ES2884815T3 - Composición para prevenir o tratar enfermedades renales, que comprende un inhibidor de DPP-IV - Google Patents
Composición para prevenir o tratar enfermedades renales, que comprende un inhibidor de DPP-IV Download PDFInfo
- Publication number
- ES2884815T3 ES2884815T3 ES14817709T ES14817709T ES2884815T3 ES 2884815 T3 ES2884815 T3 ES 2884815T3 ES 14817709 T ES14817709 T ES 14817709T ES 14817709 T ES14817709 T ES 14817709T ES 2884815 T3 ES2884815 T3 ES 2884815T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- group
- pharmaceutical composition
- diabetic
- dpp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 36
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 title description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 73
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 13
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 5
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 118
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 56
- VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C Chemical compound CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N 0.000 description 39
- 102100023195 Nephrin Human genes 0.000 description 38
- VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N hopane-6alpha,7beta,22-triol Natural products C12CCC3C4(C)CCCC(C)(C)C4C(O)C(O)C3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC1C(C)(O)C VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108010027531 nephrin Proteins 0.000 description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 33
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 24
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 24
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 23
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 20
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 13
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 9
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 9
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 9
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 9
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 9
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 9
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 9
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 9
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 7
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 6
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 6
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 5
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 4
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 208000038001 non-diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- -1 3-hydroxy-l-adamantyl Chemical group 0.000 description 3
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 3
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 3
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical group OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055510 ATP Binding Cassette Transporter 1 Human genes 0.000 description 2
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 description 2
- 210000001282 glomerular podocyte Anatomy 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(1-piperidinyl)-3-pyrazolecarboxamide Chemical compound CCC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015532 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038381 Renal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000009045 body homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N otenabant Chemical compound C1CC(NCC)(C(N)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1N=C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)N2C1=CC=C(Cl)C=C1 UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005009 otenabant Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005234 proximal tubule cell Anatomy 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229950003174 surinabant Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 239000002441 uremic toxin Substances 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de enfermedades renales que comprende: un compuesto representado por la Fórmula química 1 siguiente; su isómero óptico; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o hidratos o solvatos de los mismos como principios activos. **(Ver fórmula)** en donde, X es OR1 y R1 es terc-butilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para prevenir o tratar enfermedades renales, que comprende un inhibidor de DPP-IV
[Campo técnico]
La presente divulgación se refiere a una composición para prevenir o tratar enfermedades renales.
[Antecedentes]
El riñón es un órgano importante que mantiene la homeostasia corporal. Controla el volumen del fluido corporal, la concentración de iones en sangre y el pH; secreta productos residuales tales como residuos metabólicos, toxinas y fármacos entre otros; y lleva a cabo el control de la presión arterial, la función metabólica y la endocrina. Asimismo, ayuda a la absorción del calcio en el intestino delgado activando la vitamina D, y está implicada en diversas síntesis de hormonas.
La enfermedad renal significa un estado donde la función global del riñón está disminuida o se producen anomalías debidas a la insuficiencia renal para llevar a cabo la función secretora, de control, metabólica y endocrina normalmente. La hipofunción producida por la lesión renal provoca el agrandamiento del riñón y las estructuras relacionadas, atrofia renal, cambios en el volumen de fluido corporal, desequilibrio electrolítico, acidosis metabólica, trastorno de intercambio de gases, deterioro de la función antiinfectiva y acumulación de toxina urémica entre otros.
Las enfermedades renales se clasifican en insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica dependiendo de su progresión; o en glomerulonefritis debido a la deposición del complejo vascular, nefropatía diabética acompañada de diabetes o enfermedad renal hipertensiva acompañada de hipertensión, nefropatía tóxica debido a la administración de fármacos tales como antibióticos o fármacos antineoplásicos e infección bacteriana entre otros dependiendo de la causa de la enfermedad.
Independientemente de los tipos de enfermedades renales causantes, cuando la tasa de filtración glomerular disminuye por debajo del 50 % debido a la progresión crónica del trastorno renal, en la mayoría de los casos la tasa de filtración glomerular disminuye continuamente, se produce eventualmente la insuficiencia renal de estadio final que puede conducir a la muerte en casos graves debido a complicaciones tales como anomalías hematológicas, complicaciones neurológicas, complicaciones gastrointestinales, infección u osteodistrofia entre otros.
Las enfermedades renales están aumentando cada año en todo el mundo y a menudo se descubren cuando la enfermedad se ha desarrollado hasta la insuficiencia renal de estadio final ya que no existen síntomas o los síntomas son difíciles de reconocer. De acuerdo con el análisis de los beneficiarios de Medicare con notificación en el USRDS (United States Renal Data System), el 2,7 % de índice de prevalencia de la insuficiencia renal de estadio final en el año 2000 aumentó al 8,5 % en 2009. En el caso de Corea del Sur, se informó de que los pacientes con insuficiencia renal de estadio final fueron el 37,1 % en total en 2010, lo que aumentó en un promedio anual del 8.2 % en comparación con el de 2006. Estos fenómenos están estrechamente relacionados con el aumento de la nefropatía diabética debido al aumento de la obesidad y pacientes con diabetes.
La DPP-IV (Dipeptidil peptidasa-IV) es una proteína también conocida como proteína complejante 2 de adenosina desaminasa o CD26, y está codificada por genes DPP-IV. Se ha notificado que DPP-IV está implicada en la respuesta inmunitaria, y se sabe que realiza un importante papel en el glicometabolismo implicado en la degradación de GLP-1 (Péptido-1 de tipo glucagón) que fomenta la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón. Se ha notificado que DPP-IV está dispersa en gran medida en las células de los túbulos proximales, membrana basal glomerular y podocitos. El inhibidor de DPP-IV tiene funciones de disminuir el nivel de glucosa en sangre inhibiendo la degradación de GLP-1 para mantener su actividad, y el inhibidor de DPP-IV se está usando actualmente como agente antidiabético ya que no tiene efectos secundarios que induzcan hipoglucemia.
El documento WO 2008/130151 describe compuestos heterocíclicos que contienen un grupo beta-amino que presenta actividad inhibidora de DPP-IV para usar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con DPP-IV tales como diabetes u obesidad.
Heung Jae Kim et al. (Heung Jae Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 2011, 3809-3812) han descrito previamente una serie de p-aminoamidas que contienen derivados sustituidos de piperazina-Z-ona como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
El documento WO 2005/049022 describe el uso de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (inhibidor de DPP-IV), particularmente (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y enfermedades asociadas a la insuficiencia cardíaca.
Berthold Hocher et al. (Berthold Hocher et al., Kidney Blood Press. R., 36, 2012, 65-84) describen inhibidores de la dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DDP-4) para el tratamiento oral de la diabetes de tipo 2.
[Sumario]
[Problema técnico]
La presente divulgación proporciona una composición eficaz para prevenir o tratar enfermedades renales.
[Solución al problema]
Los presentes inventores descubrieron que DA1229, un inhibidor de DPP-IV, presenta el efecto de prevenir o tratar enfermedades renales, y completaron la presente divulgación.
La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de enfermedades renales que comprende: un compuesto representado por la Fórmula química 1 siguiente; su isómero óptico; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o hidratos o solvatos de los mismos como principio activo.
[Fórmula química 1]
(En donde, X es OR1 y R1 es ferc-butilo).
La presente divulgación proporciona también una composición farmacéutica para usar en la prevención de enfermedades renales glomerulares que comprende: un compuesto representado por la Fórmula química 1 siguiente; su isómero óptico; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o hidratos o solvatos de los mismos como principio activo.
[Fórmula química 1]
(En donde, X es OR1 y R1 es ferc-butilo).
R1 en la Fórmula química 1 es ferc-butilo. El compuesto se denomina (R)-4-{(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil}-3-(f-butoximetil)piperazin-2-ona o DA1229, y se muestra su estructura en la Fórmula química 2 siguiente.
[Fórmula química 2]
Convencionalmente, el inhibidor de DPP-IV se ha reconocido solo como un agente antidiabético que controla la glucosa en sangre, pero los presentes inventores confirmaron a través de experimentos que el inhibidor de DPP-IV tuvo un efecto protector directo sobre el riñón diferente al efecto de control de la glucosa en sangre, y por consiguiente completaron la presente divulgación. El inhibidor de DPP-IV de la presente divulgación disminuye la concentración de lípidos en plasma e hígado inhibiendo la actividad de DPP.IV y promoviendo el metabolismo de los lípidos. Asimismo, DPP-IV tiene los efectos de mejorar la función renal; mejorar la microalbuminuria; reducir la fibrosis renal; mejorar la nefromegalia; aumentar la expresión de la nefrina; e inhibir la excreción de la nefrina. Las enfermedades renales que se pueden tratar mediante la composición de la presente divulgación incluyen enfermedades, que presentan diversos síntomas clínicos inducidos por diversas causas; y enfermedades renales que se producen independientemente de la diabetes, es decir, nefropatía no diabética así como nefropatía diabética.
Las enfermedades renales que se pueden tratar mediante la composición de la presente divulgación serían la nefropatía diabética, glomerulonefritis, enfermedad renal hipertensiva, enfermedad renal poliquística, enfermedad renal inflamatoria (glomerulonefritis entre otras) y nefropatía tóxica inducida por fármacos o diversas toxinas entre otros. Clínicamente, la enfermedad renal puede ser una enfermedad renal glomerular, que es el resultado de un glomérulo anómalo asociado con proteinuria y enfermedad de los túbulos intersticiales resultado de un mesangio anómalo en los túbulos, entre otras, de una forma amplia.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico y ácido adípico, entre otros. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar de un grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido málico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido adípico pero sin limitarse a los anteriores.
El hidrato del compuesto de la presente divulgación representado por la Fórmula química 1, un isómero óptico o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. El hidrato puede contener 1 eq. o más de agua, preferentemente 1-5 eq. de agua. Estos hidratos se pueden preparar cristalizando el compuesto representado por la Fórmula química 1 o 2, su isómero óptico o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente divulgación a partir de agua o un disolvente que contiene agua.
El solvato del compuesto de la presente divulgación representado por la Fórmula química 1 y un isómero óptico o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Es preferible que el disolvente sea no volátil, no tóxico, y los ejemplos de disolventes adecuados para uso humano incluyen etanol, metanol, propanol y cloruro de metileno, entre otros.
El compuesto representado por la Fórmula química 1, su isómero óptico, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los hidratos o solvatos de los mismos son el inhibidor de DPP-IV (Dipeptidil peptidasa-IV). El inhibidor de DPP-IV tiene la capacidad de disminuir el nivel de la glucosa en sangre inhibiendo la degradación de GLP-1 para mantener su actividad.
La composición farmacéutica de la presente divulgación puede incluir otros principios activos adicionales diferentes del compuesto de la Fórmula química 1. Los principios activos adicionales pueden tener actividad idéntica o diferente a la Fórmula química 1.
Por ejemplo, los principios activos adicionales pueden ser fármacos antidiabéticos. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede contener además otros fármacos antidiabéticos. Los fármacos antidiabéticos se pueden seleccionar entre un grupo que consiste en biguanida, sensibilizantes de insulina,
secretagogos de insulina, un inhibidor de la a-glucosidasa y un antagonista del receptor cannabinoideo 1 aunque sin limitarse a lo anterior.
La biguanida de la presente divulgación es un fármaco que tiene los efectos de fomentar la glicolisis anaerobia incluyendo la estructura de la biguanida; potenciando la acción de la insulina en el área periférica; inhibiendo la absorción de la glucosa desde el intestino; e inhibiendo la gliconeogénesis en el hígado, entre otros. La biguanida se puede seleccionar entre un grupo que consiste en metformina, buformina, fenformina aunque sin limitarse a las anteriores.
El sensibilizante de la insulina de la presente divulgación es un fármaco que actúa disminuyendo el nivel de glucosa en sangre mejorando la disfunción de la insulina, y se caracteriza por tener una estructura de TZD (tiazolidina-diona) en común. El sensibilizante de la insulina actúa sobre el PAR (receptor activado del proliferador de peroxisomas). El sensibilizante de la insulina se puede seleccionar entre un grupo que consiste en troglitazona, ciglitazona, rosiglitazona, pioglitazona y englitazona aunque sin limitarse a los anteriores.
El secretagogo de la insulina de la presente divulgación es un fármaco que fomenta la secreción de insulina de las células p del páncreas. Puede ser un fármaco que tiene una estructura de sulfonilurea o sin sulfonilurea. Preferentemente, los secretagogos de la insulina pueden ser: fármacos que tienen una estructura de sulfonilurea seleccionada entre un grupo que consiste en glibenclamida (conocido también como gliburida), glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, glicopiamida, glicilamida y glipentida; o fármacos que no tienen estructura de sulfonilurea de repaglinida o nateglinida, aunque sin limitarse a los anteriores.
El inhibidor de la a-glucosidasa de la presente divulgación es un fármaco que tiene la función de inhibir la digestión y la absorción del almidón y de los disacáridos entre otros inhibiendo competitivamente la a-glucosidasa que es una de las enzimas digestivas intestinales. El inhibidor de la a-glucosidasa se puede seleccionar entre un grupo que consiste en acarbosa, voglibosa, emiglitato y miglitol, aunque sin limitarse a los anteriores.
El antagonista del receptor cannabinoide-1 de la presente divulgación es un fármaco que controla el metabolismo de la glucosa y de los lípidos así como el peso y el equilibrio de energía inhibiendo la actividad excesiva de los endocannabinoides. El antagonista del receptor cannabinoideo 1 se puede seleccionar entre un grupo que consiste en rimonabant, otenabant, ibinabant y surinabant aunque sin limitarse a los anteriores.
Asimismo, por ejemplo, los principios activos adicionales de la composición de la presente divulgación pueden ser ingredientes que pueden inhibir la acción de la angiotensina. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede incluir además el inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina o el bloqueante del receptor de la angiotensina II.
El inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina se puede seleccionar entre un grupo que consiste en captoprilo, enalaprilo, benazeprilo, imidaprilo, lisinoprilo, prinoprilo, ramiprilo, moexiprilo, fosinoprilo y quinaprilo aunque sin limitarse a los anteriores.
El bloqueante del receptor de la angiotensina II se puede seleccionar entre un grupo que consiste en candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán aunque sin limitarse a los anteriores.
Asimismo, por ejemplo, los principios activos adicionales de la composición de la presente divulgación pueden ser fármacos antihipertensivos. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede incluir además CCB (bloqueante del canal de calcio), beta bloqueantes o diuréticos, aunque sin limitarse a los anteriores.
La expresión 'farmacéuticamente aceptable' usada en la presente divulgación se dirige al cuerpo molecular y otros ingredientes de las composiciones que son fisiológicamente aceptables cuando aquellas se administran a mamíferos que incluyen seres humanos, y que generalmente no generan respuestas inadecuadas.
La composición de la presente divulgación puede incluir además transportadores. El término 'transportador' indicado en la presente divulgación se dirige a diluyentes, excipientes o vehículos, que se administran con compuestos activos. Estos transportadores farmacéuticos pueden ser: agua; solución salina; solución acuosa de dextrosa; solución acuosa de glicerol; y líquido estéril tal como aceite incluyendo petróleo, aceite animal, aceite vegetal o aceite sintético tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral y aceite de sésamo. Los transportadores farmacéuticos adecuados se indican en la siguiente referencia "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18a Edición. Un transportador más preferible para la presente divulgación es uno que lleva a cabo la liberación inmediata, en otras palabras, que libera todos o la mayoría de principios activos a corto plazo tal como 60 minutos o menos aunque permitiendo una rápida absorción de fármacos.
Es preferible que el compuesto de la presente divulgación representado por la Fórmula química 1, su isómero óptico, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los hidratos o solvatos de los mismos estén contenidos al 0,1-50,0 % en peso basado en el peso total de la composición aunque sin limitarse a lo anterior. La composición de la presente divulgación se puede administrar en diversas formas farmacéuticas para administración oral o parenteral
cuando se administra clínicamente. Se pueden usar diluyentes o aditivos tales como cargas, extensores, aglutinantes, humectantes, disgregantes y tensioactivos entre otros de uso general para la formulación.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras, polvos, gránulos y cápsulas entre otros, y estas formas farmacéuticas sólidas pueden prepararse añadiendo al menos un aditivo, por ejemplo, almidón, carbonato de calcio, sacarosa, lactosa y gelatina entre otros a la composición farmacéutica de la presente divulgación. Asimismo, se pueden usar también lubricantes tales como estearato de magnesio y talco.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen suspensiones, líquidos para uso interno, emulsiones y jarabes. Asimismo, pueden estar contenidos diversos aditivos, tales como humectantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y conservantes diferentes de los diluyentes simples tales como agua y parafina líquida.
Las formas farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas estériles, soluciones no acuosas, suspensiones, emulsiones, formulaciones liofilizadas y supositorios. Se pueden usar propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, ésteres inyectables tales como oleato de etilo como disolventes y emulsiones no acuosos. Se puede usar Witepsol, macrogol, Tween 61, manteca de cacao, laurinum, glicerol y gelatina como material base de los supositorios. La composición farmacéutica de la presente divulgación se puede administrar por vía subcutánea, venosa o intramuscular en caso de administración parenteral.
La dosificación de la composición farmacéutica de la presente divulgación puede ajustarse en un intervalo de 0,5 mg a 100 mg al día basándose en adultos que pesan 70 kg. Sin embargo, el experto en la materia puede decidir fácilmente la dosificación de la administración óptima y puede ajustarse dependiendo de diversos factores que incluyen: enfermedades y su gravedad; contenidos de principios activos y otros ingredientes contenidos en la composición; tipos de formulaciones; edad, peso, salud, sexo, dieta del paciente; ruta y tiempo de administración; tasa de excreción de la composición; período de tratamiento; fármacos usados simultáneamente, entre otros.
La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente para usar en el tratamiento de enfermedades renales en donde el uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición descrita en el presente documento a sujetos en necesidad de tratamiento.
La expresión 'sujetos en necesidad de tratamiento' se dirige a mamíferos incluyendo seres humanos y 'administrar' se dirige a la provisión de sustancias deseadas a pacientes a través de cualquier medio adecuado. La expresión 'cantidad terapéuticamente eficaz' se dirige a una cantidad de principio activo o composición farmacéutica que induce respuestas biológicas o médicas de animales o seres humanos, que son así consideradas por los investigadores, veterinarios, médicos u otros profesionales clínicos. Incluye una cantidad a través de la cual podría incluirse el alivio de los síntomas de enfermedades o trastornos que se están tratando. Resulta evidente para los expertos en la materia que la cantidad terapéuticamente eficaz y la frecuencia de administración de los principios activos de la presente divulgación puede variar dependiendo de los efectos deseados.
[Efecto ventajoso]
La composición farmacéutica de la presente divulgación para usar en el tratamiento de enfermedades renales o prevenir la enfermedad renal glomerular que comprende el compuesto representado por la Fórmula química 1, su isómero óptico, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los hidratos o solvatos de los mismos como principio activo que tiene los efectos de mejorar el metabolismo de los lípidos; prevenir los daños histológicos incluyendo la fibrosis renal; y aliviar la microalbuminuria. Por tanto, la composición es útil para tratar enfermedades renales.
[Breve descripción de las figuras]
La Figura 1 muestra gráficos que demuestran la variación de la actividad de DPP-IV en plasma de acuerdo con las etapas de la diabetes.
La Figura 2 muestra gráficos que demuestran la variación de la actividad de DPP-IV en el riñón, hígado, corazón y tejido adiposo de acuerdo con las etapas de la diabetes.
La Figura 3 muestra gráficos que demuestran la variación de la actividad de DPP-IV en el riñón, hígado, corazón y tejido adiposo tras la administración del inhibidor de DPP-IV.
La Figura 4 muestra un gráfico que demuestra el cambio del metabolismo de los lípidos tras la administración del inhibidor de DPP-IV.
La Figura 5 ilustra un resultado de observación en la esteatosis hepática tras la administración del inhibidor de DPP-IV.
La Figura 6 es un gráfico que muestra la variación de la microalbuminuria tras la administración del inhibidor de DPP-IV.
La Figura 7 muestra la vista del alargamiento del mesangio renal tras la administración del inhibidor de DPP-IV; y un gráfico que muestra un resultado de la puntuación.
La Figura 8 ilustra la deposición de proteína fibrosa renal tras la administración del inhibidor de DPP-IV.
La Figura 9 es un gráfico que muestra la puntuación de la variación histológica de la Figura 8.
La Figura 10 es un gráfico que muestra la expresión de las proteínas fibrosas renales tras la administración del inhibidor de DPP-IV.
La Figura 11 es un gráfico que muestra la expresión de las proteínas del metabolismo de los lípidos renales tras la administración del inhibidor de DPP-IV.
La Figura 12 ilustra el resultado de la PCR de las proteínas del metabolismo de los lípidos renales tras la administración del inhibidor de DPP-IV.
En la Figura 13, un gráfico en el lado izquierdo muestra la excreción urinaria de nefrina tras la administración del inhibidor de DPP-IV en un modelo en ratón de la nefropatía diabética; y el de la derecha ilustra los efectos del inhibidor de DPP-IV sobre la expresión de nefrina de los glomérulos renales, que se observó a través de inmunotinción.
La Figura 14 muestra gráficos que demuestran los efectos sobre la microalbuminuria (A) y la excreción de nefrina (B) tras la inducción de las enfermedades renales y la administración del inhibidor de DPP-IV al mismo tiempo en un modelo en ratón de nefropatía no diabética.
La Figura 15 muestra gráficos que muestran los efectos sobre la microalbuminuria (A) y la excreción de nefrina (B) tras inducir enfermedades renales y a continuación administrar el inhibidor de DPP-IV en el modelo en ratón de la nefropatía no diabética.
La Figura 16 ilustra el resultado de una observación sobre la expresión del gen DPP-IV tras estimular los podocitos renales, las células de los túbulos proximales y las células del mesangio con alto contenido de glucosa, angiotensina II y ácidos grasos.
La Figura 17 es un gráfico que muestra la comparación de los efectos inhibidores de la actividad de DPP-IV entre los inhibidores de DPP-IV convencionales (linagliptina, saxagliptina y sitagliptina) y el inhibidor de DPP-IV de la presente divulgación.
La Figura 18 ilustra los efectos de los inhibidores de DPP-IV convencionales (linagliptina, saxagliptina y sitagliptina) y el inhibidor de DPP-IV de la presente divulgación sobre la expresión de nefrina tras estimular los podocitos renales con un alto contenido de glucosa y angiotensina II.
[Descripción de las realizaciones]
La presente invención se describirá más completamente a continuación en el presente documento con referencia a los ejemplos adjuntos. Sin embargo, la presente divulgación puede realizarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones que se muestran en este documento.
Asimismo, las muestras y disolventes indicados a continuación en el presente documento de Sigma-Aldrich Korea salvo que se especifique otra cosa.
[Ejemplos]
<Ejemplo 1> Evaluación del peso, la ingesta de alimento, la ingesta de agua, glucosa en sangre en ayunas, excreción de orina, valor de la hemoglobina A1c y tensión arterial
(1) Preparación de un grupo de control no diabético, un grupo diabético y grupo de administración de DA1229 Se utilizaron ratones de 6 semanas de edad. Se ajustaron los ratones db/m como el grupo de control no diabético (7 por cada etapa, n=28), y se dividieron los ratones db/db entre el grupo diabético (7 por cada etapa, n=28) y el grupo de administración de dA 1229 (n=8). 0,3 % (p/p, 300 mg/kg/día) de Da 1229, un inhibidor de DPP-IV, se mezcló con alimento y se proporcionó al grupo de administración de DA1229 aunque solo se proporcionó alimento al grupo diabético.
(2) Medición del peso, la ingesta de alimento, la ingesta de agua, glucosa en sangre en ayunas, excreción de orina, valor de la hemoglobina A1c y tensión arterial
Se midieron el peso, ingesta de alimento, ingesta de agua, glucosa en sangre en ayunas, excreción de orina, valor de la hemoglobina A1c (HbAlc) y tensión arterial (es decir, tensión arterial sistólica, SBP) del grupo de control no diabético (grupo de control de db/m) y del grupo diabético (db/db) en la semana 0, 4, 8 y 12 de la administración; y se midieron los valores correspondientes al grupo de administración de DA1229 en la semana 12. Se midió HbAlc usando el Analizador DCA 2000+ (Bayer Healthcare, Wuppertal, Alemania).
En la Tabla 1 siguiente se muestran los resultados
T l 11
En la Tabla 1, se expresó cada valor como promedio ± SEM y se llevó a cabo un análisis estadístico sobre cada grupo en el mismo período. *P<0,05; **P<0,01; ***P< 0,001 frente al grupo db/m del control; #P<0,05 frente a db/db.
El peso aumentó; y la ingesta de alimento, la ingesta de agua, glucosa en sangre en ayunas, excreción de orina aumentaron notablemente en el grupo diabético en comparación con el grupo de control no diabético.
Los que pertenecían al grupo de administración DA1229 que recibieron DA1229 durante 12 semanas, no mostraron diferencias significativas en comparación con el grupo diabético con respecto al peso, ingesta de alimento y excreción de orina. Sin embargo, la ingesta de agua y la glucosa en sangre en ayunas disminuyeron notablemente.
Se podría decir que DA1229 realiza las funciones de disminuir la glucosa en sangre y de reducir la excreción de la glucosa.
<Ejemplo 2> Evaluación de la actividad de DPP-IV
DPP-IV (Dipeptidil peptidasa IV) es una enzima degradante de incretina. La incretina es una hormona que se secreta en el intestino delgado y fomenta la secreción de insulina. Cuando la actividad de DPP-IV está inhibida, se mantiene la actividad de la incretina y se fomenta la secreción de insulina.
Por tanto, las actividades de DPP-IV en plasma y en cada órgano se evaluaron para confirmar si la actividad de DPP-IV quedó inhibida eficazmente con DA1229. Se prepararon el grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 de la misma manera que en el Ejemplo 1(1) y se usaron para el experimento. Se midió la actividad de DPP-IV usando el método de ensayo fluorofotométrico (J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151), que se había notificado anteriormente. La Figura 1 muestra la actividad de DPP-IV en plasma. El grupo de control no diabético y el grupo diabético no mostraron diferencias significativas en la actividad de DPP-IV en cada etapa de la progresión de la diabetes (véase la Fig. 1A). Sin embargo, se observó que la actividad de DPP-IV disminuyó notablemente en la 20a semana de administración en el grupo al que se administró el inhibidor de DPP-IV en comparación con el grupo de control no diabético y el grupo diabético (véase la Fig. 1B).
La Figura 2 muestra la actividad de DPP-IV de cada etapa de progresión de la diabetes en el riñón, hígado, corazón y tejido adiposo del grupo de control no diabético y el grupo diabético. Se mostró que la actividad de DPP-IV era alta en cada órgano. Con respecto al grupo de control no diabético y al grupo diabético, las actividades de DPP-IV en el hígado, corazón y tejido adiposo no fueron muy diferentes comparadas entre sí (véanse las Figs. 2B-2D) pero en el riñón, la DPP-IV del grupo diabético aumentó significativamente a medida que progresaba la diabetes (véase la Fig. 2A).
La Figura 3 muestra las actividades de DPP-IV en riñón, hígado, corazón y tejido adiposo del grupo de control no diabético y del grupo diabético y del grupo de administración de DA1229 en la 20a semana de administración. La actividad de DPP-IV en cada órgano del grupo de administración de DA1229 disminuyó notablemente en comparación con la del grupo de control no diabético y el grupo diabético, y esta disminución fue notable en el riñón (véase la Fig. 3A).
Se puede entender de los resultados anteriores que DA1229 inhibe la actividad de DPP-IV en cada órgano y específicamente, inhibe eficazmente la actividad de DPP-IV en riñón.
<Ejemplo 3> Evaluación del metabolismo de los lípidos
En pacientes diabéticos, los lípidos de la sangre tienden a aumentar y los lípidos tienden a depositarse en el hígado (es decir, esteatosis hepática) debido a una insuficiencia en el metabolismo de los lípidos. El siguiente experimento se ha llevado a cabo para confirmar si DA1229 mejora el metabolismo de los lípidos. Se prepararon el grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 de la misma manera que en el Ejemplo 1(1) y se usaron para el experimento.
(1) Evaluación de la concentración de lípidos en sangre
El colesterol total incluye el colesterol esterificado y el colesterol no esterificado (libre). Problemas tales como la arteriesclerosis entre otros surgen cuando la concentración el colesterol LDL aumenta.
Se midieron las concentraciones de lípidos que son el colesterol total, triglicéridos, colestero1HDL y colesterol LDL, en el plasma del grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 en la 12a semana de administración. Se midieron la concentración de colesterol total y triglicéridos usando un lector ELISA (MicroQuant, Bio-Tek Instruments, Colmar, Francia) tras usar el kit GPO-Trinder (Sigma, St. Louis, MO, EE.UU.); y se midieron el colesterol HDL y el colesterol LDL usando un TBA-200FR NEO (Toshiba, Japón).
Las concentraciones de colesterol total, triglicéridos y colesterol LDL en el grupo diabético aumentaron aproximadamente 2 veces o más en comparación con el grupo de control no diabético, pero se observó que este aumento se restauraba hasta el valor del grupo de control no diabético mediante la administración de DA1229 (véase la Fig. 4).
(2) Evaluación de la esteatosis hepática
Se seccionaron los tejidos hepáticos recogidos del grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 mediante un microtomo y se incluyeron en parafina tras deshidratación del alcohol en la 12a semana de la administración. Estas secciones se tiñeron mediante hematoxilina-eosina y, a continuación se observó la deposición de lípidos usando un microscopio (STM6-LM Olympus NDT Inc, EE.u U.) (véase la Fig. 5). Aumentó la deposición de lípidos de los tejidos hepáticos en el grupo diabético en comparación con el grupo de control no diabético, pero se observó que este aumento se restauraba hasta el valor del grupo de control no diabético en el grupo de administración de DA1229.
Se puede entender de los resultados anteriores que DA1229 tiene el efecto de aumentar el metabolismo de los lípidos que estaba disminuido debido a la diabetes.
<Ejemplo 4> Evaluación de la función renal
Se llevó a cabo el siguiente experimento para confirmar si la administración de DA1229 mejora la función renal que había disminuido debido a las enfermedades renales. Se prepararon el grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 de la misma manera que en el Ejemplo 1(1).
(1) Evaluación de la creatinina en plasma
La creatinina es una sustancia secretada por el riñón y su concentración en plasma muestra ser alta cuando existe un problema en el aclaramiento del riñón.
T l 21
Se expresó cada valor como ± SEM en la Tabla 2 y se llevó a cabo un análisis estadístico sobre cada grupo en el mismo período. fP<0,01 frente a db/db.
Se midió la concentración de creatinina en plasma mediante el método de Jaffe modificado (Kang YS et al., el antagonismo de CCR2 mejora la resistencia a la insulina, el metabolismo de los lípidos, y la nefropatía diabética en ratones diabéticos de tipo 2. Kidney Int. Nov de 2010;78(9):883-894, Kang YS et al., Visfatina está regulada en exceso en ratas diabéticas de tipo-2 y células renales diana. Kidney Int. Jul de 2010;78(2): 170-181) usando el TBA-200FR NEO (Toshiba, Japón).
Se confirmó en la Tabla 2 que la creatinina en plasma del grupo diabético aumentó en comparación con el grupo de control no diabético, y que el grupo de administración de DA1229 disminuyó notablemente.
(2) Observación de la microalbuminuria
Cuando está progresando la diabetes, se producen fenómenos de destrucción de los glomérulos renales y excreción de proteínas (albúmina), y la microalbuminuria se dirige al caso donde la cantidad de excreción es pequeña. La microalbuminuria es uno de los índices iniciales de enfermedades renales, y la destrucción de los glomérulos se hace más grave a medida que progresa la diabetes. Por tanto, la cantidad de excreción de proteínas aumentará. Se prepararon el grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 de la misma manera que en el Ejemplo 1(1) y se usaron para el experimento.
Se observó microalbuminuria midiendo la cantidad de excreción urinaria de albúmina durante 24 horas en el grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 en la semana 0, 4, 8 y 12 de administración. Se midió la cantidad de excreción de la albúmina usando un lector ELISA (Micro-Quant, Bio-Tek Instruments, Colmar, Francia) tras usar el kit ELISA (Shibayagi, Shibukawa, Japón).
La cantidad de excreción de la albúmina aumentó en el grupo diabético en comparación con el grupo de control no diabético, y este aumento resultó significativo a medida que la diabetes progresaba más. Sin embargo, no se observó microalbuminuria en el grupo de administración de DA1229 hasta la 4a semana. Se observó tras la 4a semana pero la cantidad de la excreción urinaria de albúmina fue mucho más pequeña que la del grupo diabético (véase la Fig. 6). Se puede entender de los anteriores resultados que la excreción de la proteína disminuyó debido a la mejora de la función excretora renal mediante la administración de DA1229.
<Ejemplo 5> Evaluación histológica sobre la expansión mesangial renal
Se produce expansión mesangial en el riñón cuando progresa la destrucción renal en enfermedades renales. Por tanto, se observó expansión mesangial glomerular en el grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229. Se llevó a cabo un experimento con el grupo de control no diabético, grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 preparados de la misma manera que en el Ejemplo 1(1) y se observaron en la 12a semana de la administración.
Se recogieron los tejidos glomerulares renales y se seccionaron mediante un microtomo y se incluyeron en parafina tras la deshidratación con alcohol. Se tiñeron las secciones utilizando PAS (ácido periódico-base de Schiff); se observaron al microscopio (STM6-LM Olympus NDT Inc, EE.UU.) (véase la Fig. 7B); y se puntuaron por un patólogo (véase la Fig. 7A).
Se observó la expansión mesangial en el grupo diabético en comparación con el grupo de control no diabético, pero esta mejoró a un nivel cercano al del grupo de control no diabético en el grupo de administración de DA1229.
Puede entenderse de los anteriores resultados que DA1229 mejora la destrucción de los glomérulos renales.
<Ejemplo 6> Evaluación de la fibrosis renal
Las enfermedades renales muestran síntomas de la destrucción del riñón a medida que progresan debido a la deposición de proteínas fibrosas en el riñón.
TGF p 1(Factor p 1 de crecimiento transformante) es una citoquina que induce la fibrosis renal, y colágeno de Tipo IV es una matriz que forma tejidos fibrosos. PAI-1 (Inhibidor-1 del activador del plasminógeno) induce la trombosis. Estas 3 proteínas son índices de fibrosis renal.
El siguiente experimento se llevó a cabo para confirmar si DA1229 tiene el efecto de inhibir la fibrosis renal. Se llevó a cabo el experimento con el grupo de control no diabético, grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 preparados de la misma manera que en el Ejemplo 1(1) y se observaron en la 12a semana de la administración. (1) Evaluación histológica
Se recogieron los tejidos glomerulares renales y se seccionaron mediante un microtomo y se incluyeron en parafina tras la deshidratación con alcohol. Las secciones se tiñeron mediante inmunohistoquímica; se observó cada uno de
los TGF p 1, colágeno de tipo IV y PAI-1 depositados en riñón al microscopio (STM6-LM Olympus NDT Inc, EE.UU.) (véase la Fig. 8); y el grado y el intervalo de la tinción fueron puntuados por un patólogo (véase la Fig. 9).
TGF p 1 en el grupo diabético aumentó en comparación con el grupo de control no diabético, pero este efecto disminuyó notablemente en el grupo de administración de DA1229 (véanse las Figs. 8A y 9).
El colágeno de tipo IV en el grupo diabético aumentó en comparación con el grupo de control no diabético, pero este disminuyó hasta el valor del grupo de control no diabético en el grupo de administración de DA1229 (véanse las Figs.
8B y 9).
PAI-1 en el grupo diabético aumentó en comparación con el grupo de control no diabético, pero este disminuyó hasta el valor del grupo de control no diabético en el grupo de administración de DA1229 (véanse las Figs. 8C y 9).
(2) Evaluación de la expresión génica
Las expresiones del ARNm de TGF p 1, colágeno de tipo IV y PAI-1 se observaron para determinar si la disminución de las proteínas fibrosas, que se confirmó en el Ejemplo 6(1) se produce en la expresión génica. Se extrajo el ARNm de una muestra de tejido renal y se amplificó en un recipiente de PCR que contenía el reactivo SYBR Green usando el sistema Light Cycler 1.5 (Roche Diagnostics Corporation, Indianápolis, IN, EE.UU.) de un instrumento de PCR en tiempo real. En la Fig. 10 se muestran los valores del nivel de expresión de cada gen diana en el grupo diabético y el grupo de control no diabético dividido por el nivel de expresión de la p-actina.
La expresión de ARNm de TGF p 1 en el grupo diabético aumentó en comparación con el grupo de control no diabético pero su efecto disminuyó notablemente en el grupo de administración de DA1229.
La expresión de ARNm del colágeno de Tipo IV en el grupo diabético aumentó dos veces en comparación con el grupo de control no diabético pero su efecto disminuyó notablemente en el grupo de administración de DA1229.
La expresión de ARNm de PAI-1 en el grupo diabético aumentó dos veces o más en comparación con el grupo de control no diabético pero disminuyó notablemente en el grupo de administración de DA1229.
Se puede entender a partir de los anteriores resultados que DA1229 presenta excelentes efectos en la inhibición de la fibrosis renal.
<Ejemplo 7> Evaluación del metabolismo de los lípidos renales
ABCA1 es una proteína implicada en la excreción de lípidos de los tejidos, y HMG-CoA reductasa es una proteína implicada en la síntesis de lípidos.
Se observaron las expresiones de ARNm del gen ABCA1 y del gen de la HMG-CoA reductasa para ver si el metabolismo de los lípidos en el riñón disminuía y si este fenómeno mejoraba mediante la administración de DA1229. Se llevó a cabo el experimento con el grupo de control no diabético, grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 preparados de la misma manera que en el Ejemplo 1(1) y se observaron en la 12a semana de la administración.
Se extrajo el ARNm de una muestra de tejido renal y se amplificó en un recipiente de PCR que contenía el reactivo SYBR Green usando el sistema Light Cycler 1.5 (Roche Diagnostics Corporation, Indianápolis, IN, EE.UU.) de un instrumento de PCR en tiempo real. Los resultados se muestran en las Figs. 11 y 12.
La expresión del ARNm de ABCA1 en el grupo diabético disminuyó en comparación con el grupo de control no diabético, pero aumentó notablemente en el grupo de administración de DA1229.
La expresión del ARNm de la HMG-CoA reductasa en el grupo diabético aumentó en comparación con el grupo de control no diabético, pero disminuyó hasta el valor del grupo de control no diabético en el grupo de administración de DA1229.
Se puede entender a partir de los anteriores resultados que DA1229 inhibe la deposición de lípidos en los tejidos renales y disminuye la síntesis de lípidos.
<Ejemplo 8> Evaluación de los efectos sobre la excreción de nefrina y la expresión de la nefrina
La nefrina es una proteína expresada sobre la membrana celular de los podocitos que forma la membrana de filtración glomerular. La nefrina forma una barrera de filtración uniéndose a los podocitos adyacentes. Cuando se produce proteinuria debido al daño glomerular, la barrera de la nefrina se daña por que disminuye la expresión de la nefrina en los podocitos, y por consiguiente, aumenta la excreción urinaria de la nefrina. Por tanto, se observaron la excreción de la nefrina y la expresión de la nefrina en riñón en el grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de
administración de DA1229. Se prepararon el grupo de control no diabético, el grupo diabético y el grupo de administración de DA1229 de la misma manera que en el Ejemplo 1(1) y se usaron para el experimento.
(1) Evaluación de la excreción de la nefrina
Se recogió orina de cada grupo de control no diabético, grupo diabético y grupo de administración de DA1229 y se cuantificó el contenido de nefrina en la orina usando el kit EIA (Exocell Inc. Filadelfia, PA, EE.UU.). A continuación se normalizó según la excreción de la creatinina, que es proporcional al volumen de urinación (medido por el método de Jaffe modificado) y se muestra en el gráfico de la izquierda en la Fig. 13. Como se muestra en el gráfico, se confirmó que el contenido de nefrina en la orina aumentó en el grupo diabético en comparación con el grupo de control no diabético pero disminuyó notablemente en el grupo de administración de DA1229.
(2) Evaluación de la expresión de la nefrina
Adicionalmente, se aislaron los riñones de cada grupo; se separaron los tejidos renales, se inmunotiñeron con anticuerpo específico de nefrina y se observaron al microscopio. Se muestra el resultado a la derecha de la Fig. 13. Se muestra que la nefrina observada fue poca en el grupo diabético en comparación con el grupo de control no diabético, aunque mucha en el grupo de administración de DA1229.
Se puede entender a partir de los anteriores resultados que la estructura glomerular se mantuvo debido a la preservación de la barrera de nefrina glomerular y disminuyó la excreción urinaria de la nefrina.
<Ejemplo 9> Observación de la microalbuminuria en un modelo en ratón de enfermedad renal no diabética y evaluación de los efectos de la excreción de nefrina
Se llevó a cabo el experimento siguiente para confirmar el efecto de DA1229 sobre el riñón independientemente del nivel de glucosa en sangre o diabetes preparando un modelo en ratón de enfermedad renal no diabética.
(1) Preparación del modelo en ratón de enfermedad renal no diabética
Las enfermedades renales no diabéticas se producen mediante la inducción de daño en los podocitos glomerulares cuando se inyecta adriamicina (a continuación en el presente documento ADX), es decir, un agente antineoplásico. Treinta ratones con edad de 6 semanas se dividieron en 3 grupos (n=10/grupo) tras una única inyección intravenosa de 13 mg/kg de ADX. Para el primer grupo, la administración de DA1229 se inició inmediatamente a la vez que se producía y desarrollaba la enfermedad renal. Para el segundo grupo, se llevó a cabo la administración de DA1229 3 semanas después de una única inyección de ADX, con el fin de administrar DA1229 después de que la enfermedad renal progresara en algún grado. El tercer grupo se estableció como grupo de control sin ninguna acción adicional. Se administró DA1229 mezclado con una dieta al 0,3 % (p/p, 300 mg/kg/día) en el primer y segundo grupos. Solo se proporcionó alimento al grupo de control. Se midieron la microalbuminuria y la excreción de nefrina de cada grupo en la 5a semana de administración.
(2) Observación de la microalbuminuria y evaluación de los efectos sobre la excreción de nefrina
Se observaron la microalbuminuria (es decir, albúmina en orina) del primer al tercer grupo en la 3a semana de administración de la misma manera que el método indicado en el Ejemplo 4(2), y se evaluaron los efectos de la nefrina sobre la excreción urinaria de la misma manera que en el método indicado en el Ejemplo 8.
En la Fig. 14 se muestran los resultados del primer grupo en donde la inducción de la enfermedad renal y la administración de DA1229 se llevaron a cabo simultáneamente (las barras negras corresponden al tercer grupo, es decir, al grupo de control; y las barras blancas corresponden al primer grupo). Según la Fig. 14, se confirma que la excreción urinaria de la albúmina (A) y la excreción urinaria de la nefrina (B) disminuyeron significativamente mediante la administración de DA1229.
En la Fig. 15 se muestran los resultados del segundo grupo en donde se llevó a cabo la administración de DA1229 tras la inducción de la enfermedad renal (las barras negras corresponden al tercer grupo, es decir, el grupo de control; y las barras blancas corresponden al primer grupo). Según la Fig. 15, se confirma que la excreción urinaria de la albúmina (A) y la excreción urinaria de la nefrina (B) disminuyeron significativamente mediante la administración de DA1229. Se confirmó en el lado superior de la Fig. 15 que el efecto de disminuir la excreción de albúmina por DA1229 fue más significativo a medida que pasaba el tiempo.
Se puede entender a partir de los anteriores resultados que DA1229 tiene el efecto de proteger el glomérulo en la enfermedad renal que está producida por daño glomerular no diabético así como enfermedades renales diabéticas. <Ejemplo 10> Evaluación de la expresión de DPP-IV en células renales tras la aparición de estimulación a partir de la diabetes
Se llevó a cabo el siguiente experimento para confirmar si la expresión del gen DPP-IV en células formadoras de riñón aumentaba debido a la estimulación que se produce en la diabetes.
Se añadieron una alta concentración de glucosa (30 mM), angiotensina II 100 nM o ácido graso libre 100 uM (es decir, ácido palmítico), que son similares a los estímulos que se producen en la diabetes, durante 48 horas a podocitos, células de los túbulos proximales y células mesangiales, que son células formadoras de los tejidos renales; y a continuación se observó la expresión del gen DPP-IV. Se extrajo el ARN total de muestras obtenidas de cada célula, y el ARNm se amplificó en un recipiente de PCR que contenía el reactivo SYBR Green usando el sistema Light Cycler 1.5 (Roche Diagnostics Corporation, Indianápolis, IN, EE.UU.) de un instrumento de PCR en tiempo real.
No se observó aumento en la expresión génica de DPP-IV en células mesangiales, pero se observó en podocitos y células de los túbulos proximales (véase la Fig. 16). Se pueden entender a partir de los anteriores resultados que la expresión del DPP-IV de las células renales que incluyen podocitos aumenta en enfermedades renales diabéticas. <Ejemplo comparativo> Comparación sobre los efectos protectores renales entre DA1229 y otros inhibidores de DPP-IV
Se comparó el efecto protector renal de DA1229 con el de diferentes inhibidores de DPP-IV, tales como linagliptina, saxagliptina y sitagliptina.
(1) Comparación sobre los efectos de la actividad inhibidora de DPP-IV en podocitos
Se cultivaron los podocitos durante 72 horas en medios que contenían DA1229, linagliptina, saxagliptina o sitagliptina en una concentración de 0 nM, 1 nM, 10 nM y 100 nM respectivamente. Después de eso, se retiraron los medios; se lavaron los podocitos con tampón fosfato; y se midió la actividad de DPP-IV de la misma manera que en el Ejemplo 2 utilizando el método de ensayo fluorofotométrico que se había notificado anteriormente (J. Med. Chem. 2005, 48, 141 151).
Se muestra en la Fig. 17 que DA1229 inhibe la actividad de DPP-IV en los podocitos de una manera dependiente de la dosis; y su efecto es superior al de la linagliptina y sitagliptina, y similar al de la saxagliptina.
(2) Comparación de los efectos sobre la expresión de la nefrina tras los mismos estímulos que la diabetes
Se observaron a continuación los efectos de DA1229, linagliptina, saxagliptina y sitagliptina sobre la expresión de la nefrina bajo estímulos de glucosa y angiotensina II que son iguales a la estimulación que se produce en la diabetes. Se cultivaron podocitos durante 72 horas en medios que contenían 30 mM de glucosa, 100 nM de angiotensina II; y uno cualquiera de 10 nM de DA1229, 10 nM de linagliptina, 1 nM de saxagliptina y 10 nM de sitagliptina. Después de eso, se retiraron los medios; se lisaron las células; y se midieron los cambios de la nefrina expresados intracelularmente mediante transferencia western utilizando anticuerpos policlonales (SantaCruz, SC-19000).
En la Fig. 18 se confirmó que la expresión de nefrina disminuyó debido al tratamiento con glucosa y angiotensina II (la segunda de la izquierda) en comparación con el grupo del control tratado con normoglucosa (NG, la primera de la izquierda), pero la expresión de nefrina se mantuvo equivalente a la del grupo del control mediante DA1229 (la tercera de la izquierda). Al mismo tiempo, la expresión de nefrina en los grupos tratados con linagliptina o saxagliptina fue mayor que la del grupo tratado solo con glucosa y angiotensina II, pero mucho más baja que la del grupo tratado con DA1229, y la expresión de nefrina del grupo tratado con sitagliptina no tuvo casi diferencias en comparación con el grupo tratado solo con glucosa y angiotensina II.
Se puede entender a partir de los anteriores resultados que DA1229 tiene superior efecto inhibidor de DPP-IV renal que el de los inhibidores de DPP4 convencionales comercialmente disponibles, es decir, linagliptina, saxagliptina y sitagliptina; y tiene el efecto superior de mantener la expresión de nefrina en los glomérulos renales incluso con los mismos estímulos que los que se producen en la diabetes.
[Aplicabilidad industrial]
La composición farmacéutica de la presente divulgación para usar en el tratamiento de enfermedades renales o prevenir la enfermedad renal glomerular mejora el metabolismo de los lípidos, previene los daños histológicos incluyendo la fibrosis renal, alivia la microalbuminuria y mantiene la nefrina de los glomérulos renales. Por tanto, la composición es útil para tratar enfermedades renales.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de enfermedades renales que comprende: un compuesto representado por la Fórmula química 1 siguiente; su isómero óptico; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o hidratos o solvatos de los mismos como principios activos.
[Fórmula química 1]
en donde, X es OR1 y R1 es ferc-butilo.
2. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre un grupo que consiste en ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico y ácido adípico.
3. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la Fórmula química 1; su isómero óptico; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o los hidratos o solvatos de los mismos son el inhibidor de DPP-IV (Dipeptidil peptidasa-IV).
4. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, la composición farmacéutica además comprende otros agentes antidiabéticos.
5. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los agentes antidiabéticos se seleccionan de un grupo que consiste en biguanida, sensibilizantes de insulina, secretagogos de insulina, inhibidor de la a-glucosidasa y antagonista del receptor cannabinoide 1.
6. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, la composición farmacéutica además comprende un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina o el bloqueante del receptor de la angiotensina II.
7. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad renal es la enfermedad renal glomerular.
8. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad renal es una enfermedad renal diabética.
9. Una composición farmacéutica para usar en la prevención de la enfermedad renal glomerular que comprende: un compuesto representado por la Fórmula química 1 siguiente; su isómero óptico; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o hidratos o solvatos de los mismos como principios activos.
[Fórmula química 1]
en donde, X es OR1 y R1 es ferc-butilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20130073711 | 2013-06-26 | ||
| PCT/KR2014/005302 WO2014208921A1 (ko) | 2013-06-26 | 2014-06-17 | Dpp-iv 저해제를 함유하는 신장 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2884815T3 true ES2884815T3 (es) | 2021-12-13 |
Family
ID=52142202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14817709T Active ES2884815T3 (es) | 2013-06-26 | 2014-06-17 | Composición para prevenir o tratar enfermedades renales, que comprende un inhibidor de DPP-IV |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10159667B2 (es) |
| EP (1) | EP3015106B1 (es) |
| JP (1) | JP6352411B2 (es) |
| KR (1) | KR101626653B1 (es) |
| CN (1) | CN105555275B (es) |
| AU (1) | AU2014299575B9 (es) |
| BR (1) | BR112015032410B8 (es) |
| CA (1) | CA2916698C (es) |
| ES (1) | ES2884815T3 (es) |
| HU (1) | HUE055812T2 (es) |
| MX (1) | MX2015017956A (es) |
| NZ (1) | NZ715573A (es) |
| PT (1) | PT3015106T (es) |
| RU (1) | RU2652343C2 (es) |
| WO (1) | WO2014208921A1 (es) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002335843A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-28 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc | Use of ace inhibitors for reducing type 2 diabetes in high risk patients |
| GB0212412D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| KR20050016452A (ko) | 2002-05-29 | 2005-02-21 | 노파르티스 아게 | Ｄｐｐ ⅳ 억제제와 심혈관계 화합물의 조합물 |
| KR20120008093A (ko) | 2003-11-17 | 2012-01-25 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
| CN101229373B (zh) * | 2007-01-26 | 2010-09-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗糖尿病肾病的药物组合物 |
| CN102516184B (zh) | 2007-04-19 | 2015-03-25 | 东亚St株式会社 | 包含β-氨基的DPP-IV抑制剂及其制备方法以及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的含有所述抑制剂的药物组合物 |
| KR101054911B1 (ko) * | 2008-10-17 | 2011-08-05 | 동아제약주식회사 | 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
-
2014
- 2014-06-17 KR KR1020140073388A patent/KR101626653B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-17 WO PCT/KR2014/005302 patent/WO2014208921A1/ko active Application Filing
- 2014-06-17 MX MX2015017956A patent/MX2015017956A/es unknown
- 2014-06-17 US US14/392,160 patent/US10159667B2/en active Active
- 2014-06-17 CA CA2916698A patent/CA2916698C/en active Active
- 2014-06-17 JP JP2016523630A patent/JP6352411B2/ja active Active
- 2014-06-17 RU RU2016102143A patent/RU2652343C2/ru active
- 2014-06-17 HU HUE14817709A patent/HUE055812T2/hu unknown
- 2014-06-17 PT PT148177090T patent/PT3015106T/pt unknown
- 2014-06-17 EP EP14817709.0A patent/EP3015106B1/en active Active
- 2014-06-17 ES ES14817709T patent/ES2884815T3/es active Active
- 2014-06-17 CN CN201480045577.2A patent/CN105555275B/zh active Active
- 2014-06-17 BR BR112015032410A patent/BR112015032410B8/pt active IP Right Grant
- 2014-06-17 AU AU2014299575A patent/AU2014299575B9/en active Active
- 2014-06-17 NZ NZ715573A patent/NZ715573A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016102143A (ru) | 2017-07-31 |
| MX2015017956A (es) | 2017-02-13 |
| KR20150001628A (ko) | 2015-01-06 |
| AU2014299575A1 (en) | 2016-01-28 |
| US20160184300A1 (en) | 2016-06-30 |
| CA2916698C (en) | 2021-03-09 |
| RU2652343C2 (ru) | 2018-04-25 |
| EP3015106A4 (en) | 2017-01-04 |
| CA2916698A1 (en) | 2014-12-31 |
| JP6352411B2 (ja) | 2018-07-04 |
| BR112015032410B1 (pt) | 2020-12-29 |
| BR112015032410B8 (pt) | 2021-10-26 |
| AU2014299575B2 (en) | 2017-07-27 |
| EP3015106B1 (en) | 2021-08-11 |
| EP3015106A1 (en) | 2016-05-04 |
| NZ715573A (en) | 2017-08-25 |
| PT3015106T (pt) | 2021-09-06 |
| CN105555275B (zh) | 2021-04-20 |
| HUE055812T2 (hu) | 2021-12-28 |
| US10159667B2 (en) | 2018-12-25 |
| WO2014208921A1 (ko) | 2014-12-31 |
| KR101626653B1 (ko) | 2016-06-01 |
| AU2014299575B9 (en) | 2017-08-17 |
| CN105555275A (zh) | 2016-05-04 |
| JP2016526555A (ja) | 2016-09-05 |
| BR112015032410A2 (pt) | 2017-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2968245B1 (en) | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis | |
| US8754032B2 (en) | Concomitant pharmaceutical agents and use thereof | |
| US10441560B2 (en) | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis | |
| RU2523552C2 (ru) | Лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета | |
| KR20090038908A (ko) | 대사 장애의 조합 치료 | |
| EA026712B1 (ru) | Применение ингибитора sglt2 | |
| KR20120016051A (ko) | 제약 조성물 | |
| MX2012011333A (es) | Usos de inhibidores de dgat1. | |
| CN101730529A (zh) | 用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物 | |
| US20210290610A1 (en) | Combination of fxr agonists | |
| Hou et al. | Combination of mangiferin and dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin improves impaired glucose tolerance in streptozotocin-diabetic rats | |
| US7795385B2 (en) | Use of bombesin/gastrin-releasing peptide antagonists for the treatment of inflammatory conditions, acute lung injury and bipolar disorder | |
| ES2884815T3 (es) | Composición para prevenir o tratar enfermedades renales, que comprende un inhibidor de DPP-IV | |
| KR20060119927A (ko) | 혈당 조절을 위한 조합 요법 | |
| Liu | Identification and Characterization of Antidiabetic and Antihypertensive Agents from Three Traditional Herbal Medicines | |
| WO2011126948A1 (en) | Pancreatic beta-cell melatonin receptor activation as a treatment for preservation of beta-cell mass and function in type 2 diabetes | |
| Dhanwal et al. | DPP 4 Inhibitors-New paradigms in managing diabetes mellitus; A review | |
| Craciun et al. | AFFILIATIONS 12 |