MÉTODO PARA REDUCIR DIABETES TIPO 2 EN PACIENTES DE ALTO RIESGO
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para reducir diabetes en pacientes que estén en riesgo de desarrollar diabetes que comprende administrar a dichos pacientes una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) durante un periodo de tiempo suficiente para prevenir el desarrollo de diabetes en dichos pacientes; con un método para hacer lenta o invertir la declinación de función de ß-célula en un individuo que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina durante un periodo de tiempo suficiente para prevenir la declinación de función de ß-célula en dicho individuo; un método para aumentar el flujo sanguíneo de isleta en un individuo que comprende administrar a un individuo que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina durante un período de tiempo suficiente para aumentar el flujo de sangre de isleta en dicho individuo; un método para aumentar la perfusión de ß-célula pancreática en un individuo que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina durante un período de tiempo suficiente para aumentar la perfusión de ß-célula pancreática en dicho individuo y un método para reducir la secreción de aldosterona y desperdicio de potasio renal en un individuo que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina durante un período de tiempo suficiente para reducir la secreción de aldosterona y desperdicio de potasio renal en dicho individuo. La presente invención se relaciona además con el uso de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención o reducción del principio de diabetes en pacientes que están en riesgo de desarrollar diabetes; para la prevención, desaceleración o inversión de la declinación de función de ß-célula; para aumentar el flujo sanguíneo de isleta; para aumentar la perfusión de ß-célula pancreática; y para reducir la secreción de aldosterona y desperdicio de potasio renal . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de ACE son bien conocidos en el ramo por su actividad al inhibir enzima de conversión de angiotensina, bloqueando de esta manera la conversión de la angiotensina 1 de decapéptido a angiotensina II. Los efectos farmacológicos y clínicos principales de inhibidores de ACE se presentan de la supresión de síntesis de angiotensina II. La angiotensina II es una substancia supresora potente y, por lo tanto, la reducción de presión sanguínea puede resultar de la inhibición de su biosíntesis, especialmente en animales y humanos cuya hipertensión está relacionada con angiotensina II. Los inhibidores de ACE son agentes antihipertensores efectivos en una variedad de modelos de animal y son clínicamente útiles para el tratamiento de hipertensión en humanos. Los inhibidores de ACE también se emplean para el tratamiento de condiciones cardíacas tales como falla congestiva del corazón. Se ha encontrado que los inhibidores de ACE también son útiles para la prevención de diabetes en pacientes que están en alto riesgo de desarrollar diabetes. La presente invención se relaciona con un método para reducir diabetes en pacientes que están en riesgo de desarrollar diabetes, que comprende administrar a dichos pacientes una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) durante un período suficiente de tiempo para impedir el desarrollo de diabetes en dichos pacientes; con un método para hacer lenta o invertir la declinación de función de b-célula en un individuo, que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina durante un período de tiempo suficiente para prevenir la declinación de función de ß-célula en dicho individuo; un método para aumentar el flujo sanguíneo de isleta en un individuo, que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina durante un período de tiempo suficiente para aumentar el flujo sanguíneo de isleta en dicho individuo; un método para aumentar la perfusión de
ß-célula pancreática en un individuo que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina durante un período de tiempo suficiente para aumentar la perfusión de beta-célula pancreática a dicho individuo y un método para reducir la secreción de aldosterona y desperdicio de potasio renal en un individuo, que comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina durante un período de tiempo suficiente para reducir la secreción de aldosterona y desperdicio de potasio renal en dicho individuo. La presente invención se relaciona además con el uso de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un médicamente para la prevenció o reducción del principio de diabetes en pacientes que están en riesgo de desarrollar diabetes; para la prevención, desaceleración o inversión de la declinación de función de beta-célula; para aumentar el flujo sanguíneo de isleta; para aumentar la perfusión de beta-célula pancreática; y para reducir la secreción de aldosterona y desperdicio de potasio renal. La diabetes Tipo 2 es un factor de riesgo importante y común para el desarrollo de enfermedad de arteria coronaria, ataques, enfermedad arterial periférica, y enfermedad renal y de los ojos. Actualmente, en América del Norte, los costos directos e indirectos de diabetes y sus complicaciones excede $100 billones al año. Este impacto de salud y económico de diabetes se espera que aumenta, a medida que la prevalencia global de diabetes aumente de 4.2% a 5.4% para el año de 2025. La cantidad creciente de literatura muestra que las complicaciones de diabetes se pueden reducir o prevenir mejorando el control de glucosa (N. Engl. Med. 1993; 329:977-986; Lancet, 1998; 352:837-852), reducir la presión sanguínea (BMJ, 1998; 317:713-720) y lípidos (Lancet, 1994, 344:1383-1389), cesación de fumar, y tomar inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE) (Lancet, 2000, 255; 253-259) . Un acercamiento aún más efectivo de prevenir estos problemas sería prevenir que se desarrollara la diabetes. Mientras que la evidencia reciente de pruebas sugiere que las modificaciones de estilo de vida pueden reducir el riesgo de diabetes (Diabetes Care, 1997, 20, 537-544), la adherencia de término prolongado a dichas intervenciones no ha sido elevada. Por lo tanto, estrategias alternativas que se implementan más fácilmente, seguras y probables de impedir no solamente diabetes sino también sus consecuencias crónicas merecen ser investigadas. Recientemente, se demostró que el inhibidor de ACE, ramipril, reduce el infarto al miocardio, ataques, muerte, y el desarrollo de nefropatia diabética entre gente de alto riesgo, tanto con como sin un diagnóstico de diabetes (Lancet, 2000, 255;253-259; N Engl J Med. 2000;
342:145-153). También se observó que el ramipril reducía el desarrollo de diabetes en participantes de estudio sin diabetes conocida al azar (N Engl J Med. 2000; 342:145-153). La frase "diabetes" como se utiliza en la presente incluye ambas, diabetes tipo I, conocida también como dependiente de insulina, diabetes mellitus (IDMM), y diabetes tipo II, conocida también como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . La frase "inhibidor de enzima de conversión de angiotensina" ("inhibidor de ACE") se pretende que abarque un agente o compuesto, o una combinación de dos o más agentes o compuestos, que tienen la capacidad de bloquear, parcial o completamente, la conversión enzimática rápida de la forma de decapéptido fisiológicamente inactivo de angiotensina ( "Antiogensina I") a la forma de octapéptido vasoconstritiva de angiotensina [ "Angiotensina ii") . Ejemplos de inhibidores de ACE apropiados para uso en la presente son, por ejemplo, los siguientes compuestos: AB-103, ancovenina, benazeprilat , BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL242817, CV-5975, Equaten, EU-4865, ' EU-4867,
EU-5476, foroximitina, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, 15B2, indolapril, cetometilureas, KRI-1177, KRI-1230, L681176, libenzapril, CD, MDL-27088, MDL-27467A, moveiltipril, MS-41, nicotianamina, pentopril, fenaceína, pivopril, rentiapril, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH0399, ROO-911, RS-10085-197,
^3-2039, RS 5139, RS 86127, RU7-44403, S-8308, SA-291, espiraprilat, SQ26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Synecor, utibapril, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Yissum, P-0154, zabicipril, Asahi Brewery AB-47, alatriopril, BSM 182657, Asahi chemical C-lll, Asahi Chemical
C-112, Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentyl, zofenoprilat , 1 (- ( l-carboxi-6- (4-piperidinil ) hesil ) mino) -1-oxoproopilo ácido octahidro-lH-indol-2-carboxilico, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Sisons FPL-66564, idrapril, perindoprilat y Servier S-5590, alacepril, benacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat , imidapril, lisinopril, periondopril, quinapril, ramipril, ramiprilat, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandolaprilat , ceranapril, meoxipril, quinaprilat y espirapril.
El grupo de inhibidores de ACE de alto interés son alacepril, benacepirl captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilat, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandolaprilat , ceranapril, moexipril, quinaprilat y espirapril . Es de interés particular el inhibidor de ACE ramipril . Los derivados farmacéuticamente aceptables de inhibidores de ACE se entiende que incluyen sales fisiológicamente tolerables de inhibidores de ACE, estas sales fisiológicamente tolerables se entiende que significan sus sales tanto orgánicas como inorgánicos, tales como se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (17a Edición, página 1418 (1985) ) . Debido a la estabilidad física y química y la solubilidad, para grupos acídicos, entre otros, sales de sodio, potasio, calcio y amonio se prefieren; para grupos básicos, entre otros, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílico o ácidos sulfónicos, tales como por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluensulfónico se prefieren. Los inhibidores de ACE apropiados para uso en la presente o sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en animales, de preferencia en mamíferos, y en particular en humanos, como farmacéuticos en sí, en mezclas entre sí o en la forma de preparaciones farmacéuticas . La presente invención también se relaciona con formulaciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo cuando menos un inhibidor de ACE y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo además de excipientes acostumbrados farmacéuticamente inocuos y auxiliares y su uso en la prevención de diabetes o la declinación de función de beta-célula, el aumento de flujo sanguíneo de isleta o perfusión de beta-célula pancreática y reducción de secreción de aldosterona y desperdicio de potasio renal y la producción de medicamentos para los mismos. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen 0.1 a 99 por ciento en peso, de preferencia 0.5 a 95 por ciento en peso, del inhibidor de ACE y/o un derivado farmacéuticamente del mismo. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de una manera en sí conocida. A este fin, el inhibidor de ACE y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se ponen, junto con uno o más excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y/o auxiliares y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos en una forma de administración apropiada o forma de dosis, que luego se puede utilizar como un producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria. Los productos farmacéuticos que contienen un inhibidor de ACE y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar oral, parenteral, intravenosa, rectalmente o mediante inhalación. La administración preferida siendo dependiente de los síntomas particulares del desorden. Los inhibidores de ACE y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar aquí por sí mismo o junto con auxiliares farmacéuticos, a decir, tanto en medicina veterinaria como huma a . La persona experta en el ramo está familiarizada sobre la base de este conocimiento experto con los auxiliares, que son apropiados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, agentes de formación de gel, bases de supositorio, auxiliares de tableta y otros excipientes de compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor, conservadores, solubilizadores o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos apropiados para los mismos, tales como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes y se ponen por medio de los métodos acostumbrados en formas de administración apropiadas, tales como tabletas, cápsulas duras, soluciones acuosas, . Los excipientes inertes que se pueden utilizar son, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. La preparación puede ocurrir aquí tanto como gránulos secos como húmedos. Los excipientes oleosos o solventes posibles son, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se llevan hacia solución, suspensión o emulsión, si se desea con las substancias acostumbradas para lo mismo, tales como solubilizadores, emulsionantes u otros auxiliares. Les solventes apropiados, por ejemplo, son: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, v.gr., etanol, propanol, glicerol, y adicionalmente también soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente una mezcla de los diversos solventes mencionados . Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para administración en la forma de aerosoles o rociaduras son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto activo de la fórmula 1 en un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de dichos solventes.
Si se requiere, la formulación tanWLén puede contener otros auxiliares farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, y también un propulsor. Dicha preparación usualmente contiene el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0.1 a 10, en particular de aproximadamente 0.3 a 3% en peso. La dosis del compuesto activo que se va a administrar y la frecuencia de administración dependerán de la potencia y duración de acción de los compuestos usados; adicionalmente, también de la naturaleza de la indicación y del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero que se va a tratar. Como promedio, la dosis diaria en un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es cuando menos 0.001 mg/kg, de preferencia 0.01 mg/kg, a aproximadamente 20 mg/kg, de preferencia 1 mg/kg, de peso corporal. Los inhibidores de ACE y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede utilizar para lograr una acción terapéutica ventajosa junto con otros compuestos farmacológicamente activos para la prevención de los síndromes arriba mencionados. La siguiente es una descripción de una prueba clínica que emplea el inhibidor de ACE ramipril para ejemplificar los métodos de la presente invención. MÉTODOS El diseño de prueba de Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE] se ha descrito con detalle en publicaciones previas. Brevemente, los individuos que eran de 55 años o mayores sin evidente de disfunción ventricular izquierda o falla cardiaca y que tuvieron evidencia de enfermedad vascular o que tuvieron diabetes y un otro factor de riesgo fueron elegibles en tanto no tuvieran indicación o contraindicación para recibir un inhibidor de ACE. El estudio se condujo en 26 hospitales en 19 países de 1994 a 1999. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado escrito. De 10576 pacientes elegibles que participaron en un período de prueba durante el que recibieron 2.5 mg de ramipril una vez diaria durante 1 semana seguido por placebo coincidente durante 10 a 14 días, 1035 (9.8%) se excluyeron por aleatorización (3.2% por efectos laterales, 2.7% por falta de consentimiento) . De los 9541 pacientes restantes, 3654 (38.3%) tuvieron un diagnóstico clínico y 5887 (61.7%) no lo tuvieron por aleatorización. Este ejemplo se enfoca principalmente en el último grupo de pacientes. De estos pacientes, 5720 se aleatorizaron para recibir hasta 10 mg de ramipril una vez al día o placebo equivalente. Ciento sesenta y siete pacientes que se aleatorizaron para recibir una dosis baja (2.5 mg/día) de ramipril como parte del Estudio para Evaluar los cambios de Ultrasonido de carótida con Ramipril y vitamina E (SECURE) . Todos los pacientes aleatorizados también éjg aleatorizaron para recibir 400 IU de Vitamina E o placebo. Las visitas de seguimiento ocurriendo 1 mes y 6 meses después de la aleatorización y luego cada 6 meses (seguimiento promedio de 4.5 años). En cada visita, se documentó si el diagnóstico de diabetes se había hecho desde la última visita. El resultado primario de este análisis es un nuevo diagnóstico de diabetes registrado sobre la base de auto reporte. Este diagnóstico se hizo cegados a la distribución de tratamiento y, por lo tanto, se cree probable que está sin desviar. Los niveles de hemoglobina Aic (HbAic) y los medicamentos utilizados entre aquellos diagnosticados como teniendo diabetes también se registraron. Los niveles de HbAic se determinaron localmente. Valores superiores a 110% del límite superior de normal para cada laboratorio se consideraron que son confirmación bioquímica de diabetes. Análisis Estadístico Las curvas de sobrevivencia que utilizan los procedimientos de Kaplan Meier y escala de registro se utilizaron para describir y comparar los resultados en los 2 grupos de tratamiento. Debido al diseño factorial, todos los análisis se estratificaron para aleatorización a vitamina E o placebo. Los análisis del grupo secundario se condujeron utilizando pruebas de interacción en el modelo de regresión de Cox . RESULTADOS Las características de línea de base de los pacientes que no tenían diabetes se proporcionan en el Cuadro 1. Cuadro 1. Demográficas de Línea de Base en Pacientes Sin Diabetes que Entraron a HOPE Características Grupo de Ramipril Grupo de Placebo
No. Total aleatorizado 2837 2883 Promedio (SD) (Promedio (SD)
Edad 68.3 (6.7) 65.9 (6.9)
Presión sanguínea, mm de Hg Sistólica 136.4 (19.5) 136.7 (19.4) Diastólica 78.2 (10.5) 78.7 (10.5)
Régimen cardíaco, latidos/min 66.2 (10.8) 66.5 (10.8) índice de Masa Corporal 26.9 (3.9) 27.2 (4.0) No . ( % ) No . ( % ) Mu eres 583 (20.5) 575 (19.9) No blancos 233 (8.21) 239 (8.29)
Relación cintura-cadera 0.93 (0.08) 0.93 (0.08) Enfermedad de arteria coronaria 2645 (93.2) 2693 (93.4) Infarto al miocardio 1784 (62.9) 1819 (63.1)
Angina, estable 1826 (64.4) 1849 (64.1)
Angina inestable 861 (30.3) 852 (29.6) Ataque o ataque isquémico transiente 347 (12. 2) 318 (11. 0)
Enfermedad arterial periférica 1106 (39. 0) 1150 (39. 9)
Cirugía de injerto de válvula de arteria coronaria 871 (30. 7) 881 (30. 6)
Intervención coronaria percutánea 648 (22. 8) 624 (21. 6)
Hipertensión* 1225 (43. 2) 1256 (43. 6)
Colesterol mg/dl** Total>200.8 1862 (65. 8) 1928 (66. 9)
Lipoproteína de alta densidad 34.7 472 (16. 6) 533 (18. 5)
Fumado actual 371 (13. 1) 404 (14. 0)
Bloqueadores beta 1310 (46. 2) 1348 (46. 8)
Agentes reductores de lípido 909 (32. 0) 950 (33. 0)
Diuréticos 363 (12. 8) 356 (12. 3)
Bloqueadores de canal de calcio 1376 (48. 5) 1427 (49. 5)
Hipertrofia ventricular izquierda 226 (8.0) 250 (8.7 Microalbuminuria 402 (14. 2) 421 (14. 6)
* Historia o presión sanguínea mayor de 140/90. mm de Hg. ** Para convertir colesterol de lipoproteína de alta densidad y total de mg/dl a mmol/L, multiplicar por 0.0259 La proporción de pacientes que toman estudio de ramipril o inhibidores de ACE de etiqueta abierta en el grupo activo fue 98.3% a 2 años y 89.7% a 4 años. La proporción ue toma inhibidores. ;de ACE de etiqueta abierta en el grupo respectivamente. Nuevo Diagnóstico de Diabetes Hubo 102 individuos (3.6%) en el grupo de ramipril comparado con 155 (5.4%) en el grupo de placebo (riesgo relativo [RR] , 0.66; 95% de intervalo de seguridad [CI], 0.51-0.85; P<.001) que reportaron un nuevo diagnóstico de diabetes. La proporción de pacientes diagnosticados por tener diabetes y una hemoglobina glicada documentada de 110% o más por encima del limite superior al normal (1.8% contra 3.0%; RR, 0.60; 95% CI, 0.43-0.85; P=.003), aquellos que reciben el agente reductor de glucosa oral o insulina (2.1% contra 3.6%; RR, 0.56; 95% CI, 0.41-0.77; P<.001) fueron significativamente inferiores en el grupo de ramipril comparado con el grupo de placebo. La vitamina E y placebo no difirieron en su efecto sobre la diabetes. Análisis de Sensibilidad Debido a que el ramipril redujo el riesgo de eventos cardiovasculares y nefropatia diabética, se determinó si la ocurrencia superior de estos eventos clínicos en pacientes tratados con placebo aumentó la probabilidad de aseguramiento de diabetes en este grupo. Como se anota en el CUADRO 2, el impacto de ramipril sobre el desarrollo de diabetes no se pudo explicar por ningún factor de confusión tal como aseguramiento preferencial en un grupo contra el otro o uso de medicamentos concomitantes. Cuadro 2. Efecto de Ramipril sobre el Desarrollo de Diabetes Utilizando una Gama de Criterios y Estratificados por la Ocurrencia de Eventos Específicos No. (%) Variables Ramipril Placebo RR (85%) CI) Valor P Nueva Diabetes + Con evento primario 9 (2 .4) 28 (5. 5) 0. 48 (0.21-0 .98) .04
Sin evento primario 93 (3 • 8) 129 (5. 4) 0. 69 (0.53-0 .91) .007
Con nuevo MA u ON 20 (5 .6) 36 (8. 4) 0. 65(0.38-1. 12) .12
Sin nuevo MA u ON 82 (3 .3) 119 (4. 9) 0. 67 (0.51-0 .89) .005
Nueva Diabetes con Hemoglobina Glicada > 110%, ULN++
Con evento primario 7 (1 • 9) 16 (3. 4) 0. 59 (0.24-1 .43) .23
Sin evento primario 45 (1 • 8) 71 (3. 0) 0. 61 (0.42-0 .89) .009
Con nuevo MA u ON 10 (2 • 8) 25 (5. 8) 0. 47 (0.23-0 .98) .04
Sin nuevo MA u ON 42 (1 -7) 62 (2. 6) 0. 66 (0.48-0 .98) .04
Nueva diabetes con Agentes Orales o : Insulina & Con evento primario 5 (1 .3) 16 (3. 4) 0. 42 (0.15-1 .14) .08
Sin evento primario 54 (2 • 2) 89 (3. 7) 0. 58 (0.42-0 .82) .002
Con nuevo MA u ON 14 (3 • 9) 27 (6. 3) 0. 61 (0.32-1 .16) .13
Sin nuevo MA u ON 45 (1 -8) 78 (3. 2) 0. 56 (0.39-0 .81) .002
Nueva Diabetes con Agentes Orales o Insulina y Hemoglobina Glicada > 110%, ULN [] Con evento primario 4 (1.1) 10 (2.1) 0.54 (0.17-1.72) .29 Sin evento primario 32 (1.3) 61 (2.5) 0.51 (0.33-0.78) .001 Con nuevo MA u ON 6 (1.7) 22 (5.1) 0.32 (0.13-0.79) ' '.009 Sin nuevo MA u ON 30 (1.2) 49 (2.0) 0.60 (0.38-0.94) .03 * RR indica riesgo relativo; CI, intervalo de seguridad; MA, microalbuminuria; ON, nefropatia abierta; ULN, limites superiores de normal; y evento primario, muerte, infarto al miocardio, o ataque. + Control para eventos primarios y desarrollo de MA u ON, nueva diabetes con hemoglobina glicada > 110% tuvo un 0.67 RR (95% CI, 0.52-0.86) . ** Control de eventos primarios y desarrollo de MA u ON, nueva diabetes con hemoglobina glicada > 110% tuvo un 0.62 de RR (95% CI, 0.44-0.88) . & Control de eventos primarios y desarrollo de MA u ON, nueva diabetes con paciente tomando terapia reductora de glucosa tuvo un 0.58 RR (95% CI, 0.42-0.79). [] Control de eventos primarios y desarrollo de MA u ON, nueva diabetes con hemoglobina glicada elevada o recibiendo tratamiento tuvo un 0.52 RR (95%, CI, 0.35-0.78). Análisis de Grupo Secundario El CUADRO 3 demuestra los resultados entre grupos secundarios de pacientes con diferentes factores de riesgo para desarrollar diabetes. Los resultados son consistentes entre aquellos con una relación de cintura a cadera inferior o superior a la media de 0.93 o menos o superior a 0.93 y consistente entre aquellos con un índice de masa corporal (BMI) de 27.7 o menos o superior a 27.7, aquellos con o sin una historia de hipertensión, aquellos que reciben o no reciben beta-bloqueadores o diuréticos por aleatorizacion. Una proporción superior de individuos sin diabetes que se aleatorizaron al grupo de placebo que aquellos aleatorizados al grupo de ramipril recibieron diuréticos o beta-bloqueadores (drogas que están asociadas con intolerancia a glucosa o diabetes) durante el estudio. Sin embargo, la RR para diabetes en el grupo secundario de individuos que nunca tomaron estas drogas durante el estudio fue consistente con los resultados totales (RR, 0.62; 95% CI, 0.43-0.90) . Cuadro 3 Efecto de Ramipril al Prevenir Diabetes en Grupos Secundarios Definidos por Aleatorizacion Ramipril Placebo Interacción Pacientes No. (%) Pacientes No. ( ) Valor P Con con Diabetes Diabetes Relación de cintura-cadera >0.93 1445 63 (4.4) 1508 104 (6.9) .46
Relación de cintura-cadera <0.93 1392 39 (2.8) 1375 51 (3.7) Indice de masa corporal >27.7 Kg/m2 1095 63 (5.8) 1146 94 (8.2 .79 índice de masa corporal <7.7 Kg/m2 1742 39 (2.2) 1737 61 (3.5) Con hipertensión 1167 49 (4.2) 1192 76 (6.4) 86 Sin hipertensión 1670 53 (3.2) 1691 79 (4.7) Con micmalbumi naria 402 17 (4.2) 421 35 (8.3) .26 Sin miaoalbumi-naria 2435 85 (3.5) 2462 120 (4.9) Tomando beta-bloqueador 1310 52 (4.0) 1348 66 (4.9) 15
Sin tomar beta-bloqueador 1527 50 (3.3) 1535 89 (5.8) Tomando diuréticos 363 18 (5.0) 356 28 (7.9) .86 Sin tomar Diuréticos 2474 84 (3.4) 2527 127 (5.0) Cambio en Peso En 4074 pacientes, el peso se registró en la linea de base y al final del estudio. El peso aumentó por un promedio (SD) de .98 (6.93) kg en el grupo activo y 0.76 (8.10) kg en el grupo de control. Estos análisis indican que el ramipril redujo el riesgo de nuevos diagnósticos de diabetes entre individuos sin historia previa de diabetes. La magnitud del beneficio parece ser grande y además, los inhibidores de ACE también reducen las complicaciones macrovasculares y microvasculares de diabetes (Lancet, 2000; 255; 253-259) . Aún cuando los datos sobre nuevos diagnósticos de diabetes se recogieron de manera de prospecto en el estudio HOPE, no fueron un resultado primario o secundario de la prueba. Por lo tanto, los resultados se deben interpretar con precaución. Sin embargólos resultados son plausibles dado el significado estadístico claro y consistencia de resultados a través de grupos secundarios, así como utilizando una gama de acercamientos al diagnóstico de diabetes. Datos Externos El Estudio para Evaluar cambios de Ultrasonido de Carótida en pacientes tratados con Ramipril y vitamina E (SECURE) en los que el ayuno de glucosa aumentó más con placebo (15.8 mg/cL [0.41 mmoles] ) que con ramipril (9.6 mg/dL [0.25 mmoles]; P = .03) (Can. J. Cardiol .2000; 16 (supl. F) 233F) . Entre los pacientes con diabetes en el estudio HOPE, tubo una reducción significativa en niveles de HbAic durante registros anuales en serie ocurridos durante los primeros 2 años (diferencia absoluta, 0.2%) (Lancet, 2000; 255; 253-259) . En el Estudio de Diabetes Prospectiva de UK (UKPDS) (BMJU 1998; 3, 17:713-720) y en el Proyecto de Prevención de Captopril (Lancet, 1993 353: 611-616), pacientes aleatorizados para recibir inhibidores de ACE tuvieron niveles inferiores de HbAic o menos desarrollo de diabetes comparados con aquellos que toman beta-bloqueadores o diuréticos. Sin embargo, no es claro si las diferencias en el desarrollo de diabetes observadas en estos estudios se deben al efecto protector de inhibidores de ACE o un afecto adverso de beta-bloqueadores o diuréticos. Mecanismo de Acción La hipocalemia daña substancialmente la respuesta de secreción de insulina a glucosa (J Cardiovasc Pharmacol. 1994; 24 (sppl 3) S61-S69) , que puede ser afectada favorablemente por inhibidores de ACE. Los inhibidores de ACE también reducen la secreción de aldosterona y desperdicio de potasio renal, se podría conservar la capacidad de respuesta a beta-célula. Los inhibidores de ACE pueden aumentar el flujo sanguíneo de isleta y la perfusión de beta-célula pancreática reduciendo la vasoconstricción mediada por angiotensina-2 en el páncreas (Diabetolócica.
1998; 41127-133). Estos efectos pueden desacelerar potencialmente o invertir la declinación en función de beta-célula. Los inhibidores de ACE pueden reducir la resistencia a la insulina en músculos esqueléticos, aumentan el desecho de glucosa mediada por insulina, diminuyendo de esta manera la necesidad de secreción de insuliáa pancreática. La admisión de glucosa mediada por insulina aumentada por el músculo esquelético en respuesta a un inhibidor de ACE se debe a la producción aumentada de óxido nítrico mediada por bradiquinina y no a reducciones en producción de angiotensina 2 o acción (Am J Physiol. 1999; 277:R332-R336; Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 467-471). Varias observaciones sugieren que agentes que aumentan el óxido nítrico (tal como inhibidores de ACE) también pueden aumentar la admisión de glucosa mediada por insulina, que incluyen que (1) ambos, la vasodilatación mediada por insulina y el metabolismo de glucosa de músculo esquelético se reducen en personas obesas que no tienen, diabetes (es decir, individuos en riesgo de diabetes) y en individuos con diabetes tipo 2, (2) la inhibición de producción de óxido nítrico reproduce este efecto en individuos delgados, y (3) el efecto sobre sensibilidad a la insulina es mayor que el que se puede considerar por solamente el flujo sanguíneo de músculo esquelético aumentado (Am J cardiol. 1999,
84 : 25JU-27J) . Los inhibidores de ACE también pueden reducir la resistencia a la insulina en el hígado y célula de grasa, lo que reduciría la producción de glucosa hepática, y reduciría los niveles de ácido graso libre (Diabetologia, 1991; 34:119-125).
Implicaciones Los datos que sugieren que el ramipril. un inhibidor de ACE, reduce el riesgo de desarrollar diabetes mellitus requieren confirmación debido al enorme potencial de salud, clínico y público de estos descubrimientos. Por lo tanto nos estamos embarcando en una prueba de prospección grande (Determinación de Reducción de diabetes con Ramipril y Medicamento de rosiglit izona [DREAM] entre individuos con tolerancia a la glucosa dañada para evaluar prospectivamente si el ramipril previene la diabetes. Resumen Contexto: La diabetes tipo 2 es un problema de salud clínico y público crecientes. Los esfuerzos preventivos relacionados con la modificación de estilo de vida no siempre son exitosos; por lo tanto, se necesitan estudiar estrategias de prevención alternativas. Objetivo: Investigar la efectividad de ramipril, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina, al prevenir diabetes entre personas de alto riesgo. Diseño, ajuste y Participantes: La prueba de Evaluación de Resultados de Prevención del Corazón de 5720 pacientes mayores de 55 años sin diabetes conocida con enfermedad vascular que fueron seguidos durante un promedio de 4.5 años. El estudio incluyó 267 hospitales en 19 países y se condujo entre 1994 y 1999.
Intervención: Pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir ramipril, hasta 10 mg/d (n=2837), o placebo (n=2883). Medida de Resultado Principal: Diagnóstico de diabetes determinado de auto reporte en visitas de seguimiento cada 6 meses, comparado entre los 2 grupos. Resultados: Ciento dos individuos (3.6%) en el grupo de ramipril desarrollaron diabetes comparados con 155 (5.4%) en el grupo de placebo (riesgo relativo [RR] , 0.66-, 95% de intervalo de seguridad [CI] , 0.51-0.85, P<.001) . Se observaron resultados similares cuando se usaron diferentes criterios de diagnóstico; en el grupo de ramipril, el RR para diagnóstico de diabetes y hemoglobina Aic mayor de 110% fue 0.60 (95% CI, 0.43-085), para inicio de terapia de reducción de glucosa, 0.56 (95% CI, 0.77), y para ambos, 0.51 (95% CI, 0.34-0.76) . Estos efectos también se vieron consistentemente en varios grupos secundarios exami ados. Conclusiones: El ramipril está asociado con regímenes inferiores de nuevo diagnóstico de diabetes en individuos de alto riesgo. Debido a que estos resultados tienen implicaciones de salud clínica y pública importantes,, esta hipótesis requiere confirmación prospectiva. El contenido de todas las patentes, solicitudes de patente, artículos publicados, libros, manuales de referencia y resúmenes citados en la presente se incorporan por la presente como referencia en su totalidad para describir más completamente el estado del ramo al que pertenece la invención .