JP2005531492A - 高リスク患者のii型糖尿病を低減させる方法 - Google Patents
高リスク患者のii型糖尿病を低減させる方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005531492A JP2005531492A JP2003535767A JP2003535767A JP2005531492A JP 2005531492 A JP2005531492 A JP 2005531492A JP 2003535767 A JP2003535767 A JP 2003535767A JP 2003535767 A JP2003535767 A JP 2003535767A JP 2005531492 A JP2005531492 A JP 2005531492A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- individual
- converting enzyme
- angiotensin converting
- diabetes
- enzyme inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
本発明は、糖尿病を発症するリスクのある患者での糖尿病の発症を低減させる方法において、このような患者における糖尿病の発症を防止するのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤を患者に投与することからなる方法;個体におけるβ−細胞機能の低下を遅延または逆転させる方法において、このような個体のβ−細胞機能の低下を防止するのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法;個体における島血流を増大させる方法において、このような個体の島血流を増大させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法;個体における膵臓のβ−細胞の灌流を増大させる方法において、このような個体の膵臓β−細胞の灌流を増大させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法;個体におけるアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させる方法においてこのような個体のアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法に関する。本発明はさらに、糖尿病を発症するリスクのある患者における糖尿病の発症の防止または低減、β−細胞機能の低下の防止、遅延または逆転、島血流の増大、膵臓β−細胞の灌流の増大、ならびにアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させる医薬の製造におけるアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤または医薬的に許容されるその誘導体の使用に関する。
Description
本発明は、糖尿病の発症リスクが高い患者の糖尿病の発症を低減させる方法において、このような患者の糖尿病の発症を防止するのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤を投与することからなる方法;個体におけるβ−細胞機能の低下を遅延または逆転させる方法において、このような個体のβ−細胞機能の低下を防止するのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法;個体における島血流(islet blood flow)を増大させる方法において、このような個体の島血流を増大させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法;個体における膵臓β−細胞の灌流を増大させる方法において、このような個体の膵臓におけるβ−細胞の灌流を増大させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法;ならびに個体におけるアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させる方法においてこのような個体のアルドステロンの分泌および腎のカリウムの消耗を低下させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法に関する。
本発明はさらに、糖尿病を発症するリスクが高い患者の糖尿病の発症を防止または低減させるため;β−細胞機能の低下を防止、遅延または逆転させるため;島血流を増大させるため;膵臓β−細胞の灌流を増大させるため;およびアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させるための医薬の製造における、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはそれらの医薬的に許容される誘導体の使用に関する。
ACE阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、デカペプチドアンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの変換を遮断するそれらの活性に関して、本技術分野でよく知られている。ACE阻害剤の主要な薬理学的作用および臨床作用はアンギオテンシンIIの合成の抑制によって生じる。アンギオテンシンIIは強力な昇圧物質であり、したがって、その生合成の阻害から、とくにその高血圧にアンギオテンシンIIが関与している動物およびヒトでは、血圧の低下を生じることがある。ACE阻害剤は様々な動物モデルにおいて有効な抗高血圧薬であり、ヒトにおける高血圧の臨床的な処置に有用である。ACE阻害剤はまた、心臓の状態たとえばうっ血性心不全の処置にも使用される。
ACE阻害剤はまた、糖尿病発症のリスクが高い患者における糖尿病の防止に有用である。
本発明は、糖尿病を発症するリスクが高い患者において、このような患者の糖尿病の発症を防止するのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤をこのような患者に投与することからなる方法;個体におけるβ−細胞機能の低下を防止するのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤をこのような患者に投与することからなる個体のβ−細胞機能の低下を遅延または逆転させる方法;個体における島血流を増大させる方法において、このような個体の島血流を増大させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法;個体における膵臓β−細胞の灌流を増大させる方法において、このような個体の膵臓におけるβ−細胞の灌流を増大させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法;ならびに個体におけるアルドステロンの分泌および腎カリウ
ムの消耗を低下させる方法においてこのような個体のアルドステロンの分泌および腎のカリウムの消耗を低下させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法に関する。
ムの消耗を低下させる方法においてこのような個体のアルドステロンの分泌および腎のカリウムの消耗を低下させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を個体に投与することからなる方法に関する。
本発明はさらに、糖尿病を発症するリスクが高い患者の糖尿病の発症を防止または低減させるため;β−細胞機能の低下を防止、遅延または逆転させるため;島血流を増大させるため;膵臓β−細胞の灌流を増大させるため;およびアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させるための医薬の製造における、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはそれらの医薬的に許容される誘導体の使用に関する。
II型糖尿病は、冠動脈疾患、卒中、末梢動脈疾患、ならびに腎臓および眼疾患の発症における重要かつ共通の危険因子である。最近、北米においては、糖尿病およびその合併症の直接および間接的な医療費は年間1千億ドルを越えている。糖尿病の世界的罹病率が2025年までには4.2から5.4%に上昇することから考えて、糖尿病の健康および経済に及ぼす衝撃は上昇するに違いない。
糖尿病の合併症がグルコースのコントロールの改善(N. Engl. J. Med. 1993, 329: 977-986; Lancet 1998, 352: 837-852)、血圧(BMJ 1998, 317: 713-720)および脂質の低下(Lancet 1994, 344: 1383-1389)、喫煙の中止、ならびにアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤の服用(Lancet 2000, 255: 253-259)により減少または防止できることを示す報告が増加している。これらの問題を防止するためのさらになお有効なアプローチは糖尿病の発症を防止することである。一方最近の試験からの証拠では、ライフスタイルの変更は糖尿病のリスクを低下させる(Diabetes Care 1997, 20: 537-544)が、このような介入に対する長期間の固執は高率ではなかったことが示唆されている。したがって、さらに実行が容易で、安全で、糖尿病のみでなく、その慢性的結果をも防止すると考えられる別の戦略が検討に値する。最近、ACE阻害剤ラミプリルが心筋梗塞、卒中、死亡および、糖尿病の診断のないおよび診断のある両患者にける糖尿病性腎症の発症を低下させることが証明された(Lancet 2000, 255: 253-259; N Engl J Med 2000, 342: 145-153)。
本明細書で用いられる「糖尿病」の語は、インスリン依存性糖尿病(IDMM)としても知られるI型糖尿病、および非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)としても知られるII型糖尿病の両者を包含する。
「アンギオテンシン変換酵素阻害剤」(「ACE阻害剤」)の語はアンギオテンシンの生理学的に不活性なデカペプチド型(「アンギオテンシンI」)を、アンギオテンシンの血管収縮性オクタペプチド型(「アンギオテンシンII」)への迅速な酵素的変換を部分的または完全に遮断する能力を有する薬物もしくは化合物または2種もしくはそれ以上の薬物もしくは化合物の組み合わせを包含する意図である。
ここでの使用に適当なACE阻害剤の例はたとえば以下の化合物である。すなわち、AB-103、アンコベニン、ベナゼプリラート、BRL-36378、BW-A575C、CGS-13928C、CL242817、CV-5975、エクワテン、EU-4865、EU-4867、EU-5476、フォロキシミチン、FPL 66564、FR-900456、Hoe-065、I5B2、インドラプリル、ケトメチル尿素、KRI-1177、KRI-1230、L681176、リベンザプリル、MCD、MDL-27088、MDL-27467A、モベルチプリル、MS-41、ニコチアナミン、ペントプリル、フェナセイン、ピボプリル、レンチアプリル、RG-5975、RG-6134、RG-6207、RGH0399、ROO-911、RS-10085-197、RS-2039、RS 5139、RS 86127、RU-44403、S-8308、SA-291、スピラプリラート、SQ26900、SQ-28084、SQ-28370、SQ-28940、SQ-31440、シネコール、ウチバプリル、WF-10129、Wy-44221、Wy-44655、Y-23785、イッサム、P-0154、ザビシプリル、Asahi Brewery AB-47、アラトリオプリル、BMS 182657、Asahi Chemical C-111、Asahi Chemical C-112、Dainippon DU-1777、ミキサンプリル、プレンチル、ゾフェノプリラート、1-(1-カルボキシ-6-(4-ピペリジニル)ヘキシル)アミノ)-1-オキソプロピルオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸、Bioproject BP1.137、Chiesi CHF 1514、Fisons FLP-66564、イドラプリル、ペリンドプリラートおよびServier S-5590、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラププリラート、フォシノプリル、フォシノプリラート、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、クイナプリル、ラミプリル、ラミプリラート、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラート、セラナプリル、モエキシプリル、クイナプリラートおよびスプリラプリルを挙げることができる。
興味の大きいACE阻害剤のグループには、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、クリアザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、フォシノプリラート、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、クイナプリル、ラミプリル、ラミプリラート、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラート、セラナプリル、モエキシプリル、クイナプリラートおよびスピラプリルがある。
とくに興味があるACE阻害剤はラミプリルである。
ACE阻害剤の医薬的に許容される誘導体にはACE阻害剤の生理学的に耐容性のある塩を包含するものと理解すべきであり、このような生理学的に耐容性のある塩はそれらの有機および無機塩の両者を意味するものと理解すべきであり、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences(17版、1418頁(1985))に記載されている。とくに酸性基に対する物理学的および化学的安定性ならびに溶解度のためにはとくにナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましく、塩基性基に対するそれらのためにはとくに塩酸、硫酸、リン酸またはカルボン酸もしくはスルホン酸たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびp−トルエンスルホン酸の塩が好ましい。
ここで使用するのに適当なACE阻害剤、またはそれらの医薬的に許容される誘導体は、動物好ましくは哺乳動物、とくにヒトに、医薬それ自体として、相互の混合物として、または医薬製剤の形態で使用することができる。
本発明はまた、活性成分として少なくとも1種のACE阻害剤および/または医薬的に許容されるその誘導体、さらに加えて慣用の医薬的に無毒な賦形剤および補助剤からなる医薬製剤、ならびに糖尿病またはβ−細胞機能低下の防止、島血流または膵臓β−細胞の灌流の増大、およびアルドステロンの分泌と腎のカリウム消耗の低下における使用、ならびにそのための医薬の製造に関する。その医薬製剤は通常、0.1〜99重量%、好ましくは0.5〜95重量%のACE阻害剤および/または医薬的に許容されるその誘導体を含有する。医薬製剤はそれ自体既知の方法で調製され得る。この目的では、ACE阻害剤および/またはその医薬的に許容される誘導体は1またはそれ以上の固体または液体の医薬用賦形剤および/または補助剤とともに、および所望の場合には、他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて、投与に適当な形態または剤形に調製し、ついでヒト医薬または獣医用医薬の医薬として使用することができる。
ACE阻害剤および/またはその医薬的に許容される誘導体を含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内に、経直腸的にまたは吸入により投与することができる。好ましい投与経路は疾患の特定の症状に依存する。ACE阻害剤および/またはその医薬的に許容される誘導体は、ここではそれら自身でまたは医薬補助剤とともに、すなわち動物およびヒト医薬用の両者に使用できる。
当業者は、その専門的知識に基づいて、所望の医薬処方のために適当な補助剤に精通し
ている。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤に加えて、たとえば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー、矯味剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することが可能である。
ている。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤に加えて、たとえば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー、矯味剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することが可能である。
経口投与型では、活性化合物をそのために適当な添加物たとえば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用方法により適当な投与形態たとえば錠剤、コート錠、硬質カプセル、水性、アルコール性または油性溶液に調製する。使用できる不活性な賦形剤は、たとえばアラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、とくにトウモロコシデンプンである。この場合、製造は乾式および湿式顆粒の両者を用いて行うことがでる。可能な油状賦形剤または溶媒には、たとえば植物油または動物油たとえばひまわり油または鱈肝油がある。
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物は所望によりそのために慣用される物質、たとえば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤とともに、溶液、懸濁液または乳液にする。適当な溶媒は、たとえば水、生理学的食塩水、またはアルコールたとえばエタノール、プロパノール、グリセロール、およびさらに糖溶液たとえばグルコースもしくはマンニトール溶液、または上述の様々な溶媒の混合物である。
エアゾルまたはスプレーの形態での投与に適当な医薬製剤は、たとえば式Iaの活性化合物の、医薬的に許容される溶媒たとえばとくにエタノール、もしくは水またはこのような溶媒の混合物中における溶液、懸濁液または乳液である。
必要ならば、製剤には他の医薬補助剤たとえば界面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに噴射剤を含有させることもできる。このような製剤は通常、約0.1〜10とくに約0.3〜3重量%の濃度で活性化合物を含有する。
投与される活性化合物の用量および投与頻度は使用される化合物の効力および作用持続、さらに適応の性質ならびに性別、年齢、体重および処置すべき哺乳動物の個体の反応性に依存する。
体重約75kgの患者における平均1日用量は少なくとも0.001mg/kg、好ましくは0.01mg/kg、約20mg/kgまで、好ましくは体重あたり1mg/kgである。
ACE阻害剤および/またはその医薬的に許容される誘導体はまた、上述の症状を防止するために活性な他の薬理学的に活性な化合物とともに、有利な治療活性を達成するために使用することができる。
以下は、本発明の方法を例示するために、ACE阻害剤ラミプリルを用いた臨床試験を記述する。
方法
Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE)試験の計画は、過去の刊行物に詳細に記載されている。略述すれば、左心室機能異常または心不全の徴候はなく、血管疾患の徴候または糖尿病および他のリスク因子を有する55歳またはそれ以上の患者を、ACE阻害剤適用されておらず、ACE阻害剤が禁忌ではない限り、対象とした。試験は19カ国の26の病院で1994年から1999年まで実施された。すべての患者に書面でのインフォームドコンセントを提供した。
Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE)試験の計画は、過去の刊行物に詳細に記載されている。略述すれば、左心室機能異常または心不全の徴候はなく、血管疾患の徴候または糖尿病および他のリスク因子を有する55歳またはそれ以上の患者を、ACE阻害剤適用されておらず、ACE阻害剤が禁忌ではない限り、対象とした。試験は19カ国の26の病院で1994年から1999年まで実施された。すべての患者に書面でのインフォームドコンセントを提供した。
1日1回、2.5mgラミプリルを1週間投与し、ついで10〜14日間プラセボをマッチさせる(matching)ならし期間に参加した10576例の適格患者のうち、1035例(9.8%)が無作
為化から除外された(副作用3.2%、同意が得られない3.7%)。残りの9541例の患者中、3654例(38.3%)は無作為時に臨床診断を受けていて、5887例(61.7%)は受けていなかった。次に、後者のグループの患者に主に重点を置いた。これらの患者の5720例を無作為化して、1日1回10mgまでのラミプリルまたは相当するプラセボを投与した。167例の患者は、ラミプリルおよびビタミンEによる頚動脈の超音波の変化を評価する試験の一部として、低用量のラミプリルを投与するために無作為化された(SECURE)。サブスタディの結果は含まれない。無作為化された全ての患者は400IUのビタミンEまたはプラセボの投与のためにも無作為化された。
為化から除外された(副作用3.2%、同意が得られない3.7%)。残りの9541例の患者中、3654例(38.3%)は無作為時に臨床診断を受けていて、5887例(61.7%)は受けていなかった。次に、後者のグループの患者に主に重点を置いた。これらの患者の5720例を無作為化して、1日1回10mgまでのラミプリルまたは相当するプラセボを投与した。167例の患者は、ラミプリルおよびビタミンEによる頚動脈の超音波の変化を評価する試験の一部として、低用量のラミプリルを投与するために無作為化された(SECURE)。サブスタディの結果は含まれない。無作為化された全ての患者は400IUのビタミンEまたはプラセボの投与のためにも無作為化された。
無作為化1月および6月後、ついで6月毎に、経過観察の往診を行った(平均4.5年間の経過観察の往診)。各往診時には前回の往診以来糖尿病の診断がされたかどうかを記録した。この解析の第一の結果は、自己報告に基づいて記録された新たな糖尿病の診断である。この診断は処置の担当者には盲検とし、したがって、偏見はないものと思われる。ヘモグロビンA1C(HbA1C)レベルおよび糖尿病を有するとして診断された患者に使用された医薬を記録する。HbA1Cレベルは局所的に測定した。各実験室の正常上限の110%より高値は糖尿病の生化学的確認とみなした。
統計的解析
Kaplan Meierおよび対数順位操作を用いた生存曲線は2つの処置群における結果を記載し、比較するために使用した。階乗(factorial)デザインのため、すべての解析はビタミンEまたはプラセボに無作為化するために層に配列した。サブグループ分析はCoxの回帰モデルにおける相互作用の試験を用いて実施した。
Kaplan Meierおよび対数順位操作を用いた生存曲線は2つの処置群における結果を記載し、比較するために使用した。階乗(factorial)デザインのため、すべての解析はビタミンEまたはプラセボに無作為化するために層に配列した。サブグループ分析はCoxの回帰モデルにおける相互作用の試験を用いて実施した。
活性グループで試験のラミプリルまたはオープンラベルのACE阻害剤を服用した患者の比率は、2年目で98.3%、4年目で89.7%であった。対照群でオープンラベルのACE−阻害剤を服用した患者の比率はそれぞれ11.6%および27.4%であった。
新たな糖尿病の診断
プラセボ群の155例(5.4%)と比較して、ラミプリル群における102例(3.6%)が新たな糖尿病の診断を報告した(比較リスク [RR], 0.66; 95%信頼区間 [CI], 0.51-0.85; P<.001)。糖尿病と診断され、グリケート化(glycated)ヘモグロビンが正常の上限を越える110%以上と記録された患者の比率(1.8% vs 3.0%;RR, 0.60; 95% CI, 0.43-0
.85; P=.003)、経口グルコース低下剤またはインスリンを投与されている患者の比率(2.1% vs 3.6%;RR, 0.56; 95% CI, 0.41-0.77; P<.001)。すべての基準を有する患者(1.3% vs 2.5%;RR, 0.51; 95% CI, 0.34-0.76; P<.001)は、プラセボ群に比較してラミプリル群で有意に低かった。ビタミンEおよびプラセボ群はそれらの糖尿病に対する効果において相違なかった。
プラセボ群の155例(5.4%)と比較して、ラミプリル群における102例(3.6%)が新たな糖尿病の診断を報告した(比較リスク [RR], 0.66; 95%信頼区間 [CI], 0.51-0.85; P<.001)。糖尿病と診断され、グリケート化(glycated)ヘモグロビンが正常の上限を越える110%以上と記録された患者の比率(1.8% vs 3.0%;RR, 0.60; 95% CI, 0.43-0
.85; P=.003)、経口グルコース低下剤またはインスリンを投与されている患者の比率(2.1% vs 3.6%;RR, 0.56; 95% CI, 0.41-0.77; P<.001)。すべての基準を有する患者(1.3% vs 2.5%;RR, 0.51; 95% CI, 0.34-0.76; P<.001)は、プラセボ群に比較してラミプリル群で有意に低かった。ビタミンEおよびプラセボ群はそれらの糖尿病に対する効果において相違なかった。
感度解析
ラミプリルは心脈管系事象および糖尿病腎症のリスクを低下させるので、プラセボ処置群患者におけるこれらの臨床的事象の高い発生が、この群における糖尿病の確認の可能性を増加させるかどうかを評価した。他の結果の発生による同様の層別解析も検査した。表2に示すように、糖尿病の発症に対するラミプリルの影響は、1群対他群における優先的な確認または付随する医薬の使用のような妨害因子によっては説明できなかった。
ラミプリルは心脈管系事象および糖尿病腎症のリスクを低下させるので、プラセボ処置群患者におけるこれらの臨床的事象の高い発生が、この群における糖尿病の確認の可能性を増加させるかどうかを評価した。他の結果の発生による同様の層別解析も検査した。表2に示すように、糖尿病の発症に対するラミプリルの影響は、1群対他群における優先的な確認または付随する医薬の使用のような妨害因子によっては説明できなかった。
サブグループ解析
表3は糖尿病を発症する様々なリスク因子を有するサブグループ患者間での結果を示す。結果はウエスト対ヒップ比が中央値0.93以下もしくはそれより上、または0.93未満もしくはそれより高値の患者間で整合し、体格係数(BMI)27.7または27.7未満もしくはそれより高値の患者、高血圧の既往歴のある患者またはない患者、無作為化の際β−ブロッカーまたは利尿剤の服用のある患者またはない患者、の間で整合した。試験時に、プラセボ群に無作為化された糖尿病でない個体が、ラミプリル群に無作為化された糖尿病でない個体より高い比率で利尿剤またはβ−ブロッカー(グルコース非耐容性または糖尿病に関連する薬物)を服用した。しかしながら、試験の間にこれらの薬物を服用したことがない個体のサブグループにおける糖尿病についてのRRは全体的な結果に一致した(RR, 0.62; 95% CI, 0.43-0.90)。
表3は糖尿病を発症する様々なリスク因子を有するサブグループ患者間での結果を示す。結果はウエスト対ヒップ比が中央値0.93以下もしくはそれより上、または0.93未満もしくはそれより高値の患者間で整合し、体格係数(BMI)27.7または27.7未満もしくはそれより高値の患者、高血圧の既往歴のある患者またはない患者、無作為化の際β−ブロッカーまたは利尿剤の服用のある患者またはない患者、の間で整合した。試験時に、プラセボ群に無作為化された糖尿病でない個体が、ラミプリル群に無作為化された糖尿病でない個体より高い比率で利尿剤またはβ−ブロッカー(グルコース非耐容性または糖尿病に関連する薬物)を服用した。しかしながら、試験の間にこれらの薬物を服用したことがない個体のサブグループにおける糖尿病についてのRRは全体的な結果に一致した(RR, 0.62; 95% CI, 0.43-0.90)。
体重変化
4074例の患者で、ベースラインおよび試験終了時に体重を記録した。体重は、活性群で平均(SD)0.98(6.93)kg上昇し、対照群では0.76(8.10)kg上昇した。
4074例の患者で、ベースラインおよび試験終了時に体重を記録した。体重は、活性群で平均(SD)0.98(6.93)kg上昇し、対照群では0.76(8.10)kg上昇した。
これらの分析により、ラミプリルは糖尿病の既往歴のない個体で新たな糖尿病の診断のリスクを低下させた。利益の程度が大きいことは明らかで、さらにACE阻害剤はまた糖尿病の巨大血管および微小血管合併症を低減させる(Lancet 2000, 255: 253-259)。新たな糖尿病の診断に関するデータはHOPE研究においてあらかじめ収集されたが、それは試験の一次的または二次的な結果ではなかった。したがって、結果は注意深く解釈されねばならない。にもかかわらず、結果は妥当で、明確な統計的有意性、およびサブグループにわたる結果の一貫性、ならびに糖尿病診断への一連のアプローチを与える。
外部データ
絶食(fasting)グルコースがラミプリル(9.6mg/dL [0.25mmol];P=.03)よりも
プラセボ(15.8mg/dL [0.41mmol])で上昇した、ラミプリルおよびビタミンE処置患者における頚動脈超音波変化を評価する研究(SECURE)(Can J Cardiol 2000, 16 (suppl F) 233F)。HOPE研究における糖尿病患者中では、連続的な年間記録の間、HbA1Cレベルが最初の2年間有意に低下した(絶対差, 0.2%)(Lancet 2000, 255: 253-259)。UKプロスペクティブ糖尿病試験(UKPDS)(BMJ 1998, 3, 17: 713-720)およびカプトプリル予防プロジェクト(Lancet 1999, 353: 611-616)において無作為化され、ACE阻害剤を投与された患者は、β−ブロッカーまたは利尿剤を服用した患者に比較してHbA1Cのレベルが低下するかまたは糖尿病発症が低下した。しかしながら、これらの研究で観察された糖尿病発症における差がACE阻害剤の防護効果またはβ−ブロッカーもしくは利尿剤の副作用によるものかは明確ではない。
絶食(fasting)グルコースがラミプリル(9.6mg/dL [0.25mmol];P=.03)よりも
プラセボ(15.8mg/dL [0.41mmol])で上昇した、ラミプリルおよびビタミンE処置患者における頚動脈超音波変化を評価する研究(SECURE)(Can J Cardiol 2000, 16 (suppl F) 233F)。HOPE研究における糖尿病患者中では、連続的な年間記録の間、HbA1Cレベルが最初の2年間有意に低下した(絶対差, 0.2%)(Lancet 2000, 255: 253-259)。UKプロスペクティブ糖尿病試験(UKPDS)(BMJ 1998, 3, 17: 713-720)およびカプトプリル予防プロジェクト(Lancet 1999, 353: 611-616)において無作為化され、ACE阻害剤を投与された患者は、β−ブロッカーまたは利尿剤を服用した患者に比較してHbA1Cのレベルが低下するかまたは糖尿病発症が低下した。しかしながら、これらの研究で観察された糖尿病発症における差がACE阻害剤の防護効果またはβ−ブロッカーもしくは利尿剤の副作用によるものかは明確ではない。
作用機構
低カルシウム血症は実質的に、グルコースに対するインスリン分泌応答に障害があり(Cardiovasc Pharmacol 1994, 24 (suppl 3): S61-69)、これはACE阻害剤により好ましく影響され得る。ACE阻害剤はまた、アルドステロンの分泌を低下させ、腎カリウムの消耗を低下させ、これはβ−細胞の応答性を維持することができる。ACE阻害剤は膵臓におけるアンギオテンシン−2仲介血管収縮の低下により島血流および膵臓β−細胞の灌流を上昇させ得る(Diabetologia 1998, 41127-133)。これらの作用はβ−細胞機能における低下を潜在的に遅延または逆転させ得る。
低カルシウム血症は実質的に、グルコースに対するインスリン分泌応答に障害があり(Cardiovasc Pharmacol 1994, 24 (suppl 3): S61-69)、これはACE阻害剤により好ましく影響され得る。ACE阻害剤はまた、アルドステロンの分泌を低下させ、腎カリウムの消耗を低下させ、これはβ−細胞の応答性を維持することができる。ACE阻害剤は膵臓におけるアンギオテンシン−2仲介血管収縮の低下により島血流および膵臓β−細胞の灌流を上昇させ得る(Diabetologia 1998, 41127-133)。これらの作用はβ−細胞機能における低下を潜在的に遅延または逆転させ得る。
ACE阻害剤は骨格筋におけるインスリン抵抗性を低下させ、すなわちインスリン仲介グルコースの処理を増大させ、それによって膵臓のインスリン分泌の必要性を低下させる。ACE阻害剤に応答した骨格筋によるインスリン仲介グルコースの取り込みの増大は、ブラジキニン−仲介酸化窒素産生の上昇によるものであり、アンギオテンシン2の産生または活性の低下によるものではない(Am J Physiol 1999, 277: R332-R336; Br J Clin Pharmacol 1998, 46: 467-471)。幾つかの観察では、酸化窒素を上昇させる薬剤(たとえば、ACE阻害剤)はまたインスリン仲介グルコースの取り込みも上昇させることを示唆し、その観察には(1)インスリン仲介血管拡張および骨格筋グルコース代謝の両者の、糖尿病ではない肥満患者(すなわち、糖尿病のリスクのある個体)および2型糖尿病個体における低下、(2)酸化窒素産生の阻害の痩身個体におけるこの作用の再現、および(3)インスリン感度に対する作用が骨格筋の血流の増大によってちょうど説明できるより大きいこと(Am J Cardiol 1999, 84: 25J-27J)が包含される。ACE阻害剤はまた肝臓および脂肪細胞においてもインスリン抵抗性を低下させることができ、これが肝臓のグルコース産生を減少させ、遊離の脂肪酸レベルを低下させるものと考えられる(Diabetologia 1991, 34: 119-125)。
解釈
ACE阻害剤、ラミプリルが、糖尿病の発症リスクを低下させることを示唆するデータは、これらの発見にはきわめて大きな臨床的および公衆衛生的可能性があるので確認が要求される。したがって本発明者らは、ラミプリルが糖尿病を防止するかどうかを予め評価するため、グルコース耐容性が障害されている個体間で大規模な将来に向けての試験(Diabetes Reduction Assessment Ramipril and rosiglitizone Medication [DREAM])を始めることとした。
ACE阻害剤、ラミプリルが、糖尿病の発症リスクを低下させることを示唆するデータは、これらの発見にはきわめて大きな臨床的および公衆衛生的可能性があるので確認が要求される。したがって本発明者らは、ラミプリルが糖尿病を防止するかどうかを予め評価するため、グルコース耐容性が障害されている個体間で大規模な将来に向けての試験(Diabetes Reduction Assessment Ramipril and rosiglitizone Medication [DREAM])を始めることとした。
要約
背景:II型糖尿病は臨床的および公衆衛生的に大きな問題になっている。ライフスタイルの変更に関連する防止的な努力は必ずしも常に成功しない。したがって、別の防止戦略の検討が必要である。
背景:II型糖尿病は臨床的および公衆衛生的に大きな問題になっている。ライフスタイルの変更に関連する防止的な努力は必ずしも常に成功しない。したがって、別の防止戦略の検討が必要である。
目的:アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ラミプリルの、高リスク患者の間での糖尿病
の防止における有効性を検討する。
計画、セッティングおよび参加者:55歳以上の、糖尿病は認められるが平均4.5年間血管疾患で追跡された、無作為化され、コントロールされたHeart Outcomes Prevention Evaluation試験の患者5720人を対象とした。この研究には19の国における267の病院が参加し、1994〜1999年に実施された。
の防止における有効性を検討する。
計画、セッティングおよび参加者:55歳以上の、糖尿病は認められるが平均4.5年間血管疾患で追跡された、無作為化され、コントロールされたHeart Outcomes Prevention Evaluation試験の患者5720人を対象とした。この研究には19の国における267の病院が参加し、1994〜1999年に実施された。
介入:患者は無作為に10mg/日までのラミプリル(n=2837)またはプラセボ(n=2883)を受けるように割り当てられた。
主要な測定結果:糖尿病の診断は6ヶ月毎の追跡往診時における自己報告から決定し、2群間で比較した。
主要な測定結果:糖尿病の診断は6ヶ月毎の追跡往診時における自己報告から決定し、2群間で比較した。
結果:ラミプリル群中糖尿病を発症した個体102例(3.6%)をプラセボ155例(5.4%)と比較した(相対リスク [RR], 0.66, 95%信頼間隔 [CI], 0.51-0.85, P<0.001)。様々な診断基準を用いた場合にも類似の結果が得られた。ラミプリル群において、糖尿病および110%を超えるヘモグロビンA1Cの診断についてのRRは0.60(95%CI, 0.43-0.85)、グルコース低下療法の開始についてRRは0.56(95%CI, 0.41-0.77)、ならびに両者についてRRは0.51(95% CI, 0.34-0.76)であった。これらの結果は、試験された数種のサブグループでも一致がみられた。
結論:ラミプリルは、高リスク個体での新たな糖尿病の診断率の低下と関係している。これらの結果は重要な臨床的および公衆衛生的関連性を有することから、この仮説は将来の確認を必要とする。
本明細書に引用された特許、特許出願、公開された文献、著書、参考マニュアルおよびアブストラクト全ての内容は、本発明に関係がある技術分野をさらに詳細に説明するためにそれらの全体が参照により本明細書に加入される。
Claims (23)
- 糖尿病を発症するリスクのある患者に、該患者の糖尿病の発症を防止するのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を投与することからなる、糖尿病を発症するリスクのある患者での糖尿病の発症を低減させる方法。
- 糖尿病はII型糖尿病である請求項1記載の方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項1記載の方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項2記載の方法。
- 個体のβ−細胞機能の低下を防止するのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を該個体に投与することからなる、個体におけるβ−細胞機能の低下を遅延または逆転させる方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項5記載の方法。
- 個体の島血流を増大させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を該個体に投与することからなる、個体における島血流を増大させる方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項7記載の方法。
- 個体の膵臓β−細胞の灌流を増大させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を該個体に投与することからなる、個体における膵臓のβ−細胞の灌流を増大させる方法。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項9記載の方法。
- 個体のアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させるのに十分な期間、有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を該個体に投与することからなる、個体におけるアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させる方法。
- 糖尿病を発症するリスクのある患者での糖尿病の発症を防止または低減させる医薬の製造におけるアンギオテンシン変換酵素阻害剤または医薬的に許容されるその塩の使用。
- 糖尿病はII型糖尿病である請求項12記載の使用。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項12記載の使用。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項13記載の使用。
- 個体におけるβ−細胞機能の低下を防止、遅延または逆転させるための医薬の製造におけるアンギオテンシン変換酵素阻害剤または医薬的に許容されるその塩の使用。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項16記載の使用。
- 個体における島血流を増大させる医薬の製造におけるアンギオテンシン変換酵素阻害剤または医薬的に許容されるその塩の使用。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項18記載の使用。
- 個体における膵臓β−細胞の灌流を増大させるための医薬の製造におけるアンギオテンシン変換酵素阻害剤または医薬的に許容されるその塩の使用。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項20記載の使用。
- 個体におけるアルドステロンの分泌および腎カリウムの消耗を低下させる医薬の製造におけるアンギオテンシン変換酵素阻害剤または医薬的に許容されるその塩の使用。
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤はラミプリルである請求項22記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34449501P | 2001-10-17 | 2001-10-17 | |
PCT/EP2002/011636 WO2003032963A2 (en) | 2001-10-17 | 2002-10-17 | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005531492A true JP2005531492A (ja) | 2005-10-20 |
Family
ID=23350759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003535767A Withdrawn JP2005531492A (ja) | 2001-10-17 | 2002-10-17 | 高リスク患者のii型糖尿病を低減させる方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1438043A2 (ja) |
JP (1) | JP2005531492A (ja) |
AU (1) | AU2002335843A1 (ja) |
CA (1) | CA2463682A1 (ja) |
IL (1) | IL161388A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04003022A (ja) |
WO (2) | WO2003032965A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501604A (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | グルコースレベルを低下させる方法 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2458288A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-11 | Institut De Cardiologie De Montreal / Montreal Heart Institute | Method and compound to reduce the incidence of diabetes in a subject with chronic heart failure |
WO2005020984A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Aaipharma Inc. | Method of reducing the risk of oxidative stress |
EP3821882A1 (en) | 2013-03-14 | 2021-05-19 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
ES2884815T3 (es) * | 2013-06-26 | 2021-12-13 | Dong A St Co Ltd | Composición para prevenir o tratar enfermedades renales, que comprende un inhibidor de DPP-IV |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0331014A3 (de) * | 1988-03-02 | 1991-10-23 | THERA - Patent Verwaltungs-GmbH | Verwendung von ACE-Inhibitoren für die Diabetesprophylaxe |
DE4308504A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Knoll Ag | Neue Verwendung einer Kombination aus Verapamil und Trandolapril |
SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
PL353199A1 (en) * | 1999-08-30 | 2003-11-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
-
2002
- 2002-10-17 WO PCT/US2002/033213 patent/WO2003032965A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 JP JP2003535767A patent/JP2005531492A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-17 CA CA002463682A patent/CA2463682A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-17 MX MXPA04003022A patent/MXPA04003022A/es unknown
- 2002-10-17 WO PCT/EP2002/011636 patent/WO2003032963A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 AU AU2002335843A patent/AU2002335843A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-17 EP EP02790295A patent/EP1438043A2/en not_active Withdrawn
- 2002-10-17 IL IL16138802A patent/IL161388A0/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501604A (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | グルコースレベルを低下させる方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003032965A2 (en) | 2003-04-24 |
AU2002335843A1 (en) | 2003-04-28 |
WO2003032965A3 (en) | 2003-11-27 |
CA2463682A1 (en) | 2003-04-24 |
WO2003032963A3 (en) | 2003-12-24 |
WO2003032963A2 (en) | 2003-04-24 |
MXPA04003022A (es) | 2004-07-05 |
IL161388A0 (en) | 2004-09-27 |
EP1438043A2 (en) | 2004-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Delacroix et al. | Hypertension: Pathophysiology and treatment | |
Gradman et al. | Renin inhibition in hypertension | |
US9592231B2 (en) | Therapy for complications of diabetes | |
BG65474B1 (bg) | Използване на рамиприл за профилактика на кардиоваскуларни смущения | |
CA2665435C (en) | Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats | |
US8697677B2 (en) | Perhexiline for treating chronic heart failure | |
Melian et al. | Candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide combination: a review of its use in hypertension | |
US8748496B2 (en) | Methods of treatment of hyperuricemia and associated disease states | |
EP2837380B1 (en) | Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof | |
TW202103709A (zh) | 用於治療患有慢性腎臟病之對象的方法 | |
Peters et al. | Renal and cardiovascular effects of irbesartan in dialysis patients-a randomized controlled trial protocol (SAFIR study) | |
JP2005531492A (ja) | 高リスク患者のii型糖尿病を低減させる方法 | |
US20050065203A1 (en) | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients | |
JP4588016B2 (ja) | 腎不全処置方法 | |
AU2002362897A1 (en) | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients | |
EP1414421B1 (en) | The treatment of lipodystrophy with inhibitors of the renin angiotensin system | |
US8569381B2 (en) | Combination therapy for the management of hypertension | |
US20040229934A1 (en) | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients | |
Syed Hussain | Study on Fixed Dose Combination (Polypill) for CVD Prevention | |
Malacco | Nebivolol/Hydrochlorothiazide. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060110 |