KR20050000556A

KR20050000556A - 심근 경색증의 속발 예방을 위한 안지오텐신 ｉｉ 수용체차단제 및 베타-차단제의 조합물

Info

Publication number: KR20050000556A
Application number: KR10-2004-7018537A
Authority: KR
Inventors: 로버트 엠. 칼리프; 말콤 맥냅; 존 제이. 브이. 맥뮤레이; 마크 에이. 페퍼
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2005-01-05
Also published as: AU2003240670A1; CN1662256A; MXPA04011428A; ZA200409200B; WO2003097099A1; CA2486121A1; RU2004137109A; PL373202A1; BR0311292A; US20060014839A1; NO20045274L; JP2005531558A; IL165182A0; EP1509248A1

Abstract

본 발명은 유효량의 ARB, 특히 발사르탄을 유효량의 베타-차단제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 심근 경색증 후 환자에서 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

심근 경색증의 속발 예방을 위한 안지오텐신 ＩＩ 수용체 차단제 및 베타-차단제의 조합물{COMBINATION OF ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKER AND BETA-BLOCKER FOR SECONDARY PREVENTION OF MYOCARDIAL INFARCTION}

발사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 AT₁수용체에 대한 안지오텐신 II의 결합을 선택적으로 차단하여 혈관이완을 일으키고 알도스테론 분비를 감소시키는 항고혈압제로서 알려져 있다. 베타 아드레날린 차단제(베타-차단제)는 베타 아드레날린 수용체에 대해 에피네프린과 경합하여 에피네프린의 작용을 방해함으로써, 혈압 및 심장 박동수를 낮추고 심장 부정맥을 감소시키는데 유용하다.

심근 경색증에 수반하는 감소된 심장 기능을 갖는 환자에서 강력한 항고혈압제의 병용은 심장 부전을 초래하는 저혈압 및 서맥의 위험성 때문에 논란이 있어 왔다. 본 발명자들은 대규모 임상 시험에서 심근 경색증 후 환자에서 ARB, 특히 발사르탄을 베타-차단제와 함께 투여하는 것을 포함하는 병용 요법에 혈압을 저하시키는 것 이외의 이익이 존재한다는 것을 발견하였다.

한 측면에서, 본 발명은 심근 경색증, 특히 좌심실 기능장애 또는 심장 부전과 합병된 심근 경색증 후의 환자에서 심혈관 질환을 치료함으로써 이환율, 특히 발작, 및 사망률의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 유효량의 ARB를 유효량의 베타-차단제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 더 구체적으로, 상기 환자는 증상의 발생 후 12시간 후 및 10일 이하 동안 급성 심근 경색증을 유지하였고, 심장 부전 및(또는) 좌심실 수축기 기능장애의 징표를 가질 것이다. 보다 더 구체적으로, 상기 환자는 급성 심근 경색증(하기 정의 참고)을 경험하였으며, 증상의 발생 후 12시간 후 및 10일 이하이고, 심장 부전의 임상적 또는 방사선 징후 및(또는) 좌심실 수축기 기능장애(하기 정의 참고)의 징표를 갖는, 18세 이상의남성 또는 임신 가능성이 없는 여성(여성이 효과적인 피임 방법(호르몬 피임 또는 자궁내 장치 또는 살정제를 갖는 배리어)을 사용하고 있거나, 자궁절제술 이후이거나, 난관 결찰 후 1년 이상이 지났거나, 또는 폐경후가 아니면, 이들은 임신 가능성이 있는 것으로 고려된다)일 수 있다.

상기 방법은 임의로 하나 이상의 부가의 항고혈압제, 예를 들면, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 및(또는) 이뇨제의 공동-투여를 더 포함할 수 있다. 한 태양에서, 환자는 정상압 환자이거나, 또는 혈압이 ARB 또는 베타-차단제를 단독으로 또는 ARB 또는 베타-차단제 이외의 부가의 항고혈압제와 함께 투여함으로써 적절히 조절되는 환자이다.

본 발명에 사용하기에 적당한 ARB는 안지오텐신 II 수용체의 AT₁-수용체 아형에 결합하나 상기 수용체의 활성화를 유발하지 않는 AT₁-수용체 길항제(안지오텐신 II 수용체 길항제라고도 함)이다. AT₁-수용체 억제의 결과로서, 예를 들어, 상기 길항제들은 항고혈압제로서 또는 울혈 심부전증의 치료에 사용될 수 있다.

AT₁-수용체 길항제 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물들을 포함하지만, 비-펩티드 화합물, 예를 들면, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, E-1477로 표시되는 하기 화학식의 화합물, SC-52458로 표시되는 하기 화학식의 화합물, ZD-8731로 표시되는 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 바람직하다.

E-1477

SC-52458

ZD-8731

ARB가 산 또는 염기이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 형성할 수 있는 경우, 상기 형태는 본원에 포함되는 것으로 고려되고, 이 화합물들은 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 예를 들어, 생리학적으로 가수분해가능하고 허용되는 에스테르 형태로 투여될 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄이다. 발사르탄 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다. 정확한 투여량은 각 환자에 따라 달라질 것이고, 진료 의사에 의해 일정한 조절이 요구될 수 있지만, 적당한 투여량은 일반적으로 단일요법의 사용을 위해 상기 화합물에 대해 당업계에 알려진 바와 같다. 예를 들면, 본 발명의 방법에서, 발사르탄은 바람직하게는 유리 산으로서 20-320 mg, 바람직하게는 80-320 mg의 총 일일 투여량에 대해 하루 1회 또는 2회 성인 환자에 투여되는 것이 바람직하다. 로사르탄은 바람직하게는 칼륨염으로서 25-100 mg의 총 일일 투여량에 대해 하루 1회 또는 2회 성인 환자에 경구 투여되는 것이 바람직하다. 칸데사르탄은 바람직하게는 실렉세틸 에스테르 형태로 2-32 mg의 총 일일 투여량으로 성인 환자에 투여되는 것이 바람직하다. 이르베사르탄은 15-300 mg의 총 일일 투여량으로 성인 환자에 투여되는 것이 바람직하다. 텔미사르탄은 바람직하게는 유리 산으로서 40-80 mg의 총 일일 투여량으로 성인 환자에 투여되는 것이 바람직하다. 에프로사르탄은 바람직하게는 메실레이트염으로서 400-800 mg의 총 일일 투여량으로 성인 환자에 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용하기에 적당한 베타-차단제는 베타 아드레날린 수용체에 대해 에피네프린과 경합하여 에피네프린의 작용을 방해하는 베타 아드레날린 차단제(베타-차단제)를 포함한다. 바람직하게는, 베타-차단제는 알파 아드레날린 수용체와 비교하여 베타 아드레날린 수용체에 대해 선택적이고, 따라서 그다지 알파 차단 효과를 가지지 않는다. 적당한 베타-차단제는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤로부터 선택된 화합물을 포함한다. 베타-차단제가 산 또는 염기이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 형성할 수 있는 경우, 상기 형태는 본원에 포함되는 것으로 고려되고, 이 화합물들은 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 예를 들어, 생리학적으로 가수분해가능하고 허용되는 에스테르 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 메토프롤롤은 타르타르산염으로서 적당히 투여되고, 프로프라놀롤은 염산염으로서 적당히 투여되는 것과 같다. 정확한 투여량은 각 환자에 따라 달라질 것이고, 진료 의사에 의해 일정한 조절이 요구될 수 있지만, 적당한 투여량은 일반적으로 단일요법의 사용을 위해 상기 화합물에 대해 당업계에 알려진 바와 같다. 예를 들면, 경구 투여의 경우 하기 화합물의 적당한 성인 일일 투여량은 다음과 같다: 아세부톨롤 200-1200 mg; 아테놀롤 25-100 mg; 베탁솔롤 10-20 mg; 비소프롤롤 5-10 mg; 카르테올롤 2.5-10 mg; 라베탈롤 100-1800 mg; 메토프롤롤 50-450 mg; 나돌롤 40-240 mg; 옥스프레놀롤 60-480 mg; 펜부톨롤 20-80 mg; 핀돌롤 10-60 mg; 프로프라놀롤 40-320 mg (장시간 작용 조성물의 경우 60-320); 소탈롤 160-320 mg;티몰롤 20-60 mg. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 베타-차단제는 아테놀롤, 메토프롤롤 및 프로프라놀롤이다. ARB 및 베타-차단제 이외에 본 발명의 방법에서 투여될 수 있는 다른 항고혈압제는 ACEI 및(또는) 이뇨제를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적당한 ACEI는 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴의 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 ACEI는 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴 및 리시노프릴의 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태, 예를 들면, 베나제프릴 HCl 또는 에날라프릴 말레에이트를 포함한다.

적당한 이뇨제는 티아지드 및 관련 술폰아미드 이뇨제, 예를 들면, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 시클로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 인다파미드, 메틸클로티아지드, 메토잘론, 폴리티아지드, 퀴네타존 및 트리클로르메티아지드; 고리 이뇨제, 예를 들면, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드; 및 칼륨 보전 이뇨제, 예를 들면, 아밀로리드, 스피로노락톤 및 트리암테린을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 이뇨제는 티아지드, 특히 히드로클로로티아지드이다.

일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 일람표 "머크 인덱스"의 현행판 또는 데이타베이스, 예를 들면, 라이프사이클 패튼 인터내셔널(예, IMS 월드 간행물)로부터 얻을 수 있다. 이의 대응하는 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다. 당업자는 충분히 활성 성분을 확인할 수 있으며, 또한 상기 참고문헌에 기초하여, 제조하여 생체내 및 시험관내 표준 시험 모델에서 제약학적 적응증 및 성질을 시험할 수 있다.

본 발명은 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 베타-차단제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 조합물, 특히 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 이 조합물은 상술한 바와 같이 추가의 항고혈압제를 포함할 수 있다.

본 발명은 이전 또는 이후에 기재된 바와 같은 질병 또는 질환, 특히 심근 경색증 후 환자에서 심혈관 질환을 치료하기 위한, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 베타-차단제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 베타-차단제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 (및 임의로 추가의 항고혈압제)의 조합물의, 이전 또는 이후에 기재된 바와 같은 질병 또는 질환, 특히 심근 경색증 후 환자에서 심혈관 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의용도에 관한 것이다.

본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물은, 공지되어 있고 제조자로부터 상업적으로 이용가능한 경구 투여용 조성물이 바람직하다. 적당한 조성물 및 적당한 제약학적 유효 용량 및 잠재적 부작용에 관한 정보는 PDR(Physician's Desk Reference)에 기재되어 있다. 활성 성분의 정확한 용량은 다양한 인자, 예를 들면, 투여 방식, 연령 및(또는) 개별 조건에 의존할 수 있다. 활성 성분이 산 또는염기이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 형성할 수 있는 경우, 상기 형태는 본원에 포함되는 것으로 고려되고, 이 화합물들은 유리 형태 또는 (특히, 염 또는 프로드럭 형태가 관리 기관에 의해 승인되고 통상적으로 이용가능한 경우) 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 예를 들어, 생리학적으로 가수분해가능하고 허용되는 에스테르 형태로 투여될 수 있다.

발사르탄은 치료학적 유효량, 예를 들면, 유리 산으로서 약 20 내지 약 320 mg의 발사르탄과 동등한 양을 포함하는 적당한 투여량 유닛, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 형태로 유리 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태로 공급된다. 활성 성분의 투여는, 예를 들어, 20 mg 또는 40 mg의 발사르탄 일일 용량으로 시작하여 일일 80 mg을 거쳐 일일 160 mg 내지 일일 320 mg까지 증가시키면서, 하루 3회 이하로 일어날 수 있다. 바람직하게는, 발사르탄은 20-320 mg, 바람직하게는 80-320 mg/일의 총 일일 용량에 대해 하루 1회 또는 2회 80 mg 또는 160 mg의 용량으로 환자에 투여된다. 대응 용량은, 예를 들어, 아침, 낮 또는 저녁에 복용될 수 있다.

하기 실시예는 상술한 발명을 예시한다. 그러나, 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하고자 하는 것이 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된다.

실시예 1: 합병 심근 경색증에서 베타-차단제의 조기 사용

좌심실 기능장애(LVD) 또는 심장 부전(HF)에 의해 합병된 심근 경색증(MI)에서 베타-차단제(BB)의 조기 사용은, 특히 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 고-용량차단과 함께 논란이 되어 왔다.

방법: VALIANT 시험은 급성 MI 및 HF/LVD를 갖는 14,808명의 환자를 발사르탄, 캅토프릴 또는 둘 다에 랜덤화하였다. BB의 사용은 필수적이지 않았다. 우리는 랜덤화시(후-MI) 및 퇴원시 환자를 BB 사용에 의해 나누고, 기초 인자 및 결과를 비교하였다.

결과: 9379명은 랜덤화 및 퇴원시 BB를 복용하고 있었고, 788명은 랜덤화시에만, 1170명은 퇴원시에만 BB를 복용하고 있었고, 3045명은 어느 시기에도 BB를 복용하지 않았다. BB로 치료받은 환자는 평균적으로 다소 더 젊었으나, 그룹들은 다른 점에서 상이하지 않았다. 퇴원에서부터 등록 후 30일까지의 사망률은 BB로 치료받은 환자에서 더 낮았다.

결론: 본 시험은 BB의 사용을 요구하지 않았지만, RAS의 고-용량 차단에도 불구하고, 사용률은 높았고, 사망률의 감소와 연관되었다.

베타-차단제 사용

무작위화 예 아니오 예 아니오

퇴원 예 예 아니오 아니오

연령, y^*63 66 66 68

남자, % 71 69 67 66

SBP, mm Hg^*122 125 122 124

전방 MI, % 61 57 61 55

당뇨병, % 21 27 24 27

박출률, %^*36 35 35 35

발작, % 0.6 0.9 0.9 1.0

사망, % 1.5 2.3 3.3 3.7

^*평균

실시예 2: 심근 경색증 후 고-위험 환자에서 발사르탄, 캅토프릴 및 이들의 조합을 이용한 치료

이 실시예는 실시예 1의 절차를 수행하기 위해 사용된 프로토콜을 예증한다.

1. 서론

급성 및 만성 심근 경색증(MI)을 갖는 환자에서 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 사용에 대한 생존 이익이, 일련의 국제적으로 수행된, 100,000명이 넘는 환자를 포함하는 무작위 대조 임상 시험에 의해 확립되었다(1-4). 사망률 및 심각한 비치명적 심혈관 사건의 감소에서 상기 약제의 효능이 잘 보고되어, 현재 급성 MI에서 ACE 억제제의 사용이 주요 국제 심혈관 학회에 의해 강력하게 추천된다(5, 6). 전체 증거를 고려할 때, 전반적인 경험은 MI 환자에서 ACE 억제제의 새로운 사용이 다른 입증된 요법, 예를 들면, 아스피린, 베타-아드레날린 차단제 및 재관류 전략으로 달성될 수 있는 것에 부가적인 이익을 제공한다는 것을 지시한다(7).

비선택적 단기 연구(100 mm Hg를 넘는 수축기 혈압)에서 경구 투여된 ACE 억제제의 조기(< 24 시간) 사용은 4 내지 6주 코스 동안 치료된 1000명의 환자 당 약5명의 생명을 구했다(2). 이 단기 비선택적 연구에서, ACE 억제의 사망률 이익은 고-위험 환자(킬립 등급(Killip Class) 2 이상, 전방 경색)에서 더 컸다. 더 지속된 요법 기간(2-4년) 동안 고-위험 환자를 선택한, MI에서 ACE 억제제 요법의 시험은 ACE 억제제 요법의 훨씬 더 인상적인 이익의 일관된 결과를 나타내었다(4). 사망률에서만, 상기 선택적 연구에서 구한 생명은 치료받은 1000명의 환자 당 40 내지 76명이었다. 장기간 연구의 각각은 주요 비치명적 심혈관 사건의 감소에 있어서 ACE 억제제 사용의 다른 중요한 임상적 이익을 증명하였다. SAVE 연구(8)에서 고-위험 환자를 식별하는데 사용된 선택 기준은, 폐 울혈의 일시적 징후가 존재하건 존재하지 않건(각각 40 및 60%), 좌심실 박출율이 40% 이하였다. AIRE 연구(9)에서, 환자 선택은 심장 부전의 임상적, 심지어 일시적, 징표였다. TRACE 연구(10)에서는, 심초음파도 벽 운동 이상을 사용하여 고 위험 집단을 식별하였다. MI 환자에서 ACE 억제제 요법의 이러한 입증된 이익에도 불구하고, 환자의 상당수는 이 요법 중에 사망을 비롯한 주요 심혈관 합병증을 경험한다. 레닌-안지오텐신 연속단계에서 최종 단계의 특이적 억제제로서의, 신규 개발된 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 이 시스템을 약물학적으로 더 완전히 억제하는 기회를 제공할 수 있다. 두 개의 연구는 레닌-안지오텐신 시스템을 억제하는 이 신규 약물학적 양상이 심근 경색증을 가진 환자에게 특별한 이점을 제공할 수 있는지에 대한 의문을 제기하였다: 첫 번째는 안지오텐신 전환 효소에 독립적인 안지오텐신 II의 국소 생산을 입증하였고, 두 번째는 안지오텐신 II의 혈장 농도가 장기간 ACE 억제제 요법 동안 종종 치료전 수치로 돌아오는 것을 입증하였다. 한편, ACE 억제제의 브라디키닌 분해 감소에 수반하는 이 혈관-활성 화합물의 증가는 ARB의 사용으로부터 예상될 수 없는 추가의 임상적 이점을 제공할 수 있다(11-12). 그러나, 이 동일한 브라디키닌의 증가는 ACE 억제제 요법의 중단을 초래하였던, 기침과 같은 부작용과 연관되어왔다(13). ARB가 더 우수한 건강 양호성 또는 수용체 수준에서의 차단과 적어도 양립가능한 임상적 효능을 제공하는지는 적당한 임상 연구에 의해서만 결정될 것이다.

노인에서 로사르탄의 평가(ELITE) 시험은 ARB에 의한 레닌-안지오텐신 시스템의 더 완전한 억제가 더 큰 임상적 이익을 가져올 수 있다는 입장을 지지하는 중요한 증거를 제공하였다(14). ELITE 연구자들은 이전에 ACE 억제제로 치료되지 않았던 심장 부전을 가진 노인 환자를 식별하였다. 이 환자들은 캅토프릴의 표준 용량(50 mg, 하루 3회) 또는 ARB인 로사르탄으로의 치료에 이중 맹검 방식으로 무작위화되었다. 이 722명의 환자 연구의 일차적 목적은 이 ARB 대 ACE 억제제에 있어서 건강 양호성 및 혈청 크레아티닌의 증가를 비교하는 것이었다. 일차적 목적에서 요법 간에 별다른 차이가 없었지만, 로사르탄의 사용에서 통계학적으로 유의한 전체-원인(all-cause) 사망률의 감소가 발견되었다. 이러한 생존의 차이는 단지 총 49명의 사망에 기초한 것이었고, 따라서, 예비적이고 가정적인 것으로 고려되어야 한다. 그럼에도, ACE 억제제와 ARB 사이의 이 최초의 직접 비교는 전환 효소 수준에서보다 수용체에서 안지오텐신 시스템의 억제에 대한 지지를 제공한다. 연구의 가치가 있는 다른 방법은, 경로의 2개 점에 작용함으로써 레닌-안지오텐신 시스템의 더 완전한 억제의 잠재적 이점을 제공하여 ACE 억제제에 의해 제공된 브라디키닌 증가의 잠재적 이점을 지속하면서 안지오텐신 II의 영향을 감소시키기 위해, ACE 억제제와 ARB의 조합물을 사용하는 것이다. 따라서, ARB를 단독으로 또는 ACE 억제제와 함께 사용시 심근 경색증을 가진 환자의 보호에서 추가의 개선을 입증할 수 있는 가능성은 현재의 연구에 중요한 근본적 원리을 제공한다. 이 연구의 목적은 ARB, 발사르탄이 고-위험 MI 환자(AIRE, SAVE 및 TRACE 기준)에서 사망률의 감소에 있어서 입증된 ACE 억제제보다 유효하거나, 또는 적어도 ACE 억제제만큼 유효하고 더 우수한 건강 양호성을 갖는지를 결정하고, 입증된 ACE 억제제 요법에 발사르탄의 부가가 ACE 억제제 단일요법 단독으로 달성되는 것보다 사망률을 훨씬 더 감소시킬 것인지를 확인하는 것이다.

2. 연구 목적

일차적 목적:

급성 심근 경색증 후 총 사망률의 감소에서 단일요법으로 제공된 발사르탄의 장기간 투여가 단일요법으로 제공된 캅토프릴보다 더 효과적이라는 것을 입증하는 것.

급성 심근 경색증 후 총 사망률의 감소에서 발사르탄과 캅토프릴 조합의 장기간 투여가 단일요법으로 제공된 캅토프릴보다 더 효과적이라는 것을 입증하는 것.

목적 1에서와 같이 단일요법으로의 발사르탄이 캅토프릴보다 우수하다는 것을 밝힐 수 없다면, 급성 심근 경색증 후 총 사망률의 감소에서 단일요법으로 제공된 발사르탄의 장기간 투여가 적어도 단일요법으로 제공된 캅토프릴만큼 효과적이라는 것을 입증하는 것.

이차적 목적:

급성 심근 경색증 후 총 사망률의 감소에서 발사르탄과 캅토프릴 조합의 장기간 투여가 단일요법으로 제공된 발사르탄보다 더 효과적이라는 것을 입증하는 것.

기타 중요한 변수:

세 개 치료 군의 의료자원 이용 및 삶의 질을 비교하는 것.

세 개 치료 군의 안전성 및 건강 양호성을 비교하는 것.

3. 연구 계획

3.1. 전반적인 연구 설계

연구 설계

VALIANT는 세 개의 평행 치료 군을 갖는 전향적인 다국적, 복수센터, 이중 맹검, 무작위, 활성-대조 III상 연구이다.

환자 집단

연구 집단은 급성 심근 경색증을 경험하였고 증상의 발생 후 12시간 후 및 10일 이내에 무작위화된 환자로 구성될 것이다. 환자는 또한 심장 부전 및(또는) 좌심실 수축기 기능장애의 징표를 가질 것이다(3.3: 연구 집단 부분 참고).

샘플 크기

캅토프릴 단일요법, 발사르탄 단일요법, 또는 발사르탄과 캅토프릴 조합에 1:1:1 비로 할당된 총 14,500명의 환자가 무작위화될 것이다(6.2: 샘플 크기 및 검정력 고찰 부분 참고).

연구 치료

세 개의 치료 군은

1. 캅토프릴 단일요법 (활성 대조 약물). 표적 용량은 하루 3회 50 mg이다.

2. 발사르탄 단일요법 (연구 약물). 표적 용량은 하루 2회 160 mg이다.

3. 캅토프릴과 발사르탄의 조합 (연구 요법). 표적 용량은 각각 하루 3회 50 mg과 하루 2회 80 mg이다(표 3.1-1: 치료 요법, 및 3.4.1: 연구 요법 및 대조 요법 부분 참고).

치료 목적은 각 환자가 최대로 견딜수 있는 연구 약물의 용량을 표적 용량까지 복용하는 것을 보장하는 것이다. 연구 약물은 네 개의 적정 단계(단계 I-IV)로 단계적 적정으로 투여된다.

적정은 3.4.1: 연구 요법 및 기준 요법 부분에 기재된 권고사항 및 기준을 따라야하나, 적정 단계의 상승 여부는 환자의 상태에 따라 연구자의 판단에 맡긴다.

환자는, 3.3.3: 치료의 중단 및 정지 부분에 기재된 바와 같은 일시적 중단 또는 영구적 정지의 경우를 제외하고, 무작위화일부터 연구 종료시까지 치료될 것이다.

연구 기간

연구 기간은 달라질 수 있고, 일차 효능 종말점인 사망의 미리 지정된 수의 달성에 의존한다. 통계학적으로 유의한 중간 분석 또는 안전성 문제로 인해 빨리 완결되지 않을 경우, 연구는 2700명의 환자가 일차 종말점인 사망에 이를 때까지 계속될 것이다. 사망자 수가 달성된 날에, 모든 무작위화된 환자의 활력 상태가 수집될 것이고, 연구는 6.2: 샘플 크기 및 검정력 고찰 부분에 기재된 바와 같이 완결된 것으로 고려될 것이다. 계획 목적으로, 예상되는 연구 기간은 18개월의 등록 기간을 포함하여 약 4년이다. 현실적으로, 실제 연구 기간은 실제 증가율, 증가 기간의 길이 및 관찰된 사망률에 의존할 것이다. 따라서, 연구 기간은 4년 보다 짧거나 길 수 있다. 그러나, 요구되는 사건의 수가 6년의 연구 기간 후에도 관찰되지 않았을 경우, 연구는 정지되고 완결된 것으로 간주될 것이다.

3.2. 설계 논의

이 연구는 ARB인 발사르탄에 의한 레닌-안지오텐신 시스템의 억제가 ACE 억제제인 캅토프릴보다 더 효과적인지 또는 적어도 캅토프릴만큼 효과적인지, 및 급성 심근 경색증을 갖는 고-위험 환자에서 총 사망률의 감소에서 ACE 억제제와 발사르탄의 조합이 ACE 억제제 단독보다 더 효과적인지를 시험하기 위해 설계되었다.

서론에 요약된 바와 같이, 심근 경색증을 가진 모든 환자가 초기에 ACE 억제 치료를 받아야 하는지에 대해서는 논쟁이 있지만, ACE 억제제가 심장 부전 및(또는) 좌심실 수축기 기능장애의 징표가 있는 환자에서 심근 경색증 후 사망률과 이환율을 감소시킨다는 압도적인 증거가 있다(5-6). 상기 고-위험 환자는 초기에 개시되고 장기간 유지되는 이 요법을 받아야 한다(1-7).

결과적으로, 윤리적 이유로 ACE 억제제의 추가의 위약-대조 시험이 상기 환자에서 수행될 것으로 보이지 않는다(15). 따라서, VALIANT는 활성-대조 기준 치료, 및 결국 ICH 지침에 정의된 바와 같은 외부 확인을 필요로 한다(16).

AIRE, SAVE 및 TRACE 연구(8-10)는, 이들이 생존 이익을 기초로 장기간 ACE 억제제 요법을 받아야 하는 심근 경색증을 가진 고-위험 환자 집단을 규정한 명확한 위약-대조 사망률 장기간 연구이므로, 외부 확인으로 선택되어 왔다. 상기 연구의 결과는 전체-원인 사망률의 일차 종말점(혼합한 3개의 연구에 대해 OR 0.74,95% CI 0.66 내지 0.83, 및 각 AIRE, SAVE 및 TRACE에 대해 0.79, 0.70 및 0.73의 OR)에 대해서 뿐만 아니라, 임상적으로 중요한 비치명적 종말점, 예를 들어, 울혈 심부전증으로 인한 첫 입원까지의 시간(혼합한 3개의 연구에 대해 OR 0.73, 95% CI 0.63 내지 0.85, 및 각각 0.74, 0.65 및 0.78의 OR) 및 첫 재발 심근 경색증까지의 시간(혼합한 3개의 연구에 대해 OR 0.80, 95% CI 0.69 내지 0.94, 각각 0.89, 0.80 및 0.75의 OR)에 대해서도 균질하고 일관되었다. AIRE, SAVE 및 TRACE의 공통된 특징은 심 부전의 징후 및 증상 및(또는) 좌심실 수축기 기능장애의 객관적 측정에 의해 고-위험 환자를 식별하는 것이다. 고-위험 환자는 동일한 포함 기준을 사용하여 VALIANT(또한, 장기간 연구)에서 선택될 것이다. 심근 경색증을 가진 고-위험 환자 및 울혈 심부전증을 가진 환자에서 위약-대조 연구에서 전체-원인 사망률에 대한 ACE 억제제의 영향에 관한 흥미로운 유사점이 있다. AIRE, SAVE 및 TRACE(4)에서, 5966명의 무작위화된 환자 중 1568명이 사망하였고, 전체-원인 사망률에 대한 교차비는 0.74였다(CI: 0.66 내지 0.83).

울혈 심부전증을 가진 환자에서 위약-대조 연구의 메타 분석에서, 7105명의 무작위화된 환자 중 1320명이 사망하였고(17), 전체-원인 사망률에 대한 교차비는 0.77이었다(CI: 0.67 내지 0.88). 따라서, 안정한 증상 심장 부전이건 심근 경색증 후 좌심실 기능장애이건, 손상된 심 기능을 가진 환자에서 전체-원인 사망률에 대한 ACE 억제제의 이익은 매우 유사하고 잘 정량화된다.

비교를 위해 선택된 ACE 억제제는 잘 정립된 효능 및 안전성 프로파일, 및 확립된 용량 요법을 갖는다. 급성 및 만성 경색에서 ACE 억제제의 전반적인 경험에서, 캅토프릴이 비선택적 초기 연구 ISIS-4 및 중국 캅토프릴 연구(18, 19), 및 선택적 장기간 연구 SAVE(8)에서 사용되었고, 대조 임상 시험에서 ACE 억제제를 사용한 가장 큰 축적 경험을 생성하였다. 캅토프릴이 초기 및 장기간 투여 모두에서 효과적이었으므로, 안전하고 유효한 용량 요법이 발사르탄과의 비교를 위해 이용가능하다.

따라서, VALIANT는 최적의 현행 임상 실시 및 치료를 반영하는 실용적인 연구이다(20). 진료 의사는 환자에게 최적의(즉, 구명의) 표준 치료(예, 아스피린, 혈전용해제 또는 일차 혈관성형술 및 베타-차단제)를 사용할 것이 권고된다. 나아가, 보통 ACE 억제제로의 치료에 고려되는, 즉, 심장 부전 및(또는) 좌심실 수축기 기능장애의 징표를 가진 환자를 VALIANT로 무작위화하도록 권고된다. 상기 고-위험 환자의 식별은 세 개의 관련된 대규모 임상 시험, AIRE, SAVE 및 TRACE에서 사용된 기준에 밀접하게 기초한다. 세 개의 연구에서와 같이, VALIANT는 전체-원인 사망률을 일차 효능 종말점으로 하는 장기간 연구이다. 활성-대조 ACE 억제제는 SAVE에서 평가된 용량 요법을 사용하는 캅토프릴이다.

3.3. 연구 집단

3.3.1. 환자 집단

환자 집단은 급성 심근 경색증을 경험하였고 증상의 발생 후 12시간 후 및 10일 이내에 무작위화된 환자로 구성될 것이다. 환자는 또한 심장 부전 및(또는) 좌심실 수축기 기능장애의 징표를 가져야 한다.

총 14,500명의 환자가 이 시험에 포함될 것이고, 약 4833명의 환자가 세 개의 치료 각각에 포함될 것이다(6.2: 샘플 크기 및 검정력 고찰 부분 참고).

3.3.2. 포함 및 배제 기준

포함 기준

급성 심근 경색증(하기 정의 참고)을 경험하였으며, 증상의 발생 후 12시간 후 및 10일 이내이고, 심장 부전의 임상적 또는 방사선 징후 및(또는) 좌심실 수축기 기능장애(하기 정의 참고)의 징표를 갖는, 18세 이상의 남성 또는 임신 가능성이 없는 여성(여성이 효과적인 피임 방법(호르몬 피임 또는 자궁내 장치 또는 살정제를 갖는 배리어)을 사용하고 있거나, 자궁절제술 이후이거나, 난관 결찰 후 1년 이상이 지났거나, 또는 폐경후가 아니면, 이들은 임신 가능성이 있는 것으로 고려된다)은 시험에 포함되는 자격을 가질 수 있다.

정의

급성 심근 경색증:

급성 심근 경색증의 기준을 만족하기 위해, 모든 환자는 심장 효소의 혈장 농도의 증가를 나타내어야 한다. 다음 중 어느 하나는 심장 효소의 증가에 대한 요건을 만족할 것이다:

정상 범위의 상한의 2배 이상인 총 크레아틴 키나제(CK), 또는 정상 범위의 상한을 넘고 총 CK의 5% 이상인 CK-MB

주목: 총 CK 또는 CK-MB가 이용가능하지 않을 경우, 다음은 급성 심근 경색증의 기준을 만족하는 것으로 인정될 것이다:

정상 범위의 상한의 3배 이상인 트로포닌 T

정상 범위의 상한의 3배 이상인 트로포닌 I

다른 심장 효소는 적당한 것으로 고려되지 않는다.

모든 환자는 또한 전형적인 임상 제시 및(또는) 전형적인 ECG 변화를 가져야 한다.

전형적인 ECG 변화는 2개 이상의 연속 ECG 유도에서 점진적인 ST-부분 또는 T-파 변화, 2개 이상의 연속 ECG 유도에서 새로운 병리학적 Q/QS 파의 발달, 또는 새로운 왼쪽 각차단(bundle branch block)의 발달을 포함한다.

심장 부전:

심장 부전은 하기 기준 중 하나 이상에 의해 정의된다:

좌심실 부전의 방사선 증거. 이는 간질 또는 폐포 부종을 갖는 폐 정맥 울혈로 정의되고, 하나 이상의 흉부 방사선사진에 의해 뒷받침되어야 한다.

좌심실 부전의 임상적 증거. 이는 폐 부종(폐 질환의 부재에서 폐 영역 위 적어도 1/3에 이르는 양쪽 기침-후 악설음) 또는 지속적인 빈맥을 갖는 제3 심음의 존재로 정의된다.

적격 급성 심근 경색증 후 심장 부전의 임상적 또는 방사선 증거는 일시적일 수 있고, 반드시 무작위화시에 존재할 필요는 없다.

좌심실 수축기 기능장애

하기 중 하나 이상은 좌심실 수축기 기능장애의 충분한 증거로 고려될 것이다:

1. 심초음파검사; 좌심실 박출률(LVEF) ≤35% 또는 벽 운동 지수 ≤1.2

2. 방사선핵종 심실조영술: LVEF ≤40%

3. 심실 대조 혈관조영술: LVEF ≤35%

이들 검사 중 어느 것도 이 시험에 필수적인 것은 아니나, 표준 간호의 일부로 수행될 수 있다. 코어 실험실에 의한 중앙 측정은 이 시험에 요구되지 않는다.

배제 기준

무작위화시, 하기 중 어느 것도 존재하지 않을 수 있다:

정보에 근거한 동의서를 제공하지 못함

심장성 쇼크 (무작위화 전 24 시간 이내)

수축기 혈압 < 100 mm Hg

혈청 크레아티닌 > 221 μmol/L (2.5 mg/dl) (적격 심근 경색증 후 및 무작위화 전에 얻어진 가장 최근의 수치)

알려지거나 의심되는 양쪽 신 동맥 협착

이전 1개월 이내 발작 또는 일과성 허혈 발작

치명적일 수 있는 불응성 심실 부정맥

불응성 협심증

무작위화 후 15일 이내에 발생하도록 계획된 심장 수술

ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제에 대해 알려진 불내성 또는 금기

임상적으로 중요한 우심실 한정적 심근 경색증

향후 3개월 이내에 수술을 필요로 할 것 같은 이미 존재하는 판막 심장 질환

폐쇄 심근병증

수명을 심하게 제한하는 심각한 비-심혈관 질환

임신 또는 수유 여성

이전의 주요 기관(예, 페, 간, 심장, 신장) 이식 또는 이식 대기 목록에 기재 중

열등한 치료 집착에 이르게 할 것 같은 기타 질환/환경(예, 열등한 순응성 경력, 알콜 또는 약물 의존, 정신 질병, 일정하지 않은 거주)

환자가 현재 연구 약물을 복용하고 있는 다른 임상 시험에의 참가 (다른 임상 시험의 추적(follow-up) 기간에 있으나 더 이상 연구 약물을 복용하지 않는 환자, 또는 이 적응증에 이미 등록된 약물로 임상 시험 중인 환자는, 지역 규정에 순응하고 노바티스로부터 사전 승인을 얻은 경우, 이 시험에의 포함에 고려될 수 있다)

코팅되지 않거나 헤파린으로 코팅된 스텐트를 제외한 연구 의료 장치를 사용하는 다른 임상 시험에의 참가

주목: 무작위화 전 ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 차단제로의 치료는, 이 치료가 무작위화 전 적어도 12시간 동안 중단되었다면, 제외되지 않는다.

보정 2에서 심장 마커 기준의 변화

급성 심근 경색증의 기준을 만족하기 위해, 모든 환자는 심장 효소의 혈장 농도의 증가를 나타내어야 한다. 다음 중 어느 것이라도 심장 효소의 증가에 대한 요건을 만족할 것이다:

총 크레아틴 키나제(CK) 및 CK-MB 모두가 이용가능할 경우, 총 CK는 정상 범위의 상한의 2배 이상이어야 하고, CK-MB는 정상 범위의 상한을 넘고 총 CK의 5% 이상이어야 한다.

총 크레아틴 키나제(CK)만 이용가능할 경우, 총 CK는 정상 범위의 상한의 2배 이상이어야 한다.

CK-MB만 이용가능할 경우, CK-MB는 정상 범위의 상한의 2배 이상이어야 한다.

총 CK도 CK-MB도 이용가능하지 않을 경우, 하기 마커는 급성 심근 경색증의 기준을 만족하는 것으로 인정될 것이다:

정상 범위의 상한의 3배 이상인 트로포닌 T

정상 범위의 상한의 3배 이상인 트로포닌 I

다른 심장 효소는 적당한 것으로 고려되지 않는다.

모든 환자는 또한 전형적인 임상 제시 및(또는) 전형적인 ECG 변화를 가져야 한다. 전형적인 ECG 변화는 2개 이상의 연속 ECG 유도에서 점진적인 ST-부분 또는 T-파 변화, 2개 이상의 연속 ECG 유도에서 새로운 병리학적 Q/QS 파의 발달, 또는 새로운 왼쪽 각차단의 발달을 포함한다.

보정 3에서 심장 마커 기준의 변화

급성 심근 경색증의 기준을 만족하기 위해, 모든 환자는 심장 괴사의 적당한 마커의 혈장 농도의 증가를 나타내어야 한다. 다음 중 어느 것이라도 심장 마커의 증가에 대한 요건을 만족할 것이다:

총 CK 및 CK-MB 모두가 정상의 상한을 넘고(> ULN), 총 CK 또는 CK-MB가 정상의 상한의 2배 이상인 경우

총 CK가 이용가능하지 않을 때 CK-MB가 정상의 상한의 2배(2xLUN) 이상까지 증가하거나, 또는 정상의 상한의 3배(3xLUN) 이상인 트로포닌 T 또는 I 수준이 수반됨이 확인될 경우에는 ULN을 넘는 경우

CK-MB가 이용가능하지 않을 때 총 CK가 정상의 상한의 2배(2xLUN) 이상까지 증가하거나, 또는 정상의 상한의 3배(3xLUN) 이상인 트로포닌 T 또는 I 수준이 수반됨이 확인될 경우에는 ULN을 넘는 경우

트로포닌 T 또는 I 수준이 정상의 상한의 5배(5xLUN) 이상이고, 총 CK 또는 CK-MB 어느 것도 이용가능하지 않을 경우.

따라서, 하기 표에 요약된 8개의 수치 세트 중 어느 것이라도 갖는 환자는 이 시험을 위한 심장 마커 기준을 만족할 것이다:

NA = 이용가능하지 않음

기타 심장 마커는 적당한 것으로 고려되지 않는다.

모든 환자는 또한 전형적인 임상 제시 및(또는) 전형적인 ECG 변화를 가져야 한다. 전형적인 ECG 변화는 2개 이상의 연속 ECG 유도에서 점진적인 ST-부분 또는 T-파 변화, 2개 이상의 연속 ECG 유도에서 새로운 병리학적 Q/QS 파의 발달 또는 새로운 왼쪽 각차단의 발달을 포함한다.

모든 가능한 심장 마커 기준을 포함하는 합친 심장 마커 표

NA = 이용가능하지 않음

3.3.3. 치료의 중단 또는 정지

환자가 연구에 보류되고 시험 기간 동안 연구 약물을 복용하도록 모든노력이 이루어져야 한다. 각각의 무작위화된 환자는, 연구 약물의 첫 번째 용량을 복용하였는지 또는 연구 약물 투여가 일시적으로 중단되거나 영구적으로 정지되었는지에 상관없이, 연구가 완결될 때까지 추적되어야 한다. 환자 식별 번호가 자동화된무작위화 시스템, Q-tone(3.4.2: 치료 부여 부분 참고)에 의해 부여되었을 때 환자가 무작위화된 것으로 간주된다.

연구 약물 투여 또는 환자의 관찰이 정지된 경우, 정지의 이유(들)을 수집하고 CRF에 기록해야 한다.

연구 약물 투여의 일시적 중단

연구 약물 투여의 일시적 중단이 가끔 요구될 수 있다. 일시적 중단이 일어나면, 통합 센터 의료 핫 라인(Coordinating Center Medical Hot Line)에 알려야 하고, 연구 약물 투여가 가능한 한 빨리 재개되어야 한다. 연구 기간을 통틀어 연구 약물 투여를 재개하려는 모든 시도가 이루어져야 한다. 연구 약물 투여의 재개는 시기의 제한이 없고, 약물 투여 재개 시도의 횟수도 제한되지 않는다.

연구 약물 투여가 재개될 경우, 반드시 최저 용량에서 시작할 필요는 없다. 연구 약물 투여는 이전에 투여된 용량, 또는 적정 단계의 어느 것에서라도 재개될 수 있고, 환자의 임상 상태에 따라 연구자의 판단에 맡겨진다.

연구 약물 투여가 일시적으로 중단된 환자는 계속 방문 스케줄을 따라야 하고, 종말점의 발생에 대해 평가되어야 한다.

연구 약물 투여는 임신, 임신 기간 및 수유의 경우 중단되어야 한다.

연구 약물 투여의 영구적 정지

연구 약물 투여의 영구적 정지는 하기 조건 중 하나가 존재할 경우에만 고려될 수 있다:

환자가 이것이 가장 유익하다고 결정(즉, 동의서를 취하)하는 경우

연구자가 통합 센터 의료 핫 라인과 논의 후 건전한 임상적 이유로 이것이 타당하다고 간주하는 경우

연구 약물과 관련되어 있는 것으로 의심되거나, 환자에게 연구 약물 투여를 계속하지 못하게 하는 불내성 유해 사례가 일어나는 경우

연구 약물과 관련되어 있는 것으로 의심되는 치명적인 유해 사례 또는 실험실 이상이 일어나는 경우

환자의 연구 약물이 자각된 경우.

가능한 한 언제든지, 통합 센터와의 사전 논의가 없이는 환자는 연구 약물 투여로부터 영구적으로 정지되지 않을 것이다. 치료 선택권이 논의될 것이고, 영구적 정지가 결정된 경우, 대체 요법이 구성되어야 한다. 연구 약물 투여로부터 영구적으로 정지된 환자는 방문 스케줄을 계속해야 하고, 종말점의 발생에 대해 평가받아야 한다. 연구 약물의 반납 및 분배를 기록하는 것을 제외하고, 모든 절차는 지정된 바와 같이 완결되어야 한다. 이들 환자는 이 연구가 종료될 때까지 집행 위원회로부터의 승인 없이는 이후의 모든 연구 약물 또는 장치에 등록되지 않을 수 있다. 환자가 동의서를 취하한 경우, 적어도 활력 상태는, 대부분의 국가에서 공적 기록의 문제로서, 연구의 종료시까지 추적되어야 한다.

연구의 정지

환자가 모든 접촉 수단을 사용한 후에도 추적될 수 없는 경우, 이 환자는 연구가 정지된 것으로 간주될 것이다.

환자가 명확하게 추적될 수 없는 경우, 최후 방문 또는 접촉시 환자의 상태가 최종 분석에 사용될 것이다.

3.4. 치료

3.4.1. 연구 요법 및 기준 요법

설명

노바티스는 모든 연구 약물을 공급할 것이다.

발사르탄(연구 요법)은 20 mg, 40 mg, 80 mg 및 160 mg 캡슐 형태로 공급될 것이다. 보조 위약 캡슐이 맹검된 용량 요법을 유지하기 위해 제공될 것이다.

연구 약물의 첫 분배를 제외한 모든 경우에, 캅토프릴(기준 요법)은 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg 및 50 mg 정제 형태로 공급될 것이다. 캅토프릴 6.25 mg 정제는 독일의 아주파마 게엠베하 (Azupharma GmbH & Co.)에서 시판하는 12.5 mg 정제 조성물에 기초하여 노바티스에 의해 제조될 것이다. 캅토프릴 12.5, 25 및 50 mg 정제는 아주파마로부터 시판 공급물로서 얻을 수 있다. 노바티스에 의해 제조된 보조 위약 정제가 맹검된 용량 요법을 유지하기 위해 제공될 것이다.

시험의 시작시, 캅토프릴은 맹검을 유지하기 위한 보조 위약 캡슐과 함께 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg 및 50 mg 캡슐 형태로 공급될 것이다. 노바티스에 의해 제조된 이 캡슐은 발사르탄 캡슐을 보조하기 위해 파쇄되어 캡슐화된 아주파마 캅토프릴 정제를 함유한다. 그러나, 이 캡슐은 제조일부터 단지 1년의 저장 기간을 갖는다. 이 1년의 저장 기간은 VALIANT의 크기 및 기간의 연구를 수행하기에 실용적이지 않다. 따라서, 첫 공급 분배(약 1000명의 환자)를 제외한 모든 경우에 제공되는 캅토프릴은 아주파마의 시판 정제로 구성될 것이다. 시험관내 용해 시험이수행되었고, 그 결과는 캅토프릴 캡슐 및 정제의 동등성을 지시하였다.

주목: 연구 약물 공급 논의의 나머지에서, 공급물 기술은 발사르탄 캡슐 및 캅토프릴 정제를 포함할 것이다. 별표는 최초 공급물이 정제 대신 캅토프릴 캡슐을 함유할 경우를 나타내기 위해 사용될 것이다.

포장

연구 약물은 블리스터로 포장될 것이다. 각 블리스터는 7일간의 치료에 충분한, 21개의 발사르탄 캡슐 및 21개의 캅토프릴 정제(^*캡슐)를 함유할 것이다. 각 블리스터에는 7개의 열 및 3개의 행으로 된 포켓이 존재할 것이다. 열에는 7일에 대응하는 1부터 7까지의 숫자가 매겨질 것이다. 행에는 아침, 낮 및 저녁 용량에 대응하도록 표지될 것이다. 블리스터는 4개의 적정 단계 각각에 하나의 색이 부여된, 칼라 코딩된 라벨로 표지될 것이다.

하기 표에 기재된 바와 같은, 적정 포장 및 4-개월 치료 포장 두 가지의 연구 약물 포장이 제공될 것이다:

연구 약물 포장
포장 유형	용도	내용물의 기재
적정 포장	1. 최초 용량 적정2. 연구 동안 재적정이 필요한 경우, 예를 들어, 하향 적정 또는 연구 약물 투여의 일시적 중단 후	8개의 블리스터를 함유하는 하나의 상자, 4개의 적정 단계 (I, II, III 및 IV) 각각에 2개의 칼라 코딩된 블리스터.각 블리스터는 7일 동안 충분한 연구 약물을 함유한다.
4-개월 치료 포장	유지 용량	적정 단계 I, 단계 II, 단계 III 및 단계 IV에서 4 개월(20주)의 치료에 충분한 연구 약물을 함유하는 하나의 칼라 코딩된 상자.각 4-개월 치료 포장은 4개의 월별 치료 포장을 함유한다. 각 월별 치료 포장은 5개의 블리스터를 함유한다.각 블리스터는 7일 동안 충분한 연구 약물을 함유한다.

표지

연구 약물 라벨은 각 국가의 법적 요건에 따를 것이고, 각국의 언어로 인쇄될 것이며, 저장 조건을 함유할 것이다.

적정 및 4-개월 치료 포장은 두 부분의 라벨을 함유할 것이다. 한 부분은 포장에 계속 부착될 것이고, 두 번째 부분은 문서 조사를 위해 CRF에 동봉될 떼어낼 수 있는 부분일 것이다.

라벨의 두 부분 모두는 연구 센터가 환자 식별 정보를 기록하기 위한 공간을 함유할 것이다. 4-개월 치료 포장에 함유된 월별 치료 포장은 떼어낼 수 있는 부분없이 영구적으로 부착된 라벨만을 함유할 것이다.

연구 치료의 투여

연구 약물의 각 용량은 하나의 발사르탄 또는 위약 캡슐 및 하나의 캅토프릴 또는 위약 정제(^*캡슐)로 구성될 것이다. 연구 약물은 물과 함께 삼켜야 한다. 용량은 아침, 낮 및 저녁에 복용될 것이다. 환자에게 매일 대략 동일한 시간에, 바람직하게는 식사 1시간 전에 용량을 복용하도록 지시해야 한다. 용량 계획을 하기 4개의 표에 제시한다.

단계 I 용량 투여
치료 군	아침(AM) 용량 (#캡슐/정제)	낮 용량(#캡슐/정제)	저녁(PM) 용량(#캡슐/정제)	총 일일 용량
발사르탄단일요법	(1) 20 mg 발사르탄 캡슐	(1) 위약 캡슐	(1) 20 mg 발사르탄 캡슐	40 mg
발사르탄단일요법	(1) 위약 정제^**	(1) 위약 정제^**	(1) 위약 정제^**
캅토프릴단일요법	(1) 6.25 mg 캅토프릴 정제^**	(1) 6.25 mg 캅토프릴 정제^**	(1) 6.25 mg 캅토프릴 정제^**	18.75 mg
캅토프릴단일요법	(1) 위약 캡슐	(1) 위약 캡슐	(1) 위약 캡슐
병용 요법	(1) 20 mg 발사르탄 캡슐 +	(1) 위약 캡슐 +	(1) 20 mg 발사르탄 캡슐 +	40 mg 발사르탄 +
병용 요법	(1) 6.25 mg 캅토프릴 정제**	(1) 6.25 mg 캅토프릴 정제**	(1) 6.25 mg 캅토프릴 정제**	18.75 mg 캅토프릴

^**캅토프릴 및 보조 위약은 첫 공급 분배시에만 캡슐로 제공될 것이다. 이 후, 캅토프릴 및 보조 위약은 정제로 공급될 것이다.

단계 II 용량 투여
치료 군	아침(AM) 용량 (#캡슐/정제)	낮 용량(#캡슐/정제)	저녁(PM) 용량(#캡슐/정제)	총 일일 용량
발사르탄단일요법	(1) 40 mg 발사르탄 캡슐	(1) 위약 캡슐	(1) 40 mg 발사르탄 캡슐	80 mg
발사르탄단일요법	(1) 위약 정제^**	(1) 위약 정제^**	(1) 위약 정제^**
캅토프릴단일요법	(1) 12.5 mg 캅토프릴 정제^**	(1) 12.5 mg 캅토프릴 정제^**	(1) 12.5 mg 캅토프릴 정제^**	37.5 mg
캅토프릴단일요법	(1) 위약 캡슐	(1) 위약 캡슐	(1) 위약 캡슐
병용 요법	(1) 20 mg 발사르탄 캡슐 +	(1) 위약 캡슐 +	(1) 20 mg 발사르탄 캡슐 +	40 mg 발사르탄 +
병용 요법	(1) 12.5 mg 캅토프릴 정제**	(1) 12.5 mg 캅토프릴 정제**	(1) 12.5 mg 캅토프릴 정제**	37.5 mg 캅토프릴

단계 III 용량 투여
치료 군	아침(AM) 용량 (#캡슐/정제)	낮 용량(#캡슐/정제)	저녁(PM) 용량(#캡슐/정제)	총 일일 용량
발사르탄단일요법	(1) 80 mg 발사르탄 캡슐	(1) 위약 캡슐	(1) 80 mg 발사르탄 캡슐	160 mg
발사르탄단일요법	(1) 위약 정제^**	(1) 위약 정제^**	(1) 위약 정제^**
캅토프릴단일요법	(1) 25 mg 캅토프릴 정제^**	(1) 25 mg 캅토프릴 정제^**	(1) 25 mg 캅토프릴 정제^**	75 mg
캅토프릴단일요법	(1) 위약 캡슐	(1) 위약 캡슐	(1) 위약 캡슐
병용 요법	(1) 40 mg 발사르탄 캡슐 +	(1) 위약 캡슐 +	(1) 40 mg 발사르탄 캡슐 +	80 mg 발사르탄 +
병용 요법	(1) 25 mg 캅토프릴 정제**	(1) 25 mg 캅토프릴 정제**	(1) 25 mg 캅토프릴 정제**	75 mg 캅토프릴

단계 IV 용량 투여
치료 군	아침(AM) 용량 (#캡슐/정제)	낮 용량(#캡슐/정제)	저녁(PM) 용량(#캡슐/정제)	총 일일 용량
발사르탄단일요법	(1) 160 mg 발사르탄 캡슐	(1) 위약 캡슐	(1) 160 mg 발사르탄 캡슐	320 mg
발사르탄단일요법	(1) 위약 정제^**	(1) 위약 정제^**	(1) 위약 정제^**
캅토프릴단일요법	(1) 50 mg 캅토프릴 정제^**	(1) 50 mg 캅토프릴 정제^**	(1) 50 mg 캅토프릴 정제^**	150 mg
캅토프릴단일요법	(1) 위약 캡슐	(1) 위약 캡슐	(1) 위약 캡슐
병용 요법	(1) 80 mg 발사르탄 캡슐 +	(1) 위약 캡슐 +	(1) 80 mg 발사르탄 캡슐 +	160 mg 발사르탄 +
병용 요법	(1) 50 mg 캅토프릴 정제**	(1) 50 mg 캅토프릴 정제**	(1) 50 mg 캅토프릴 정제**	150 mg 캅토프릴

적정 기준

연구 약물은 무작위화 후 가능한 한 빨리 적정 단계 I에서 시작되어야 한다. 치료는 당일 중 언제라도 시작될 수 있다(아침, 낮 또는 저녁 용량). 적정 기준이 만족된다면, 상향-적정도 당일 중 언제라도 수행될 수 있다(아침, 낮 또는 저녁 용량).

주목: 시험에의 도입을 위한 평가시 하루 3회 캅토프릴 25 mg(또는 다른 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제의 동등한 용량)을 복용하고 있으며 임상적으로 안정한 환자의 경우, 연구 약물은 단계 I 대신 단계 II에서 시작될 수 있다. 이전의 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제 요법은 무작위화 이전 적어도 12시간 동안 철회되어야 한다. 이 가속 적정 스케줄을 사용할 경우, 단계 II 및 단계 III의 첫 용량은 낮 용량이어서는 안된다.

연구 약물의 상향 적정을 위한 기준은 다음과 같다:

급성 심근 경색증의 발생 후 72시간 이내인 경우 지속적 수축기 혈압이 100 mm Hg이상이거나, 급성 심근 경색증의 발생 후 72시간이 지난 경우 90 mm Hg를 초과 (반복 측정은 동일한 위치, 반듯이 드러눕거나, 앉거나, 선 위치에서 행해져야 한다)

저혈압 증상, 예를 들면, 실신, 기립성 현기증, 머리가 어찔어찔함의 부재

혈청 크레아티닌이 265 μmol/L(3.0 mg/dl) 이하이어야 하고, 기준(방문 1 수치)으로부터 88.4 μmol/L(1.0 mg/dl)보다 많이 증가하여서는 안된다. 혈청 크레아티닌이 221 μmol/L(2.5 mg/dl)를 초과하는 경우 단계 III을 넘어서는 안 된다.

혈청 크레아티닌의 측정 및 CRF에의 기록은 연구 약물의 단계 II, III 및 IV로의 최초 상향-적정 전에만 요구된다. 그렇지 않다면, 이 측정은 지역 실시 지침에 따라 연구자의 판단에 맡겨진다.

용량 적정 단계의 달성을 위한 권고사항

연구 약물의 용량의 임의의 증가 전 환자가 연구 약물의 상향-적정의 기준을 만족하기만 한다면, 적정 단계 각각에서 치료 기간은 환자의 상태에 기초한 연구자의 판단에 달려있다. 그러나, 단계 II로의 상향-적정은 무작위화한 다음 날(제2일)보다 빨리 시도되어서는 안 된다. 또한, 동일한 날에는 단지 1회의 상향-적정이 시도되어야 한다.

주목: 시험에의 도입을 위한 평가시 하루 3회 캅토프릴 25 mg(또는 다른 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제의 동등한 용량)을 복용하고 있으며 임상적으로 안정하고, 연구 약물 투여가 단계 I 대신 단계 II에서 시작된 환자의 경우, 연구자는 무작위한 다음 날까지 기다리는 대신 상향-적정의 기준을 만족하는 한 12시간의 관찰 기간 후 단계 III으로 전진하는 선택권을 갖는다.

이왕 가능하다면, 연구자는 연구 약물의 용량을 퇴원(대부분의 환자에 있어서 방문 2) 전에 적어도 적정 단계 III까지 적정하는 것을 목표로 해야 한다. 이것이 가능하지 않다면, 연구자는 적어도 적정 단계 II를 달성하기 위해 모든 노력을 기울어야 한다. 단계 II에 불내성을 나타내거나, 적정 기준이 만족되지 않아 단계 II를 수행하지 못하는 경우에만 적정 단계 I에서 환자를 퇴원시키는 것이 허용된다.

환자가 적정 단계 I에 불내성을 나타내는 경우, 연구자는 연구를 통틀어 이 적정 단계를 계속 재시험해야 한다. 환자가 시험 동안 치료를 받도록 모든 노력을 기울어야 한다.

환자가 현재 단계 IV에 있거나 연구 약물 투여가 영구적으로 정지되지 않았다면, 상향-조정은 모든 평가시에 고려되어야 한다. 모든 환자가 단계 IV를 달성하지는 않을 것이나, 목적은 모든 환자가 3-개월 평가시(방문 4)까지 단계 IV를 적어도 시도하는 것이다.

예를 들어, 증후성 저혈압 또는 신장 손상의 경우 환자가 특정 용량에 불내성을 나타내는 경우, 또는 연구 약물 투여가 동시에 일어나는 의료 조건 또는 수술로 인해 계속될 수 없는 경우, 시험 중 언제라도 하향-적정 또는 일시적 중단이 허용된다(3.3.3: 치료의 중단 또는 정지 부분 참고).

연구 약물 투여의 계속

연구 약물은 연구의 완결 또는 조기 종결 후 제공되지 않을 것이다.

3.4.2. 치료 부여

정보에 근거한 동의서를 제공하고 모든 다른 포함 및 제외 기준을 만족하는 환자는 세 개의 치료 군 중 하나에 1:1:1 비로 무작위 배당될 것이다. 환자의 치료 군에의 배당은 24시간 상호작용 음성-활성화 응답 전화 전화-인터뷰 시스템(Q-tone)을 사용하여 중심적으로 달성될 것이다. 무작위화 정보를 얻을 권한을 부여받은 개인은 현장 식별 번호(사용자 식별) 및 고유 핀 번호를 부여받을 것이다. 현장에서 Q-tone에 전화를 걸고, 현장 및 핀 번호를 입력하고, 환자를 무작위화하도록 요청하고, 환자의 적격을 확인하면, Q-tone 시스템이 환자에게 세 자리 환자 번호를 부여하고, 분배될 첫 약물 키트를 식별할 것이다. 네 자리 현장 식별 번호 및 세 자리 환자 번호의 조합은 연구 기간 동안 환자를 독특하게 식별할 것이다. Q-tone 시스템이 환자에게 세 자리 식별 번호를 부여하면, 환자는 무작위화된 것으로 간주될 것이다.

약물 코드 번호에 의해 식별되는 연구 약물 치료 포장 재고품은 현장에 보류될 것이다. 현장에서 Q-tone에 전화를 걸어 환자에게 분배할 적당한 치료 포장에 대한 약물 코드 번호를 얻는다.

3.4.3. 맹검

발사르탄 및 보조 캡슐의 위약, 및 캅토프릴 및 보조 정제(^*캡슐)의 위약을공급함으로써 이중 더미 형식으로 맹검이 유지될 것이다. 각 용량에서, 환자는 발사르탄 또는 위약 한 캡슐 및 캅토프릴 또는 위약 한 정제(^*캡슐)를 복용할 것이다.

무작위화는, 무작위화 번호에 치료 군을 자동으로 무작위 부여하는 검증된 시스템을 사용하여 노바티스 약물 공급 관리에 의해 수행될 것이다. 무작위화 체계는 노바티스 의학 정보 처리 및 통계부의 품질 관리 생물통계학 그룹에 의해 검토되고, 승인 후 이들에 의해 고정될 것이다.

Q-tone 시스템 내에서, 무작위화 번호는 환자 식별 번호를 치료 포장에 대한 정확한 약물 코드 번호와 연결하기 위해 사용될 것이다.

무작위화 데이타는 비맹검(unblinding)시까지 엄격하게 비밀로 유지되고, 권한을 부여받은 사람에게만 접근가능하다. 시험 종결시, 모든 코드 분해 보고 및 미사용 약물 공급물을 노바티스에 반납한 후 임의의 위급 코드 분해의 발생이 결정될 것이다. 연구가 완결되고, 데이타 파일이 확인되고, 프로토콜 위반이 결정된 후에만, 약물 코드가 분해되고 데이타 분석에 이용가능하게 될 것이다.

중간 분석시, 상기 분석에 포함된 환자에 대한 치료 부여는 독립적 통계 센터에 있는 독립적 통계학자에게 전달될 것이다. 데이타는 세미-맹검 방식으로(치료 A, B 및 C) DSMB에 제시될 것이다. DSMB에 의해 비맹검이 필요하다고 여겨질 경우 비맹검 목적을 위해 DSMB 통계학자는 치료 해독 체계의 밀봉된 사본을 가질 것이다. 이러한 경우, DSMB의 비맹검은 의사록에 상세히 기록될 것이다. DSMB 의사록은 시험이 완결되고 데이타가 분석된 후에만 이용가능하게 될 것이다.

위급한 경우 개별 환자의 비맹검을 위한 위급 절차의 세부사항에 대해서는 9.1.2. 부분을 참고한다.

3.4.4. 부수된 요법

시험 중 언제라도 하기 약물이 사용되는 것을 피하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.

시험 약물 이외의 ACE 억제제

시험 약물 이외의 안지오텐신 수용체 차단제

예외적으로, 연구자는 연구 약물을 개방-라벨 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제 요법으로 치환하는 것이 필요하다고 느낄 수 있다. 이러한 행위는 단지 매우 드물게 필요로 되어야 하고, 일반적으로, 강력하게 차단된다. 개방-라벨 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 사용한 임의의 치료가 개시되기 전에, 그 상황을 연구의 통합 센터 의료 핫 라인 직원과 논의해야 한다. 개방-라벨 요법의 기간에 대한 임의의 협정은 필요한 최소한의 시간까지 유지되어야 하고, 그 후 가능한 한 빨리 연구 약물 치료가 재구성되어야 한다.

연구 도입 이전에 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 복용한 환자는, 최후 용량이 연구 약물을 투여받기 전 적어도 12시간에 복용되었다면, 무작위화될 수 있다.

사용에 승인된 다른 모든 약물은 허용가능하다. 연구자는 약물을 ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제와 함께 투여하기 위한 지역 지침을 따라야 한다.

환자로 하여금 의사의 처방없이 구입할 수 있는 것을 비롯한 모든 부수된 약물을 연구자에게 알리도록 해야 한다. 이 정보는 환자 기록지(근거 문서)에 기록되어야 한다. 심혈관, 항혈전 및 항당뇨 약물, 지질 조절제, 호르몬 대체 요법, 피임약, 비스테로이드성 항염증제는 CRF에 약물 부류으로 기록될 것이다. 개방-라벨 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제가 필요하다고 여겨지는 매우 드문 상황에서, 시작/종료일이 요구될 것이다. 그렇지 않다면, 투여 이유, 용량 및 시작/종료일이 기록되지 않을 것이다.

3.4.5. 치료 순응도

분배되고 반납된 연구 약물, 투여된 용량 및 방문 사이의 간격의 기록은 연구 동안 현장에 보유될 것이다. 현장 방문 동안 현지 모니터 요원에 의해, 그리고 시험의 완결시 연구 약물 기록의 검토 및 CRF에 동봉된 연구 약물 라벨의 떼어낼 수 있는 부분을 조사함으로써 약물 책임이 조사될 것이다.

3.5. 방문 스케줄 및 평가

3.5.1. 방문 스케줄

무작위화일이 제1일로 간주될 것이다.

환자는 심근 경색증 당일(증상의 발생 후 적어도 12시간이 경과해야 함) 또는 증상의 발생 후 10 일째까지의 임의의 날에 무작위화될 수 있다.

(1) 연구 기간이 이 표의 예로 제시된 4년보다 더 길거나 짧을 경우, 방문 15 스케줄은 연구가 완결되거나, 필요에 따라 삭제될 때까지 4개월 마다 반복될 수 있다. 최종 연구 방문시, 방문 16에 제시된 스케줄이 수행될 것이다.

(2) 제15일 또는 퇴원일 중 빠른 날에 방문

(3) 이 시험들 중 하나 이상(무작위화 전에 환자의 표준 임상 평가 및 간호의 일부로서 수행됨)이 환자에게 연구에 대한 자격을 부여하기 위해 필요하다.

(4) 연구의 종료 또는 조기 치료 정지시

(5) 삶의 질 질문은 환자의 아집단에 대해서만 요구될 것이다.

* 연구자의 판단에 달려있음. 단계 II, III 또는 IV로의 최초 적정 전에만 요구됨. 환자의 표준 임상 평가 및 간호의 일부로서 수행된 실험실 결과는 잠재적 연구 종말점 및 유해 사례를 평가하기 위해 사용되어야 한다.

방문 절차

본 연구는 1) 연구 약물 투여 개시 및 적정 국면 및 2) 유지 국면으로 구성된다. 이 두 개 국면의 기간은 환자의 상태 및 연구 약물에 대한 반응에 의존한다.

무작위화 및 연구 약물 투여의 개시는 제1일 방문 1에서 일어날 것이다. 대부분의 환자에서, 이 방문은 병원에서 일어날 것이다.

용량 적정 및 유지는 방문 2-16에서 일어날 것이다.

방문 2는 제15일 또는 퇴원일 중 빠른 날에서 일어날 것이다. 무작위화시 병원에 있지 않은 환자에서, 방문 2는 제15일에 일어날 것이다.

방문 3-16은 외래 환자 방문으로서 계획되나, 환자의 상태에 따라 병원에서일어날 수 있다. 이것은 특정 시간에 수행되어야 하나, 어느 정도의 융통성이 허용된다. 첫 1년 동안, 방문은 프로토콜에 규정된 날의 15일 전후까지 일어날 수 있다. 이후의 기간 동안, 방문은 프로토콜에 계획된 방문의 20일 전후까지 일어날 수 있다.

주목: 한 달은 역월, 예들 들어, 7월 15일부터 8월 15일까지이다.

두 번째 및 세 번째 3개월 동안의 임신기에 사용될 경우, 레닌-안지오텐신 시스템에 직접 작용하는 약물은 발달하는 태아에 손상 및 심지어 사망을 유발할 수 있다. 무난한 출산 조절 방법을 사용하고 있으며(포함 기준 참고) 불임 수술을 하지 않은 폐경전 여성은 임신을 배제하기 위해 연구 동안 주기적으로 조사받아야 한다. 임신이 발견되면, 연구 약물 투여를 정지해야 하고, 통합 센터에 즉시 알려야 한다.

방문 1 (제1일, 무작위화 및 연구 약물 투여 개시)

무작위화 전

연구 포함 및 배제 기준에 따라 환자 병력 및 현재 상태를 평가한다.

환자가 무작위화될 수 있다면,

정보에 근거한 서면 동의서를 얻고

인구학적 데이타, 병력 및 약물 부류에 의한 부수된 약물(심혈관, 항혈전 및 항당뇨 약물, 지질 조절제, 호르몬 대체 요법, 피임약/장치, 항우울제, 비스테로이드성 항염증제)을 기록하고

무작위화 전 가장 높은 킬립 등급을 기록하고

심장 박동수, 혈압 및 NYHA 기능 등급을 기록하고

기준 혈청 크레아티닌 측정치를 기록하고(지역 실험실)

환자를 무작위화한다.

무작위화

24-시간 전화 인터뷰 시스템(Q-tone)을 통해 환자를 무작위화한다. CRF에 현장 번호, 환자 번호, 및 무작위화 일시를 기록한다. 이 날이 제1일로 간주될 것이고, 이후의 방문을 계획하기 위한 기준이다.

무작위화는 심근 경색증의 증상의 발생 후 12시간 후 10일 이내에서 가능한 한 빨리 일어나야 한다.

무작위화 후

연구 약물의 첫 용량은 무작위화 후 가능한 한 빨리 환자에 제공되어야 한다. 어떠한 이유로든 연구 약물에 대한 일시적 금기가 예상될 경우, 무작위화는 연기되어야 한다.

적정 단계 I의 첫 용량을 투여하고, 환자를 자세히 모니터한다. 제2일 아침전에 연구 약물을 적정 단계 II까지 적정하지 않는다.

정보에 근거한 동의서를 받은 후 발생한, 연구 약물의 투여와 관련되어 있다고 의심되는 모든 심각한 유해 사례에 대해 심각한 유해 사례 CRF를 완성한다. (유해 사례의 심각성을 평가하고 유해 사례와 연구 약물의 관계를 결정하는데 사용될 정의에 대해, 3.5.3: 안전성 평가 부분 참고)

방문 2 (무작위화 후 15일 또는 퇴원시 중 빠른 날)

심장 박동수, 혈압 및 NYHA 기능 등급을 기록한다.

제2일부터, 3.4.1: 연구 요법 및 기준 요법 부분에 기재된 바와 같은 적정 스케줄을 계속한다. 상향-적정은 당일 중 언제라도 수행될 수 있다(아침, 낮 또는 저녁 용량). 지난 방문 이후의 각 적정 단계를 기록한다.

혈청 크레아티닌을 기록한다(단계 II, III 또는 IV로의 최초 적정에만 요구됨).

무작위화 후 일어나는 유해 사례의 경우:

연구 약물 투여와 관련되어 있다고 의심되는 모든 심각한 유해 사례에 대해 심각한 유해 사례 CRF를 완성한다. (유해 사례의 심각성을 평가하고 유해 사례와 연구 약물의 관계를 결정하는데 사용될 정의에 대해, 3.5.3: 안전성 평가 부분 참고)

연구 약물 투여와 관련되어 있다고 의심되지 않는 심각한 사건을 CRF 및(또는) 종말점 증거자료에 기록한다.

미리 지정된 모든 안전성 및 건강 양호성 변수의 발생을 CRF에기록한다(3.5.3: 안전성 평가 부분 참고).

모든 심각하지 않은 유해 사례를 환자의 연구 기록지(근거 자료)에 기록한다.

무작위화 이후의 잠재적 효능 및 안전성 종말점을 평가하고 기록한다.

반납된 연구 약물을 세고, 연구 약물 기록을 완성한다.

새로운 연구 약물을 분배하고, 연구 약물 기록을 완성한다.

부수하는 약물 부류를 기록한다.

환자에게 삶의 질 질문을 완성하게 한다(환자의 아집단에 대해서만 요구됨).

약물경제학 평가를 완성한다.

방문 3 (무작위화 후 30일)

심장 박동수, 혈압 및 NYHA 기능 등급을 기록한다.

3.4.1: 연구 요법 및 기준 요법 부분에 기재된 바와 같은 적정 스케줄을 계속한다. 상향-적정은 당일 중 언제라도 수행될 수 있다(아침, 낮 또는 저녁 용량). 지난 방문 이후의 각 적정 단계를 기록한다.

지난 방문 이후에 일어나는 유해 사례의 경우:

미리 지정된 모든 안전성 및 건강 양호성 변수의 발생을 CRF에 기록한다(3.5.3: 안전성 평가 부분 참고).

지난 방문 이후의 잠재적 효능 및 안전성 종말점을 평가하고 기록한다.

반납된 연구 약물을 세고, 연구 약물 기록을 완성한다.

새로운 연구 약물을 분배하고, 연구 약물 기록을 완성한다.

부수하는 약물 부류를 기록한다.

약물경제학 평가를 완성한다.

방문 4 내지 15 (방문 4, 5, 6 및 7은 무작위화 후 3, 6, 9 및 12개월에 일어날 것이다. 이후의 방문은 연구가 완결될 때까지 4개월 마다 일어날 것이다.)

심장 박동수, 혈압 및 NYHA 기능 등급을 기록한다.

지난 방문 이후에 일어나는 유해 사례의 경우:

반납된 연구 약물을 세고, 연구 약물 기록을 완성한다.

새로운 연구 약물을 분배하고, 연구 약물 기록을 완성한다.

부수하는 약물 부류를 기록한다.

방문 5, 7, 9, 10 및 이후 매년 환자에게 삶의 질 질문을 완성하게 한다(환자의 아집단에 대해서만 요구됨).

약물경제학 평가를 완성한다.

방문 16 (최종 방문, 제48개월 또는 연구 종료시)

심장 박동수, 혈압 및 NYHA 기능 등급을 기록한다.

혈청 크레아티닌을 기록한다.

지난 방문 이후에 일어나는 유해 사례의 경우:

반납된 연구 약물을 세고, 연구 약물 기록을 완성한다.

더 이상 환자에게 연구 약물을 분배하지 않는다.

부수하는 약물 부류를 기록한다.

약물경제학 평가를 완성한다.

CRF의 연구 완결 시트를 완성한다.

어떠한 이유로 이중 맹검 연구 약물 투여가 영구적으로 정지된 환자도, 이왕가능하면, 연구의 종료 또는 사망시까지 프로토콜에 지정된 방문을 완료해야 한다. 이 환자에게는 치료 정지 후 방문시에 연구 약물이 분배되지 않을 것이다. 상세히 기록된 이유로 환자가 추적 방문을 할 수 없는 경우, 전화 추적이 허용된다. 연구자는 최소한 환자의 활력 상태를 포함하여 모든 환자에서 가능한 한 완전한 추적을 얻도록 해야 한다. 연구는, 일차 종말점의 요구된 수에 도달되었을 때, 종료될 것이다. 이것은 48개월 전후에 일어날 것이다. 연구가 48개월 전에 종료할 경우, 모든 환자에 대해 방문 16에 열거된 절차가 완료될 것이다. 연구가 40개월 이후까지 연장될 경우, 방문 15에 열거된 절차는 연구가 종료할 때까지 4개월 마다 완료될 것이고, 연구 종료시에 방문 16에 열거된 절차가 완료될 것이다.

3.5.2. 효능 평가

잠재적 일차 또는 이차 효능 종말점의 발생에 대한 증거자료는 종말점 위원회에 제출되어야 할 것이다. 종말점 위원회는 이 연구를 위해 미리 규정된 정의 및 절차를 기초로 사망의 원인 및 선택된 이차 종말점을 심사할 것이다. 종말점 심사 과정, 및 일차 및 이차 종말점의 정의 및 이에 요구되는 증거자료는 종말점 편람에 포함된다.

일차 효능 변수

일차 효능 변수는 전체-원인 사망률(사망까지의 기간)이다.

이차 효능 변수

이차 효능 변수는 다음과 같다:

전체-원인 (계획되지 않고 선택적인) 입원

전체-원인 사망률 및 전체-원인 입원

심장 부전으로 인한 입원 (임의의 입원수속 또는 건강관리 시설에서의 오버나잇 스테이(overnight stay)를 요구하거나 이 동안에 일어나는, 계획되지 않은 신규 또는 악화 심장 부전의 수축촉진약, 이뇨제 또는 혈관이완제로의 정맥내 치료로 정의됨)

전체-원인 사망률 및 심장 부전으로 인한 입원

심혈관 사망률(갑작스런 사망, 또는 재발 심근 경색증, 심장 부전, 심혈관술, 발작 또는 기타 심혈관 병인에 기인하는 사망으로 정의됨)

심혈관 사망률 및 심장 부전으로 인한 입원

심혈관 사망률, 심장 부전으로 인한 입원 및 비치명적 재발 심근 경색증

심혈관 사망률, 심장 부전으로 인한 입원, 비치명적 재발 심근 경색증 및 관상동맥 재개통술 (계획되지 않고 선택적인 경피 관상동맥 혈관조영술, 스텐트, 기타 경피 관상동맥 재개통술 및 관상동맥 우회 수술로 정의됨)

심혈관 이환율 (심장 부전으로 인한 입원, 비치명적 재발 심근 경색증으로 인한 계획되지 않은 입원, 불안정형 협심증, 소생술을 수반하는 갑작스런 심장 마비, 발작, 일과성 허혈 발작, 기타 계획되지 않은 심혈관 관련 입원으로 정의됨)

전체-원인 사망률 및 심혈관 이환율

심혈관 사망률 및 심혈관 이환율

갑작스런 사망 및 소생술을 수반하는 갑작스런 심장 마비

치명적 및 비치명적 재발 심근 경색증

관상동맥 재개통술

심혈관술 (관상동맥 재개통술, 울혈 심장 부전으로 인한 심혈관술, 심장 이식 또는 기타 혈관술로 정의됨)

제30일에 전체-원인 사망률

3.5.3. 안전성 평가

안전성 평가는 미리 규정된 안전성 및 건강 양호성 종말점(하기 참고), 모든 심각한 유해 사례 및 규칙적인 활력 징후의 측정을 모니터하고 기록하는 것으로 구성될 것이다.

모든 안전성 평가 결과(예, 신체 검사 또는 실험실)는 환자의 연구 기록지(근거 자료)에 보존되어야 한다.

미리 규정된 안전성 및 건강 양호성 변수

하기의 미리 규정된 안전성 및 건강 양호성 종말점은 캅토프릴 및(또는) 발사르탄의 공지된 부작용이다. 이들 유해 사례의 발생에 대한 정보는 모든 환자에 대해 수집되고 CRF에 기록될 것이다.

증후성 저혈압

증후성 저혈압은 다음 중 하나로 정의된다: 증상(예, 현기증, 실신, 발한)이 수반되는 저혈압(첫 용량 저혈압을 포함), 또는 용량 감소 또는 연구 약물 투여의 일시적 중단 또는 영구적 정지를 초래하는 지속적 저혈압. 이 증상은 연구자가 연구 약물을 비맹검으로 해야 하는 이유로 고려되지 않는다. 그러나, DSMB는 상기 사건의 발생률을 검토하여, 필요하다고 생각되는 경우 비맹검으로 할 수 있다.

신장 기능장애

신장 기능장애는 다음 중 하나로 정의된다: 신장 부전으로 인한 사망, 만성 투석 또는 신장 이식을 필요로 하는 말기 신장 질환, 또는 연구 약물 투여의 일시적 중단 또는 영구적 정지를 초래하는 혈청 크레아티닌의 증가. 이 증상은 연구자가 연구 약물을 비맹검으로 해야 하는 이유로 고려되지 않는다. 그러나, DSMB는 상기 사건의 발생률을 검토하여, 필요하다고 생각되는 경우 비맹검으로 할 수 있다.

마른 기침

마른 기침은 특징적으로 건조하고, 지속적이고, 가끔 발작성이다. 안지오텐신 시스템의 억제와 관련되어 있을 경우, 이것은 보통 요법의 개시 후 1주 내지 6개월에서 발생한다. 이것은 가래의 생성을 수반하는 기침, 또는 확인될 수 있는 원인(예, 바이러스성 기관지염 또는 폐 울혈)을 가진 마른 기침이 아니다. 이 증상은 연구자가 연구 약물을 비맹검으로 해야 하는 이유로 고려되지 않는다. 그러나, DSMB는 상기 사건의 발생률을 검토하여, 필요하다고 생각되는 경우 비맹검으로 할 수 있다.

맥관 부종

맥관 부종은 코, 인후, 입, 성대문, 후두, 입술 및(또는) 혀의 급격한 종창을 특징으로 한다. 안지오텐신 시스템의 억제와 관련되어 있을 경우, 이 드문 사건은 명백히 용량과 관련되어 있지 않고, 보통 요법의 첫 주 내, 보통 최초 용량 후 첫 수 시간 내에 발생한다. 기도 폐쇄 및 호흡 곤란은 사망을 유발할 수 있다.연구 치료는 영구적으로 정지되어야 한다. 연구자에 의해 연구 약물의 비맹검이 고려될 수 있다. DSMB는 상기 사건의 발생률을 검토하여, 필요하다고 생각되는 경우 비맹검으로 할 수 있다.

ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제가 정지되면, 맥관 부종은 보통 수 시간 내에 사라진다. 한편, 환자의 기도는 보호되어야 하고, 필요한 경우, 에피네프린 또는 항히스타민제 및(또는) 코르티코스테로이드가 투여되어야 한다.

유해 사례

유해 사례는, 하기 기준을 만족할 경우, CRF 또는 심각한 유해 사례(SAE) 양식에 기록될 것이다:

일차 및 이차 효능 변수(3.5.2. 부분에 기재된 바와 같음)

이전 부분에서 기재된 바와 같은 미리 지정된 안전성 및 건강 양호성 변수 (캅토프릴 및(또는) 발사르탄의 공지된 부작용)

심각한 유해 사례 (하기 부분에 기재된 바와 같음).

다른 심각하지 않은 유해 사례는 CRF에 수집되지 않을 것이다. 그러나, 환자가 자발적으로 말한 것이건, 연구자가 질문하여 발견한 것이건, 또는 신체 검사, 실험실 시험 또는 기타 수단을 통해 검출된 것이건, 모든 유해 사례에 대한 정보는 환자의 연구 기록지(근거 자료)에 기록될 것이고, 적당한 경우 상기 사건은 추적되어 치료될 것이다. 유해 사례는, 이것이 치료와 관련되어 있지 않다고 생각되는 경우라도, 연구 치료를 시작한 후 발생한 모든 바람직하지 않은 징후, 증상 또는 의학적 상태이다. 연구 치료를 시작하기 전에 존재한 의학적 상태/질환은, 이것이연구 치료를 시작한 후 악화된 경우에만, 유해 사례로 간주된다. 이상 실험실 수치 또는 시험 결과는, 이것이 임상적 징후 또는 증상을 유도하거나, 요법 또는 요법의 변화를 필요로 하는 경우에만, 유해 사례로 간주된다.

심각한 유해 사례 (SAE)

심각한 유해 사례는 일반적으로

1. 치명적이거나 생명을 위협하는

2. 입원을 필요로 하였거나 이를 연장시킨

3. 상당히 또는 영구적으로 변형시키거나 무력화시킨

4. 선천성 결함 또는 출생 결함을 구성하는

5. 의학적으로 중요한 (객체를 위태롭게 하여, 상기 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 수술적 개입을 요구할 수 있는)

불행한(불운한) 사건으로 정의된다.

심각한 유해 사례로 간주되지 않는 사건은 하기 상황 하에서 일어나는 입원이다: 임상 시험에 들어가기 전 계획되었거나; 위급한 외래 환자에 대해 발생하고 입원수속을 초래하지 않거나(상기 심각성 기준을 만족하지 않을 경우); 연구되는 적응증의 정상적 치료 또는 모니터의 일부이고, 상태의 어떠한 악화와도 연관되지 않음.

연구 약물의 투여와 유해 사례의 발생의 관계는 연구자에 의해 의심되거나 연구자에 의해 의심되지 않는 오직 두 개의 범주 중 하나에 속하는 것으로 묘사된다.

유해 사례와 연구 약물의 관계

의심되지 않음	임상 사건과 연구 약물 투여의 일시적 관계가 원인 관계를 가망성이 없게 하거나, 다른 약물, 치료적 개입 또는 근본적 조건이 관찰된 사건에 충분한 설명을 제공함.
의심됨	임상 사건과 연구 약물 투여의 일시적 관계가 원인 관계를 가능하게 하고, 다른 약물, 치료적 개입 또는 근본적 조건이 관찰된 사건에 충분한 설명을 제공하지 못함.

환자 안전성을 보장하기 위해, 연구자에 의해 연구 약물과 관련되어 있다고 의심되는 각 심각한 유해 사례를 그 발생을 알았을 때부터 24시간 이내에 연구 협럭 센터에 보고해야 한다.

연구자에 의해 연구 약물과 관련되어 있다고 의심되지 않는 심각한 유해 사례는 CRF 및(또는) 종말점 증거자료와 함께 통합 센터에 보고될 것이다.

심각한 유해 사례 보고 양식의 완성 및 연구 통합 센터에의 반납에 관한 자세한 지시사항에 대해서는, 9.1.1: 심각한 유해 사례의 신속한 통지에 대한 지시사항 부분을 참고한다.

실험실 평가

혈청 크레아티닌은 방문 1, 연구 종료시 또는 연구 약물 투여의 영구적 정지시, 및 연구 약물의 단계 II, III 및 IV로의 최초 상향-적정 전에 수행될 것이다.

혈청 크레아티닌 이외에, 어떠한 실험실 측정도 필요하지 않다. 실험실 측정은 환자의 일반적 간호에 요구되는 때에 수행되어야 하고, 가능하면, 그 결과는 환자의 연구 기록지(근거 자료)에 포함되어야 한다. 잠재적 종말점의 평가를가능하게 하기 위해 특정 실험실 수치가 필요한 경우, 그 수치는 종말점 위원회에 제출하기 위한 환자의 연구 기록지에 포함되어야 한다.

각 참가 센터는 실험실 평가를 위해 그의 지역 실험실을 사용할 것이다. 중앙 실험실은 이용되지 않을 것이다. 지역 실험실의 정상 범위는 특정 센터의 환자에 대한 기준으로서 역할을 한다. 연구 도중, 환자가 비참가 센터에 입원하는 경우, 당해 병원의 지역 실험실 및 정상 범위가 상기 입원에 고려될 것이다.

활력 징후

무작위화 전 가장 높은 킬립 등급이 방문 1에서 기록될 것이다.

각 방문시 심장 박동수 및 혈압이 측정될 것이다. 혈압은 모든 상향-적정 전에 측정되어야 하고(3.4.1: 연구 요법 및 기준 요법 부분 참고), 치료 양호성을 모니터해야 한다.

뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 등급이 각 방문시 기록될 것이다.

특별한 시험

환자의 시험 적격성을 확인하기 위해, 심장 효소 및 12-유도 ECG, 흉부 X-선, 심초음파도, 방사핵종 심실도 또는 심실 대조 혈관조영상이 필요할 수 있다. 필요에 따라 환자의 표준 임상 평가 및 간호의 일부로 수행된 상기 시험 결과는 환자의 연구 기록지(근거 자료)에 포함되어야 한다. 잠재적 종말점의 평가를 가능하게 하기 위해 특정 시험 결과가 필요한 경우, 그 수치는 종말점 위원회에 제출하기 위한 환자의 연구 기록지에 포함되어야 한다.

3.5.4. 약물 농도 및 약물속도 평가

약물 농도 및 약물속도 평가는 계획되지 않는다.

3.5.5. 의료 자원 이용 및 삶의 질 평가

연구 동안 추적되어야 하는 의료 자원 이용 변수는 다음을 포함한다:

입원 환자의 입원 기간

외래 환자의 건광 관리 공급자에의 방문

외래 환자 심혈관술.

삶의 질 평가는 EuroQol(등록상표) 기구(21-23)를 이용할 것이다. 이 2개 부분 기구는 6-항목 기능 상태 평가 및 온도계 육안 아날로그형 장치로 구성된다. EuroQol(등록상표)은 환자에 의해 자가 등록된다. 삶의 질 평가는 무작위화 환자의 아집단에서 수행될 것이다.

4. 프로토콜 보정, 기타 연구 수행의 변화

4.1. 프로토콜 보정

프로토콜의 변화(주요 투여 변화를 제외)가 보정의 형태로 이루어질 것이다. 중간 연구 데이타의 검토에 기초하여, DSMB가 프로토콜에 대한 보정을 권고하는 권한을 가질 것이다. 집행 위원회는 모든 프로토콜 보정을 검토하고 승인할 것이다. 실행하기 전, 모든 보정은 필요에 따라 지역 건강 기관 및 윤리 검토 위원회에 의해 검토되고 승인될 것이다(9.2.1: 프로토콜의 변화 부분 참고).

4.2. 기타 연구 수행의 변화

연구 수행의 변화는 허용되지 않는다. 모든 예견되지 않은 연구 수행의 변화는 임상 시험 보고서에 기록될 것이다.

5. 데이타 관리

5.1. 데이타 수집

연구자는 프로토콜에 의해 요구되는 정보를 사례 보고 양식(CRF)에 입력해야 한다. 현지 모니터 요원이 완성도 및 정확성에 대해 CRF를 검토하여, 현장 직원에게 임의의 요구되는 수정 또는 부가를 지시할 것이다.

CRF는 연구 데이타 관리 센터로 전달될 것이다. CRF의 사본 한 부는 연구 현장에 보유될 것이다. CRF가 데이타 관리 센터에 의해 접수되면, 이 접수가 기록될 것이고, 처리를 위해 책임 데이타 관리 직원에게 전달될 것이다.

일차 및 이차 종말점을 뒷받침하는 증거자료가 종말점 위원회에 의한 심사를 위해 데이타 관리 센터로 전달될 것이다. 요구되는 증거자료는 종말점 편람에 요약되어 있다.

5.2. 데이타 관리 및 품질 규제

이 연구를 위한 데이타 관리 및 품질 규제는 듀크 임상 연구소(미국 노쓰 캘리포니아주 듀함 소재)가 담당한다.

CRF로부터의 데이타 항목은, 두 번째 입력시 검증되는 이중 데이타 입력을 사용하여 연구 데이타베이스에 입력될 것이다. 본문 항목(예, 설명)은 일단 입력되고, CRF에 대해 수동으로 검사될 것이다.

이어서, 데이타베이스에 입력된 정보는 확인 프로그램 및 데이타베이스 리스팅으로부터 생성된 에러 메시지를 사용하여 데이타 관리 직원에 의해 체계적으로 검사될 것이다. 명백한 에러는 데이타 관리 센터 직원에 의해 수정될 것이다. 다른 에러, 생략 또는 질문은 데이타 질문 양식에 입력될 것이고, 해결을 위해 연구 현장에 반납될 것이다. 연구자 응답이 데이타 관리 센터에서 접수된 후, 해결책이 데이타베이스에 입력될 것이다. 서명된 데이타 질문 양식 사본이 CRF에 보유될 것이다. 데이타베이스의 모든 중요한 안전성 및 효능 데이타의 품질 규제 감사는 연구 동안 지정된 시기에 이루어질 것이다.

동시 존재하는 질병 및 유해 사례는 표준 코딩 사전, MEDDRA를 사용하여 코드화될 것이다. 부수되는 약물은 표준 약물 사전, WHO DRL을 사용하여 코드화될 것이다.

데이타베이스가 완성되고 정확한 것으로 선고되었을 때, 상기 데이타베이스는 고정되고 공개될 것이다. 이 시점 이후의 데이타베이스의 모든 변화는 임상 시험 리더, 시험 통계학자 및 데이타 관리자 사이의 합동 서면 동의서에 의해서만 이루어질 수 있다.

6. 통계학적 방법

6.1. 사용될 통계학적 방법

연구되는 일차 가설은 발사르탄이 캅토프릴보다 우수하거나("우월"), 또는 캅토프릴만큼 효과적인지("비-열등"), 및 캅토프릴과 발사르탄의 조합이 캅토프릴 단독요법보다 우수한지이다. 이 비교를 위한 일차 효능 변수는 사망까지의 기간이고, 상기 가설은 콕스 회귀 분석을 사용하여 시험될 것이다(자세한 사항은 6.1.5. 부분에 포함되어 있음). 이차 효능 변수도 콕스 회귀 분석을 사용하여 시험될 것이다.

데이타는 노바티스에 의해 분석될 것이다. 연구자에 의해 독립적으로 수행되는 모든 데이타 분석은 공개 또는 제시 전에 노바티스에 제출되어야 한다.

이 프로토콜에 참가한 모든 센터로부터의 데이타가 합쳐질 것이고, 따라서 적당한 수의 환자가 분석에 이용가능하다.

데이타는 인구학적 및 기준 특징, 효능 관찰 및 측정치, 및 안전성 관찰 및 측정치 면에서 요약될 것이다.

6.1.1. 집단

일차 분석 집단

일차 분석 집단은 시험 약물을 투여받은 모든 무작위화된 환자로 구성될 것이다. 이 집단에 기초한 분석에서, 당해 사건이 이중 맹검 치료의 영구적 정지 전 또는 후에 일어나는지에 상관없이, 시험 완료시까지 일어나는 모든 사건이 분석에 포함될 것이다.

퍼-프로토콜(per-protocol) 집단

퍼-프로토콜 집단은 급성 심근 경색증을 경험한 것에 관한 프로토콜 포함 기준을 만족하고(3.3.2. 부분 참고), 적어도 한 번 연구 약물의 적정 단계 II를 투여받은(3.5. 부분 참고) 모든 환자로 구성될 것이다.

퍼-프로토콜 시간-대-사건 분석에서, 환자가 이중 맹검 치료를 영구적으로 정지하고 사건이 사례 보고 양식에 지시된 영구적 정지일까지 발생하지 않은 경우, 정지 이유에 상관없이, 그 환자에 대한 시간-대-사건은 상기 날짜에 검열된 것으로 간주될 것이다. 따라서, 영구적 정지 전에 일어난 사건은 퍼-프로토콜 분석에서비-검열된 사건으로 포함될 것이고, 정지 이후에 일어난 사건은 포함되지 않을 것이다.

이중 맹검 치료를 일시적으로 중단하고 그 중단이 2회의 연속 방문 동안 계속된 환자의 경우, 두 번째 연속 방문 전에 일어난 사건은 퍼-프로토콜 분석에서 비-검열된 사건으로 포함될 것이고, 두 번째 연속 방문 이후에 일어난 사건은 포함되지 않을 것이다.

또한, 시험 치료를 영구적으로 정지하지 않은 환자의 경우, 2회 연속 방문에서사례 보고 양식에 환자가 연구 약물 이외의 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 투여받았다는 것이 적시되는 임의의 시험 시점에서 환자가 검열된 것으로 간주될 것이다(검열은 2회 연속 방문 중 두 번째 방문일에 일어난 것으로 간주될 것이다).

일차 및 이차 분석을 위한 집단:

캅토프릴 대 발사르탄의 우월 및 비-열등, 및 조합 대 캅토프릴의 우월 비교를 위해 일차 효능 변수가 일차 분석 집단을 사용하여 분석될 것이다. 일차 분석 집단을 사용하여 분석으로부터 얻어진 결론의 감도를 평가하기 위해, 이들 비교 각각은 또한 퍼-프로토콜 집단 및 모든 무작위화된 환자 집단을 사용하여 수행될 것이다. 필요에 따라 일차 변수를 위한 다른 감도 분석이 또한 고려될 수 있다.

모든 이차 변수는 일차 분석 집단을 사용하여 분석될 것이다.

심혈관 사망률(3.5.2. 부분에 정의된 바와 같음)은 퍼-프로토콜 집단을 사용하여 분석될 것이다.

중간 분석을 위한 데이타 세트

중간 분석 계획(6.1.7. 부분 참고)에 따라 수행되는 치료의 공식 비교는 일차 분석 집단에 기초할 것이고, 각 중간 분석에 정의된 마감일 전에 무작위화된 환자를 포함할 것이다. 가능하게는 다른 집단을 사용하는 다른 분석이 독립적 DSMB로부터의 입력으로 규정되고, 모든 중간 데이타의 첫 분석 전에 발행될 DSMB 편람에 자세히 기록될 것이다.

6.1.2. 배경 및 인구학적 특징

인구학적 및 병력 특징, 및 방문 1에 측정된 킬립 등급, 혈압 및 심장 박동수에 대한 적당한 요약 통계학이 치료 군, 및 치료 군 및 국가에 의해 일차 분석 집단에 제공될 것이다. 상기 변수와 관련하여 치료 군의 비교로부터의 p-값도 제공될 것이다(이 p-값은 설명 목적으로 제공되고, 통계학적 분석 모델에 포함되어야 하는 인자를 결정하기 위한 임의의 공식적 기초를 규정하는 것으로 간주되어서는 안 된다).

6.1.3. 연구 약물

시험 약물에의 노출 기간에 대한 요약 통계학이 치료 군 및 적당한 경우, 치료 군 및 용량 수준에 의해 계산될 것이다.

6.1.4. 부수된 요법

적당한 경우 요약 통계학이 제공될 것이다. 어떠한 공식적 분석도 계획되지 않는다.

6.1.5. 효능 평가

일차 효능 변수

일차 효능 변수는 사망까지의 기간이다. 이것은 각 사망 환자에 대해 사망일과 무작위화일 사이의 차이로 계산될 것이다.

복수 비교를 위한 조정:

이 시험의 일차 목표는, 발사르탄 단일요법이 캅토프릴보다 우수하거나, 캅토프릴만큼 효과적인 것으로 밝혀질 경우, 또는 발사르탄과 캅토프릴의 조합이 캅토프릴보다 우수한 것으로 밝혀질 경우 달성될 것이다. 이들 시험에 대해 전체적인 유의성 수준을 0.05 이하로 유지하기 위해, 0.0253(Sidak 조정)의 전체 유의성 수준이 사용될 것이다. 우월 가설의 경우 양면(two-sided) 시험이 수행될 것이고, 비-열등 가설의 경우 단면(one-sided) 시험이 수행될 것이다. 배타적 시험 절차의 사용에 기초하여(24), 발사르탄 단일요법 대 캅토프릴의 우월 및 비-열등에 대한 시험은 추가의 유의성 수준 조정을 필요로 하지 않는다는 것을 주목한다.

캅토프릴 대 발사르탄의 비교:

캅토프릴과 발사르탄 사이의 일차 비교를 위해, 우월 가설 및 비-열등 가설이 공식적으로 연구될 것이다.

우월 비교의 경우, 귀무 가설은 캅토프릴과 발사르탄 사이의 위험 비(사망률에 대한 위험 비)가 1이라는 것이고, 대체 가설은 1이 아니라는 것이다:

H₀: λ₂/λ₁= 1 대 H₁: λ₂/λ₁≠1

(여기서, λ₁및 λ₂는 각각 캅토프릴과 발사르탄의 위험율이다).

발사르탄이 적어도 캅토프릴만큼 효과적인지를 시험하는 경우, 귀무 가설은 캅토프릴과 발사르탄 사이의 위험 비가 적어도 1 + △라는 것이고, 대체 가설은 1 + △ 미만이라는 것이다:

H₀: λ₂/λ₁≥1 + △ 대 H₁: λ₂/λ₁< 1 + △

(여기서, △는 두 개의 치료가 동등한 것으로 간주되는 허용 범위이고, 0.13으로 정의된다). 이 수치는, 위약에 대한 ACE 억제제에 대해 4.4% 내지 29.8%의 95% 신뢰 구간에서 22.5%의 예상 위험 비 이익을 나타내었던 AIRE, TRACE 및 SAVE 연구의 메타 분석(4, 8-10)에 기초하여 선택되었다(3.2 부분 참고). 따라서, △=0.13을 사용할 때, 시험 기준이 달성된 경우, 최악의 경우에서도 발사르탄은 위약에 대해 상당한 이익을 증명할 것이며, ACE 억제제의 예상 이익의 거의 절반이 보존됨을 증명할 것이다. 나아가, 이 기준을 달성하는 발사르탄에 있어서 효과가 가장 적은 것으로 관찰된 결과가 캅토프릴보다 3% 이하로 열등한 것이라는 점을 추측할 수 있다. 따라서, 발사르탄이 캅토프릴만큼 효과적이라는 것을 주장하기 위해, 발사르탄에 대한 예상 위험은 캅토프릴의 예상 위험 미만이거나, 캅토프릴의 예상 위험보다 약 3% 이하로 높을 것이다(예를 들면, 시험 동안 관찰된 총 사망률이 캅토프릴 20%, 발사르탄 20.6%에 대응함).

캅토프릴과 발사르탄의 조합 대 캅토프릴의 비교:

캅토프릴과 발사르탄의 조합 및 캅토프릴 단일요법 사이의 일차 비교를 위해, 우월 시험이 수행될 것이다. 귀무 가설은 조합 요법과 캅토프릴 사이의 위험비가 1이라는 것이고, 양면 대체 가설은 위험비가 1이 아니라는 것이다:

H₀: λ₃/λ₁= 1 대 H₁: λ₃/λ₁≠1

(여기서, λ₁및 λ₃은 각각 캅토프릴과 조합의 위험율이다).

조합과 발사르탄의 비교를 포함하는 이차 목적에 있어서, 가설은 유사하게 정의된다.

통계학적 모델:

일차 변수를 포함하는 비교, 및 다른 시간-대-사건 변수에 있어서, 분석은 콕스 회귀 모델을 사용하여 수행될 것이다. 각 비교를 위한 일차 분석 모델은 치료 군, 연령(연속 공변량으로서) 및 이전의 심근 경색증의 발생을 포함할 것이다. 치료 위험 함수(즉, 일정한 위험비)의 비례 가설이 연구될 것이고, 모든 비-비례 일차 분석 결과에 대한 관계가 고려될 것이다.

보충 로그랭크(logrank) 시험도 수행될 것이다. 다른 중요할 수 있는 예후 인자의 영향을 다루기 위해 예비 분석이 수행될 것이다.

효능 기준

일차 분석 집단 및 일차 변수의 콕스 회귀 분석을 사용하였을 때 발사르탄 단일요법과 캅토프릴 단일요법 사이의 차이가 2.53%의 양면 수준을 사용하여 발사르탄에 유리하게 통계학적으로 유의할 경우, 발사르탄 단일요법이 캅토프릴 단일요법보다 우수한 것으로 간주될 것이다.

발사르탄이 캅토프릴보다 우수한 것으로 나타나지 않았을 때, 위험비에 대한신뢰 구간의 상한(2.53%의 단면 유의성 수준을 사용하여 콕스 회귀 추정으로부터 유도됨)이 1.13 미만일 경우, 발사르탄이 캅토프릴만큼 효과적인 것으로 간주될 것이다.

일차 분석 집단 및 일차 변수의 콕스 회귀 분석을 사용하였을 때 발사르탄과 캅토프릴의 조합과 캅토프릴 단일요법 사이의 차이가 2.53%의 양면 수준을 사용하여 발사르탄과 캅토프릴의 조합에 유리하게 통계학적으로 유의할 경우, 발사르탄과 캅토프릴의 조합이 캅토프릴보다 우수한 것으로 간주될 것이다.

예비 아집단 분석

일차 변수, 및 복합 사망, 재경색, 심장 부전으로 인한 입원에 대해, 서술적 요약이 제시될 것이고, 연령, 성별, 인종, 이전 MI, 고혈압, 당뇨병, 고지질혈증 또는 흡연 이력, 무작위화시까지의 시간, 킬립 등급, 경색 위치 및 유형, 지수 심근 경색증시 또는 이전의 관상동맥 혈관개통술, LV 기능장애 또는 심장 부전의 징표, 및 무작위화 이전 베타 차단제, 아스피린, ACE 억제제 또는 ARB, 또는 혈전용해제의 사용에 의해 정의된 아집단에서 여러 치료 효과의 가능성을 연구하기 위해 적당한 경우 예비 분석이 고려될 것이다.

이차 효능 변수

이차 효능 변수가 3.5.2.에 정의되어 있다. 모든 복합 종말점에 있어서, 결과 변수는, 시험 도중 두 개 이상의 성분이 일어날 수 있었는지에 상관없이, 복합물 중 하나 이상의 성분의 발생으로 정의된다. 따라서, 각 환자는 분석에서 한 차례 계산된다.

이차 효능 변수의 분석

이차 효능 변수는 일차 분석 집단에 기초할 것이고, 퍼-프로토콜 집단을 사용하여 심혈관 사망률이 추가로 분석될 것이다. 각 이차 효능 변수는 일차 변수에 정의된 동일한 콕스 회귀 모델을 사용하여 분석될 것이다. 적당한 경우, 가능하게는 환자 당 사건의 복수 발생을 다루는 추가의 추적 분석이 고려될 것이다.

일차 및 이차 효능 변수에 대한 요약 통계학 및 빈도 분포:

모든 일차 및 이차 효능 변수에 있어서, 시험 완결까지 일어나는 사건을 갖는 환자의 백분율 및 이중 맹검 치료 기간 동안 일어나는 사건의 백분율이 치료 군에 의해 제시될 것이다. 또한, 상기 기재된 바와 같은 중요한 아집단을 규정하는 각 변수 수준에 대해 치료 군에 의한 총 사망률이 제시될 것이다.

시간-대-사건 변수에 있어서, 치료 군에 의한 카플란-메이어 생존 확률 플롯이 제공될 것이다.

6.1.6. 안전성 평가

안전성 평가는 주로 미리 규정된 안전성 및 건강 양호성 변수 및 연구자에 의해 연구 약물과 관련되어 있는 것으로 의심되는 심각한 유해 사례의 빈도에 기초한다. 적당한 경우, 다른 안전성 데이타(예, 활력 징후)가 고려될 것이고, 요약될 것이다.

임의의 심각한 관련 유해 사례를 갖고, 각 신체 시스템에 심각한 관련 사고를 가지며, 각 개별 심각한 관련 유해 사례를 갖는 환자의 수 및 백분율을 제시함으로써, 연구자에 의해 연구 약물과 관련되어 있는 것으로 의심되는 심각한 유해사례가 각 치료 군에 대해 요약될 것이다.

6.1.7. 중간 분석

일차 효능 종말점에 대한 두 개의 공식 중간 분석이 수행될 것이다. 제1 및 제2 중간 분석에 대한 마감일은 연구 완결 전 표적 총 사망자 수 측면에서 대략 동일하게 이격될 것이다. 따라서, 중간 분석은 DSMB 모임에 부합하기 위해 900 및 1800명의 사망이 보고된 시기와 가장 근접한 시기에 수행되도록 계획된다. 각 중간 분석에 있어서, 분석된 데이타 세트는 마감일 전에 무작위화된 일차 분석 집단의 모든 환자로 구성될 것이다.

란-데메츠 알파 지출 함수(Lan-DeMets alpha spending function)를 갖는 오브라이언-플레밍(O'Brien-Fleming) 타입 경계(25)가 유의성 기준을 결정하기 위해 사용될 것이다. 치료의 쌍으로 된 세 개의 비교에 대한 공식 통계학적 유의성을 나타내기 위해 누적 양면 유의성 수준이 사용될 것이다. 게획된 년 2회 안전성 검토의 각각을 위해 사망률에 대한 정보가 독립적 DSMB에 제공될 것이므로, 중간 및 최종 분석에 대한 오브라이언-플레밍 경계 기준이 또한 상기 안전성 분석을 위해 조정될 것이다. 중간 분석에서 미리 지정된 경계를 교차함으로써 군 사이에 상당한 차이가 나타날 경우, 시험이 조기에 중단될 수 있거나, 또는 치료가 정지될 수 있다.

또한, 각 치료 쌍 사이에 상당한 차이가 달성될 확률을 추정하는 조건부 확률 계산이 DSMB에 의한 결론을 위한 추가의 지침으로서 공식 효능 분석과 함께 계산될 것이다. 이로써 DSMB는, 다른 치료보다 캅토프릴의 이익에 대한 강한 경향이존재할 경우, 공식 경계보다 덜 엄격한 기준을 고려할 수 있다. 어떠한 기준도 중간 분석에 기초하여 캅토프릴에 대한 발사르탄의 비-열등을 확립하도록 규정되지 않는다.

중간 분석은 독립적 통계 센터에 의해 노바티스 외부에서 수행될 것이고, 그 결과는 독립적 DSMB에 의해 검토될 것이다. 연구자, 노바티스 종업원 및 시험의 수행 및 최종 시험 결과의 분석에 연루되거나 연구 센터와 접촉하는 사람들은 모든 모니터 결론이 이루어지고 데이타베이스가 최종 분석을 위해 고정될 때까지 치료 코드 및 중간 분석 결과를 인식하지 못한 채로 유지될 것이다.

중간 분석에서 미리 지정된 경계를 교차함으로써 군 사이에 상당한 차이가 나타날 경우, 시험이 조기에 중단될 수 있거나, 또는 치료가 정지될 수 있다. 연구가 조기에 종결될 경우, 최조 보고 및 분석은 모든 데이타(종결하고자 하는 결정의 기초가 된 중간 분석에 이용가능한 데이타 뿐만 아니라)를 포함할 것이다.

6.1.8. 기타 주제

약물경제학적 데이타

입원, 입원 기간, 외래 심혈관술 횟수 및 총 입원 기간에 대한 정보가 세 개의 치료 각각에 대해 평가될 것이다. 분석은 각 의료 자원 범주에 대한 서술적 통계학을 포함할 것이다.

의료 자원의 이용이 치료 군 사이에 다른지를 결정하기 위해 적당한 시험이 수행될 것이다. 의료 자원 이용의 분석은 임상 시험 보고와 별도로 상세히 기록될 것이다.

삶의 질 데이타

삶의 질 평가는 특정 국가에서 이 프로토콜의 필수 아연구(substudy)이다. 치료 군에 걸친 EuroQol(등록상표) 스코어의 분석은 각 치료에 대한 서술적 통계학을 포함할 것이다. 치료 사이의 비교는 기준 EuroQol(등록상표) 스코어를 공변량으로 사용하는 공분산(ANCOVA)의 분석에 기초할 것이다. 삶의 질 분석의 결과는 임상 시험 보고와 별도로 상세히 기록될 것이다.

6.2. 샘플 크기 및 검정력 고찰

샘플 크기 계산에서, 캅토프릴 환자에 있어서 6.9%의 년 사망률이 가정된다. 이는 AIRE, SAVE 및 TRACE 연구 및 유사한 고-위험 집단의 사용 결과에 기초한다(4, 8-10).

우월 가설에 대한 검정력 고찰

캅토프릴 단일요법에 대한 발사르탄과 캅토프릴의 조합의 이익은 사망 위험의 15%-17.5%의 감소 범위(즉, λ₃= k λ₁(여기서, k는 0.825 내지 0.85임)에 있을 것이다. 0.0253의 양면 유의성 수준을 사용할 때, 상기 두 개의 치료에서 총 1700개의 일차 사건을 얻는 것은 사망률 위험의 17.5% 감소를 감출하는데 95.4% 검정력, 및 15% 감소를 검출하는데 85.9% 검정력을 제공할 것이다(이 계산은 계획된 오브라이언-플레밍 중간 분석안에 대한 2% 조정을 반영한다). 동일한 검정력 결과가 발사르탄의 이익에 관한 동일한 가정 하에서 캅토프릴에 대한 발사르탄의 우월의 입증에 적용된다. 따라서, 발사르탄 및 캅토프릴 단일요법 치료 군에서 1700개의 사건을 요구하는 것은 우월 가설을 시험하기에 충분한 검정력을 제공하는 것으로 생각된다.

비-열등 가설에 대한 검정력 고찰

비-열등 비교는, 발사르탄의 진정한 이익이 0-2.5% 범위에 있을 경우 발사르탄이 캅토프릴만큼 효과적이라는 것을 입증하기에 충분한 검정력을 갖는 것이 바람직하다. 0.0253의 일면 유의성 수준을 사용할 때, 상기 두 개의 치료에서 총 1850개의 일차 사건은, 발사르탄이 실제로 캅토프릴보다 2.5% 더 우수할 경우 88.1% 검정력, 사망률 위험이 상기 두 개의 치료 군에서 동일할 경우 74.0% 검정력을 제공할 것이다.

샘플 크기 결정

선행하는 단락에 기재된 정보에 따라, 총 1/2(1700+1850+1850)=2700개의 사건이 일차 목적을 다루는데 적당한 검정력을 제공할 것이다(약간 더 많은 수의 사건이 비-열등 가설에 요구되므로, 우월에 대한 검정력은 상기 지시된 것보다 약간 더 클 것이다.). 상기 언급된 6.9% 년 사망률에 대응하는 대조군 위험률, 18-개월 등록 기간, 총 48 개월의 시험 기간, 및 탈락자 및 중간 분석 계획을 책임지는 약 7.5%의 팽창을 가정할 때, 14,500명의 환자(각 치료 당 약 4833명)가 등록될 필요가 있을 것이다.

시험 완결의 정의

시험은 최대 정보 기간으로 계획된다. 즉, 기험 기간은 합친 총 세 개의 치료 군 중 미리 지정된 2700명의 사망자에 의존한다. 시험 기간의 실제 길이는 관찰된 사망률, 환자 증가율 및 증가 기간의 길이에 의존할 것이고, 약 4년으로 예상된다. 6년의 시험 기간 후에도 요구되는 사건 수가 관찰되지 않았을 경우, 시험은 종결되고 완결된 것으로 간주될 것이다.

7. 주목할 만한 실험실 수치 기준, 특별한 방법 및 스케일

7.1. 임상적으로 주목할 만한 실험실 이상

방문 스케줄(3.5.1 부분 참고)에 지시된 바와 같은 혈청 크레아티닌을 제외하고, 습관적인 실험실 측정 결과는 CRF에 기록되지 않을 것이다. 환자의 표준 간호 및 평가의 일부로 얻어진 실험실 수치는 연구 약물 또는 연구 종말점과 관련되어 있는 것으로 의심되는 심각한 유해 사례를 뒷받침하는데 요구될 수 있으며, 환자의 연구 기록지(근거 자료)에 보유되어야 한다.

7. 2. 특별한 방법 및 스케일

EuroQol(등록상표) 기구(21-23)가 삶의 질을 평가하기 위해 사용될 것이다.

8. 참고문헌 목록

상기 실시예는 상술한 발명을 예시하나, 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 그 기재 내용 전체가 참고문헌으로 포함된다.

Claims

안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 베타-차단제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 조합물의, 심근 경색증 후 환자에서 심혈관 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
제1항에 있어서, 하나 이상의 부가의 항고혈압제를 더 포함하는 용도.
제2항에 있어서, 부가의 항고혈압제가 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 및(또는) 이뇨제인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이, 정상압 환자 또는 혈압이 ARB 또는 베타-차단제를 단독으로 또는 ARB 또는 베타-차단제 이외의 부가의 항고혈압제와 함께 투여함으로써 적당히 조절되는 환자의 치료를 위한 것인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 심근 경색증이 좌심실 기능장애 또는 심장 부전과 합병된 것인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ARB가 발사르탄 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-차단제가 아테놀롤, 메토프롤롤 및 프로프라놀롤로부터 선택되는 용도.
ARB의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
베타-차단제의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
심근 경색증 후 환자에게 유효량의 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 유효량의 베타-차단제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 심혈관 질환을 치료하는 방법.