ランダム化患者(EFC5555/ATHENA)
NYHA:New York Heart Association(心不全分類IからIV)
LVEF:左室駆出率
N:患者数
RR:相対リスク
NYHA:New York Heart Association(心不全分類IからIV)
LVEF:左室駆出率
N:患者数
RR:相対リスク
図2:ベースライン特性−心血管入院に応じた95%信頼区間(CI)の相対リスク(ドロネダロン400mgBID対プラシーボ)推定値/全ランダム化患者(EFC5555/ATHENA)
ATHENA臨床試験において、ACE/AIIをドロネダロン群およびプラシーボ群で同じ割合で大規模に用いた。試験中、患者の75%超がこれらの化合物の1つを投与された。表5は、試験組み入れ時に種々の薬剤を使用している患者数およびパーセントを示し、表6は、試験中に併用薬剤を投与された患者数およびパーセントを示す。カリウム保持性を有する利尿薬、およびこれらのなかのスピロロノラクトンもATHENA試験において処方された。
Claims (34)
- 不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種の使用であって、前記患者は、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記クレアチニン濃度は、ドロネダロン治療開始後に上昇し、前記クレアチニン濃度上昇は、プラトーに達し、新しいベースラインとして使用され、前記クレアチニン濃度上昇は、ドロネダロン中止後に可逆性である使用。
- 前記使用が、以下の
i)ドロネダロン治療を開始するステップ、
ii)ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
iii)一時的にドロネダロンを中止するステップ、
iv)ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む、請求項1に記載の使用。 - 不整脈を有する患者を治療する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種の使用であって、前記患者は、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬投与から選択された少なくとも1つの化合物Bの投与によらないクレアチニン濃度の上昇を有し、前記使用が、請求項2に定義されたステップi)からiv)を含む使用。
- ドロネダロン、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの組み合わせによって治療される患者において、死亡率増加のリスクを管理する方法であって、方法が、請求項2に定義されたステップi)からiv)を含む方法。
- ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種が、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bと組み合わせて使用される、不整脈の治療に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用であって、前記使用が、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、この上昇がドロネダロン、化合物B、または別の原因によるものであるか判定するステップ、
d)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンによるものである場合、ドロネダロンおよび化合物Bによる治療を続行することができ、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇が化合物Bによるものである場合、化合物Bによる治療を中断する可能性があり、参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇がドロネダロンまたは化合物Bの投与とは別の原因によるものである場合、このような別の原因の適切な治療に着手するステップ、
e)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、ステップb)、c)、およびd)を繰り返すステップを含む使用。 - 患者が、ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者が、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d1)上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
e1)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd1)を繰り返すステップによって定義される、請求項5に記載の使用。 - 患者が、化合物B投与によるクレアチニン濃度の上昇を有し、前記患者が、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d2)上昇が可逆性でないとき、化合物Bによる治療を中断する可能性のあるステップ、
e2)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd2)を繰り返すステップによって定義される、請求項5に記載の使用。 - ドロネダロン投与によるクレアチニン濃度の上昇を有する患者の死亡を予防するための、請求項5に記載の使用であって、前記患者が、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d1)上昇が可逆性であるとき、前記組み合わせによる治療を続行するステップ、
e1)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd1)を繰り返すステップによって定義される使用。 - 化合物B投与によるクレアチニン濃度の上昇を有する患者の死亡を予防するための、請求項5に記載の使用であって、前記患者が、以下の
a)初期に血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
b)ドロネダロンおよび化合物Bによる患者の治療中、一定の間隔で血清クレアチニン濃度をモニターするステップ、
c1)血清クレアチニン濃度が参照濃度より高く上昇する場合、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断するステップ、
d2)上昇が可逆性でないとき、化合物Bによる治療を中断する可能性のあるステップ、
e2)前記組み合わせによる治療期間中、ステップb)、c1)、およびd2)を繰り返すステップによって定義される使用。 - 心房細動または心房粗動を有する患者を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
- ステップa)において血清クレアチニン濃度が、ドロネダロンによる治療開始後、3から15日以内に測定される、請求項5から10のいずれかに記載の使用。
- ステップa)において血清クレアチニン濃度が、ドロネダロンによる治療開始後、1週間以内に測定される、請求項5から11のいずれかに記載の使用。
- 血清クレアチニン濃度のモニタリングが、化合物Bの処方ラベル表示に応じて行われる、請求項5から12のいずれかに記載の使用。
- ステップc)が、化合物Bによる治療を持続しながら、一時的にドロネダロンによる治療を中断することによって達成される、請求項5に記載の使用。
- ドロネダロン治療の中断が、1から2週間の範囲である、請求項14に記載の使用。
- ドロネダロン、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの組み合わせによって治療される患者において、死亡率増加のリスクを管理する方法であって、方法が、請求項5に定義されたステップa)からe)を含む方法。
- ドロネダロンを、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bによってさらに治療される患者に投与することを含む、心不整脈を有する患者を治療する方法であって、方法が、請求項5に定義されたステップa)からe)を含む方法。
- 心房細動または心房粗動を有する患者を治療するための、請求項16に記載の方法。
- 不整脈を有する患者を治療する方法であって、
i)前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ii)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
iii)血液サンプルから血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップを含む方法。 - iv)一時的にドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を中止するステップ、
v)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与中止後、患者から血液サンプルを得るステップ、および
vi)中止後の患者の血液サンプルで血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。 - 患者がさらに、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬からなる群から選択された化合物によっても治療される、請求項19または20に記載の方法。
- ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の1種が、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bと組み合わせて使用される、不整脈を有する患者を治療する方法であって、前記方法が、
i)前記患者において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与を開始するステップ、
ii)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の患者への投与開始後、患者から血液サンプルを得るステップ、
iii)血液サンプルの血清クレアチニン濃度を測定して、参照濃度を提供するステップ、
iv)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および化合物Bによる患者の治療中、患者から血液サンプルを得て、血清クレアチニン濃度を測定するステップ、
v)参照濃度より高い血清クレアチニン濃度の上昇の原因を判定するステップ、
vi)上昇がドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の治療によるものであるとき、ドロネダロンおよび化合物Bの治療を継続するか、または上昇が化合物Bによる治療に起因するとき、化合物Bによる治療を中断するか、または上昇がドロネダロンもしくは化合物Bの投与以外の原因によるものであるとき、適切な治療に着手するステップ、および
vii)ドロネダロンおよび化合物Bによる治療期間中、一定の間隔でステップiv)からvii)を繰り返すステップを含む方法。 - 心房細動または心房粗動を有する患者を治療するための、請求項19から22のいずれか一項に記載の方法。
- ステップiii)において血清クレアチニン濃度が、ドロネダロンによる治療開始後、3から15日以内に測定される、請求項19から23のいずれか一項に記載の方法。
- ステップiii)において血清クレアチニン濃度が、ドロネダロンによる治療開始後、1週間以内に測定される、請求項19から23のいずれか一項に記載の方法。
- ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を提供する方法であって、前記ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇することを示す情報と共に提供される方法。
- 情報が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇することを示す印刷物を含む、請求項26に記載の方法。
- 情報が、クレアチニン血症の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであることを推奨する書面材料を含む、請求項26または27に記載の方法。
- 印刷物がラベルである、請求項27または28に記載の方法。
- ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法が、
(1)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、7日に血漿クレアチニン値を測定すること、
(2)クレアチニン血症の上昇が観察される場合、この値を新しいベースラインとして用いるべきであること、
(3)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が上昇すること、
(4)血清クレアチニン濃度の上昇がプラトーに達すること、および
(5)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の中止後、血清クレアチニン濃度の上昇が可逆性であることからなる群から選択された少なくとも1つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む方法。 - a)包装材料、
b)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
c)ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニン濃度が変化する可能性のあることを示す包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品 - ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、血清クレアチニンの上昇が観察されていることを予期される使用者に知らせる印刷された説明書を含むパッケージ。
- ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による治療開始後、クレアチニン血症の上昇が観察された場合、上昇した値をベースラインとして用いるべきであることを推奨する印刷された説明書を含むパッケージ。
- 患者において死亡率増加のリスクを管理することによって、ドロネダロン、ならびにACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびカリウム保持性利尿薬から選択された少なくとも1つの化合物Bの組み合わせによって治療される患者を変換する方法であって、方法が、
i)ドロネダロン治療を開始するステップ、
ii)ドロネダロン治療開始後、血清クレアチニン濃度上昇を測定して、参照濃度を提供するステップであって、前記血清クレアチニン濃度がプラトーに達するステップ、
iii)一時的にドロネダロン治療を中止するステップ、および
iv)ドロネダロン中止後、上昇が可逆性であることを測定するステップを含む方法。
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