RU2652343C2 - Композиция для предупреждения или лечения заболеваний почек, содержащая ингибитор dpp-iv - Google Patents
Композиция для предупреждения или лечения заболеваний почек, содержащая ингибитор dpp-iv Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652343C2 RU2652343C2 RU2016102143A RU2016102143A RU2652343C2 RU 2652343 C2 RU2652343 C2 RU 2652343C2 RU 2016102143 A RU2016102143 A RU 2016102143A RU 2016102143 A RU2016102143 A RU 2016102143A RU 2652343 C2 RU2652343 C2 RU 2652343C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- group
- diabetic
- dpp
- administration
- Prior art date
Links
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 6
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 4
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KBINHYOGLICIMS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfinic acid Chemical compound OCCS(O)=O KBINHYOGLICIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000002948 pantothenic acids Chemical class 0.000 claims 1
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 abstract description 76
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 56
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 abstract description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 12
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 abstract description 9
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 abstract 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 99
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 65
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 33
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 28
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 24
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C Chemical compound CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N 0.000 description 21
- 102100023195 Nephrin Human genes 0.000 description 21
- VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N hopane-6alpha,7beta,22-triol Natural products C12CCC3C4(C)CCCC(C)(C)C4C(O)C(O)C3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC1C(C)(O)C VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108010027531 nephrin Proteins 0.000 description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 9
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 9
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 9
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 9
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 9
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 9
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 8
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 8
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 8
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 8
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 5
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 4
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- -1 gliklazide Chemical compound 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000005234 proximal tubule cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055510 ATP Binding Cassette Transporter 1 Human genes 0.000 description 2
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- BNYHRGTXRPWASY-UHFFFAOYSA-N nonylsulfonylurea Chemical group CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC(N)=O BNYHRGTXRPWASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- YSUCWSWKRIOILX-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-(2-phenylethyl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(N)=NCCC1=CC=CC=C1 YSUCWSWKRIOILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(1-piperidinyl)-3-pyrazolecarboxamide Chemical compound CCC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 102100025976 Adenosine deaminase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710142940 Adenosine deaminase 2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010048469 Kidney enlargement Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015532 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009045 body homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001282 glomerular podocyte Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 208000038001 non-diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N otenabant Chemical compound C1CC(NCC)(C(N)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1N=C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)N2C1=CC=C(Cl)C=C1 UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005009 otenabant Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229950003174 surinabant Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002441 uremic toxin Substances 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и раскрывает композицию для предупреждения или лечения заболеваний почек. Композиция согласно настоящему изобретению содержит соединение (R)-4-{(R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил}-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-он, или его фармацевтически приемлемые соли; или его гидрат или сольват. Заявленная композиция улучшает метаболизм липидов, предотвращает гистологическое повреждение, включая почечный фиброз, облегчает микроальбуминурию и поддерживает нефроны почечных клубочков и может быть использована для лечения заболеваний почек. 6 з.п. ф-лы, 18 ил., 2 табл., 10 пр.
Description
Область техники
Настоящее раскрытие относится к композиции для предупреждения или лечения заболеваний почек.
Уровень техники
Почка является важным органом, поддерживающим гомеостаз тела. Она контролирует объем жидкости в организме, концентрацию ионов и pH крови; секретирует отходы, такие как, среди прочего, метаболические отходы, токсины и лекарственные средства; и осуществляет контроль кровяного давления, метаболическую и эндокринную функцию. Кроме того, она способствует абсорбции кальция в тонком кишечнике путем активации витамина D, и участвует в синтезе различных гормонов.
Заболевание почек означает статус, при котором общая функция почки понижена или наблюдаются аномалии вследствие невозможности для почки выполнять обычным образом секреторную, контролирующую, метаболическую и эндокринную функции. Гипофункция, вызванная повреждением почки, приводит, среди прочего, к увеличению почки и связанных структур, атрофии почки, изменению объема жидкости организма, дисбаллансу электролитов, метаболическому ацидозу, нарушению газового обмена, ухудшению противоинфекционной функции и аккумуляции уремического токсина.
Заболевания почек подразделяются на острую почечную недостаточность и хроническую почечную недостаточность в зависимости от ее прогрессии; или на гломерулонефрит вследствие депонирования сосудистого комплекса, диабетическую нефропатию, сопровождаемую диабетом или гипертензивным заболеванием почек, сопровождаемым артериальной гипертензией, токсическую нефропатию вследствием введения лекарственных средств, таких как антибиотики или противораковые лекарственные средства, и бактериальную инфекцию, среди прочего, в зависимости от причины заболевания.
Независимо от типов причины заболеваний почек, когда скорость клубочковой фильтрации понижается ниже 50% вследствие хронической прогрессии почечного нарушения, в большинстве случаев скорость клубочковой фильтрации постоянно уменьшается, почечная недостаточность терминальной стадии развивается в конечном счете и может привести к смерти в тяжелом случае вследствие таких осложнений, как, среди прочего, гематологические патологии, неврологические осложнения, желудочно-кишечные осложнения, инфекция или остеодистрофия.
Заболевания почек увеличиваются каждый год во всем мире и часто обнаруживаются, когда заболевание развивается до почечной недостаточности терминальной стадии, в силу отсутствия симптомов или наличия симптомов, которые трудно распознать. Согласно анализу бенефициариев страховой медицинской помощи, о котором сообщалось USRDS (United States Renal Data System), коэффициент заболеваемости почечной недостаточностью терминальной стадии вырос с 2,7% в 2000 году до 8,5% в 2009. В случае Южной Кореи сообщалось, что пациенты, страдающие почечной недостаточностью терминальной стадии, в целом составляли 37,1% в 2010, что означало рост среднегодового показателя на 8,2% по сравнению с 2006. Эти феномены тесно связаны с увеличением диабетической нефропатии вследствие увеличения числа пациентов, страдающих ожирением и диабетом.
DPP-IV (Дипептидил пептидаза IV) является белком, который также известен как комплексообразующий белок аденозин деаминазы 2, или CD26, и он кодируется генами DPP-IV. Сообщалось, что DPP-IV участвует в иммунном ответе, и он известен как играющий важную роли в метаболизме углеводов путем участия в расщеплении GLP-1 (Глюкагоноподобный пептид-1), который промотирует секрецию инсулина и ингибирует секрецию глюкагона. Сообщалось, что DPP-IV обильно распределен в клетках проксимальных почечных канальцев, гломерулярной базальной мембране и подоцитах. Ингибитор DPP-IV имеет функции уменьшения уровня глюкозы крови путем ингибирования расщепления GLP-1 для поддержания его активности, и ингибитор DPP-IV в настоящее время используется в качестве антидиабетического агента, потому что он не имеет никаких побочных эффектов, вызывающих гипогликемию.
Сущность изобретения
Техническая задача
Настоящее раскрытие относится к эффективной композиции для профилактики или лечения заболеваний почек.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что DA1229, ингибитор DPP-IV, демонстрирует эффект предотвращения или лечения заболеваний почек, и завершили настоящее раскрытие.
Настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний почек, включающей: соединение, представленное химической формулой 1, ниже; его оптический изомер; его фармацевтически приемлемые соли; или его гидрат или сольват в качестве активного ингредиента.
[Химическая формула 1]
(В которой, X обозначает OR1, и R1 обозначает C1-C5 низшую алкильную группу, соответственно.)
R1 в химической формуле 1 может быть трет-бутилом. Соединение упоминается как (R)-4-{(R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил}-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-он или DA1229, и его структура показана ниже в химической формуле 2.
[Химическая формула 2]
Традиционно ингибитор DPP-IV считается антидиабетическим агентом, контролирующим глюкозу крови, но авторы настоящего изобретения подтверждили посредством экспериментов, что ингибитор DPP-IV имел прямой защитный эффект на почку, отличный от эффекта контроля глюкозы крови, и соответственно, завершили настоящее раскрытие. Ингибитор DPP-IV согласно настоящему раскрытию уменьшает концентрацию липида плазмы и печени путем ингибирования активности DPP-IV и промотирования метаболизма липидов. Кроме того, DPP-IV имеет эффекты улучшения почечной функции; улучшения микроальбуминурии; ослабления почечного фиброза; улучшения патологического увеличения почки; увеличения экспрессии нефрина; и ингибирования экскреции нефрина. Заболевания почек, которые могут быть предотвращены или вылечены с помощью композиции согласно настоящему раскрытию, включают заболевания, которые показывает различные клинические симптомы, вызванные различными причинами; и заболевания почек проявляются независимо от диабета, т.е. недиабетическая нефропатия, а также диабетическая нефропатия.
Заболевания почек, которые могут быть предотвращены или вылечены с помощью композиции согласно настоящему раскрытию, могут быть диабетической нефропатией, гломерулонефритом, гипертензивным заболеванием почек, поликистозной болезнью почек, воспалительным заболеванием почек (гломерулонефритом, среди прочего) и токсической нефропатией, вызванной, среди прочего, лекарственными средствами или различными токсинами. Клинически, заболевание почек может быть, среди прочего, гломерулярным заболеванием почек, являющимся следствием патологии клубочка, связанной с протеинурией, и тубулоинтерстициальным заболеванием, являющимся результатом патологического мезангия канальца, в широком смысле.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему раскрытию включают, среди прочего, уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, изэтионовую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, азотную кислоту, памовую кислоту, пантотеновую кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и адипиновую кислоту. Фармацевтически приемлемые соли могут быть выбраны из группы, состоящей из уксусной кислоты, лимонной кислоты, соляной кислоты, яблочной кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты и адипиновой кислоты, но не ограничены вышеупомянутыми кислотами.
Гидрат соединения согласно настоящему раскрытию, представленного Химической формулой 1, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемых солей может включать стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами. Гидрат может содержать 1 экв. воды или больше, предпочтительно 1-5 экв. воды. Эти гидраты могут быть получены путем кристаллизации соединения, представленного Химической формулой 1 или 2, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему раскрытию из воды или растворителя, содержащего воду.
Сольват соединения согласно настоящему раскрытию, представленного Химической формулой 1 и его оптического изомера или его фармацевтически приемлемых солей может включать стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительно, растворитель является нелетучим, нетоксичным, и примеры растворителей, подходящих для использования на человеке, включают, среди прочего, этанол, метанол, пропанол и метиленхлорид.
Соединение, представленное Химической формулой 1, его оптический изомер, его фармацевтически приемлемые соли или его гидрат или сольват является ингибитором DPP-IV (Дипептидил пептидазы IV). Ингибитор DPP-IV имеет способность понижать уровень глюкозы крови путем ингибирования расщепления GLP-1 для поддержания его активности.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему раскрытию может включать другие дополнительные активные ингредиенты кроме соединения Химической формулы 1. Дополнительные активные ингредиенты могут иметь идентичную или отличную активность по отношению к Химической формуле 1.
Например, дополнительные активные ингредиенты могут быть антидиабетическим лекарственным средством. Поэтому фармацевтическая композиция согласно настоящему раскрытию может дополнительно содержать другие антидиабетические лекарственные средства. Антидиабетические лекарственные средства могут быть выбраны из группы, состоящей из бигуанида, сенсибилизатора инсулина, средства, усиливающего секрецию инсулина, ингибитора α-глюкозидазы и антагониста каннабиноидного рецептора 1, но не ограничены вышеупомянутыми средствами.
Бигуанид согласно настоящему раскрытию является лекарственным средством, оказывающим, среди прочего, эффекты промотирования анаэробного гликолиза, включающего бигуанидную структуру; улучшения действия инсулина в периферической области; ингибирования абсорбции глюкозы из кишечника; и ингибирования гликонеогенеза в печени. Бигуанид может быть выбран из группы, состоящей из метформина, буформина, фенетилбигуанида, но не ограничен вышеупомянутым.
Сенсибилизатор инсулина согласно настоящему раскрытию является лекарственным средством, действующим как понижающее уровень глюкозы крови путем улучшения дисфункции инсулина, и он характеризуется как имеющий общую TZD (тиазолидин-дион) структуру. Сенсибилизатор инсулина действует на PPAR (Активируемый пролифератором пероксисомы рецептор). Сенсибилизатор инсулина может быть выбран из группы, состоящей из троглитазона, циглитазона, росиглитазона, пиоглитазона и энглитазона, но не ограничен вышеупомянутым.
Средство, усиливающее секрецию инсулина согласно настоящему раскрытию, является лекарственным средством, промотирующим секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Оно может представлять собой лекарственное средство, имеющее структуру сульфонилмочевины или не сульфонилмочевины. Предпочтительно, средство, усиливающее секрецию инсулина, может представлять собой: лекарственные средства, имеющие структуру сульфонилмочевины, выбранные из группы, состоящей из глибенкламида (также известного как глибурид), глипизида, гликлазида, глимепирида, толазамида, толбутамида, ацетогексамида, карбутамида, хлорпропамида, глиборнурида, глихидона, глисентида, глисоламида, глисоксепида, гликлопиамида, глициламида и глипентида; или лекарственные средства, имеющие несульфонилмочевинную структуру, репаглинид или натеглинид, но не ограниченные вышеупомянутым.
Ингибитор α-глюкозидазы согласно настоящему раскрытию является лекарственным средством, имеющим, среди прочего, функцию ингибирования расщепления и абсорбции крахмала и дисахарида путем конкурентного ингибирования α-глюкозидазы, которая является одним из пищеварительных ферментов кишечника. Ингибитор α-глюкозидазы может быть выбран из группы, состоящей из акарбозы, воглибозы, эмиглитата и миглитола, но не ограничен вышеупомянутым.
Антагонист каннабиноидного рецептора 1 согласно настоящему раскрытию является лекарственным средством, контролирующим метаболизм глюкозы и липидов, а также массу тела и энергетический баланс, путем ингибирования избыточной активности эндоканнабиноида. Антагонист каннабиноидного рецептора 1 может быть выбран из группы, состоящей из римонабанта, отенабанта, ибинабанта и суринабанта, но не ограничен вышеупомянутым.
Кроме того, например, дополнительные активные ингредиенты композиции согласно настоящему раскрытию могут быть ингредиентами, которые могут ингибировать действие ангиотензина. Поэтому фармацевтическая композиция согласно настоящему раскрытию может дополнительно включать ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецептора ангиотензина II.
Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента может быть выбран из группы, состоящей из каптоприла, эналаприла, беназеприла, имидаприла, лисиноприла, приноприла, рамиприла, моэксиприла, фосиноприла и квинаприла, но не ограничен вышеупомянутым.
Блокатор рецептора ангиотензина II может быть выбран из группы, состоящей из кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лозартана, телмисартана и валсартана, но не ограничен вышеупомянутым.
Кроме того, например, дополнительные активные ингредиенты композиции согласно настоящему раскрытию могут быть гипотензивными средствами. Поэтому фармацевтическая композиция согласно настоящему раскрытию может дополнительно включать CCB (блокатор кальциевых каналов), бета-блокатор или диуретики, но не ограничиваясь вышеупомянутым.
Термин »фармацевтически приемлемый», используемый в настоящем раскрытии, направлен на молекулярное тело и другие ингредиенты композиций, которые являются физиологически приемлемыми при введении их млекопитающим, включая человека, и обычно не генерируют неприемлемые ответы.
Композиция согласно настоящему раскрытию может дополнительно включать носители. Термин «носитель», представленный в настоящем раскрытии, направлен на разбавители, эксципиенты или носители, вводимые с активными соединениями. Эти фармацевтические носители могут представлять собой: воду; солевой раствор; водный раствор декстрозы; водный раствор глицерина; и стерильную жидкость, такую как масло, включая петролеум, животный жир, растительное масло или синтетическое масло, такое как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло и кунжутное масло. Подходящие фармацевтические носители представлены в следующей ссылке - "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edition. Наиболее предпочтительным носителем для настоящего раскрытия является такой, который обеспечивает непосредственное высвобождение, другими словами, который высвобождает все или большинство активных ингредиентов за короткий период, такой как 60 минут или меньше, предоставляя возможность быстрой абсорбции лекарственных средств.
Предпочтительно, соединение согласно настоящему раскрытию, представленное Химической формулой 1, его оптический изомер, его фармацевтически приемлемые соли или его гидрат или сольват содержатся в количестве 0,1-50,0 вес.% в расчете на общую массы композиции, но не ограничиваются вышеупомянутым. Композиция согласно настоящему раскрытию может быть введена в различных лекарственных формах для перорального введения или парентерального введения, когда ее вводят клинически. Разбавители или добавки, такие как наполнители, экстендеры, связующие, увлажнители, разрыхлители и сурфактанты среди прочего в обычном употреблении могут использоваться для составления.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, среди прочего, таблетки, пилюли, порошки, гранулы и капсулы, и эти твердые лекарственные формы могут быть получены путем добавления по меньшей мере одной добавки, например, среди прочего, крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы и желатина, к фармацевтической композиции согласно настоящему раскрытию. Кроме того, могут также использоваться лубриканты, такие как магний, стеарат и тальк.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают суспензии, жидкость для внутреннего употребления, эмульсии и сиропы. Кроме того, могут содержаться различные добавки, такие как увлажнители, подсластители, ароматизаторы и консерванты, отличные от простых разбавителей, такие как вода и жидкий парафин.
Лекарственные формы для парентерального введения включают стерильные водные растворы, неводные растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизованные составы и суппозитории. Пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, инъецируемые сложные эфиры, такие как этилолеат, могут использоваться в качестве неводных растворителей и эмульсий. Витепсол, макрогол, tween 61, масло какао, laurinum, глицерин и желатин могут использоваться в качестве основного материала суппозиториев. Фармацевтическая композиция согласно настоящему раскрытию может быть введена подкожно, внутривенно или внутримышечно в случае парентерального введения.
Дозировка фармацевтической композиции согласно настоящему раскрытию может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 100 мг в сутки для взрослого человека с массой тела 70 кг. Однако оптимальная дозировка для введения может быть легко определена специалистом, и она может варьировать в зависимости от различных факторов, включая, среди прочего: заболевания и их серьезность; содержание активных ингредиентов и других ингредиентов, содержащихся в композиции; типы состава; возраст, массу тела, здоровье, пол, диету пациентов; путь и время введения; уровень экскреции композиции; период лечения; лекарственные средства, используемые одновременно.
Настоящее раскрытие относится к способу профилактики или лечения заболеваний почек путем введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного Химической формулой 1; его оптического изомера; его фармацевтически приемлемой соли; или его гидрата или сольвата пациентам.
Термин ‘пациент’ относится к млекопитающим, включая человека, и 'введение' относится к предоставлению желаемых веществ пациентам любыми подходящими способами. Термин ‘терапевтически эффективное количество’ относится к количеству активного ингредиента или фармацевтической композиции, вызывающему биологические или медицинские ответы от животных или человека, которые рассматриваются так таковые исследователями, ветеринарами, врачами или другими клиническими специалистами. Он включает количество, которое может приводить к облегчению симптомов заболеваний или нарушений, подвергаемых лечению. Для специалиста очевидно, что терапевтически эффективное количество и частота введения активных ингредиентов согласно настоящему раскрытию могут варьировать в зависимости от желаемых эффектов.
Настоящее раскрытие относится к применению соединения, представленного химической формулой 1, его оптического изомера, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата или сольвата в получении лекарственного средства для лечения заболеваний почек.
Эффект изобретения
Фармацевтическая композиция согласно настоящему раскрытию для предупреждения или лечения заболеваний почек, включающая соединение, представленное химической формулой 1, его оптический изомер, его фармацевтически приемлемые соли или его гидрат или сольват в качестве активного ингредиента, имеет эффекты улучшения метаболизма липидов; предотвращения гистологических повреждений, включая почечный фиброз; и облегчения микроальбуминурии. Поэтому композиция может быть использована для лечения заболеваний почек.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 показывает графики, демонстрирующие изменение активности DPP-IV в плазме согласно стадиям диабета.
Фигура 2 показывает графики, демонстрирующие изменение активности DPP-IV в почке, печени, сердце и жировой ткани согласно стадиям диабета.
Фигура 3 показывает графики, демонстрирующие изменение активности DPP-IV в почке, печени, сердце и жировой ткани после введения ингибитора DPP-IV.
Фигура 4 показывает график, демонстрирующий изменение метаболизма липидов после введения ингибитора DPP-IV.
Фигура 5 иллюстрирует результат наблюдения относительно стеатоза печени после введения ингибитора DPP-IV.
Фигура 6 является графиком, показывающим изменение микроальбуминурии после введения ингибитора DPP-IV.
Фигура 7 показывает увеличение почечного мезангия после введения ингибитора DPP-IV; и график, показывающий результат оценки.
Фигура 8 иллюстрирует депонирование почечного фибриллярного белка после введения ингибитора DPP-IV.
Фигура 9 является графиком, показывающим оценку гистологического изменения на Фигуре 8.
Фигура 10 является графиком, показывающим экспрессию почечных фибриллярных белков после введения ингибитора DPP-IV.
Фигура 11 является графиком, показывающим экспрессию почечных белков метаболизма липидов после введения ингибитора DPP-IV.
Фигура 12 иллюстрирует результат ПЦР почечных белков метаболизма липидов после введения ингибитора DPP-IV.
На Фигуре 13, график с левой стороны показывает мочевую экскрецию нефрина после введения ингибитора DPP-IV на мышиной модели диабетической нефропатии; и правая сторона иллюстрирует эффекты ингибитора DPP-IV на экспрессию нефрина почечных клубочков, наблюдаемые посредством иммунного окрашивания.
Фигура 14 показывает графики, демонстрирующие эффекты на микроальбуминурию (A) и экскрецию нефрина (B) после индукции заболеваний почек и одновременного введения ингибитора DPP-IV мышиной модели недиабетической нефропатии.
Фигура 15 показывает графики, показывающие эффекты на микроальбуминурию (A) и экскрецию нефрина (B) после стимулирования заболеваний почек и затем введения ингибитора DPP-IV мышиной модели недиабетической нефропатии.
Фигура 16 иллюстрирует результат наблюдения относительно экспрессии гена DPP-IV после стимулирования почечных подоцитов, клеток проксимального канальца и клеток мезангия с высокой глюкозой, ангиотензином II и жирной кислотой.
Фигура 17 является графиком, показывающим сравнение ингибирующих действий в отношении активности DPP-IV между стандартными ингибиторами DPP-IV (линаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин) и ингибитором DPP-IV согласно настоящему раскрытию.
Фигура 18 иллюстрирует эффекты стандартных ингибиторов DPP-IV (линаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин) и ингибитора DPP-IV согласно настоящему раскрытию на экспрессию нефрина после стимулирования почечных подоцитов высокой глюкозой и ангиотензином II.
Описание вариантов осуществления
Настоящее раскрытие будет далее описано более полно с помощью сопровождающих примеров. Однако настоящее раскрытие может быть воплощено во многих различных формах и не должно быть истолковано как ограниченное вариантами осуществления, сформулированными здесь.
Кроме того, образцы и растворители, описанные далее, были куплены от Sigma-Aldrich Korea, если не указано иное.
Примеры
<Пример 1> Оценка массы тела, потребления пищи, потребления воды, сахара в крови натощак, диуреза, значения гемоглобина A1c и кровяного давления
(1) Подготовка недиабетической контрольной группы, диабетической группы и группы введения DA1229
Использовались мыши 6-недельного возраста. Мышей db/m принимали как недиабетическую контрольную группу (7 для каждой стадии, n=28), и мышей db/db разделяли на диабетическую группу (7 для каждой стадии, n=28) и группу введения DA1229 (n=8). 0,3% (вес./вес., 300 мг/кг/сутки) DA1229, ингибитора DPP-IV, смешивали с кормом и давали группе введения DA1229, в то время как диабетической группе давали только корм.
(2) Измерение массы тела, потребления пищи, потребления воды, глюкозы крови натощак, диуреза, значения гемоглобина A1c и кровяного давления
Массу тела, потребление пищи, потребление воды, глюкозу крови натощак, диурез, значение гемоглобина A1c (HbAlc) и кровяное давление (т.е. систолическое кровяное давление, SBP) недиабетической контрольной группы (db/m контрольная группа) и диабетической группы (db/db) измеряли в неделю 0, 4, 8 и 12 после введения; и эти параметры для группы введения DA1229 измеряли в неделю 12. HbAlc измеряли с использованием анализатора DCA 2000+ (Bayer Healthcare, Вупперталь, Германия).
Результат показан ниже в Таблице 1.
[Таблица 1] | ||||
Параметр | нед. | db/m Кнтр. Гр. | db/db | db/db+DA1229 |
Масса тела (г) | 00 | 24,3±0,5 | 36,1±1,0 *** | N.A. |
44 | 27,4±1,2 | 47,2±2,0 *** | N.A. | |
88 | 30,7±0,9 | 54,9±1,2 *** | N.A. | |
112 | 33,5±1,1 | 58,9±2,1 *** | 57,2±2,5 *** | |
Суточное потребление пищи (г) | 00 | 2,36±0,14 | 5,44±0,34 *** | N.A. |
44 | 3,36±0,04 | 7,42±0,09 *** | N.A. | |
88 | 3,90±0,15 | 7,15±0,09 *** | N.A. | |
112 | 3,02±0,27 | 6,01±0,03 *** | 5,67±0,08 *** | |
Суточное потребление воды (г) | 00 | 5,5±0,3 | 12,9±0,6 *** | N.A. |
44 | 4,6±0,2 | 14,8±0,5 *** | N.A. | |
88 | 4,7±0,1 | 15,1±0,0 *** | N.A. | |
112 | 4,1±0,2 | 16,8±0,4 *** | 8,6±0,4 **, # | |
Глюкоза крови натощак (мл/сутки) | 00 | 163±15 | 248±13 | N.A. |
44 | 190±11 | 472±43 *** | N.A. | |
88 | 168±6 | 458±22 *** | N.A. | |
112 | 153±6 | 562±53 *** | 466±66 # | |
Диурез (мл/сутки) | 00 | 0,30±0,09 | 0,42±0,07 | N.A. |
44 | 0,23±0,05 | 1,84±0,28 *** | N.A. | |
88 | 0,19±0,02 | 1,04±0,16 * | N.A. | |
112 | 0,21±0,02 | 1,25±0,36 ** | 1,07±0,29 ** | |
HbAlc (%) | 00 | 3,32±0,84 | 6,18±0,19 ** | N.A. |
44 | 4,56±0,09 | 8,90±0,36 *** | N.A. | |
88 | 4,50±0,18 | 9,90±0,37 *** | N.A. | |
112 | 5,14±0,19 | 9,21±0,43 *** | 8,58±0,79 *** | |
SBP (ммHg) | 112 | 118±16 | 115±15 | 124±11 |
В Таблице 1 каждое значение выражали как среднее ± SEM, и статистический анализ проводили на каждой группе в тот же период. *P <0,05; **P <0,01; ***P <0,001 по сравнению с контрольной группой db/m; #P <0,05 по сравнению с db/db.
Масса тела увеличивалась; и потребление пищи, потребление воды, глюкоза крови натощак, диурез заметно увеличивались в диабетической группе по сравнению с недиабетической контрольной группой.
В группе введения DA1229, которой DA1229 вводили в течение 12 недель, никаких существенных различий не было обнаружено по сравнению с диабетической группой в отношении массы тела, потребления пищи и диуреза. Однако потребление воды и глюкоза крови натощак были заметно снижены.
Можно было понять, что DA1229 выполняет функции уменьшения глюкозы крови и снижения экскреции глюкозы.
<Пример 2> Оценка активности DPP-IV
DPP-IV (Дипептидил пептидаза IV) является ферментом, расщепляющим инкретин. Инкретин является гормоном, секретируемым из тонкого кишечника и промотирующим секрецию инсулина. Когда активность DPP-IV ингибируется, активность инкретина сохраняется, и секреция инсулина промотируется.
Поэтому активность DPP-IV в плазме и каждом органе оценивали, чтобы подтвердить что активность DPP-IV эффективно ингибировалась с помощью DA1229. Недиабетическую контрольную группу, диабетическую группу и группу введения DA1229 готовили таким же образом, как в Примере 1(1), и использовали для эксперимента.
Активность DPP-IV была измерена при помощи способа флуорофотометрического тестирования (J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151), описанного ранее. Фигура 1 показывает активность DPP-IV в плазме. Недиабетическая контрольная группа и диабетическая группа не показали значительной разницы в активности DPP-IV на каждой стадии развития диабета (см. ФИГ. 1A) Однако было замечено, что активность DPP-IV была заметно уменьшена на 20-ю неделю введения в группе введения ингибитора DPP-IV по сравнению с недиабетической контрольной группой и диабетической группой (см. ФИГ. 1B)
Фигура 2 показывает активность DPP-IV каждой стадии развития диабета в почке, печени, сердце и жировой ткани недиабетической контрольной группы и диабетической группы. Было показано, что активность DPP-IV была высокой в каждом органе. Относительно недиабетической контрольной группы и диабетической группы, активность DPP-IV в печени, сердце и жировой ткани не очень отличалась по сравнению друг с другом (см. ФИГ. 2B-2D), но в почке DPP-IV диабетической группы значительно увеличивался по мере прогрессии диабета (см. ФИГ. 2A)
Фигура 3 показывает активность DPP-IV в почке, печени, сердце и жировой ткани недиабетической контрольной группы и диабетической группы и группы введения DA1229 на 20-ю неделю введения. Активность DPP-IV в каждом органе группы введения DA1229 была заметно уменьшена по сравнению с таковой недиабетической контрольной группы и диабетической группы, и это уменьшение было особенно заметно в почке (см. ФИГ. 3A)
Можно было понять на основании вышеупомянутых результатов, что DA1229 ингибирует активность DPP-IV в каждом органе, и в частности, он эффективно ингибирует активность DPP-IV в почке.
<Пример 3> Оценка метаболизма липидов
У страдающих диабетом пациентов липиды крови имеют тенденцию к повышению, и липиды имеют тенденцию депонироваться в печени (т.е. стеатоз печени) вследствие нарушения метаболизма липидов. Следующий эксперимент проводили, чтобы подтвердить, улучшает ли DA1229 метаболизм липидов. Недиабетическую контрольную группу, диабетическую группу и группу введения DA1229 готовили таким же образом, как в Примере 1(1), и использовали для эксперимента.
(1) Оценка концентрации липида крови
Общий холестерин включает этерифицированный холестерин и неэтерифицированный (свободный) холестерин. Проблемы, такие как, среди прочего, артериосклероз возникает, когда концентрация холестерина LDL увеличивается.
Концентрации липидов, которые представляли собой общий холестерин, триглицериды, холестерин HDL и холестерин LDL, плазмы недиабетической контрольной группы, диабетической группы и группы введения DA1229, измеряли на 12-ю неделю введения. Концентрацию общего холестерина и триглицеридов измеряли при помощи ридера ELISA (Micro-Quant, Bio-Tek Instruments, Кольмар, Франция) после использования набора GPO-Trinder (Sigma, Сент-Луис, Миссури, США); и холестерин HDL и холестерин LDL измеряли при помощи TBA-200FR NEO (Toshiba, Япония).
Концентрации общего холестерина, триглицерида и холестерина LDL в диабетической группе были увеличены приблизительно в 2 раза или больше по сравнению с недиабетической контрольной группой, но было замечено, что это увеличение вернулось на уровень недиабетической контрольной группы после введения DA1229 (см. ФИГ. 4).
(2)
Оценка стеатоза печени
Ткани печени, собранные у недиабетической контрольной группы, диабетической группы и группы введения DA1229, нарезали микротомом и заливали в парафин после спиртового обезвоживания на 12-ю неделю введения. Эти срезы окрашивали Гематоксилин-эозином, и затем депонирование липида наблюдали при помощи микроскопа (STM6-LM Olympus NDT Inc, США) (см. ФИГ. 5). Депонирование липидов тканей печени было увеличено в диабетической группе по сравнению с недиабетической контрольной группой, но было замечено, что это увеличение вернулось на уровень недиабетической контрольной группы в группе введения DA1229.
Можно было понять на основании вышеупомянутого результата, что DA1229 имеет эффект увеличения метаболизма липидов, сниженного вследствие диабета.
<Пример 4> Оценка функции почек
Следующий эксперимент проводили, чтобы подтвердить, улучшает ли введение DA1229 функцию почек, сниженную вследствие заболеваний почек. Недиабетическую контрольную группу, диабетическую группу и группу введения DA1229 готовили таким же образом, как в Примере 1(1).
(1) Оценка плазменного креатинина
Креатинин является веществом, секретируемым почкой, и было показано, что его концентрация в плазме является высокой, когда существует проблема с почечным клиренсом.
[Таблица 2] | ||||
Параметр | нед. | db/m Кнтр. Гр. | db/db | db/db+DA1229 |
Плазменный креатинин (мкмоль/л) | 112 | 35,0±4,0 | 45,0±6,0 | 29,0±2,0 † |
Каждое значение выражали как ± SEM в Таблице 2, и статистический анализ проводили на каждой группе в тот же период. †P<0,01 по сравнению с db/db.
Концентрацию плазменного креатинина измеряли модифицированным способом Яффе (Kang YS et al., CCR2 antagonism improves insulin resistance, lipid metabolism, and diabetic nephropathy in type 2 diabetic mice. Kidney Int. 2010 Nov;78(9):883-894, Kang YS et al., Visfatin is upregulated in type-2 diabetic rats and targets renal cells. Kidney Int. 2010 Jul;78(2):170-181), используя TBA-200FR NEO (Toshiba, Япония.)
Было подтверждено в Таблице 2, что плазменный креатинин диабетической группы был увеличен по сравнению с недиабетической контрольной группой, и плазменный креатинин группы введения DA1229 был заметно снижен.
(2) Наблюдение относительно микроальбуминурии
Когда диабет прогрессирует, наблюдаются явления деструкции почечных клубочков и экскреции белка (альбумина), и микроальбуминурия относится к случаю, когда объем экскреции является небольшим. Микроальбуминурия является одним из начальных показателей заболеваний почек, и деструкция клубочков становится более тяжелой по мере того как диабет прогрессирует. Соответственно, объем экскреции белка увеличивается. Недиабетическую контрольную группу, диабетическую группу и группу введения DA1229 готовили таким же образом, как в Примере 1(1) и использовали для эксперимента.
Микроальбуминурию наблюдали путем измерения объема экскреции альбумина с мочой в течение 24 часов в недиабетической контрольной группе, диабетической группе и группе введения DA1229 в неделю 0, 4, 8 и 12 введения. Объем экскреции альбумина измеряли при помощи ридера ELISA (Micro-Quant, Bio-Tek Instruments, Кольмар, Франция) после использования набора ELISA (Shibayagi, Shibukawa, Япония).
Объем экскреции альбумина был увеличен в диабетической группе по сравнению с недиабетической контрольной группой, и это увеличение становилось значительным по мере дальнейшей прогрессии диабета. Однако микроальбуминурия не наблюдалась в группе введения DA1229 до 4-й недели. Она наблюдалось после 4-й недели, но объем экскреции альбумина с мочой был намного меньше, чем в диабетической группе (см. ФИГ. 6).
Можно понять на основании вышеупомянутого результата, что экскреция белка уменьшалась вследствие улучшения выделительной функции почек при введении DA1229.
<Пример 5> Гистологическая оценка расширения почечного мезангия
Мезангиальное расширение наблюдается в почке, когда почечная деструкция прогрессирует при почечных заболеваниях. Поэтому наблюдали гломерулярное мезангиальное расширение в недиабетической контрольной группе, диабетической группе и группе введения DA1229. Эксперимент проводили с недиабетической контрольной группой, диабетической группой и группой введения DA1229, подготовленными таким же образом, как в Примере 1(1), и наблюдение проводили на 12-й неделе введения.
Гломерулярные ткани почек собирали и иссекали микротомом, и заливали в парафин после спиртового обезвоживания. Секции окрашивали, используя PAS (Шифф-йодная кислота); наблюдали при помощи микроскопа (STM6-LM Olympus NDT Inc, США) (см. ФИГ. 7B); и патолог производил оценку (см. ФИГ. 7A)
Мезангиальное расширение наблюдалось в диабетической группе по сравнению с недиабетической контрольной группой, но оно было уменьшено до уровня, близкого к недиабетической контрольной группе, в группе введения DA1229.
Можно понять на основании вышеупомянутого результата, что DA1229 уменьшает деструкцию почечных клубочков.
<Пример 6> Оценка почечного фиброза
Заболевания почек демонстрируют симптом почечной деструкции как следствие прогрессирования заболеваний почек к депонированию фибриллярных белков в почке.
TGF β1 (Трансформирующий Фактор Роста β1) является цитокином, вызывающим почечный фиброз, и коллаген типа IV является матриксом, формирующей фиброзные ткани. PAI-1 (Ингибитор Активатора плазминогена 1) вызывает тромбоз. Все эти 3 белка являются маркерами почечного фиброза.
Следующий эксперимент проводили, чтобы подтвердить, имеет ли DA1229 эффект ингибирования почечного фиброза. Эксперимент проводили с недиабетической контрольной группой, диабетической группой и группой введения DA1229, подготовленными таким же образом, как в Примере 1(1), и наблюдали на 12-ю неделю введения.
(1) Гистологическая оценка
Почечные гломерулярные ткани собирали и иссекали микротомом, и заливали в парафин после спиртового обезвоживания. Секции окрашивали иммуногистохимически; каждый из депонированных TGF β1, коллагена типа IV и PAI-1 в почке наблюдали при помощи микроскопа (STM6-LM Olympus NDT Inc, США) (см. ФИГ. 8); и степень и диапазон окрашивания оценивались патологом (см. ФИГ. 9).
TGF β1 в диабетической группе был увеличен по сравнению с недиабетической контрольной группой, но этот эффект был заметно уменьшен в группе введения DA1229 (см. ФИГ. 8А и 9).
Коллаген IV типа в диабетической группе был увеличен по сравнению с недиабетической контрольной группой, но был снижен до уровня недиабетической контрольной группы в группе введения DA1229 (см. ФИГ. 8B и 9).
PAI-1 в диабетической группе был увеличен по сравнению с недиабетической контрольной группой, но был снижен до уровня недиабетической контрольной группы в группе введения DA1229 (см. ФИГ. 8C и 9).
(2) Оценка экспрессии гена
Экспрессию мРНК TGF β1, коллагена типа IV и PAI-1 наблюдали, чтобы увидеть, происходит ли уменьшение фибриллярных белков, подтвержденное в Примере 6(1), на уровне экспрессии гена. мРНК экстрагировали из образца ткани почки и амплифицировали в контейнере ПЦР, содержащем реактив SYBR Green, с использованием системы Light Cycler 1.5 (Roche Diagnostics Corporation, Индианаполис, Индиана, США), инструмента ПЦР в реальном времени. Значения уровня экспрессии каждого целевого гена в диабетической группе и недиабетической контрольной группе, разделенные на уровень экспрессии β-актина, показаны на Фиг. 10.
Экспрессия мРНК TGF β1 в диабетической группе была увеличена по сравнению с недиабетической контрольной группой, но была заметно уменьшена в группе введения DA1229.
Экспрессия мРНК коллагена типа IV в диабетической группе была увеличена в два раза или больше по сравнению с недиабетической контрольной группой, но была заметно уменьшена в группе введения DA1229.
Экспрессия мРНК PAI-1 в диабетической группе была увеличена в два раза или больше по сравнению с недиабетической контрольной группой, но была заметно уменьшена в группе введения DA1229.
Можно понять на основании вышеупомянутых результатов, что DA1229 показывает превосходные эффекты в ингибировании почечного фиброза.
<Пример 7> Оценка почечного метаболизма липидов
ABCA1 является белком, участвующим в экскреции липидов из тканей, и HMG-CoA редуктаза является белком, участвующим в синтезе липидов.
Экспрессию мРНК гена ABCA1 и гена HMG-CoA редуктазы наблюдали, чтобы увидеть, был ли метаболизм липидов в почке уменьшен и было ли это явление улучшено введением DA1229. Эксперимент проводили с недиабетической контрольной группой, диабетической группой и группой введения DA1229, подготовленными таким же образом, как в Примере 1(1), и наблюдали на 12-ю неделю введения.
мРНК экстрагировали из образца ткани почки и амплифицировали в контейнере ПЦР, содержащем реактив SYBR Green, с использованием системы Light Cycler 1.5 (Roche Diagnostics Corporation, Индианаполис, Индиана, США), инструмента ПЦР в реальном времени. Результат показан на ФИГ. 11 и 12.
Экспрессия мРНК ABCA1 в диабетической группе была уменьшена по сравнению с недиабетической контрольной группой, но была заметно увеличена в группе введения DA1229.
Экспрессия мРНК HMG-CoA редуктазы в диабетической группе была увеличена по сравнению с недиабетической контрольной группой, но была уменьшена до уровня недиабетической контрольной группы в группе введения DA1229.
Можно понять на основании вышеупомянутого результата, что DA1229 ингибирует депонирование липида в тканях почек и снижает синтез липидов.
<Пример 8> Оценка эффектов на экскрецию нефрина и экспрессию нефрина
Нефрин является белком, экспрессирующимся на клеточной мембране подоцита, формирующего гломерулярную фильтрующую мембрану. Нефрин формирует фильтрующий барьер путем связывания со смежным подоцитом. Когда возникает протеинурия вследствие повреждения клубочка, нефриновый барьер повреждается, потому что экспрессия нефрина в подоците снижается, и соответственно, экскреция нефрина с мочой увеличивается. Поэтому наблюдали экскрецию нефрина с мочой и экспрессию нефрина в почке в недиабетической контрольной группе, диабетической группе и группе введения DA1229. Недиабетическую контрольную группу, диабетическую группу и группу введения DA1229 готовили таким же образом, как в Примере 1(1) и использовали для эксперимента.
(1) Оценка экскреции нефрина
Мочу каждой из недиабетической контрольной группы, диабетической группы и группы введения DA1229 собирали, и содержание нефрина в моче определяли количественно с использованием набора EIA (Exocell Inc Филадельфия, Пенсильвания, США). Это значение затем нормализовывали экскрецией креатинина, которая пропорциональна объему мочеиспускания (измеренному модифицированным способом Яффе), и оно показано на графике с левой стороны на ФИГ. 13. Как показано на этом графике, было подтверждено, что содержание нефрина в моче было увеличено в диабетической группе по сравнению с недиабетической контрольной группой, но заметно уменьшено в группе введения DA1229.
(2) Оценка экспрессии нефрина
Кроме того, изолировали почки от каждой группы; почечные ткани отделяли, имунно окрашивали нефрин-специфическим антителом и наблюдали при помощи микроскопа. Результат показан в правой стороне ФИГ. 13. Показано, что наблюдаемый нефрин меньше в диабетической группе по сравнению с недиабетической контрольной группой, но больше в группе введения DA1229.
Можно понять на основании вышеупомянутого результата, что гломерулярная структура сохранялась вследствие сохранения гломерулярного нефринового барьера, и экскреция нефрина с мочой была уменьшена.
<Пример 9> Наблюдение микроальбуминурии на недиабетической мышиной модели заболевания почек и оценка эффектов на экскрецию нефрина
Следующий эксперимент проводили для подтверждения эффекта DA1229 на почке независимо от уровня глюкозы крови или диабета путем получения недиабетической мышиной модели заболевания почек.
(1) Получение недиабетической мышиной модели заболевания почек
Недиабетические заболевания почек появляются индукцией гломерулярного повреждения подоцита при инъекции адриамицина (в дальнейшем, ADX), который является противораковым средством.
Тридцать мышей в возрасте 6 недель разделяли на 3 группы (n=10/группа) после единственной внутривенной инъекции 13 мг/кг ADX. Для первой группы введение DA1229 инициировали немедленно и поддерживали в ходе возникновения и развития заболевания почек. Для второй группы введение DA1229 осуществляли спустя 3 недели после единственной инъекции ADX в целях введения DA1229 после того, как заболевание почек прогрессировало до некоторой степени. Третья группа была установлена как контрольная группа без какого-либо дополнительного действия. DA1229 вводили в форме смеси с кормом в количестве 0,3% (вес./вес., 300 мг/кг/сутки) первой и второй группам. Контрольной группе давали только корм. Микроальбуминурию и экскрецию нефрина каждой группы измеряли на 5-ю неделю введения.
(2) Наблюдение микроальбуминурии и оценка эффектов на экскрецию нефрина
Микроальбуминурию (т.е., альбумин в моче) в группах с первой по третью наблюдали на 3-ю неделю введения таким же образом, как в способе, описанном в Примере 4(2), и эффекты на экскрецию нефрина с мочой оценивали таким же образом, как в способе, описанном в Примере 8.
Результат первой группы, в которой индукцию заболевания почек и введение DA1229 осуществляли одновременно, показан на ФИГ. 14 (черные столбцы соответствуют третьей группе т.е. контрольной группе; и белые столбцы соответствуют первой группе). На ФИГ. 14 было подтверждено, что как экскреция альбумина с мочой (A), так и экскреция нефрина с мочой (B) были значительно уменьшены введением DA1229.
Результат второй группы, в которой введение DA1229 осуществляли после индукции заболевания почек, показан на ФИГ. 15 (черные столбцы соответствуют третьей группе т.е. контрольной группе; и белые столбцы соответствуют первой группе.) На ФИГ. 15 было подтверждено, что как экскреция альбумина с мочой (A), так и экскреция нефрина с мочой (B) были значительно уменьшены введением DA1229. Было подтверждено в верхней части ФИГ. 15, что эффект уменьшения экскреции белка DA1229 стал более значительным с течением времени.
Можно понять на основании вышеупомянутых результатов, что DA1229 имеет эффект защиты клубочка при почечной болезни, вызванной недиабетическим повреждением клубочков, а также диабетическими заболеваниями почек.
<Пример 10> Оценка экспрессии DPP-IV клеток почечного эпителия после стимуляции со стороны диабета
Следующий эксперимент проводили, чтобы подтвердить, увеличивается ли экспрессия гена DPP-IV в клетках, формирующих почку, стимуляцией, происходящей при диабете.
Высокую глюкоза (30 мМ), 100 нМ ангиотензина II или 100 мкМ свободной жирной кислоты (т.е., пальмитиновой кислоты), которые подобны стимулам, происходящим при диабете, добавляли в течение 48 часов к подоциту, клетке проксимального канальца и мезангиальной клетке, которые являются клетками, формирующими почечные ткани; и затем наблюдали экспрессию гена DPP-IV. Общую РНК экстрагировали из образцов, полученных из каждой клетки, и мРНК амплифицировали в контейнере ПЦР, содержащем реактив SYBR Green, с использованием системы Light Cycler 1.5 (Roche Diagnostics Corporation, Индианаполис, Индиана, США), инструмента ПЦР в реальном времени.
Увеличение экспрессии гена DPP-IV не наблюдалось в мезангиальной клетке, но наблюдалось в подоците и клетке проксимального канальца (см. ФИГ. 16) Можно понять на основании вышеупомянутого результата, что экспрессия DPP-IV клеток почечного эпителия, включая подоцит, увеличивается при диабетических заболеваниях почек.
<Сравнительный Пример> Сравнение защитных эффектов в отношении почек среди DA1229 и других ингибиторов DPP-IV
Защитный эффект в отношении почек DA1229 сравнивали с таковым других ингибиторов DPP-IV, таких как линаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин.
(1) Сравнение эффектов DPP-IV ингибирующей активности в подоците
Подоциты культивировали в течение 72 часов в среде, содержащей DA1229, линаглиптин, саксаглиптин или ситаглиптин в концентрации 0 нМ, 1 нМ, 10 нМ и 100 нМ, соответственно. После этого среду удаляли; подоциты промывали фосфатным буфером; и активность DPP-IV измеряли таким же образом, как в Примере 2, используя способ флуорофотометрического тестирования, описанного ранее (J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151.)
На ФИГ. 17 показано, что DA1229 ингибирует активность DPP-IV в подоцитах в дозозависимым образом; и его эффект превосходит таковой линаглиптина и ситаглиптина и сравним с таковым саксаглиптина.
(2) Сравнение влияния на экспрессию нефрина после тех же стимулов, как диабет
Влияние DA1229, линаглиптина, саксаглиптина и ситаглиптина на экспрессию нефрина под стимулами глюкозы и ангиотензина II, которые являются теми же, как при стимуляции, происходящей при диабете, наблюдали ниже.
Подоциты культивировали в течение 72 часов в среде, содержащей 30 мМ глюкозы, 100 нМ ангиотензина II; и любой из 10 нМ DA1229, 10 нМ линаглиптина, 1 нМ саксаглиптина и 10 нМ ситаглиптина. После этого среду удаляли; клетки лизировали; и изменения внутриклеточно экспрессируемого нефрина измеряли вестерн-блоттингом с использованием поликлонального антитела (SantaCruz, SC-19000.)
На ФИГ. 18 подтверждено, что экспрессия нефрина уменьшалась вследствие обработки глюкозой и ангиотензином II (вторая слева) по сравнению с контрольной группой, обработанной нормоглюкозой (NG, первая слева), но экспрессия нефрина остается равной контрольной группе DA1229 (третья слева). Между тем экспрессия нефрина групп, обработанных линаглиптином или саксаглиптином, была выше, чем в группе, обработанной только глюкозой и ангиотензином II, но намного ниже, чем в группе, обработанной DA1229, и экспрессия нефрина в группе, обработанной ситаглиптином, не имела почти никакого различия по сравнению с группой, обработанной только глюкозой и ангиотензином II.
Можно понять на основании вышеупомянутого результата, что DA1229 имеет более сильное ингибирующее действие на DPP-IV почки, чем у коммерчески доступных стандартных ингибиторов DPP4, т.е., линаглиптина, саксаглиптина и ситаглиптина; и имеет более сильный эффект в отношении поддержания экспрессии нефрина в почечных клубочках даже под теми же стимулами, которые происходят при диабете.
Промышленная применимость
Фармацевтическая композиция согласно настоящему раскрытию для предупреждения или лечения заболеваний почек улучшает метаболизм липидов, предупреждает гистологическое повреждение, включая почечный фиброз, облегчает микроальбуминурию и поддерживает нефрин почечных клубочков. Поэтому композиция может быть использована для лечения заболеваний почек.
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний почек, включающая соединение, представленное химической формулой 1, приведенной ниже; или его фармацевтически приемлемые соли; или его гидрат или сольват
[Химическая формула 1]
в которой X обозначает OR1, и R1 обозначает трет-бутил, в качестве активных ингредиентов.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, изэтиновой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, муциновой кислоты, азотной кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и адипиновой кислоты.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение, представленное химической формулой 1; или его фармацевтически приемлемые соли; или его гидрат или сольват являются ингибиторами DPP-IV (дипептидил пептидазы-IV).
4. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая антидиабетические средства, выбранные из группы, состоящей из бигуанида, сенсибилизатора инсулина, средства, усиливающего секрецию инсулина, ингибитора α-глюкозидазы и антагониста каннабиноидного рецептора 1.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецептора ангиотензина II.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание почек является гломерулярным заболеванием почек.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание почек является диабетическим заболеванием почек.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20130073711 | 2013-06-26 | ||
KR10-2013-0073711 | 2013-06-26 | ||
PCT/KR2014/005302 WO2014208921A1 (ko) | 2013-06-26 | 2014-06-17 | Dpp-iv 저해제를 함유하는 신장 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016102143A RU2016102143A (ru) | 2017-07-31 |
RU2652343C2 true RU2652343C2 (ru) | 2018-04-25 |
Family
ID=52142202
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016102143A RU2652343C2 (ru) | 2013-06-26 | 2014-06-17 | Композиция для предупреждения или лечения заболеваний почек, содержащая ингибитор dpp-iv |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10159667B2 (ru) |
EP (1) | EP3015106B1 (ru) |
JP (1) | JP6352411B2 (ru) |
KR (1) | KR101626653B1 (ru) |
CN (1) | CN105555275B (ru) |
AU (1) | AU2014299575B9 (ru) |
BR (1) | BR112015032410B8 (ru) |
CA (1) | CA2916698C (ru) |
ES (1) | ES2884815T3 (ru) |
HU (1) | HUE055812T2 (ru) |
MX (1) | MX2015017956A (ru) |
NZ (1) | NZ715573A (ru) |
PT (1) | PT3015106T (ru) |
RU (1) | RU2652343C2 (ru) |
WO (1) | WO2014208921A1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005049022A2 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Novartis Ag | Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
WO2008130151A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor including beta-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL161388A0 (en) * | 2001-10-17 | 2004-09-27 | Aventis Pharma Gmbh | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients |
GB0212412D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
KR20050016452A (ko) * | 2002-05-29 | 2005-02-21 | 노파르티스 아게 | Dpp ⅳ 억제제와 심혈관계 화합물의 조합물 |
CN101229373B (zh) * | 2007-01-26 | 2010-09-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗糖尿病肾病的药物组合物 |
KR101054911B1 (ko) * | 2008-10-17 | 2011-08-05 | 동아제약주식회사 | 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
-
2014
- 2014-06-17 ES ES14817709T patent/ES2884815T3/es active Active
- 2014-06-17 MX MX2015017956A patent/MX2015017956A/es unknown
- 2014-06-17 NZ NZ715573A patent/NZ715573A/en unknown
- 2014-06-17 HU HUE14817709A patent/HUE055812T2/hu unknown
- 2014-06-17 US US14/392,160 patent/US10159667B2/en active Active
- 2014-06-17 WO PCT/KR2014/005302 patent/WO2014208921A1/ko active Application Filing
- 2014-06-17 AU AU2014299575A patent/AU2014299575B9/en active Active
- 2014-06-17 RU RU2016102143A patent/RU2652343C2/ru active
- 2014-06-17 EP EP14817709.0A patent/EP3015106B1/en active Active
- 2014-06-17 KR KR1020140073388A patent/KR101626653B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-17 BR BR112015032410A patent/BR112015032410B8/pt active IP Right Grant
- 2014-06-17 PT PT148177090T patent/PT3015106T/pt unknown
- 2014-06-17 CN CN201480045577.2A patent/CN105555275B/zh active Active
- 2014-06-17 CA CA2916698A patent/CA2916698C/en active Active
- 2014-06-17 JP JP2016523630A patent/JP6352411B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005049022A2 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Novartis Ag | Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
WO2008130151A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor including beta-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BERTHOLD HOCHER ET AL, Renal and Cardiac Effects of DPP-4 Inhibitors from Preclinical Development to Clinical Research, KIDNEY AND BLOOD PRESSURE RESEARCH, CH, (20120201), vol. 36, N1, pages 65-84. * |
KIM, HEUNG JAE ET AL., Discovery of DA-1229: A potent, long acting dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, (20110615), vol. 21, N12, pages 3809 - 3812. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014299575B9 (en) | 2017-08-17 |
US20160184300A1 (en) | 2016-06-30 |
CN105555275B (zh) | 2021-04-20 |
US10159667B2 (en) | 2018-12-25 |
EP3015106A1 (en) | 2016-05-04 |
NZ715573A (en) | 2017-08-25 |
AU2014299575B2 (en) | 2017-07-27 |
JP2016526555A (ja) | 2016-09-05 |
CN105555275A (zh) | 2016-05-04 |
BR112015032410A2 (pt) | 2017-07-25 |
JP6352411B2 (ja) | 2018-07-04 |
PT3015106T (pt) | 2021-09-06 |
AU2014299575A1 (en) | 2016-01-28 |
BR112015032410B1 (pt) | 2020-12-29 |
CA2916698C (en) | 2021-03-09 |
WO2014208921A1 (ko) | 2014-12-31 |
ES2884815T3 (es) | 2021-12-13 |
KR101626653B1 (ko) | 2016-06-01 |
EP3015106A4 (en) | 2017-01-04 |
MX2015017956A (es) | 2017-02-13 |
RU2016102143A (ru) | 2017-07-31 |
KR20150001628A (ko) | 2015-01-06 |
HUE055812T2 (hu) | 2021-12-28 |
BR112015032410B8 (pt) | 2021-10-26 |
CA2916698A1 (en) | 2014-12-31 |
EP3015106B1 (en) | 2021-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090258911A1 (en) | Composition and method for treating fibrotic diseases | |
EA022349B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение | |
CN111419870A (zh) | 使用环糊精的方法 | |
CN105939728A (zh) | 用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法 | |
JP6507336B2 (ja) | Cbp/カテニン阻害剤を用いる肝線維症の治療 | |
JP2024003130A (ja) | 糖尿病性腎症の予防薬及び/又は治療薬 | |
Mohammed et al. | Current investigations for liver fibrosis treatment: between repurposing the FDA-approved drugs and the other emerging approaches | |
RU2652343C2 (ru) | Композиция для предупреждения или лечения заболеваний почек, содержащая ингибитор dpp-iv | |
US20220409598A1 (en) | Method of controlling blood sugar level and treatment of diabetes and related conditions | |
KR20080091824A (ko) | 메글리티니드류를 함유하는 간 섬유화 예방용 의약 조성물 | |
KR102191405B1 (ko) | 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
US20220273593A1 (en) | Compounds and compositions for treating kidney disease | |
US20220323408A1 (en) | Composition used for combating metabolic diseases and uses of composition | |
JP2008063328A (ja) | 糸球体疾患治療剤 | |
TW202110432A (zh) | 包含15—HEPE及/或15—HETrE之組合物及治療或預防心血管代謝疾病、代謝症候群及/或相關疾病之方法 | |
CN112999216B (zh) | 一种含有泰格列净的用于治疗糖尿病心肌病的药物组合物 | |
JP2010513219A (ja) | 腎臓の疾患、糖尿病性腎症及び脂質代謝異常の治療 | |
KR20240099836A (ko) | 제2형 당뇨병 치료용 조성물 및 병용 요법 | |
US20090030081A1 (en) | Use of lr-90 and lr-102 to overcome insulin resistance | |
KR20210149516A (ko) | 피조티펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
Liu | Identification and Characterization of Antidiabetic and Antihypertensive Agents from Three Traditional Herbal Medicines | |
Satonaka et al. | Long-term effect of imidapril hydrochloride compared with dilazep hydrochloride administration on blood pressure and renal function in patients with chronic glomerulonephritis | |
CN118161473A (zh) | Isrib在制备防治缺血性脑卒中药物中的应用 | |
CN115335055A (zh) | 用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物 | |
KR20160011572A (ko) | 어성초 추출물을 포함하는 항당뇨 및 항비만 효과 증진용 조성물 |