MX2010011873A - Uso de dronedarona para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia y que tienen un incremento del nivel de creatinina debido a la administracion de dronedarona. - Google Patents
Uso de dronedarona para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia y que tienen un incremento del nivel de creatinina debido a la administracion de dronedarona.Info
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Abstract
Uso de dronedarona o una de sus sales aceptables farmacéuticamente para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo dichos pacientes un incremento en el nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona, incrementándose dicho nivel de creatinina después del inicio del tratamiento con dronedarona, alcanzando dicho incremento del nivel de creatinina un plató y utilizándose como una línea base nueva, siendo dicho incremento del nivel de creatinina reversible después de la suspensión de la dronedarona.
Description
USO DE DRONEDARONA PARA PREPARAR UN MEDICAMENTO
PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ARRITMIA Y QUE
TIENEN UN INCREMENTO DEL NIVEL DE CREATININA DEBIDO A LA ADMINISTRACION DE DRONEDARONA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere al uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, en la que tales pacientes tienen un incremento del nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona y a un método para gestionar el riesgo debido a una observación del incremento de creatinina sérica que da lugar al tratamiento inapropiado de pacientes con CHF (Fallo Cardiaco Congestivo). La presente invención se refiere más específicamente a un método para gestionar el riesgo debido a una observación de incremento de creatinina sérica en pacientes tratados con dronedarona y con inhibidores ACE o antagonistas de angiótensina II o diuréticos ahorradores de potasio.
Características de la Invención
El 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil]-5-metilsulfonamido-benzofurano, o dronedarona, y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la Patente Europea EP 0471 609 B1.
La dronedarona es un agente antiarrítmicos eficaz en la
reducción de la hospitalización cardiovascular y muerte en pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular o con una historia de fibrilación auricular o palpitación auricular. Por la ruta oral, la dronedarona se administra en dosis diarias de hasta 800 mg, en una o varias tomas.
La creatinina es un producto final del metabolismo muscular, que se filtra libremente en el glomérulo y no se metaboliza en el riñon. Se secreta por los túbulos proximales tanto por la ruta secretora aniónica como catiónica. Habitualmente, un incremento en el nivel de creatinina se considera como un marcador de filtración glomerular disminuida y como un signo de deterioro renal (Journal of Infernal medicine, 1999, 246, 247-252).
Durante los ensayos clínicos con dronedarona, se ha observado que la administración de este principio activo está asociada con un incremento ligero en los niveles de creatinina sérica del paciente. Este incremento ocurrió pronto después del inicio del tratamiento (en dos días). Los niveles de creatinina permanecieron estables durante el tratamiento y volvieron a la línea base en los tres días posteriores a la suspensión del tratamiento.
Sin embargo, se ha demostrado que tal incremento en los niveles de creatinina no está unido a deterioro renal, sino que se debe a una secreción disminuida de esta sustancia a nivel tubular renal. De hecho, en un estudio específico en sujetos sanos, se mostró que este incremento estaba relacionado con la inhibición
de la secreción de creatinina a nivel tubular, sin efecto en la filtración glomerular o en el flujo sanguíneo renal. Así, la dronedarona no puede considerarse como un agente nefrotóxico. Esta disminución en la secreción tubular de la creatinina también se muestra con otros fármacos tales como cimetidina, trimetoprim o incluso amiodarona (Br. J. Clin. Pharmac, 1993, 36, 125-127).
Este efecto de la dronedarona en los niveles de creatinina presenta una relevancia particular cuando este agente se co-receta a pacientes que reciben otra terapia que podría interaccionar con la función renal. Este es especialmente el caso para el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular tales como pacientes con fallo cardiaco, enfermedad coronaria y otros factores de riesgo cardiovasculares que reciben inhibidores ACE y/o antagonistas del receptor de angiotensina II y/o espironolactona u otros diuréticos ahorradores de potasio. De hecho, se sabe que tales categorías de ingredientes activos tienen efectos adversos en la función renal. En pacientes tratados tanto con dronedarona como con inhibidores ACE y/o antagonistas del receptor de angiotensina II y/o diuréticos ahorradores de potasio, un incremento en los niveles de creatinina puede malinterpretarse por el médico como un signo de nefrotoxicidad de los inhibidores ACE o los antagonistas del receptor de angiotensina II o los diuréticos ahorradores de potasio, dando lugar a la suspensión inapropiada de estos agentes. Se ha mostrado que estos tratamientos previenen la
mortalidad en pacientes con fallo cardiaco (Pfeffer MA y colaboradores, Effect of cap.topril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators, N. Engl. J. Med. 1992 Sep 3;327(10):669-77; Pitt B y colaboradores, The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators, N. Engl. J. Med. 1999;341:709-717; Pitt B y colaboradores, Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction., N. Engl. J. Med. 2003;348:1309-1321) y en pacientes con enfermedad coronaria (Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized triáis. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Circulation 1998; 97:2202-2212; Swedberg K y colaboradores, Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II)., N. Engl. J. Med. 1992;327:678-684; Dickstein K y colaboradores, Effects of losarían and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensina II Antagonist Losarían,
Lancet 2002;360:752-760) o para prevenir eventos, incluyendo mortalidad cardiovascular, en pacientes con riesgo cardiovascular (Yusuf S y colaboradores, Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators., N. Engl. J. Med. 2000 Jan 20;342(3): 145-53). La interrupción inapropiada del tratamiento con inhibidores ACE o antagonistas del receptor de angiotensina II o diuréticos ahorradores de potasio expone por lo tanto a estos pacientes a una morbilidad y mortalidad cardiovascular incrementadas.
El Solicitante ha encontrado ahora un método para gestionar tal riesgo. El método de acuerdo a la invención permite disminuir el riesgo de una interrupción inapropiada del tratamiento con inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II o diuréticos ahorradores de potasio, que permite consecuentemente disminuir el riesgo de morbilidad y mortalidad del paciente.
La presente invención se refiere por lo tanto a un método para gestionar el riesgo dé una proporción de morbilidad y mortalidad incrementada en pacientes tratados con una asociación de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio. Tal método se realiza realizando de las siguientes etapas:
a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, tal
como en una semana después del inicio del tratamiento con dronedarona, lo que proporciona un nivel de referencia,
b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con el compuesto B (como se recomienda en el etiquetado del compuesto B),
c) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, debería hacerse un juicio clínico para determinar si el incremento se debe a la dronedarona, al compuesto B o a otra causa,
d) con el fin de ayudar en el juicio clínico y evaluar si el incremento se debe a la dronedarona, la dronedarona puede interrumpirse temporalmente. El retorno a la línea base en 5 días será altamente sugestivo de la responsabilidad de la dronedarona, como se demuestra en otro ensayo clínico. Si a pesar de la suspensión, los niveles de creatinina no disminuyen, debería considerarse otra causa incluyendo otros tratamientos.
Si, por este medio, se piensa que el incremento se debe a la dronedarona, puede continuarse el tratamiento concomitante con B con una monitorizacion regular de los niveles de creatinina,
Si se piensa que el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe al compuesto B, deberían seguirse las instrucciones del etiquetado del compuesto B y podría considerarse un tratamiento alternativo,
Si el incremento en el nivel de creatinina sérica por
encima del nivel de referencia se debe a otra causa que a la administración de dronedarona o del compuesto B, debería emprenderse un tratamiento apropiado de tal causa,
e) repetir las etapas b), c) y d) durante la duración del tratamiento con dronedarona y compuesto B.
La presente invención se refiere además a un método para gestionar el riesgo de un incremento en la proporción de mortalidad en pacientes tratados con una asociación de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio, comprendiendo el método de las siguientes etapas:
a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia,
b) monitoriiar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B,
c) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, determinar si el incremento se debe a la dronedarona, al compuesto B o a otra causa,
d) si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe a la dronedarona, el tratamiento con dronedarona y el compuesto B puede continuarse; si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del
nivel de referencia se debe al compuesto B, el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse; si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe a otra causa que a la administración de dronedarona o del compuesto B, debería emprenderse un tratamiento apropiado de esa otra causa se llevará a cabo,
e) repetir las etapas b), c) y d) durante la duración del tratamiento con dronedarona y el compuesto B.
La presente invención se refiere además a un método de tratamiento de pacientes con arritmia cardiaca que comprende la administración de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a los pacientes tratados, además, con al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio, comprendiendo el método de las siguientes etapas:
a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia,
b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B,
c) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, determinar si el incremento se debe a la dronedarona, al compuesto B o a otra causa,
d) si el incremento en el nivel de creatinina sérica por
encima del nivel de referencia se debe a la dronedarona, el tratamiento con dronedarona y el compuesto B puede continuarse; si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe al compuesto B, el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse; si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe a otra causa que a la administración de dronedarona o del compuesto B, debería emprenderse un tratamiento apropiado de esa otra causa se llevará a cabo,
e) repetir las etapas b), c) y d) durante la duración del tratamiento con dronedarona y el compuesto B.
El presente método de tratamiento puede estar dirigido más específicamente al tratamiento de pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular.
Los ejemplos; de inhibidores ACE pueden ser captopril, enalapril, perindopril, quinapril, lisinopril, ramipril, etc..
Los ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II pueden ser losarían, valsarían, candesartan, telmisartan, irbesartan, etc..
Los ejemplos de diuréticos ahorradores de potasio pueden ser espironolactona , eplerenona, etc..
Tales compuestos se recetan usualmente para la prevención y tratamiento de varias patologías de la función cardiaca, tales como trastornos cardiovasculares, fallo cardiaco congestivo, disfunción ventricular izquierda o hipertensión.
Respecto a la dronedarona, la dosis diaria por la ruta oral es hasta 800 mg, en una o varias tomas.
En casos específicos, pueden ser apropiadas dosificaciones mayores o menores; estas dosificaciones están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación adecuada para cada paciente es determinada por el médico de acuerdo con la vía de administración, el peso y la respuesta del paciente.
Las formas de dosificación unitarias apropiadas para la dronedarona comprenden las formas orales, tales como comprimidos, cápsulas de gelatina duras o blandas, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, así como las formas sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, las formas adaptadas para inhalación, administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas rectales y los implantes. Para la aplicación tópica, la dronedarona puede utilizarse como cremas, geles, pomadas o lociones.
Respecto a la etapa a) de los métodos de la invención, como se ha mencionado anteriormente, en la mayoría de los pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular el incremento máximo en los niveles de creatinina, comparado con el nivel antes de la administración de dronedarona, fue menor del 30%, con un incremento medio que varía de 10 a 15% o más. Durante el tratamiento con dronedarona, los niveles de creatinina medios permanecieron estables, lo que corresponde a un plató.
En la etapa a) de los métodos de acuerdo a la invención, los niveles de creatinina sérica pueden medirse en particular una semana después del comienzo de la administración de dronedarona al paciente.
Por "inicialmente" en la etapa a), se puede querer decir por ejemplo "una semana después del inicio del tratamiento con dronedarona", entendiéndose que unos pocos días menos o más también están incluidos en el alcance de la etapa a), de manera que el nivel de referencia para la creatinina sérica puede medirse a 3 a 15 días, más particularmente 3 a 11 días, por ejemplo, después del comienzo de la administración de dronedarona al paciente.
En la etapa b) de los métodos de acuerdo a la invención, la monitorización de los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares significa que la creatinina sérica debe medirse durante la duración total del tratamiento con dronedarona y el compuesto B, tomando como base un esquema que depende del estado patológico específico del paciente y del prospecto del compuesto B. Tal monitorización puede realizarse por ejemplo cada 2 meses en pacientes con deterioro renal.
La etapa c) de los métodos de acuerdo a la presente invención está dirigida a identificar si la dronedarona o el compuesto B puede ser la causa del incremento en el nivel de creatinina por encima del nivel de referencia, o si puede deberse a otra causa, es decir, una causa externa a los principios activos
administrados al paciente. De hecho, varios estados patológicos pueden ser responsables de la elevación de creatinina transitoria o permanente, por ejemplo diabetes o función cardiaca deteriorada, deshidratación, hipovolemia, deterioro renal, toxicidad de fármacos etc. Así, un deterioro del estado patológico de pacientes en tratamiento con dronedarona y el compuesto B puede implicar una elevación de la creatinina sérica.
La etapa c) puede conseguirse mediante la interrupción temporal del tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B. De hecho, el compuesto B no debería interrumpirse en primer lugar a menos que haya una razón específica, especialmente en pacientes CHF.
La interrupción temporal del tratamiento con dronedarona o la suspensión de la dronedarona puede variar por ejemplo de 1 a 2 semanas. Entonces debería medirse el nivel de creatinina sérica. Si retorna al nivel de referencia, el tratamiento con dronedarona debería restablecerse. De hecho, esto significaría que el incremento en creatinina se debía a la dronedarona en sí misma y que no estaba relacionada con ninguna otra enfermedad concomitante incluyendo toxicidad por otro fármaco.
Por otra parte, si el nivel de creatinina no retorna al nivel de referencia después de la interrupción del tratamiento con dronedarona, esto implicaría que la dronedarona no es la causa del incremento de creatinina adicional. En tal caso, debería determinarse si el incremento se debe al compuesto B, en cuyo
caso el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse, o al menos monitorizarse de cerca para evitar el deterioro renal, o si el incremento se debe a otra causa, como se ha descrito anteriormente, en cuyo caso debería emprenderse el tratamiento apropiado de esa otra causa. El tratamiento apropiado lo. debe decidir el médico dependiendo de la condición clínica del paciente y de las patologías asociadas.
Otro objeto de la presente invención es la utilización de dronedarona para preparar un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la arritmia, en la que la dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se utiliza en combinación con un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio y en la que tal utilización implica de las siguientes etapas:
a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia,
b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B,
c) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, determinar si el incremento se debe a la dronedarona, al compuesto B o a otra causa,
d) si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe a la dronedarona, el
tratamiento con dronedarona y el compuesto B puede continuarse; si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe al compuesto B, el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse; si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe a otra causa que a la administración de dronedarona o del compuesto B, debería emprenderse un tratamiento apropiado de esa otra causa,
e) repetir las etapas b), c) y d) durante la duración del tratamiento con dronedarona y el compuesto B.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es la utilización de, o una asociación de, dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo tales pacientes un incremento del nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona, definiéndose tales pacientes con las siguientes etapas:
a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia,
b) monitorizár los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B,
CT) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por
encima del nivel de referencia, interrumpir temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B
d-?) cuando el incremento es reversible, el tratamiento con tal combinación se continúa,
e-?) repetir las etapas b), d) y d1) durante la duración del tratamiento con tal combinación.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es la utilización de, o una asociación de, dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo tales pacientes un incremento del nivel de creatinina debido a la administración del compuesto B, definiéndose tales pacientes con las siguientes etapas:
a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia,
b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B,
Ci) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, interrumpir temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B
d2) cuando el incremento no es reversible, el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse
e2) repetir las etapas b), y d2) durante la duración del tratamiento con tal combinación.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es la utilización de, o una asociación de, dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio para preparar un medicamento para la prevención de muerte de pacientes con arritmia cardiaca, teniendo tales pacientes un incremento del nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona, definiéndose tales pacientes con las siguientes etapas:
a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia,
b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B,
c-i) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, interrumpir temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B,
di) cuando el incremento es reversible, el tratamiento con tal combinación se continúa,
ei) repetir las etapas b), ci) y d-i) durante la duración del
tratamiento con tal combinación.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es la utilización de, o una asociación de, dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio para preparar un medicamento para la prevención de muerte de pacientes con arritmia cardiaca, teniendo tales pacientes un incremento del nivel de creatinina debido a la administración del compuesto B, definiéndose tales pacientes con las siguientes etapas:
a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia,
b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B,
Ci) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, interrumpir temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B
d2) cuando el incremento no es reversible, el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse
e2) repetir las etapas b), c ) y d2) durante la duración del tratamiento con tal combinación.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es la utilización de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo tales pacientes un incremento en el nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona, incrementándose tal nivel de creatinina después del inicio del tratamiento con dronedarona, alcanzando tal incremento del nivel de creatinina en un plato y utilizándose como una línea base nueva, siendo tal incremento del nivel de creatinina reversible después de la suspensión de la dronedarona.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es la utilización de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo tales pacientes un incremento del nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona, en donde tal utilización implica de las siguientes etapas:
i) iniciar el tratamiento con dronedarona
ii) medir el incremento del nivel de creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona, lo que proporciona un nivel de referencia, alcanzando tal nivel de creatinina sérica en un plato,
iii) suspender temporalmente la dronedarona
iv) medir que el incremento es reversible después de la suspensión de la dronedarona.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es la utilización de una asociación de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el compuesto B como se ha
definido anteriormente para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo tales pacientes un incremento en el nivel de creatinina que no es debido a la administración del compuesto B, incrementándose tal nivel de creatinina después del inicio del tratamiento con dronedarona, alcanzando tal incremento del nivel de creatinina en un plato y utilizándose como una línea base nueva, siendo tal incremento del nivel de creatinina reversible después de la suspensión de la dronedarona.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es la utilización de una asociación de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el compuesto B como se ha definido anteriormente para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo tales pacientes un incremento del nivel de creatinina que no es debido a la administración del compuesto B, en donde tal utilización implica de las siguientes etapas:
i) iniciar el tratamiento con dronedarona
ii) medir el incremento del nivel de creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona, lo que proporciona un nivel de referencia, alcanzando tal nivel de creatinina sérica en un plato,
iii) suspender temporalmente la dronedarona
iv) medir que el incremento es reversible después de la suspensión de la dronedarona.
El incrementó del nivel de creatinina puede sér un incremento de aproximadamente 0.1 mg/dl.
El plato mencionado anteriormente puede alcanzarse después de 3 a 15 días, más particularmente 3 a 11 días, por ejemplo después de siete días.
El hecho de que el incremento del nivel de creatinina sea reversible puede medirse en los 5 días después de la suspensión de la dronedarona.
Puede hacerse mención a que las expresiones "nivel de referencia" y "línea base nueva" son equivalentes.
Puede hacerse mención a que el plato se define por la medida del nivel de creatinina sérica.
Puede hacerse mención a que el nivel de creatinina sérica se mide a partir de una muestra de sangre, obteniéndose tal muestra de sangre de un paciente.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un método de tratamiento de pacientes con arritmia que comprende i) iniciar la administración de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo en tal paciente;
ii) obtener una muestra de sangre del paciente después del inicio de la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, al paciente, y
iii) medir los niveles de creatinina sérica a partir de la muestra de sangre para proporcionar un nivel de referencia. En algunas modalidades, el paciente también se trata con un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio. En algunas modalidades, el método es para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular. En algunas modalidades, el nivel de creatinina sérica en la etapa iii) se mide dentro de 3 a 15 días, más particularmente dentro de 3 a 11 días después del inicio del tratamiento con dronedarona. En algunas modalidades, el nivel de creatinina sérica en la etapa iii) se mide dentro de una semana después del inicio del tratamiento con dronedarona.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un método de tratamiento de pacientes con arritmia que comprende i) iniciar la administración de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo en tal paciente;
ii) obtener una muestra de sangre del paciente después del inicio de la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, al paciente,
iii) medir el nivel de creatinina sérica a partir de la muestra de sangre para proporcionar un nivel de referencia;
iv) suspender la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, temporalmente;
v) obtener una muestra de sangre del paciente después de la suspensión de la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, al paciente; y
vi) medir el nivel de creatinina sérica en la muestra de
sangre del paciente después de la suspensión para proporcionar un nivel de referencia. En algunas modalidades, el método es para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular. En algunas modalidades, el paciente también se trata con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio. En algunas modalidades, el nivel de creatinina sérica en la etapa iii) se mide dentro de 3 a 15 días, más particularmente dentro de 3 a 11 días después del inicio del tratamiento con dronedarona. En algunas modalidades, el nivel de creatinina sérica en la etapa iii) se mide en una semana después del inicio del tratamiento con dronedarona.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un método de tratamiento de pacientes con arritmia, en donde la dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se utiliza en combinación con al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio, comprendiendo tal método
i) iniciar la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en tal paciente;
ii) obtener una muestra de sangre del paciente después del inicio de la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, al paciente,
iii) medir el nivel de creatinina sérica en la muestra de sangre para proporcionar un nivel de referencia,
iv) obtener una muestra de sangre del paciente y medir el nivel de creatinina sérica durante el tratamiento del paciente con dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y con el compuesto B,
v) determinar la causa de un incremento del nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia,
vi) continuar el tratamiento de dronedarona y el compuesto B cuando el incremento se deba al tratamiento con dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; o interrumpir el tratamiento con el compuesto B cuando el incremento esté causado por el tratamiento con el compuesto B; o emprender el tratamiento apropiado cuando el incremento se deba a una causa distinta de la administración de dronedarona o del compuesto B, y vii) repetir las etapas iv) a vii) a intervalos regulares durante la duración del tratamiento con dronedarona y el compuesto B. En algunas modalidades, el método es para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular. En algunas modalidades, el nivel de creatinina sérica en la etapa iii) se mide dentro de 3 a 15 días, más particularmente dentro de 3 a 11 días después del inicio del tratamiento con dronedarona. En algunas modalidades, el nivel de creatinina sérica en la etapa iii) se mide en una semana después del inicio del tratamiento con dronedarona.
i ¡
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un método para proporcionar dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde tal dronedarona o sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, se proporciona junto con información que indica el incremento en el nivel de creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En algunas modalidades la información comprende un impreso que indica el incremento en el nivel de creatinina sérica después del inicio dei tratamiento con dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En algunas modalidades, la información comprende un impreso que recomienda que si se observa un incremento en creatininemia, este valor debería utilizarse como la línea base nueva. En algunas modalidades, el impreso es una etiqueta.
El término "proporcionar" incluye venta, distribución, transporte, oferta de venta, importación etc.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un método para fomentar la utilización de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, comprendiendo el método la etapa de transmitir a un receptor al menos un mensaje seleccionado del grupo que consiste en:
(1) medir los valores de creatinina plasmática en los 7 días después del inicio del tratamiento con dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo;
(2) si se observa un incremento en creatininemia, este valor debería utilizarse como la línea base nueva;
(3) el nivel de creatinina sérica se incrementa después del inicio del tratamiento de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo;
(4) la elevación del nivel de creatinina sérica alcanza en un plato; y
(5) un incremento en el nivel de creatinina sérica es reversible después de la suspensión de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un producto de fabricación que comprende
a) un material de envasado;
b) dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; y
c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica que el nivel de creatinina sérica puede cambiar después del inicio del tratamiento de dronedarona, una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un envase que comprende dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y una etiqueta, comprendiendo tal etiqueta una declaración impresa que informa a un usuario esperado que se ha observado un incremento en creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona o una sal
farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un envase que comprende dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y una etiqueta, comprendiendo tal etiqueta una declaración impresa que recomienda que si se observa un incremento en creatininemia después del inicio del tratamiento con dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, el valor incrementado debería utilizarse como una línea base.
En una modalidad, el objeto de la presente invención es un método para transformar un paciente tratado con una asociación de dronedarona y al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina. il y diuréticos ahorradores de potasio mediante la gestión del riesgo de un incremento en la proporción de la mortalidad en tal paciente, comprendiendo el método
i) iniciar el tratamiento con dronedarona,
ii) medir los incrementos del nivel de creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona, lo que proporciona un nivel de referencia,
iii) medir que el incremento alcanza en un plato,
iv) suspender temporalmente el tratamiento con dronedarona, y
v) medir que el incremento es reversible después de la suspensión de la dronedarona.
Una sal aceptable farmacéuticamente de dronedarona puede ser la sal hidrocloruro.
Los usos descritos anteriormente como por ejemplo el uso de dronedar.ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente puede entenderse como la utilización de un compuesto o una asociación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o como uso de un compuesto o una asociación para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o como un método para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o como un compuesto o una asociación para la prevención o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Este compuesto y asociación también pueden utilizarse para la prevención o el tratamiento de las .enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención se ilustra por los datos clínicos siguientes.
Ejemplo 1
Como comentario preliminar, se ha observado y después demostrado en un ensayo clínico en 627 pacientes con un episodio grave reciente de fallo Cardiaco Congestivo (ANDROMEDA) que entre todos los factores de pronóstico, el factor de riesgo más importante para la muerte en pacientes que
reciben la dronedarona concomitantemente, era la ausencia de tratamiento con inhibidores ACE o antagonistas del receptor de angiotensina II (tabla 1).
Tabla 1: Riesgo relativo ajustado del tiempo desde la aleatorizacion hasta la muerte por factores de pronóstico hasta el 16 de enero 2003 - todos los pacientes aleatorizados y tratados con un episodio grave reciente de CHF (EFC4966/ANDROMEDA).
(a) Determinado a partir del modelo de regresión de Cox.
(b) Intervalo de Confianza.
(c) Importancia estadística.
Ejemplo 2
A pesar de la misma distribución del tratamiento con inhibidores ACE/antagonistas del receptor de All en la línea base, el tratamiento concomitante con estos fármacos se desequilibra durante el curso del estudio ANDROMEDA, ya que más pacientes en el grupo dronedarona 400 mg BID suspendieron estos tratamientos y una menor cantidad los empezaron (tabla 2).
Tabla 2: Número (%) de pacientes de acuerdo a la distribución de la toma de inhibidor de ACE/antagonista del receptor de All - todos los pacientes aleatorizados y tratados con un episodio grave reciente de CHF (EFC4966/ANDROMEDA)
Entre los pacientes que interrumpieron, o que no empezaron el tratamiento con inhibidores ACE/antagonistas del receptor de All (de aquí en adelante "ACE/AII"), más pacientes en el grupo dronedarona 400 mg BID murieron, al contrario que los pacientes
que nunca interrumpieron inhibidores ACE /antagonistas del receptor de All (3.6% y 4%, respectivamente en los grupos placebo y dronedarona 400 mg BID) como se muestra en la tabla
3.
Tabla 3: Número (%) de pacientes que murieron de acuerdo a la toma de inhibidores ACE/antagonistas del receptor de All hasta el 16 de enero 2003 - todos los pacientes aleatorizados y tratados con un episodio grave reciente de CHF (EFC4966/ANDROMEDA)
Ejemplo 3
La tabla 4 muestra cómo un incremento en el nivel de creatinina induce al médico a interrumpir el tratamiento con ACE/AII.
Tabla 4: Número (%) de pacientes que pararon ACE/AII y que tenían la creatinina sérica incrementada durante el periodo de tratamiento - Todos los pacientes aleatorizados y tratados con
un episodio grave reciente de CHF (EFC4966/ANDROMEDA)
En el grupo dronedarona 400 mg BID, 14 de 41 pacientes que suspendieron ACE/AII experimentaron los efectos adversos "creatinina sanguínea incrementada" o "deterioro renal", frente a ninguno entre los 18 pacientes que toman placebo en esta categoría. Esta observación apoya la hipótesis de que un incremento en la creatinina sérica observado en pacientes que toman dronedarona puede haber hecho que los investigadores suspendan el tratamiento con ACE/AII (tabla 4).
Ejemplo 4
En el ensayo ATHENA, se ha mostrado que las instrucciones mencionadas anteriormente para gestionar apropiadamente el incremento en la creatinina plasmática y los inhibidores ACE/antagonistas del receptor de All son eficaces para la prevención de mortalidad cardiovascular y morbilidad cardiovascular (hospitalizaciones por- razones cardiovasculares), incluidas en pacientes con diferentes estados de función renal, es decir, diferentes valores de aclaramiento de creatinina en la línea
base (Figura 1 y Figüra 2).
Figura 1 : Estimaciones del riesgo relativo (dronedarona 400 mg BID frente a placebo) con intervalos de confianza (Cl) del 95% de acuerdo a las características de la línea base - Muertes cardiovasculares - Todos los pacientes aleatorizados (EFC5555/ATH ENA)
NYHA: New-York Heart Association (clasificación I a IV para insuficiencia cardiaca)
LVEF: fracción de eyección ventricular izquierda
N: número de pacientes
RR: riesgo relativo
Dronedarona Mejor Placebo Mejor
Figura 2 - Estimaciones del riesgo relativo (dronedarona 400 mg BID frente a placebo) con intervalos de confianza del 95% de
acuerdo a las características de la línea base - hospitalización cardiovascular - todos los pacientes aleatorizados (EFC5555/ATHENA)
Característica N RR [95% CI] (a) Valor p (b)
Presencia de AF/AFL
Si 1.155 0,72[0,59;0,8S|
No 3.473; 0,7S[0,67;0,84) 0,75
Hipertensión
Si 3.995 0,75I0.67;0.831
No 633 0,71[0,53;0,94] 0,67
Enfermedad Cardiaca Estructural
Si 2.732 0,76[0,67;0,86]
No 1.853 0,72[0,61;0,87] 0,66
LVEF<35% 0 NYHA>=clase 1
Si 1.417 0,74[0,62;0,87]
No 3.146 0,75[0,6S;0,8S] 0,84
LVEF(«)
<35 1 9 0.73[0.46;1.16] ,
>=35 4.355 0,74(0.67;0,83] 0,92
Diámetro Atrial Izquierdo (mm)
s=40 1.383 0,67[0,55;0,82]
¾40 3.161 0,77[0,BB;0,87] 0,24
Diabetes
Si 945 0,74[0,60;0,92]
No 3.683 0,74[0,66;0,83) 0,99 '
Aclaramiento de Creatinlna (mL/min)
<30 127 0,84[0,48;1 ,45]
P0-50[ 900 0,75[0,eO,0,93]
[50-80[ 2.251 0,70[0.60;0,B1]
>=80 1.310 0,82[0,67;1 ,00] 0,18
10,0
Dronedarona Mejor Placebo Mejor
Ejemplo 5
ACE/AII se han utilizado ampliamente en el estudio clínico ATHENA y en la misma proporción en el grupo dronedarona y en el grupo placebo. Más del 75% de los pacientes había recibido uno de estos compuestos durante el estudio. La tabla 5 muestra los números y porcentajes de pacientes que utilizan varias medicaciones en la inclusión en el estudio, mientras que la tabla 6 muestra los números y porcentajes de pacientes que recibieron medicaciones concomitantes durante el estudio. Los diuréticos
con propiedades ahorradoras de potasio, y entre edos la espirolonolactona, también se han recetado en el ensayo
ATHENA.
Tabla 5: Número (%) de medicaciones seleccionadas línea base - Todos los pacientes aleatorizados
Dronedarona
Placebo
400 mg BID Total (N=4.628) (N=2.327)
(N=2.301)
Agentes beta bloqueantes 1.641 (70.5%) 1.628 (70.8%) 3.269 (70.6%)
(excepto sotalol)
Inhibidores de ACE o 1.602 (68.8%) 1.614(70.1%) 3.216(69.5%) antagonistas del receptor All
Anticoagulante oral 1.384 (59.5%) 1.403 (61.0%) 2.787 (60.2%)
Diuréticos J" 1.265 (54.4%) · 1.227 (53.3%) 2.492 (53.8%)
Diuréticos distintos de 1.224 (52.6%) 1.187 (51.6%) 2.411 (52.1%) espironolactona
Espironolactona 136 (5.8%) 148 (6.4%) 284 (6.1%)
Dosis baja de aspirina 1.019(43.8%) 1.018(44.2%) 2.037 (44.0%)
(<= 365 mg)
Estatinas 914 (39.3%) 878 (38.2%) 1.792 (38.7%)
Estatinas metabolizadas por 755 (32.4%) 737 (32.0%) 1.492 (32.2%)
CYP3A4
Estatinas no metabolizadas por 166 (7.1%) 147 (6.4%) 313 (6.8%)
CYP3A4
Tabla 6: Número (%) de pacientes que recibieron medicaciones concomitantes - Todos los pacientes aleatorizados
Claims (34)
1. Uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo tales pacientes un incremento del nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona, incrementándose tal nivel de creatinina después del inicio del tratamiento con dronedarona, alcanzando tal incremento del nivel de creatinina en un plato y utilizándose como una línea base nueva, siendo tal incremento del nivel de creatinina reversible después de la suspensión de la dronedarona.
2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde tal uso implica de las siguientes etapas: i) iniciar el tratamiento con dronedarona ii) medir el nivel de creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona, lo que proporciona un nivel de referencia, alcanzando tal nivel de creatinina sérica en un plato, iii) suspender temporalmente la dronedarona iv) medir que el incremento es reversible después de la suspensión de la dronedarona.
3. Uso de- dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes con arritmia, teniendo tales pacientes un incremento del nivel de creatinina que no se debe a la administración de al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio, en donde tal utilización implica las etapas i) a iv) como se ha definido en la reivindicación 2.
4. Un método para gestionar el riesgo de un incremento en la proporción de mortalidad en pacientes tratados con una asociación de dronedarona y de al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio, comprendiendo el método las etapas i) a iv) como se ha definido en la reivindicación 2.
5. Uso de dronedarona para preparar un medicamento para uso en el tratamiento de la arritmia, en donde la dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se utiliza en combinación con al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio y en donde tal utilización implica de las siguientes etapas: a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia, b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B, c) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, determinar si el incremento se debe a la dronedarona, al compuesto B o a otra causa, d) si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe a la dronedarona, el tratamiento con dronedarona y el compuesto B puede continuarse; si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe al compuesto B, el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse; si el incremento en el nivel de creatinina sérica por encima del nivel de referencia se debe a otra causa que a la administración de dronedarona o del compuesto B, debería emprenderse un tratamiento apropiado de tal otra causa , e) repetir las etapas b), c) y d) durante la duración del tratamiento con dronedarona y el compuesto B.
6. Uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde los pacientes tienen un incremento del nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona, definiéndose tales pacientes con las siguientes etapas: a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia, b) monitorizar. los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B, Ci) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, interrumpir temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B, d cuando el incremento es reversible, el tratamiento con. tal combinación se continúa, e-?) repetir las etapas b), c^ y d-,) durante la duración del tratamiento con tal combinación.
7. Uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde los pacientes tienen un incremento del nivel de creatinina debido a la administración del compuesto B, definiéndose tales pacientes con las siguientes etapas: a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia, b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B, Ci) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, interrumpir temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B, d2) cuando el incremento no es reversible, el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse, e2) repetir las etapas b), c^ y d2) durante la duración del tratamiento con tal combinación.
8. Uso de conformidad con la reivindicación 5, y para la prevención de muerte de los pacientes que tienen un incremento del nivel de creatinina debido a la administración de dronedarona, definiéndose tales pacientes con las siguientes etapas: a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia, b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B, Ci) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, interrumpir temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B, di) cuando el incremento es reversible, el tratamiento con tal combinación se continúa, e^ repetir las etapas b), c^ y d durante la duración del tratamiento con tal combinación.
9. Uso de conformidad con la reivindicación 5, y para la prevención de muerte de los pacientes que tienen un incremento del nivel de creatinina debido a la administración del compuesto B, definiéndose tales pacientes con las siguientes etapas: a) medir inicialmente los niveles de creatinina sérica, lo que proporciona un nivel de referencia, b) monitorizar los niveles de creatinina sérica a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con dronedarona y con el compuesto B, d) si los niveles de creatinina sérica se incrementan por encima del nivel de referencia, interrumpir temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B, d2) cuando el incremento no es reversible, el tratamiento con el compuesto B puede interrumpirse, e2) repetir las etapas b), d) y d2) durante la duración del tratamiento con tal combinación.
10. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular.
11. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde el nivel de creatinina sérica en la etapa a) se mide dentro de 3 a 15 días después del inicio del tratamiento con dronedarona.
12. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en donde el nivel de creatinina sérica en la etapa a) se mide en la semana después del inicio del tratamiento con dronedarona.
13. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde la monitorización del nivel de creatinina sérica se efectúa de conformidad con el prospecto para el compuesto B.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la etapa c) se consigue interrumpiendo temporalmente el tratamiento con dronedarona, mientras se mantiene el tratamiento con el compuesto B.
15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la interrupción del tratamiento con dronedarona varía de 1 a 2 semanas.
16. Un método para gestionar el riesgo de un incremento en la proporción de mortalidad en pacientes tratados con una asociación de dronedarona y de al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio, comprendiendo el método las etapas a) a e) como se ha definido en la reivindicación 5.
17. Un método de tratamiento de pacientes con arritmia cardiaca que comprende la administración de dronedarona a pacientes tratados, además, con al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio, comprendiendo el método las etapas a) a e) como se ha definido i! en la reivindicación 5.
18. El método de conformidad con la reivindicación 16, para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular.
19. Un método de tratamiento de pacientes con arritmia que comprende i) iniciar la administración de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo en tal paciente; ii) obtener una muestra de sangre del paciente después del inicio de la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, al paciente, y iii) medir el nivel de creatinina sérica a partir de la muestra de sangre para proporcionar un nivel de referencia.
20. El método de conformidad con la reivindicación 18, que comprende además: iv) suspender la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, temporalmente, y v) obtener una muestra de sangre del paciente después de la suspensión de la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, al paciente, y vi) medir el nivel de creatinina sérica en la muestra de sangre del paciente después de la suspensión para proporcionar un nivel de referencia.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en donde el paciente también está siendo tratado con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio.
22. Un método de tratamiento de pacientes con arritmia, en donde la dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se utiliza en combinación con al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio, comprendiendo tal método i) iniciar la administración de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en tal paciente; ii) obtener una muestra de sangre del paciente después del inicio de la administración de dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, al paciente, iii) medir los niveles de creatinina sérica en la muestra de sangre para proporcionar un nivel de referencia, iv) obtener una muestra de sangre del paciente y medir los niveles de creatinina sérica durante el tratamiento del paciente con dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y con el compuesto B, v) determinar la causa de un incremento de los niveles de creatinina sérica por encima del nivel de referencia, vi) continuar el tratamiento de dronedarona y el compuesto B cuando el incremento se deba al tratamiento con dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; o interrumpir el tratamiento con el compuesto B cuando el incremento esté causado por el tratamiento con el compuesto B; o emprender el tratamiento apropiado cuando el incremento se deba a una causa distinta de la administración de dronedarona o del compuesto B, y v¡¡) repetir las etapas iv) a vii) a intervalos regulares durante la duración del tratamiento con dronedarona y el compuesto B.
23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular o palpitación auricular.
24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en donde el nivel de creatinina sérica en la etapa iii) se mide dentro de 3 a 15 días después del inicio del tratamiento con dronedarona.
25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en donde el nivel de creatinina sérica en la etapa iii) se mide en una semana después del inicio del tratamiento con dronedarona.
26. Un método para proporcionar dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en donde tal dronedarona o sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, se proporciona junto con información que indica el incremento en los niveles de creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, en donde la información comprende un impreso que indica que el nivel de creatinina sérica se incrementa después del inicio del tratamiento con dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
28. El método de conformidad con la reivindicación 26 ó 27, en donde la información comprende un impreso que recomienda que si se observa un incremento en la creatin inemia, este valor debería utilizarse como la línea base nueva.
29. El método de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, en donde el impreso es una etiqueta.
30. Un método para fomentar el uso de dronedarona ó una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, comprendiendo el método la etapa de transmitir a un receptor al menos un mensaje seleccionado del grupo que consiste en: (1) medir los valores de creatinina plasmática en los 7 días después del inicio del tratamiento con dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; (2) si se observa un incremento en creatininemia, este valor debería utilizarse como la línea base nueva; (3) los niveles de creatinina sérica se incrementan después del inicio del tratamiento de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; (4) la elevación del nivel de creatinina sérica alcanza en un plato; y (5) un incremento en los niveles de creatinina sérica es reversible después de la suspensión de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
31. Un producto de fabricación que comprende a) un material de envasado; b) dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; y c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica que los niveles de creatinina sérica pueden cambiar después del inicio del tratamiento de dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
32. Un envase que comprende dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y una etiqueta, comprendiendo tal etiqueta una declaración impresa que informa a un usuario esperado que se ha observado un incremento en la creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
33. Un envase que comprende dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y una etiqueta, comprendiendo tal etiqueta una declaración impresa que recomienda que si se observa un incremento en creatininemia después del inicio del tratamiento con dronedarona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, el valor incrementado debería utilizarse como una línea base.
34. Un método para transformar un paciente tratado con una asociación de dronedarona y al menos un compuesto B seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasio mediante la gestión del riesgo de un incremento en la proporción de mortalidad en tal paciente, comprendiendo el método i) iniciar el tratamiento con dronedarona, ii) medir el incremento de los niveles de creatinina sérica después del inicio del tratamiento con dronedarona, lo que proporciona un nivel de referencia, alcanzando tal nivel de creatinina sérica en un plato, iii) suspender temporalmente el tratamiento con dronedarona, y iv) medir que el incremento es reversible después de la suspensión de la dronedarona.
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