UA127502C2 - Кристалічні форми n-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8-сульфонаміду - Google Patents

Кристалічні форми n-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8-сульфонаміду Download PDF

Info

Publication number
UA127502C2
UA127502C2 UAA202003680A UAA202003680A UA127502C2 UA 127502 C2 UA127502 C2 UA 127502C2 UA A202003680 A UAA202003680 A UA A202003680A UA A202003680 A UAA202003680 A UA A202003680A UA 127502 C2 UA127502 C2 UA 127502C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
crystalline form
compound
crystalline
subject
certain embodiments
Prior art date
Application number
UAA202003680A
Other languages
English (en)
Inventor
Джейкоб П. Сайзмор
Літін Ґо
Литин Го
Магмуд Мірмеграбі
Магмуд Мирмеграби
Йєцин Су
Йецин Су
Original Assignee
Аджіос Фармасьютикалз, Інк.
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджіос Фармасьютикалз, Інк., Аджиос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аджіос Фармасьютикалз, Інк.
Publication of UA127502C2 publication Critical patent/UA127502C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Винахід стосується кристалічної форми сполуки, що характеризується формулою: , фармацевтичної композиції, що містить кристалічну форму такої сполуки, що призначені для лікування станів, асоційованих із піруваткіназою, таких як, наприклад, дефіцит піруваткінази.

Description

Споріднені заявки
Дана заявка заявляє пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США Мо 62/589822, поданої 22 листопада 2017 г., та попередньої заявки на патент США Мо 62/691709, поданої 29 червня 2018 г., кожна з яких включена в даний документ у повному обсязі.
Рівень техніки
Дефіцит піруваткінази (РКО) являє собою захворювання еритроцитів, спричинене дефіцитом ферменту піруваткінази К (РКК) через рецесивні мутації гена РКІ К (УМК еї аї.
Нитап Миїаїйоп, 2008, 30 (3) 446-453). Активатори РКЕ можуть бути корисними у лікуванні РКО, таласемії (наприклад, бета-таласемії), абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-Корнцвейга, серповидноклітинного захворювання, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, анемії (наприклад, вроджених анемій (наприклад, ензимопатій), гемолітичної анемії (наприклад, спадкової та/або вродженої гемолітичної анемії, набутої гемолітичної анемії, хронічної гемолітичної анемії, спричиненої дефіцитом фосфогліцераткінази, анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, несфероцитарної гемолітичної анемії або спадкового сфероцитозу). Лікування РКО являє собою підтримувальне лікування, що включає переливання крові, спленектомію, хелатну терапію для усунення перенасичення залізом та/або втручання для інших пов'язаних із захворюванням ускладнень. Однак на сьогодні відсутній схвалений лікарський препарат, який лікує першопричину РКО і, отже, етіологію довічної гемолітичної анемії.
М-(4-(4--"Циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8-сульфонамід, який у даному документі називають сполукою 1, являє собою алостеричний активатор ізоформи піруваткінази в еритроцитах (РКК). Див., наприклад, УМО 2011/002817 та МО 2016/201227, зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання. ї я -
ЩЕ вх | сх ж Ми о (Сполука 1)
Сполука 1 була розроблена для лікування РКО і зараз досліджується на фазі 2 клінічних досліджень. Див., наприклад, ідентифікатор бази даних клінічних досліджень США
МСТО02476916. З огляду на її терапевтичні переваги, існує необхідність в розробці альтернативних форм сполуки 1 у спробі полегшити виділення, виготовлення та розробку складу, а також поліпшити стійкість під час зберігання.
Стислий опис винаходу
У даному документі представлені аморфна та кристалічна форми гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: ї х -
З ХХ | п. 1/2 Н,5О0, ж я
ЗБ о
Також у даному документі представлені фармацевтичні композиції, що містять аморфну та кристалічну форми гемісульфатної солі, способи їх виготовлення та їх варіанти застосування для лікування станів, асоційованих із піруваткіназою, таких як, наприклад, РКО.
Стислий опис графічних матеріалів
На ФІГ. 1 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної форми А гемісульфатної солі.
На ФІГ. 2 зображені об'єднані термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) та термограма диференційної сканувальної калориметрії (050) для кристалічної форми А гемісульфатної солі.
На ФІГ. 3 зображена термограма диференційної сканувальної калориметрії (0550) для кристалічної форми А гемісульфатної солі.
На ФІГ. 4 зображена ізотерма динамічної сорбції пари (0М5) для кристалічної форми А гемісульфатної солі.
На ФІГ. 5 (ї) зображене накладення порошкової рентгенівської дифрактограми (ХЕРО) для кристалічної форми А гемісульфатної солі та після піддавання впливу 11 95, 48905 і 75 90 відносної вологості та 40 "С протягом двох тижнів. ХКРО залишалась незмінною після двотижневого випробування за даних трьох умов вологості. На ФІГ. 5 (і) зображене накладення
ХКРО для кристалічної форми А гемісульфатної солі та після піддавання впливу гранул пентаоксиду фосфору (РгОб5) за кімнатної температури та 50 "С протягом одного тижня, а також за температури навколишнього середовища у флаконі протягом 24 год. Спостерігали, що на дифрактограмі ХКРО були відсутні зміни за кімнатної температури після одного тижня, але деякі піки були незначно зсунені за 50 "С. Однак дані піки зсувались назад у вихідні положення після впливу умов навколишнього середовища протягом 24 год., що вказує на те, що дані зміни були зворотними.
На ФІГ. 6 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної форми В гемісульфатної солі, одержаної в меон:-:ЕеЮШЮН (3:7).
На ФІГ. 7 (ї) зображені об'єднані термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) та термограма диференційної сканувальної калориметрії (05С) для кристалічної форми В гемісульфатної солі. На ФІГ. 7 (і) зображена ХЕРО для кристалічної форми В гемісульфатної солі перед динамічною сорбцією пари (05) та після неї. Після ОМ5 форма В була перетворена на іншу форму К.
На ФІГ. 8 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО)) для кристалічної форми О гемісульфатної солі.
На ФІГ. 9 зображені термограма термогравіметричного аналізу (ТА) та термограма диференційної сканувальної калориметрії (0552) для кристалічної форми О гемісульфатної солі.
На ФІГ. 10 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної
Зо форми 0 гемісульфатної солі перед динамічною сорбцією пари (ОМ) та після неї.
На ФІГ. 11 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної форми Е гемісульфатної солі.
На ФІГ. 12 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХАКРО) для кристалічної форми Е гемісульфатної солі.
На ФІГ. 13 зображені термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) та термограма диференційної сканувальної калориметрії (050) для кристалічної форми Е гемісульфатної солі.
На ФІГ. 14 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної форми с гемісульфатної солі.
На ФІГ. 15 зображені термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) та термограма диференційної сканувальної калориметрії (0552) для кристалічної форми С гемісульфатної солі.
На ФІГ. 16 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної форми Н гемісульфатної солі.
На ФІГ. 17 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної форми І гемісульфатної солі.
На ФІГ. 18 зображені термограма термогравіметричного аналізу (ТА) та термограма диференційної сканувальної калориметрії (0550) для кристалічної форми І гемісульфатної солі.
На ФІГ. 19 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної форми У гемісульфатної солі.
На ФІГ. 20 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для аморфної форми гемісульфатної солі сполуки 1.
На ФІГ. 21 зображені термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) та термограма диференційної сканувальної калориметрії (052) для аморфної гемісульфатної солі сполуки 1, висушеної у вакуумній печі за 50 "С протягом ночі.
На ФІГ. 22 зображені профілі залежності середньої концентрації у плазмі крові від часу для кристалічної форми А після РО дози в різних формах за 200 мг/кг у щурів 50 (М-6). Дозу кристалічної форми А розраховують на основі еквівалентності 200 мг/кг сполуки 1.
На ФІГ. 23 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для аморфної форми вільної основи сполуки 1.
На ФІГ. 24 зображені термограми ТЗА та Ю5С для аморфної форми вільної основи бо сполуки 1.
На ФІГ. 25 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) для кристалічної форми вільної основи сполуки 1.
Докладний опис
Визначення
У разі використання окремо терміни "форма А", "форма В", "форма С", "форма 0", "форма
Е", "форма Е", "форма 0", "форма Н", "форма І!" та "форма У" означають кристалічні форми А, В,
С, 0, Е, Е, б, Н, І та У гемісульфатної солі сполуки 1 відповідно. Терміни "форма А", "кристалічна форма А" та "кристалічна форма А гемісульфатної солі сполуки 1" використовують взаємозамінно. Аналогічно, терміни "форма В", "кристалічна форма В" та "кристалічна форма В гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно. Аналогічно, терміни "форма
С", "кристалічна форма С" та "кристалічна форма С гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно. Аналогічно, терміни "форма 0", "кристалічна форма 0" та "кристалічна форма О гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно.
Аналогічно, терміни "форма Е", "кристалічна форма Е" та "кристалічна форма Е гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно. Аналогічно, терміни "форма Е", "кристалічна форма БЕ" та "кристалічна форма БЕ гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно. Аналогічно, терміни "форма 0", "кристалічна форма с" та "кристалічна форма о гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно. Аналогічно, терміни "форма
Н", "кристалічна форма НН" та "кристалічна форма Н гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно. Аналогічно, терміни "форма !", "кристалічна форма І!" та "кристалічна форма ! гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно.
Аналогічно, терміни "форма У" та "кристалічна форма У", "кристалічна форма У гемісульфатної солі сполуки 1" використовуються взаємозамінно. "Дифрактограма А", "дифрактограма В", "дифрактограма С", "дифрактограма 0", "дифрактограма Е", "дифрактограма ЕЕ", "дифрактограма сб", "дифрактограма НН", "дифрактограма І" та "дифрактограма у" означають порошкові рентгенівські дифрактограми (ХЕРО) для кристалічних форм А, В, С, 0, Е, Е, с, Н, І та У гемісульфатної солі відповідно.
Терміни "кристалічна вільна основа", "кристалічна форма сполуки 1 у вигляді вільної основи", "кристалічна форма вільної основи сполуки 1" та "кристалічна вільна основа сполуки 1"
Зо використовуються взаємозамінно, і вони означають вільну основу або несольову форму сполуки 1, які представлені у кристалічній формі.
У разі використання у даному документі термін "безводний" означає, що вказана кристалічна форма по суті не містить воду у кристалічній решітці, наприклад, містить менше 0,1 95 за вагою, що визначено за допомогою аналізу за Карлом Фішером.
Термін "аморфний" означає тверду речовину, яка представлена у відмінних від кристалічних стані або формі. Аморфні тверді речовини являють собою неупорядковані структури молекул, і, отже, не мають помітної кристалічної решітки або елементарної комірки, і, як наслідок, не мають дальнього порядку структури. Порядок кристалічного стану твердих речовин може бути визначений за допомогою стандартних методик, відомих із рівня техніки, наприклад, за допомогою порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) або диференційної сканувальної калориметрії (0552). Аморфні тверді речовини також можна відрізнити від кристалічних твердих речовин, наприклад, за допомогою подвійного променезаломлення із застосуванням мікроскопії у поляризованому світлі.
У разі використання у даному документі термін "хімічна чистота" означає ступінь, в якому розкрита форма не містить матеріалів, що мають різні хімічні структури. Хімічна чистота сполуки в розкритих кристалічних формах означає вагу сполуки, поділену на суму ваг сполуки та матеріалів/домішок, що мають різні хімічні структури, помножену на 100 95, тобто відсоток за вагою. В одному варіанті здійснення сполука в розкритих кристалічних формах характеризується хімічною чистотою, що становить щонайменше 60 о, щонайменше 70 95, щонайменше 80 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 99 95 за вагою.
У разі використання у даному документі термін "кристалічний" означає тверду форму сполуки, де існує дальній атомний порядок в положеннях атомів. Кристалічна природа твердої речовини може бути підтверджена, наприклад, шляхом дослідження порошкової рентгенівської дифрактограми. Якщо за допомогою ХКРО демонструють гострі піки інтенсивності на дифрактограмі ХКРО, то сполука є кристалічною.
Термін "сольват" означає кристалічну сполуку, в якій у структуру кристала включена стехіометрична або нестехіометрична кількість розчинника або суміші розчинників.
Термін "гідрат" означає кристалічну сполуку, в якій у структуру кристала включена стехіометрична або нестехіометрична кількість води. Гідрат являє собою сольват, в якому бо включеним у структуру кристала розчинником є вода. Термін "безводний" у разі використання щодо сполуки означає, що у структуру кристала по суті не включений розчинник.
Монокристалічна форма розкритої кристалічної гемісульфатної солі означає, що гемісульфатна сіль М-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8- сульфонаміду присутня у вигляді монокристала або безлічі кристалів, в якій кожен кристал має однакову кристалічну форму (тобто форму А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або У). Якщо кристалічна форма визначена у вигляді вказаного відсотка однієї конкретної монокристалічної форми сполуки, решту становить аморфна форма та/або кристалічні форми, відмінні від однієї або більше конкретних форм, які вказані. В одному варіанті здійснення кристалічна форма являє собою на щонайменше 60 95 монокристалічну форму, на щонайменше 70 95 монокристалічну форму, на щонайменше 80 95 монокристалічну форму, на щонайменше 90 95 монокристалічну форму, на щонайменше 95595 монокристалічну форму або на щонайменше 99 95 монокристалічну форму за вагою. Відсоток за вагою конкретної кристалічної форми визначається як вага конкретної кристалічної форми, поділена на суму ваги конкретного кристала, і ваги інших присутніх кристалічних форм, і ваги присутньої аморфної форми, помножена на 100 9.
У разі використання у даному документі термін "М-(4-(4--(циклопропілметил)піперазин-1- карбоніл)феніл)хінолін-Я-сульфонамід" використовується взаємозамінно зі "сполукою 17, "вільною основою сполуки 1" з наступною структурою: ї х
М в сх ще З
С м ни о
Значення кута 2-тета на порошкових рентгенівських дифрактограмах для кристалічних форм, описаних у даному документі, можуть незначно варіюватись між різними приладами, а також залежно від варіацій в одержанні зразка та варіації маж партіями. Відповідно, якщо не вказано інше, дифрактограми ХКРО/присвоєння значень, наведені у даному документі, не слід розглядати як абсолютні, і вони можуть варіюватись у межах х 0,2 градуси. Значення кута 2- тета, представлені у даному документі, отримували із застосуванням випромінювання Си Ка.
Значення температури, наприклад, для піків О5С, у даному документі можуть незначно варіюватись між різними приладами, а також у залежності від варіацій в одержанні зразка,
Зо варіації між партіями та факторів навколишнього середовища. Відповідно, якщо не вказано інше, значення температури, наведені у даному документі, не слід розглядати як абсолютні, і вони можуть варіюватися в межах х 5 градусів або 5 2 градуси. "По суті однакова дифрактограма ХКРО" або "порошкова рентгенівська дифрактограма, по суті подібна" певній фігурі означає, що для цілей порівняння присутні щонайменше 90 95 показаних піків. Слід також розуміти, що для цілей порівняння допускається деяка варіабельність у значеннях інтенсивності піків порівняно з показаними, така як у межах ж 0,2 градуси. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки, описаної в даному документі, являє собою кількість, достатню для забезпечення сприятливого терапевтичного ефекту під час лікування стану або для затримання чи зведення до мінімуму одного або більше симптомів, асоційованих зі станом. Терміни "терапевтично ефективна кількість" та "ефективна кількість" використовуються взаємозамінно. В одному аспекті терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, окремо або в комбінації з іншими засобами терапії, яка забезпечує сприятливий терапевтичний ефект під час лікування стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну терапію, зменшує або усуває симптоми, ознаки або причини стану та/або підвищує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу. У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для забезпечення вимірюваного рівня активації РКЕ. дикого типу або її мутантної форми. У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату у крові, щодо якої існує така необхідність, або для лікування дефіциту піруваткінази (РКО), гемолітичної анемії (наприклад, хронічної гемолітичної анемії спадкової несфероцитарної анемії),
серповидноклітинного захворювання, таласемії (наприклад, альфа-таласемії, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії), спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротетнемії (або синдрому Бассена-Корнцвейга), пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії (наприклад, видів вродженої анемії (наприклад, ензимопатій)), анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, або для лікування захворювань чи станів, які асоційовані з підвищеними рівнями 2,3-дифосфогліцерату (наприклад, захворювань печінки). У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для забезпечення вимірюваного рівня активації РКЕ. дикого типу або її мутантної форми та для регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату у крові, щодо якої існує така необхідність, або для лікування дефіциту піруваткінази (РКО), гемолітичної анемії (наприклад, хронічної гемолітичної анемії, спадкової несфероцитарної анемії), серповидноклітинного захворювання, таласемії (наприклад, альфа-таласемії, бета-таласемії або трансфузійно- незалежної таласемії), спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії (або синдрому Бассена-Корнцвейга), пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії (наприклад, видів вродженої анемії (наприклад, ензимопатій),, анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, або для лікування захворювань чи станів, які асоційовані з підвищеними рівнями 2,3-дифосфогліцерату (наприклад, захворювань печінки). В одному аспекті терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, необхідну для забезпечення у суб'єкта відповіді щодо гемоглобіну, яка являє собою збільшення концентрації
НЬ щодо вихідного рівня, що становить 21,0 г/дл (наприклад, 21,5 г/дл або 22,0 г/дл). В одному аспекті вихідна концентрація НЬ у суб'єкта являє собою середнє значення всіх доступних значень концентрації НЬ перед лікуванням за допомогою сполуки, описаної в даному документі.
У певних аспектах терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, необхідну для зменшення загальної кількості переливань крові, які необхідні пацієнту. В одному аспекті терапевтично ефективна кількість знаходиться в діапазоні 0,01-100 мг/кг маси тіла/доба представленої сполуки, як, наприклад, 0,1-100 мг/кг маси тіла/доба.
У разі використання в даному документі зменшення загальної необхідної кількості переливань крові означає зменшення щонайменше на 2095 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 5 тижнів лікування. У певних варіантах здійснення зменшення загальної необхідної кількості переливань крові являє собою зменшення на 233 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 5 тижнів лікування. У певних варіантах здійснення зменшення загальної необхідної кількості переливань крові являє собою зменшення на 233 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 10 тижнів (наприклад, щонайменше 20 тижнів або щонайменше 24 тижнів) лікування.
У разі використання у даному документі серповидноклітинне захворювання (55020), захворювання, обумовлене генотипом 55 гемоглобіну, та серповидноклітинна анемія використовуються взаємозамінно. Серповидноклітинне захворювання (5СО) являє собою спадкове порушення, асоційоване з кров'ю, спричинене присутністю гемоглобіну, що обумовлює серпоподібну форму еритроцитів (НЬБ5). У певних варіантах здійснення суб'єкти, які страждають на 5С0О, у своїх еритроцитах мають аномальний гемоглобін, що називається гемоглобіном 5 або серпоподібним гемоглобіном. У певних варіантах здійснення люди, які мають 5СО, мають щонайменше один аномальний ген, що зумовлює продукування організмом гемоглобіну 5. У певних варіантах здійснення люди, які мають 5СО, мають два гени гемоглобіну 5, генотип 55 гемоглобіну.
Таласемія являє собою спадкове порушення, асоційоване з кров'ю, за якого порушене нормальне співвідношення продукування а- та р-глобінів внаслідок варіанта, що спричинює хворобу, в 1 або більше із генів глобінів. У певних варіантах здійснення агрегати альфа-глобіну (які можна спостерігати під час р-таласемії) легко утворюють осад, що порушує цілісність мембрани еритроцитів (КВС) та призводить до оксидативного стресу. У певних варіантах здійснення тетрамери бета-глобіну (НЬ Н, які можна спостерігати під час а-таласемії) зазвичай є більш розчинними, але все ще є нестабільними та можуть утворювати осади. Дисбаланс синтезу ланцюга глобінів може призвести до загального зниження значень концентрації НЬ та має значний вплив на виживання попередників КВС, що зрештою призводить до їхнього завчасного руйнування у кістковому мозку та в екстрамедулярних ділянках (Саррегйпі еї аї., 2014). У певних варіантах здійснення порушення призводить до того, що великі кількості еритроцитів руйнуються, що призводить до анемії. У певних варіантах здійснення таласемія являє собою альфа-таласемію. У певних варіантах здійснення таласемія являє собою бета- таласемію. В інших варіантах здійснення таласемія являє собою трансфузійно-незалежну бо таласемію. В інших варіантах здійснення таласемія являє собою проміжну форму бета-
таласемії. В інших варіантах здійснення таласемія являє собою НЬЕ-бета-таласемію. В інших варіантах здійснення таласемія являє собою бета-таласемію з 1 або більше мутацій у генах альфа-ланцюгів.
Термін "активувальний", використовуваний у даному документі, означає засіб, який (на вимірюваному рівні) підвищує активність піруваткінази К дикого типу (УЛ РКЕ) або спричинює підвищення активності піруваткінази К дикого типу (У РКК) до рівня, який перевищує вихідні рівні активності ул РКЕ, або засіб, який (на вимірюваному рівні) підвищує активність мутантної форми піруваткінази К (птРКК) або спричинює підвищення активності мутантної форми піруваткінази К (ПРКК) до рівня, який перевищує вихідні рівні активності мутантної форми РКЕ, наприклад, до рівня, який становить 20 95, 40 У, 50 о, 60 Зо, 70 У, 80 95, 90 906 або 100 95 від активності РКК дикого типу.
Термін "еритроцитарна маса" або РЕВС, використовуваний у даному документі, означає еритроцити, одержані з одиниці цільної крові шляхом центрифугування та видалення більшої частини плазми крові. У певних варіантах здійснення одиниця РЕВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 95595. У певних варіантах здійснення одиниця РКВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 9095. У певних варіантах здійснення одиниця РКВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 8095. У певних варіантах здійснення одиниця РКВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 7095. У певних варіантах здійснення одиниця РЕВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 6095. У певних варіантах здійснення одиниця РКВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 5095. У певних варіантах здійснення одиниця РКВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 4095. У певних варіантах здійснення одиниця РКВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 3095. У певних варіантах здійснення одиниця РКВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 2095. У певних варіантах здійснення одиниця РКВС характеризується гематокритним числом, що становить щонайменше приблизно 10 95.
Зо Терміни "лікування", "лікувати" та "здійснення лікування" означають обернення, полегшення, зниження вірогідності розвитку або пригнічення прогресування захворювання або порушення або їх одного або більше симптомів, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення лікування можна здійснювати після розвитку одного або більше симптомів, тобто здійснювати терапевтичне лікування. В інших варіантах здійснення лікування можна здійснювати за відсутності симптомів. Наприклад, лікування можна здійснювати щодо сприйнятливого до захворювання індивіда до появи симптомів (наприклад, з урахуванням анамнезу симптомів та/або з урахуванням генетичних або інших факторів, що обумовлюють сприйнятливість до захворювання), тобто здійснювати профілактичне лікування. Лікування також можна продовжувати після усунення симптомів, наприклад, для зниження вірогідності або затримання їх повторної появи.
У разі використання у даному документі терміни "суб'єкт" та "пацієнт" можуть використовуватись взаємозамінно та означають ссавця, який потребує лікування, наприклад, домашніх тварин (наприклад, собак, котів тощо), сільськогосподарських тварин (наприклад, корів, свиней, коней, овець, кіз тощо) та лабораторних тварин (наприклад, щурів, мишей, морських свинок тощо). Зазвичай суб'єктом є людина, яка потребує лікування. У певних варіантах здійснення термін "суб'єкт" означає суб'єкта-людину, який потребує лікування захворювання. У певних варіантах здійснення термін "суб'єкт" означає суб'єкта-людину, який потребує лікування РКО. У певних варіантах здійснення термін "суб'єкт" означає суб'єкта- людину, який потребує лікування таласемії. У певних варіантах здійснення термін "суб'єкт" означає суб'єкта-людину, який потребує лікування серповидноклітинного захворювання. У певних варіантах здійснення термін "суб'єкт" означає дорослу людину, старшу за 18 років, яка потребує лікування захворювання. У певних варіантах здійснення термін "суб'єкт" означає дитину, не старшу за 18 років, яка потребує лікування захворювання. У певних варіантах здійснення суб'єктом є пацієнт, який потребує регулярних переливань крові. У разі використання в даному документі регулярне переливання крові означає щонайменше 4 процедури переливання за 52--тижневий період перед лікуванням. У певних варіантах здійснення регулярне переливання крові означає щонайменше 5 процедур переливання за 52- тижневий період перед лікуванням. У певних варіантах здійснення регулярне переливання крові означає щонайменше б процедур переливання за 52-тижневий період перед лікуванням. У бо певних варіантах здійснення регулярне переливання крові означає щонайменше 7 процедур переливання за 52-тижневий період перед лікуванням. У певних варіантах здійснення суб'єкта із щонайменше одним із показань, вибраних із серповидноклітинного захворювання, таласемії,
РКО у разі регулярного переливання крові та трансфузійно-незалежної РКО, не піддавали дії сотатерцепту (АСЕ-011), луспатерцепту (АСЕ-536), руксолітинібу або генної терапії. У певних варіантах здійснення такий суб'єкт не приймає інгібітори цитохрому Р450 (СУР)ЗА4, сильні індуктори СУРЗАЯ4, сильні інгібітори Р-глікопротеїну (Р-др) або дигоксин. У певних варіантах здійснення такий суб'єкт не отримує засобів антикоагулянтної терапії протягом тривалого часу, анаболічних стероїдів, засобів, що стимулюють кровотворення (наприклад, еритропоетинів, гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів, тромбопоетинів), або має алергію на сульфонаміди.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний носій, допоміжний засіб або середовище-носій, які не здійснюють негативного впливу на фармакологічну активність сполуки, з якою вони складені, та які також є безпечними для застосування щодо людини.
У разі використання у даному документі терміни "приблизно" та "близько" у разі використання в комбінації з числовим значенням або діапазоном значень, які використовують для опису характеристик визначеної кристалічної форми, аморфної форми сполуки або їхньої суміші, означає, що значення або діапазон значень можуть відхилятися до ступеня, який вважається прийнятним фахівцем у даній галузі технікию, коли вони описують конкретну кристалічну форму, аморфну форму або їх суміш.
Сполуки
У даному документі представлена кристалічна форма А гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою (1): я - о о
ФІ (що 9 (), де гемісульфатна сіль сполуки в кристалічній формі А являє собою сесквігідрат.
У разі використання у даному документі кристалічна форма А являє собою сесквігідрат гемісульфату сполуки 1, М-(4-(4--(циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8- сульфонаміду. Слід розуміти, що кристалічну форму А можна назвати "сесквігідратом
Зо гемісульфату 1-(циклопропілметил)-4-(4-(хінолін-Я-сульфонамідо)бензоїл)піперазин-1-ію", що характеризується формулою А, або, як альтернатива, "тригідратом сульфату 1- (циклопропілметил)-4-(4-(хінолін-8Я-сульфонамідо)бензоїл)піперазин-1-ію", що характеризується формулою В, які показані нижче: і я
М Зв Ех
З п | б 2 НО, : 3/2Н,0 ж Ми о формула А,
о що щ т,
І о м" Хо | / Чо; зно н Ма. 2 формула В.
Слід розуміти, що кристалічна форма А може відповідати або формулі А, або формулі В взаємозамінно.
У разі використання в даному документі термін "гемісульфат" означає, що стехіометричне співвідношення сполуки 1 та Н25О.: становить 2:1 у кристалічній формі (тобто кристалічна форма містить дві молекули сполуки 1 на одну молекулу Нг25О).
У разі використання в даному документі терміни "сесквігідрат" або "тригідрат" означають, що стехіометричне співвідношення сполуки 1 та Н2О становить 2:3 у кристалічній формі А (тобто кристалічна форма А містить дві молекули сполуки 1 на три молекули води).
В одному аспекті кристалічна форма А характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 9,9", 15,87 та 22,6". У певних варіантах здійснення кристалічна форма А характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (5 0,27), що становлять 9,9", 15,87 та 22,6", і щонайменше одним додатковим піком порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (5 0,27), вибраних із 15,07, 17,17, 21,37 та 21,97. У певних варіантах здійснення кристалічна форма А характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 9,9", 15,8" та 22,67; і щонайменше двома додатковими піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 15,07, 17,17, 21,37 та 21,97. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма А характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 9,9", 15,87 та 22,67; і щонайменше трьома додатковими піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), вибраних із 15,07, 17,17, 21,37 та 21,9". У певних варіантах здійснення кристалічна форма А характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 9,9", 15,0", 15,87, 17,17, 21,37, 21,97 та 22,67. У певних варіантах здійснення кристалічна форма А характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 9,97, 11,47, 15,07, 15,37, 15,87, 17,17, 17,77, 21,87, 21,97, 22,67 та 23,57. У певних варіантах здійснення кристалічна форма А характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 4,97, 9,97, 11,07, 11,47, 11,77, 12,37, 12,8",
Зо 13,67, 13,97, 14,27, 15,07, 15,37, 15,87, 17,17, 17,47, 17,77, 18,8", 19,17, 19,87, 21,37, 21,97, 22,67, 23,07, 23,27, 23,57, 23,87, 24,17, 24,57, 25,37, 25,67, 26,17, 27,17, 28,17 та 29,87. У певних варіантах здійснення кристалічна форма А характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 1. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма А характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії (05С), що містить ендотермічні піки за приблизно 159 С ж 5 "С та 19970; 570. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма А характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії (055), по суті подібною до термограми, зображеної на ФІГ. 2. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма А характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТА), яка містить значення втрати ваги, що становить приблизно 4,550,5 95, за 180 "С ж 2"С. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма А характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТА), по суті подібною до термограми, зображеної на ФІГ. 2. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма А характеризується термограмою ОС, по суті подібною до термограми, зображенної на ФІГ. 3.
Як більш детально обговорюється у прикладах, було виявлено, що кристалічна форма А гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою (І), має ряд переважних фізико- хімичних властивостей, серед яких висока кристалічність, стабільність у декількох системах розчинників (наприклад, зокрема, які містять воду), відносно невеликий розмір частинок (наприклад, менше 20 мкм під микроскопом, що забезпечує можливість потенційно уникнути подальшої мікронізації) та стабільність в умовах вологості (наприклад, за щонайменше 20 95 ВН або за активності води щонайменше 0,2), та демонструє бажані профілі залежності концентрації у плазмі крові від часу та фармакокінетичні параметри.
Також у даному документі представлена кристалічна форма В гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: ї х -
З Йх | Ме шт Н.О, щ ом о : де гемісульфатна сіль сполуки в кристалічній формі В являє собою сольват з етанолом.
В одному аспекті кристалічна форма В характеризується щонайменше трьома піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 9,97, 10,67, 12,77, 15,77, 16,97, 22,07 та 22,57. Як альтернатива, кристалічна форма В характеризується щонайменше чотирма піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 9,97, 10,67, 12,77, 15,77, 16,97, 22,07 та 22,57. В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма В характеризується п'ятьма трьома піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (хз 0,27), вибраних із 9,97, 10,67, 12,77, 15,7", 16,97, 22,07 та 22,57. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма В характеризується щонайменше шістьма піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 9,9", 10,67, 12,77, 15,77, 16,97, 22,07 та 22,57. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма В характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 9,9", 10,67, 12,77, 15,77, 16,97, 22,07 та 22,57. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма В характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 9,97, 10,67, 12,7", 13,97, 14,67, 15,77, 16,97, 22,07, 22,57 та 27,87. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма В характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 7,0", 7,87, 9,9", 10,67, 11,77, 12,77, 13,17, 13,57, 13,97, 14,67, 14,97, 15,37, 15,77, 16,17, 16,97, 17,67, 19,37, 19,77, 20,77,21,27,22,07, 22,57, 23,37, 24,07, 24,77, 25,17, 25,77, 26,17, 27,27, 27,67, 28,47, 29,37 та 29,87. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма В характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 6. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма В характеризується термограмою ТОА або О5С, по суті подібною до показаної на ФІГ. 7. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна
Зо форма В характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії (055), що містить ендотермічні піки за приблизно 15425 "С. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма В характеризується термограмою ТОА, яка містить значення втрати ваги, що становить приблизно 4,350,5 95, за 2007 2 6.
Також у даному документі представлена кристалічна форма С гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: ї я -
МЕ р | То. 1/2 Н.5О, ж М о
В одному аспекті кристалічна форма С характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 6,9", 10,47 та 12,07.
Також у даному документі представлена кристалічна форма О гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою:
ї я -
МЕ Йх | 5. 1/2 Н.5О, ж М о . де гемісульфатна сіль сполуки у формі О є безводною.
В одному аспекті кристалічна форма О характеризується щонайменше трьома піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), вибраних із 5,8", 10,0", 10,27, 19,97, 22,97, 23,37 та 25,27. Як альтернатива, кристалічна форма О характеризується щонайменше чотирма піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 5,87, 10,07, 10,27, 19,37, 22,97, 23,37 та 25,27. В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується щонайменше п'ятьма піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (хз 0,27), вибраних із 5,87, 10,07, 10,27, 19,37, 22,97, 23,37 та 25,27. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується щонайменше шістьма піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 5,87, 10,07, 10,27, 19,97, 22,97, 23,37 та 25,27. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (х 0,27), що становлять 5,87, 10,07, 10,27, 19,37, 22,97, 23,37 та 25,27. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 5,87, 10,07, 10,27, 12,27, 17,37, 17,67, 19,37, 22,97, 23,37, 23,67 та 25,27. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 5,8", 10,07, 10,27, 11,37, 11,57, 12,27, 13,67, 14,17, 14,7", 15,47, 16,07, 17,37, 17,67, 19,37, 20,07, 20,87, 22,17, 22,97, 23,37, 23,67, 24,47, 25,27, 26,47, 27,47, 28,37 та 29,67. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 8. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії (0552), що містить пік за 239,00 ж 27С. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма 0 характеризується термограмою О5С, по суті подібною до показаної на ФІГ. 9. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується термограмою ТОА, яка містить значення втрати ваги, що становить приблизно 0,6250,5 95, за 220 "С ж 276. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма О характеризується термограмою ТОА, по
Зо суті подібною до показаної на ФІГ. 9.
Також представлена кристалічна форма Е гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: ї я -
МЕ Йх | 5. 1/2 Н.5О, ж М о
В одному аспекті кристалічна форма Е характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 4,6", 9,07, 13,57 та 22,5". В іншому аспекті кристалічна форма Е характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (75 0,27), що становлять 4,6", 9,07, 13,57, 15,17, 18,57, 21,77 та 22,57. В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма Е характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 4,6", 9,07, 9,97, 11,07, 13,57, 15,17, 15,87, 18,57, 19,87, 20,47, 21,77, 22,57 та 28,17. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Е характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 11.
Також у даному документі представлена кристалічна форма Е гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: ї я -
МЕ Йх | 5. 1/2 Н»5О, ж оо м й о
В одному аспекті кристалічна форма Е характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 5,07, 9,97 та 14,77. Як альтернатива, кристалічна форма Е характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (7-5 0,273, вибраних із 5,07, 9,97, 14,77, 16,57, 196", 21,67 та 24,47. В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма Б характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 5,0", 9,97, 11,17, 14,77, 16,57, 19,67, 21,67, 22,87 та 24,47. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Е характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 12. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Е характеризується термограмою ОС, що містить пік за 101,07 ж 270. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Е характеризується термограмою ТА, яка містить значення втрати ваги, що становить приблизно 8,8:0,5 95, за 182 "С ж 2"0б. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Е характеризується термограмою ТОА або О5ЗС, по суті подібною до показаної на ФІГ. 13.
Також представлена кристалічна форма б гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: ї х -
З хх | п. 1/2 Н,5О0,
См 9 о
В одному аспекті кристалічна форма с характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 4,77, 9,47 та 14,17. Як альтернатива, кристалічна форма С характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (7-5 0,27), вибраних із 4,77, 9,47, 11,07, 14,17, 18,97, 21,27 та 23,8". В іншому
Зо альтернативному варіанті кристалічна форма б характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (5 0,27), що становлять 4,7", 9,47, 11,07, 13,37, 14,17, 15,97, 16,27, 18,97, 21,27, 22,8", 23,87, 26,77 та 28,57. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма С характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 14. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма о характеризується термограмою О5С, що містить пік за 156,77С ж 2"Сб. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма С характеризується термограмою ТОА, яка містить значення втрати ваги, що становить приблизно 2,6:0,5 95, за 176 "С ж 2 76. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма С характеризується термограмою ТОА або О5С, по суті подібною до показаної на ФІГ. 15.
Також представлена кристалічна форма Н гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою:
ї я -
МЕ Йх | 5. 1/2 Н.5О, ж М о
В одному аспекті кристалічна форма Н характеризується щонайменше трьома піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), вибраних із 4,6", 7,47, 9,27, 11,17, 13,57, 14,97 та 22,3". Як альтернатива, кристалічна форма Н характеризується щонайменше чотирма піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), вибраних із 4,67, 7,47, 9,27, 11,17, 13,57, 14,97 та 22,37. В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма Н характеризується щонайменше п'ятьма піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (х 0,27), вибраних із 4,67, 7,47, 9,27, 11,17, 13,57, 14,97 та 22,37. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Н характеризується щонайменше шістьма піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 4,6", 7,47, 9,27, 11,17, 13,5", 14,97 та 22,37. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Н характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 4,6", 7,47, 9,27, 11,17, 13,57, 14,97 та 22,3". У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Н характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (з 0,27), що становлять 4,6", 5,47, 7,47, 9,27, 10,37, 11,17, 13,57, 13,87, 14,97, 16,97, 17,6", 18,47, 19,57, 20,77, 22,37, 22,97, 234, 24,17, 24,87, 26,57, 27,27 та 29,57. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма Н характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 16.
Також представлена кристалічна форма І гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: ї х -
З Йх | п. 1/2 Н.О,
С я о де гемісульфатна сіль сполуки в кристалічній формі І являє собою сольват з етанолом.
В одному аспекті кристалічна форма І характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 6,7", 9,57 та 19,77. Як альтернатива, кристалічна форма І характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 6,7", 9,57 та 19,77; і щонайменше одним додатковим піком порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), вибраних із 9,97, 12,67, 15,87, 21,97 та 22,37. В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма І характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 6,7", 9,57 та 19,77; і щонайменше двома додатковими піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 9,97, 12,67, 15,87, 21,97 та 22,37". У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма І! характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 298 (5 0,27), що становлять 6,7", 9,5" та 19,77; і щонайменше трьома додатковими піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), вибраних із 9,9", 12,6", 15,87, 21,97 та 22,3". У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 6,7", 9,57, 9,97, 12,67, 15,87, 19,77, 21,97 та 22,37. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма І характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (5 0,27), що становлять 6,7", 7,77, 9,57, 9,97, 10,57, 11,67, 12,67, 13,47, 13,87, 14,37, 15,27, 15,87, 16,87, 17,27, 19,07, 19,77, 20,57, 20,97, 21,97, 22,37, 23,97, 24,67, 25,57, 26,07, 27,57,
28,37 та 29,37. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма І! характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 17. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма І характеризується термограмою ОС, що містить пік за 134,7 "С ж 270. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма І характеризується термограмою ТОА, яка містить значення втрати ваги, що становить приблизно 6,950,5 95, за 180 "С ж 27С. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма І характеризується термограмою ТОА або О5С, по суті подібною до показаної на ФІГ. 18.
Також представлена кристалічна форма У. гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: і я -
М Ух
З я | «2 Н.БО, ж М 2 о .
В одному аспекті кристалічна форма У характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 20 (- 0,27), вибраних із 12,47, 13,27, 14,67, 20,47 та 23,77. Як альтернатива, кристалічна форма У характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (хз 0,27), вибраних із 12,47, 13,27, 14,67, 15,77, 20,47, 23,37 та 23,7".
В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма У характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 29 (ж 0,27), що становлять 12,4", 13,27, 14,67, 15,77, 20,47, 22,07, 23,37, 23,77 та 28,07. В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма . характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 19.
Також у даному документі представлена кристалічна форма вільної основи сполуки 1, що характеризується формулою: ї я -
М 5 сх
З Я
М М и о
В одному аспекті кристалічна форма вільної основи сполуки 1 характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 26 (ж 0,27), вибраних із 6,9", 13,57, 19,87 та 20,37. Як альтернатива, кристалічна форма вільної основи сполуки 1 характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), вибраних із 6,9", 13,57, 19,87, 20,37 та 25,77. В іншому альтернативному варіанті кристалічна форма вільної основи сполуки 1 характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції за значень кута 28 (ж 0,27), що становлять 6,9", 13,57, 15,77, 15,97, 19,87, 20,37, 23,67 та 25,77. У ще одному альтернативному варіанті кристалічна форма вільної основи сполуки 1 характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті подібною до показаної на ФІГ. 25.
Також у даному документі представлена аморфна форма гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою:
ї я -
М З сх
З хх | «Ме Н.О, о о
М М 2 о
В одному аспекті сполуки, описані в даному документі, являють собою на щонайменше 60 95 монокристалічну форму, на щонайменше 70 95 монокристалічну форму, на щонайменше 80 95 монокристалічну форму, на щонайменше 90 95 монокристалічну форму, на щонайменше 95 95 монокристалічну форму або на щонайменше 99 95 монокристалічну форму за вагою.
В одному аспекті сполуки, описані в даному документі, характеризуються хімічною чистотою, що становить щонайменше 60 96, щонайменше 70 о, щонайменше 80 96, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 99 95 за вагою.
В одному аспекті сполуки, описані в даному документі, по суті не містять аморфних форм, тобто присутні менше 10 95 аморфної форми, наприклад, присутні менше 5 95, менше 3 95, менше 2 95 або менше 1 95 аморфної форми.
Також представлені способи одержання розкритих кристалічних та аморфних форм.
В одному аспекті у даному документі представлений спосіб утворення кристалічної форми
А, при цьому спосіб передбачає здійснення реакції сполуки 1: ї х -
М 5 хх ще осо
М М. 9 (1); з Не5О» у спиртовому розчині. В одному аспекті молярне співвідношення сполуки формули 1 та Н25О» становить приблизно 2:1. В іншому аспекті спиртовий розчин додатково містить воду.
В одному аспекті спосіб утворення кристалічної форми А, описаної вище, додатково передбачає стадію - яку проводять після здійснення реакції з Нег5Ох4 - додавання достатньої кількості води з осаджуванням кристалічної форми. В одному аспекті спирт являє собою метанол або етанол. В іншому аспекті розчин додатково містить ароматичний розчинник. В іншому аспекті ароматичний розчинник являє собою толуол.
В одному альтернативному варіанті кристалічну форму А одержують шляхом здійснення реакції сполуки 1 з Н25О» у розчині, який містить ацетон та воду. В одному аспекті розчин являє собою суміш ацетон:вода (9:1/06.:06.).
Також представлений спосіб утворення гемісульфатної солі сполуки, що характеризується
Зо формулою: ї х -
М 5 хх
З 07 За | «мг но,
См М 2 о . при цьому спосіб передбачає здійснення реакції відмінної від кристалічної вільної основи сполуки 1 з розчином сірчаної кислоти в ЕІОАс. В одному аспекті концентрація сірчаної кислоти в ЕАс становить від приблизно 15 ваг. 95 до приблизно 30 ваг.9о. У певних варіантах здійснення концентрація сірчаної кислоти в ЕІОАс становить приблизно 24 ваг. 95.
В одному альтернативному варіанті гемісульфатну сіль одержують шляхом здійснення реакції сполуки 1 з НО» у розчині, який містить воду та спирт, такий як МеОоН або ЕЮН.
Також представлений спосіб утворення аморфної форми гемісульфатної солі сполуки формули: я - о о щу М о . при цьому спосіб передбачає здійснення кристалізації форми А гемісульфатної солі сполуки, що характеризується формулою: я - о о чу М о шляхом випарювання із МеОН. Як альтернатива, аморфну форму гемісульфатної солі можна одержати шляхом здійснення кристалізації кристалічної форми А гемісульфатної солі із
ТНЕ. В одному аспекті кристалізацію випарюванням проводять у метанолі або ТНЕ за приблизно 50 "С.
Композиції та введення
У даному документі представлені фармацевтичні композиції, які містять одну або більше розкритих кристалічних форм (наприклад, кристалічну форму А) або розкриту аморфну форму разом із фармацевтично прийнятним носієм. Кількість кристалічної або аморфної форми в представленій композиції є такою, щоб вона було ефективною для модуляції РКК на вимірюваному рівні у суб'єкта.
Фармацевтичні композиції, описані у даному документі, можна одержувати за допомогою будь-якого способу, відомого з галузі фармакології. Загалом такі способи одержання включають стадії приведення однієї або більше розкритих кристалічних форм (наприклад, кристалічної форми А) в контакт із носієм та/або одним або більше іншими допоміжними інгредієнтами, а
Зо потім, якщо необхідно та/"або бажано, формування та/або пакування продукту в необхідний контейнер для однієї або декількох доз.
Фармацевтично прийнятні носії застосовувані у виготовленні представлених фармацевтичних композицій, включають інертні розріджувачі, диспергувальні засоби та/або засоби для гранулювання, поверхнево-активні засоби та/або емульгатори, розпушувачі, зв'язувальні речовини, консерванти, буферні засоби, змащувальні засоби та/або масла. Носії, такі як масло какао та воски для супозиторіїв, фарбувальні засоби, засоби для нанесення покриття, підсолоджувачі, ароматизатори та ароматизувальні засоби, також можуть бути присутніми в композиції.
Ілюстративні розріджувачі включають карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат кальцію, фосфат дикальцію, сульфат кальцію, двозаміщений фосфат кальцію, фосфат натрію, лактозу, сахарозу, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, каолін, маніт, сорбіт, інозит, хлорид натрію, сухий крохмаль, кукурудзяний крохмаль, цукрову пудру та їх суміші.
Ілюстративні засоби для гранулювання та/або диспергувальні засоби включають картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, маніоковий крохмаль, крохмальгліколят натрію, глини, альгінову кислоту, гуарову камедь, цитрусову пульпу, агар, бентоніт, целюлозу та продукти на основі деревини, природну губку, катіонообмінні смоли, карбонат кальцію, силікати, карбонат натрію, зшитий полі(вінілпіролідон) (кросповідон), карбоксиметилкрохмаль натрію (крохмальгліколят натрію), карбоксиметилцелюлозу, зшиту карбоксиметилцелюлозу (кроскармелозу) натрію, метилцелюлозу, прежелатинізований крохмаль (крохмаль 1500), мікрокристалічний крохмаль, нерозчинний у воді крохмаль, карбоксиметилцелюлозу кальцію, алюмосилікат магнію (Меедит), лаурилсульфат натрію, сполуки четвертинного амонію та їх суміші.
Ілюстративні поверхнево-активні засоби та/"або емульгатори включають природні емульгатори (наприклад, аравійську камедь, агар, альгінову кислоту, альгінат натрію, трагакант, карраген, холестерин, ксантан, пектин, желатин, яєчний жовток, казеїн, вовняний жир, холестерин, віск та лецитин), колоїдні глини (наприклад, бентоніт (силікат алюмінію) та Мееєдит (алюмосилікат магнію)), похідні довголанцюгових амінокислот, високомолекулярні спирти (наприклад, стеариловий спирт, цетиловий спирт, олеїловий спирт, триацетинмоностеарат, дистеарат етиленгліколю, гліцерилмоностеарат та моностеарат пропіленгліколю, полівініловий спирт), карбомери (наприклад, карбоксиполіметилен, поліакрилову кислоту, полімер на основі акрилової кислоти та карбоксивініловий полімер), каррагенан, похідні целюлози (наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, порошкоподібну целюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу), естери сорбітану та жирних кислот (наприклад, поліоксиетиленсорбітанмонолаурат (Тжееп 29), поліоксиетиленсорбітан (Тмеєп 60), поліоксиетиленсорбітанмоноолеат (Тмеєп 80), сорбітанмонопальмітат (Зрап 40), сорбітанмоностеарат (Зрап 60), сорбітантристеарат (Зрап 65), гліцерилмоноолеат, сорбітанмоноолеат (Зрап 80)), естери поліоксиетилену (наприклад, поліоксиетиленмоностеарат (Муг|Ї 45), поліоксиетилен-гідрогенізована рицинова олія, поліетоксильована рицинова олія, поліоксиметиленстеарат та Зоїшої), естери сахарози та жирних кислот, естери поліетиленгліколю та жирних кислот (наприклад, Стеторпог М), етери поліоксиетилену, (наприклад, поліоксиетиленлауриловий етер (Вгі)Ї 30)), полі(вінілпіролідон), діетиленглікольмонолаурат, олеат триетаноламіну, олеат натрію, олеат калію, етилолеат,
Зо олеїнову кислоту, етиллаурат, лаурилсульфат натрію, Ріигопіс Е-68, Роіохатег-188, бромід цетримонію, хлорид цетилпіридинію, хлорид бензалконію, докузат натрію та/або їх суміші.
Ілюстративні зв'язувальні речовини включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль та крохмальний клейстер), желатин, цукри (наприклад, сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, види меласи, лактозу, лактит, маніт тощо), природні та синтетичні камеді (наприклад, аравійську камедь, альгінат натрію, екстракт ірландського моху, камедь касії, камедь гхатті, слиз лушпиння подорожнику, карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, ацетилцелюлозу, полі(вінілпіролідон), алюмосилікат магнію (Меедит) та арабіногалактан модрини), альгінати, поліетиленоксид, поліетиленгліколь, неорганічні солі кальцію, кремінну кислоту, поліметакрилати, воски, воду, спирт та/або їх суміші.
Ілюстративні консерванти включають антиоксиданти, хелатоутворювальні засоби, протимікробні консерванти, протигрибкові консерванти, спиртові консерванти, кислотні консерванти та інші консерванти. У певних варіантах здійснення консервант являє собою антиоксидант. В інших варіантах здійснення консервант являє собою хелатоутворювальний засіб.
Ілюстративні антиоксиданти включають альфа-токоферол, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, монотіогліцерин, метабісульфіт калію, пропіонову кислоту, пропілгалат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію та сульфіт натрію.
Ілюстративні хелатоутворювальні засоби включають етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА) та її солі та гідрати (наприклад, едетат натрію, едетат динатрію, едетат тринатрію, едетат кальцію-динатрію, едетат дикалію тощо), лимонну кислоту та її солі та гідрати (наприклад, моногідрат лимонної кислоти), фумарову кислоту та її солі та гідрати, яблучну кислоту та її солі та гідрати, фосфорну кислоту та її солі та гідрати та винну кислоту та її солі та гідрати. Ілюстративні протимікробні консерванти включають хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензиловий спирт, бронопол, цетримід, хлорид цетилпіридинію, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлороксиленол, крезол, етиловий спирт, гліцерин, гексетидин, імідосечовину, фенол, феноксиетанол, фенілетиловий спирт, нітрат фенілртуті, пропіленгліколь та тіомерсал. 60 Ілюстративні протигрибкові консерванти включають бутилпарабен, метилпарабен,
етилпарабен, пропілларабен, бензойну кислоту, гідроксибензойну кислоту, бензоат калію, сорбат калію, бензоат натрію, пропіонат натрію та сорбінову кислоту.
Ілюстративні спиртові консерванти включають етанол, поліетиленгліколь, фенол, фенольні сполуки, бісфенол, хлорбутанол, гідроксибензоат та фенілетиловий спирт.
Ілюстративні кислотні консерванти включають вітамін А, вітамін С, вітамін Е, бета-каротин, лимонну кислоту, оцтову кислоту, дегідрооцтову кислоту, аскорбінову кислоту, сорбінову кислоту та фітинову кислоту.
Інші консерванти включають токоферол, токоферолу ацетат, детероксиму мезилат, цетримід, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), етилендіамін, лаурилсульфат натрію (515), лаурилетерсульфат натрію (ЗІ Е5), бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт калію, метабісульфіт калію, Сіудапі Рій, РПепопір, метилпарабен, Сегтаї! 115, Сегтабеп ІЇ, МеоЇопе, Каїпоп та Єихуї.
Ілюстративні буферні засоби включають цитратні буферні розчини, ацетатні буферні розчини, фосфатні буферні розчини, хлорид амонію, карбонат кальцію, хлорид кальцію, цитрат кальцію, глюбіонат кальцію, глюцептат кальцію, глюконат кальцію, ЮО-глюконову кислоту, гліцерофосфат кальцію, лактат кальцію, пропанову кислоту, левулінат кальцію, пентанову кислоту, двоосновний фосфат кальцію, фосфорну кислоту, трьохосновний фосфат кальцію, гідроксифосфат кальцію, ацетат калію, хлорид калію, глюконат калію, суміші солей калію, двоосновний фосфат калію, одноосновний фосфат калію, суміші фосфатів калію, ацетат натрію, бікарбонат натрію, хлорид натрію, цитрат натрію, лактат натрію, двоосновний фосфат натрію, одноосновний фосфат натрію, суміші фосфатів натрію, трометамін, гідроксид магнію, гідроксид алюмінію, альгінову кислоту, апірогенну воду, ізотонічний сольовий розчин, розчин
Рінгера, етиловий спирт та їх суміші.
Ілюстративні змащувальні засоби включають стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, діоксид кремнію, тальк, солод, гліцерилбегенат, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколь, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, лейцин, лаурилсульфат магнію, лаурилсульфат натрію, стеарилфумарат натрію та їх суміші.
Ілюстративні природні олії включають мигдалеву олію, олію абрикосових кісточок, авокадо, бабассу, бергамоту, насіння чорної смородини, огіркової трави, ялівцю, ромашки, каноли, кмину
Зо звичайного, карнауби, рицинову олію, олію кориці, масло какао, кокосову олію, олію печінки тріски, кавову, кукурудзяну олію, олію насіння бавовнику, жир ему, олію евкаліпта, примули вечірньої, риб'ячий жир, олію насіння льону, герані, гарбуза, насіння винограду, ліщини звичайної, ісопу, ізопропілмірістат, олію жожоба, плодів свічкового дерева, лавандину, лаванди, лимона, літцеї кубеба, горіха макадамії, мальви, насіння манго, насіння пінника лугового, жир норки, олію мускатного горіха, оливкову олію, олію апельсина, жир атлантичного великоголова, пальмову, пальмоядрову олію, олію персикових кісточок, арахісову олію, олію насіння маку, насіння гарбуза, рапсову олію, олію рисових висівок, розмарину, сафлорову олію, олію сандалового дерева, олію камелії сасанкви, олію чабру, обліпихи крушиноподібної, кунжутну олію, олію дерева ши, силіконове масло, соєву, соняшникову олію, олію чайного дерева, будяка, камелії, ветиверії, волоського горіха та олію зародків пшениці. Ілюстративні синтетичні масла включають без обмеження бутилстеарат, тригліцерид каприлової кислоти, тригліцерид капринової кислоти, циклометикон, діеєтилсебацат, диметикон 360, ізопропілміристат, мінеральне масло, октилдодеканол, олеїловий спирт, силіконове масло та їх суміші.
Композиції, описані у даному документі, можна вводити перорально, парентерально, за допомогою спрею для інгаляції, місцево, ректально, назально, трансбукально, трансмукозально або у вигляді офтальмологічного препарату. Термін "парентеральний", використовуваний у даному документі, включає методики підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньосуглобової, інтрасиновіальної, внутрішньогрудинної, інтратекальної, внутрішньопечінкової, внутрішньоосередкової та внутрішньочерепної ін'єкції або інфузії. В одному аспекті фармацевтичні композиції, представлені у даному документі, вводять перорально в прийнятній для перорального застосування лікарській формі, що включає без обмеження капсули, таблетки, емульсії та водні суспензії, дисперсії та розчини. У разі таблеток для перорального застосування зазвичай застосовувані носії включають лактозу та кукурудзяний крохмаль. Також, як правило, додають змащувальні засоби, такі як стеарат магнію. Для перорального введення в формі капсули придатні розріджувачі включають лактозу та сухий кукурудзяний крохмаль. Якщо водні суспензії та/або емульсії вводять перорально, активний інгредієнт може бути суспендований або розчинений у масляній фазі, об'єднаній з емульгувальними та/або суспендувальними засобами. У разі необхідності можна додавати певні підсолоджувальні, та/або ароматизувальні, та/або забарвлювальні засоби. бо Кількість представленої кристалічної або аморфної форми, яку можна об'єднувати з матеріалами-носіями з одержанням композиції в одиничній лікарській формі, буде змінюватися залежно від суб'єкта, який підлягає лікуванню, та конкретного режиму введення. Наприклад, конкретна доза та схема лікування для будь-якого конкретного суб'єкта буде залежати від ряду факторів, що включають вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість екскреції, комбінацію ліків, рішення лікаря та тяжкість конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Кількість представленої кристалічної форми в композиції також буде залежати від конкретної форми (наприклад, форми А, В, С, 0, Е, Е, с, Н, І або .)) у композиції. В одному аспекті представлена композиція може бути складена таким чином, щоб суб'єкту, який одержує дані композиції, можна було вводити дозу, еквівалентну від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла/доба сполуки 1 (наприклад, від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг/кг сполуки 1). Як альтернатива, також є прийнятними дози, еквівалентні від 1 мг/кг до 1000 мг/кг сполуки 1 кожні 4-120 годин. У разі використання у даному документі доза означає кількість сполуки 1 у конкретній кристалічній формі. Кількість конкретної кристалічної форми буде розрахована на основі еквівалентності формі вільної основи сполуки 1.
В одному аспекті розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній від приблизно 2 мг до приблизно 3000 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення доза являє собою дозу для перорального застосування. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна від приблизно 2 мг до приблизно 3000 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна від приблизно 5 мг до приблизно 350 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна від приблизно 5 мг до приблизно 200 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна від приблизно 5 мг до приблизно 100 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 5 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 10 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення
Зо розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 15 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 20 мг сполуки 1. У певних варіантах - 25 мг. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 30 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 40 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 45 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 50 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 60 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 70 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 80 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 90 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 100 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 110 мг сполуки 1. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена як еквівалентна приблизно 120 мг сполуки 1.
У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній від приблизно 2 мг до приблизно 3000 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній від приблизно 5 мг до приблизно 200 мг сполуки 1 на добу. У певних бо варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 5 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній від приблизно 5 мг до приблизно 10 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 15 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 20 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 25 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 30 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 35 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 40 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 45 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 50 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 60 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 70 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 80 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 90 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 100 мг
Зо сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 110 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 120 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 130 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 140 мг сполуки 1 на добу. У певних варіантах здійснення розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 150 мг сполуки 1 на добу. Введення дози можна здійснювати один раз, два рази або три рази на добу.
В одному аспекті, наприклад, розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 5 мг сполуки 1 два рази на добу. В одному аспекті, наприклад, розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 20 мг сполуки 1 два рази на добу. В одному аспекті, наприклад, розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 50 мг сполуки 1 два рази на добу. В одному аспекті, наприклад, розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 100 мг сполуки 1 два рази на добу. В одному аспекті, наприклад, розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 5 мг сполуки 1 один раз в два дні. В одному аспекті, наприклад, розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 20 мг сполуки 1 один раз в два дні. В одному аспекті, наприклад, розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 50 мг сполуки 1 один раз в два дні. В одному аспекті, наприклад, розкрита кристалічна (наприклад, кристалічна форма А) або аморфна форма складена для введення в дозі, еквівалентній приблизно 100 мг сполуки 1 один раз в два дні.
В одному аспекті розкрита форма (кристалічна форма А, В, С, р, Е, Е, 5, Н, І, У, кристалічна бо форма вільної основи або аморфна форма) складена у вигляді композиції для одержання таблеток разом із фармацевтично прийнятним носієм. В одному аспекті носій вибраний із одного або більше з мікрокристалічної целюлози, маніту, кроскармелози натрію та стеарилфумарату натрію. В одному аспекті носій являє собою мікрокристалічну целюлозу, наприклад, присутню у кількості від 50 95 вага/вага до 70 95 вага/вага (52 95), від 55 95 вага/вага до 65 95 вага/вага (2 95), від 58 до вага/вага до 62 Фо вага/вага (2 У), 59 90 вага/вага (52 95), 60 95 вага/вага (ж2 95), 61 95 вага/вага (12 95), 62 95 вага/вага (2 Фо), 61 95 вага/вага або 62 95 вага/вага. В іншому аспекті носій являє собою маніт, наприклад, присутній у кількості від 15 95 вага/вага (52 95) до 35 95 вага/вага (52 9б), від 20 95 вага/вага (2 95) до 30 95 вага/вага (52 9б5), від 22 Чо вага/вага (12 Фо) до 26 95 вага/вага (ж2 95), 22 95 вага/вага (12 Ус), 23 до вага/вага (2 Об), 24 95 вага/вага (5-2 95) або 23 95 вага/вага. В іншому аспекті носій являє собою кроскармелозу натрію, наприклад, присутню у кількості від 1 95 вага/вага до 5 95 вага/вага (52 95), від 2 95 вага/вага до 4 95 вага/вага (ї2 У), 2 9о вага/вага (ж2 95), З 9о вага/вага (2 Ус), 4 Уо вага/вага (142 95) або З 95 вага/вага. В іншому аспекті носій являє собою стеарилфумарат, наприклад, присутній у кількості від 1 95 вага/вага до 595 вага/вага (52 905), від 2 95 вага/вага до 495 вага/вага (52 95), 1 95 вага/вага (42 95), 295 вага/вага (ж2 95), З 95 вага/вага (ж2 95) або 2 95 вага/вага. У деяких варіантах здійснення кристалічна форма А присутня в композиції для одержання таблеток у кількості, еквівалентній від приблизно 1 до приблизно 200 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кристалічна форма А присутня в композиції для одержання таблеток у кількості, еквівалентній від приблизно 1 до приблизно 150 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кристалічна форма А присутня в композиції для одержання таблеток у кількості, еквівалентній від приблизно 1 до приблизно 100 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кристалічна форма А присутня в композиції для одержання таблеток у кількості, еквівалентній приблизно 5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кристалічна форма А присутня в композиції для одержання таблеток у кількості, еквівалентній приблизно 20 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кристалічна форма А присутня в композиції для одержання таблеток у кількості, еквівалентній приблизно 50 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кристалічна форма А присутня в композиції для одержання таблеток у кількості, еквівалентній приблизно 75 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кристалічна форма А присутня в композиції для одержання таблеток у кількості, еквівалентній приблизно 100 мг
Зо сполуки 1.
У разі використання у даному документі відповідна дозі кількість кристалічної форми А, В, С, р, Е, РЕ, б, Н, І, У або аморфної форми базується на еквівалентності форми вільної основи сполуки 1. Наприклад, вираз "кристалічна форма А, присутня в композиції у кількості, еквівалентній приблизно 1,0 мг сполуки 1" означає, що в композиції присутній приблизно 1,18 мг кристалічної форми А та це еквівалентно приблизно 1,0 мг вільної основи сполуки 1.
В одному аспекті композиція для одержання таблеток містить 1095 вага/вага ((-1 95) кристалічної вільної основи; 62 95 вага/вага (12 95) мікрокристалічної целюлози; 23 9о вага/вага (1-2 95) маніту, З 90 вага/вага (ж2 95) кроскармелози натрію та 295 вага/вага (2 95) стеарилфумарату.
В одному аспекті композиція для одержання таблеток містить 11,78 95 вага/вага (141 У5)кристалічної форми А; 62 95 вага/вага (12 95)мікрокристалічної целюлози; 23 9о вага/вага (1-2 95) маніту; З 90 вага/вага (ж2 95) кроскармелози натрію та 295 вага/вага (2 95) стеарилфумарату.
У певних варіантах здійснення представлена фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму А та фармацевтично прийнятний носій. У певних варіантах здійснення представлена фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму А, яка по суті не містить сполуки ІМ-1 та/або сполуки ІМ-2 (див. приклади). У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція, що містить форму А, по суті не містить інших кристалічних форм гемісульфатної солі сполуки 1. У певних варіантах здійснення один або більше носіїв оброблені з утворенням частинок відповідного розміру. У певних варіантах здійснення обробка порошку (тобто кристалічної форми А) передбачає подрібнення порошку протягом кількості часу, достатньої для забезпечення необхідного розміру частинок ("подрібнений порошок"). У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 400 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 300 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 200 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 100 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 90 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж бо приблизно 80 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 70 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 60 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 50 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 40 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 30 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку становить менше ніж приблизно 20 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку знаходиться в діапазоні від приблизно 10 мкм до приблизно 400 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку знаходиться в діапазоні від приблизно 10 мкм до приблизно 300 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку знаходиться в діапазоні від приблизно 10 мкм до приблизно 200 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку знаходиться в діапазоні від приблизно 10 мкм до приблизно 100 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку знаходиться в діапазоні від приблизно 10 мкм до приблизно 80 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку знаходиться в діапазоні від приблизно 10 мкм до приблизно 70 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку знаходиться в діапазоні від приблизно 10 мкм до приблизно 60 мкм. У деяких варіантах здійснення розмір частинок подрібненого порошку знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 60 мкм. Термін "приблизно", використовуваний у даному документі стосовно розміру частинок, означає ж/- 5 мкм.
У деяких варіантах здійснення щонайменше 90 95 ілюстративного зразка подрібненого порошку характеризується розміром частинок менше ніж приблизно 100, приблизно 80, приблизно 70, приблизно 60, приблизно 50, приблизно 40, приблизно 30, приблизно 20 або приблизно 10 мкм. У деяких варіантах здійснення щонайменше приблизно 90 95 ілюстративного зразка подрібненого порошку характеризується розміром частинок менше ніж приблизно 60
МКМ.
Способи лікування та шляхи застосування сполук та композицій
В одному аспекті кристалічні та аморфні форми, описані у даному документі, та композиції на їх основі є алостеричними активаторами РКК та, як правило, придатними для лікування
Зо стану РКО, що лежить в основі.
Таким чином, у даному документі представлені способи лікування дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або 3), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або у), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в лікуванні дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, С, Н, І або
У, або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для лікування дефіциту піруваткінази (РКО). Наведені як приклад стани, пов'язані з РКО, включають без обмеження види анемії, холецистолітіаз, камені в жовчному міхурі, тахікардію, гемохроматоз, жовті білки очей, спленомегалію, виразки ніг, жовтуху, утомлюваність та задишку. Як описано у даному документі, РКО являє собою дефіцит
РКК. У певних варіантах здійснення дефіцит РКК асоційований із мутацією РКЕ.
Дефіцит піруваткінази (РКО) являє собою гліколітичну ензимопатію, яка призводить до довічної гемолітичної анемії. У певних варіантах здійснення суб'єктом, що має РКО, є пацієнт, який має щонайменше 2 мутантні алелі в гені РКІК. У певних варіантах здійснення суб'єктом, що має РКО, є пацієнт, який має щонайменше 2 мутантні алелі в гені РКІК, та при цьому щонайменше один із них є міссенс-мутацією. Див. Сапи. еї. аіЇ, Віоо4 СеїЇ5, МоїІесцшев5 апа
ОРівеазез 2016, 57, ст. 100-109. У певних варіантах здійснення суб'єкт, що має РКО, має концентрацію НЬ, яка менше або дорівнює 10,0 г/дл. У певних варіантах здійснення суб'єктом, що має РКО, є доросла людина, яку не піддають регулярним переливанням крові (наприклад, піддавали не більше ніж 4 процедурам переливання за 12-місячний період перед лікуванням). У певних варіантах здійснення суб'єктом, що має РКО, є доросла людина, яка не має необхідності в переливаннях крові (наприклад, яку піддавали переливанню не більше ніж З одиниць КВС за 12-місячний період до лікування). У певних варіантах здійснення суб'єктом, що має РКО, є доросла людина, яку піддають регулярним переливанням крові (наприклад, піддають щонайменше 4 процедурам переливання (наприклад, щонайменше 6 процедурам переливання) за 12-місячний період до лікування). У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 5 процедурам переливання за весь період життя 60 суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 10 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 15 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має
РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 20 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 25 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 30 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 40 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 50 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 60 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали в загальній кількості щонайменше 70 процедурам переливання за весь період життя суб'єкта. У певних варіантах здійснення суб'єкт, що має РКО, не має гомозиготної мутації К479Н або не має 2 мутацій, відмінних від міссенс-мутації, у гені РКІ НК. У певних варіантах здійснення суб'єкР, що має РКО, у разі регулярного переливання крові характеризується рівнем гемоглобіну (НБ) «12,0 г/дл (якщо чоловічої статі) або «11,0 г/дл (якщо жіночої статі) до лікування. У певних варіантах здійснення у суб'єкта, що має РКО, у разі регулярного переливання крові переливання здійснюють у середньому один раз кожні три тижні або менше. У певних варіантах здійснення суб'єкт, що має РКО, отримав щонайменше 0,8 мг (наприклад, щонайменше 1,0 мг) фолієвої кислоти на добу (наприклад, протягом щонайменше 21 дня) до лікування. У певних варіантах здійснення у суб'єкта із РКО у разі регулярного переливання крові досягається зменшення загальної необхідної кількості переливань крові (наприклад, зменшення на щонайменше 33 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють) протягом 5 тижнів, 10 тижнів, 15 тижнів, 20 тижнів або 24 тижнів, 28 тижнів або 32 тижнів лікування. У певних варіантах здійснення суб'єк, що має РКО, якого не піддають регулярним переливанням крові (піддають не більше ніж 4 процедурам переливання за 12- місячний період до лікування та/(або не піддавали переливанню протягом З місяців до
Зо лікування) характеризується рівнем гемоглобіну (НБ) «10,0 г/дл незалежно від статі до лікування. У певних варіантах здійснення суб'єкта, що має РКО, піддавали спленектомії.
У певних варіантах здійснення у суб'єкта із РКО досягається відповідь щодо гемоглобіну, що являє собою збільшення концентрації НЬ після лікування порівняно з вихідним рівнем до лікування, що становить щонайменше 1,0 г/дл. У певних варіантах здійснення у суб'єкта із РКО досягається відповідь щодо гемоглобіну, що являє собою збільшення концентрації НЬ відносно вихідного рівня до лікування, що становить щонайменше 1,5 г/дл. У певних варіантах здійснення у суб'єкта із РКО досягається відповідь щодо гемоглобіну, що являє собою збільшення концентрації НЬ відносно вихідного рівня до лікування, що становить щонайменше 2,0 г/дл.
В одному варіанті здійснення мутантна форма РКЕ вибрана з групи, що складається з АЗІМ,
АЗба, 370, ВАОМУ, 8400, І 73Р, 580Р, РВ2Н, ВВ86Р, ІЗОМ, Т93І, 2958, М107Т, С1118, АТ15Р,
З120Р, НІ210, 5130Р, 5130, М134О0, 81350, А137Т, 1435, І153Т, А154Т, І155Р, С1159У,
В163С, 81631, Т164М, 2165М, 1167М, 21690, Е1720, М/2018, І219Т, А221У, 0221М, с222А,
Іг24Т, с2320С, М2530, 22638, п26З3МУ, Е266К, М269Б, 1272М, 1272Р, 2758, 42758, Е277К, м2гвос, ргвім, г287М, г2871, Мм288І, 0293М, 0293, А295І, А2ОБУ, ІЗТОМ, ІЗ314Т, ЕЗІ5К, МЗ16К, узго, мЗз2гоМ, 53308, 0331М, 03312, ОЗЗ1Е, 23325, МЗ335М, АЗ365, 8337, В337Р, 83370, рзЗзоМ, 03390, 2341А, 3410, ІЗ42Е, КЗ348М, АЗ520, ІЗ57Т, 3588, 2358Е, НЗ590, ВАЗБОН,
СзбоМ, М3610, 53640, КЗ65М, МЗб68Е, Т371І, 1 374Р, 5376І, Т384М, А!З85МУ, ВЗ85К, ЕЗ87С, рзЗоОоМ, АЗ92Т, М3930, М3935, МЗ9З3К, АЗ3945, АЗ940, АЗО4У, М3951, 0397МУ, 398А, МА40ОЗІ, с4068, Е407К, Е407с, Т408Р, Т408А, Т408І, КАТОЕ, 4115, 2411А, 0421К, АЯ423А, А42ЗА,
В426МУ, 84260, Е427А, Е427М, А431Т, Н449С0, І457У, 4580, А459У, МА6ОМ, А468У, А468О,
А4А700, Т477А, 4790, В479Н, 5485Е, Н4А86МУ, 4861, 84880, Н49ОМУ, І494Т, А495Т, А495БМ,
В8498С, В498Н, АБОЗМ, АБО4Ї, О5О5Е, М5О6І, 85100, 25118, 2511Е, 85185, В8531С, В5З2МУ, 85320, Е5380, 25408, 0550М, М552М, 1557А, 85590, В559Р, МОббК, М568МУ, А5690О, АБО,
О58Х, Е174Х, МУ201Х, Е241Х, К27ОХ, Е440Х, М486Х, О501Х, 1 508Х, К510Х, Е5З8Х, К559Х. Такі мутації описані в Сапи еї. аї., Віоса Сеїї5, МоїІесшез апа Оізеазев 2016, 57, ст. 100-109. В одному варіанті здійснення мутантна форма РКК вибрана з 53325, (33640, Т384М, К41ОЕ, К479Н,
КАТОК, К486МУ, К532МУ, К5100 та К490МУ. У певних варіантах здійснення мутантна форма РКК вибрана з А468У, А495МУ, ІЗОМ, Т408І, та О421К, та К498Н. У певних варіантах здійснення 60 мутантна форма РКЕ являє собою К532ММ, К410Е або 25100). У певних варіантах здійснення мутантна форма РКК являє собою К5100), К486УМ або К479Н.
В інших аспектах представлені способи лікування захворювання, вибраного з гемолітичної анемії, серповидноклітинного захворювання, таласемії, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії, синдрому Бассена-Корнцвейга та пароксизмальної нічної гемоглобінурії, у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, 0, Е, РЕ, б, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, РЕ, с, Н, І або у), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в лікуванні захворювання, вибраного з гемолітичної анемії, серповидноклітинного захворювання, таласемії, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії синдрому Бассена-Корнцвейга (та пароксизмальної нічної гемоглобінурії, у суб'єкта. Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або 3), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для лікування захворювання, вибраного з гемолітичної анемії, серповидноклітинного захворювання, таласемії, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії, синдрому Бассена-
Корнцвейга та пароксизмальної нічної гемоглобінурії, у суб'єкта, який цього потребує. В одному аспекті захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою гемолітичну анемію.
В інших аспектах у даному документі представлені способи лікування таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії) у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, О, Е, Е, б, Н,
Ї або У), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі.
Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або у), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в лікуванні таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії). Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або У), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для лікування таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно- незалежної таласемії).
Зо В інших аспектах у даному документі представлені способи лікування таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії) у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А або фармацевтичної композиції на її основі. Також представлена кристалічна форма А або фармацевтична композиція на її основі для застосування в лікуванні таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії). Додатково представлене застосування кристалічної форми А або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для лікування таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії).
В інших аспектах у даному документі представлені способи лікування таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії) у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми ОО або фармацевтичної композиції на її основі. Також представлені кристалічна форма О або фармацевтична композиція на її основі для застосування в лікуванні таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії). Додатково представлене застосування кристалічної форми О або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для лікування таласемії (наприклад, бета-таласемії або трансфузійно-незалежної таласемії).
У певних варіантах здійснення суб'єктом є дорослий суб'єкт з таласемією. У певних варіантах здійснення у суб'єкта наявна таласемія, така як проміжна форма Вр-таласемії, НЬЕ-р- таласемія, а-таласемія (захворювання, пов'язане з НЬН) або р-таласемія з мутаціями в 1 або більше генах а-ланцюгів. У певних варіантах здійснення у суб'єкта наявна бета-таласемія або трансфузійно-незалежна таласемія. У певних варіантах здійснення суб'єктом є дорослий суб'єкт чоловічої статі з таласемією, такою як бета-таласемія або трансфузійно-незалежна таласемія.
У певних варіантах здійснення суб'єктом є суб'єкт жіночої статі з таласемією, такою як бета- таласемія або трансфузійно-незалежна таласемія. У певних варіантах здійснення суб'єктом є дорослий суб'єкт жіночої статі з таласемією, такою як бета-таласемія або трансфузійно- незалежна таласемія. У певних варіантах здійснення концентрація гемоглобіну в суб'єкта становить 6,0 г/удл або менше. У певних варіантах здійснення концентрація гемоглобіну в суб'єкта становить 7,0 г/дл або менше. У певних варіантах здійснення концентрація гемоглобіну бо в суб'єкта становить 8,0 г/дл або менше. У певних варіантах здійснення концентрація гемоглобіну в суб'єкта становить 9,0 г/удл або менше. У певних аспектах суб'єкт, що має трансфузійно-незалежну таласемію, не має відомого анамнезу (наприклад, був діагностований у минулому) НЬБ- або НЬС-форм таласемії. У певних варіантах здійснення термін "грансфузійно-незалежна" таласемія стосується суб'єктів з таласемією, що характеризуються не більше ніж 4 (наприклад, п'ятьма) одиницями КВС, переливання яких здійснюють протягом 24-тижневого періоду до першого дня введення кристалічної або аморфної форми, описаної у даному документі, та/або відсутністю переливання КВС за 8 тижнів до першого дня введення кристалічної або аморфної форми, описаної у даному документі.
В інших аспектах у даному документі представлені способи збільшення тривалості життя еритроцитів (КВС) у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, С, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, С, Н, І або У), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в збільшенні тривалості життя еритроцитів (КВС) у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, с, Н, І або У), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для збільшення тривалості життя еритроцитів (КВС). В одному аспекті кристалічну форму А, В, С, О, Е, Е, б, Н, або у), або аморфну форму сполуки формули (І), або фармацевтичну композицію на їх основі екстракорпорально додають безпосередньо до цільної крові або еритроцитарної маси.
В інших аспектах у даному документі представлені способи регуляції рівнів 2,3- дифосфогліцерату в крові у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають приведення крові в контакт із ефективною кількістю кристалічної форми А, В, С, 0, Е, РЕ, б, Н, І або У), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, С, Н, І або у), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в регуляції рівнів 2,3- дифосфогліцерату в крові у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, РЕ, б, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату
Зо для регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату в крові.
В інших аспектах у даному документі представлені способи лікування анемії у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А,
В, С, 0, Е, Е, о, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, с, Н, І або у), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в лікуванні анемії у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, РЕ, б, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для лікування анемії. В одному аспекті анемія, яка підлягає лікуванню, являє собою дизеритропоетичну анемію.
У певних варіантах здійснення анемія являє собою дизеритропоетичну анемію, таку як вроджена дизеритропоетична анемія типу І, ЇЇ, І або ІМ. У певних варіантах здійснення анемія являє собою гемолітичну анемію. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою вроджену та/або спадкову форму гемолітичної анемії, таку як РКО, серповидноклітинне захворювання, види таласемії (наприклад, альфа- або бета- або трансфузійно-незалежну таласемію), спадковий сфероцитоз, спадковий еліптоцитоз), пароксизмальну нічну гемоглобінурію, абеталіпопротеїнемію (синдром Бассена-Корнцвейга) У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою набуту гемолітичну анемію, таку як, наприклад, аутоїмунна гемолітична анемія, гемолітична анемія, індукована лікарським засобом. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою анемію, яка є частиною мультисистемного захворювання, таку як анемія у разі вродженої еритропоетичної протопорфірії, анемія Фанконі, анемія Даймонда-Блекфена.
У разі використання у даному документі термін "анемія" означає дефіцит еритроцитів (КВС) та/або гемоглобіну. У разі використання у даному документі анемія включає всі типи клінічно вираженої анемії, наприклад (без обмеження), мікроцитарну анемію, залізодефіцитну анемію, гемоглобінопатії, порушення синтезу гема, порушення синтезу глобіну, сидеробластну анемію, нормоцитарну анемію, анемію, зумовлену хронічними захворюваннями, апластичну анемію, гемолітичну анемію, макроцитарну анемію, мегалобластичну анемію, перніциозну анемію, диморфну анемію, анемію у недоношених, анемію Фанконі, спадковий сфероцитоз, бо серповидноклітинне захворювання, аутоїмунну гемолітичну анемію теплого типу, гемолітичну анемію із холодовими аглютинінами, остеопетроз, таласемію та мієлодиспластичний синдром.
У певних варіантах здійснення анемію можна діагностувати за розгорнутим клінічним аналізом крові. У певних варіантах здійснення анемію можна діагностувати на основі вимірювання одного або більше маркерів гемолізу (наприклад, кількості КВС, гемоглобіну, ретикулоцитів, шистоцитів, лактатдегідрогенази (ІОН), гаптоглобіну, білірубіну та феритину), та/або середнього об'єму еритроциту (МСМ) у разі гемосидеринурії, талабо ширини розподілу еритроцитів за об'ємом (КОМУМ). У контексті даного винаходу анемія присутня у тому випадку, якщо концентрація гемоглобіну (НБ) в індивідуума знаходиться на рівні менше необхідного, наприклад, концентрація НЬ становить менше ніж 14 г/дл, більш переважно менше ніж 13 г/дл, більш переважно менше ніж 12 г/дл, більш переважно менше ніж 11 г/дл або найбільш переважно менше ніж 10 г/дл.
У певних варіантах здійснення у даному документі представлений спосіб підвищення кількості гемоглобіну у суб'єкта шляхом введення ефективної кількості кристалічної форми А, В,
С, 0, Е, Е, б, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення також у даному документі представлений спосіб підвищення кількості гемоглобіну в суб'єкта, що має таласемію, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, р, Е, Е, о, Н, І або у), або кристалічної вільної основи, або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Додатково представлений спосіб підвищення кількості гемоглобіну в суб'єктів, що мають трансфузійно-незалежну таласемію, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, ОЮ, Е, ГЕ, о, Н, або 9, або кристалічної вільної основи, або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації гемоглобіну в суб'єкта. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ до необхідного рівня, наприклад, більше ніж 10 г/дл, більш переважно більше ніж 11 г/дл, більш переважно більше ніж 12 г/дл, більш переважно більше ніж 13 г/дл або найбільш переважно більше ніж 14 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ на щонайменше приблизно 0,5 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення
Зо концентрації НЬ на щонайменше приблизно 1,0 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ на щонайменше приблизно 1,5 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ на щонайменше приблизно 2,0 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НОЮ на щонайменше приблизно 2,5 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬЮ на щонайменше приблизно 3,0 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ на щонайменше приблизно 3,5 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НОЮ на щонайменше приблизно 4,0 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬЮ на щонайменше приблизно 4,5 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ на щонайменше приблизно 5,0 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НОЮ на щонайменше приблизно 5,5 г/дл. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації Но на щонайменше приблизно 6,0 г/дл. У певних варіантах здійснення підвищення концентрації НЬЮ визначається відносно вихідного рівня у разі одного або більше оцінювань між тижнем 1 та тижнем 20 (наприклад, між тижнем 2 та тижнем 15, між тижнем З та тижнем 15 та між тижнем 4 та тижнем 12) лікування за допомогою ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, С, Н, І або у, або кристалічної вільної основи, або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ, як описано вище, у суб'єктів жіночої статі, що мають таласемію (наприклад, бета-таласемію або трансфузійно-незалежну таласемію). У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ відносно вихідного рівня до приблизно 12 г/дл у суб'єктів жіночої статі що мають таласемію (наприклад, бета-таласемію або трансфузійно-незалежну таласемію). У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ, як описано вище, у суб'єктів чоловічої статі, що мають таласемію (наприклад, бета-таласемію або трансфузійно-незалежну таласемію). У певних варіантах здійснення представлені способи підвищення концентрації НЬ відносно вихідного рівня до приблизно 13 г/дл у суб'єктів чоловічої статі, що мають таласемію (наприклад, бета-таласемію або трансфузійно-незалежну таласемію). бо У деяких аспектах у даному документі представлені способи лікування гемолітичної анемії у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або 3), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна формаА, В, С, 0, Е, Е,
С, Н, І або 3), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в лікуванні гемолітичної анемії у суб'єкта, який цього потребує.
Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, 0, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для лікування гемолітичної анемії. В одному аспекті гемолітична анемія, яка підлягає лікуванню, являє собою спадкову та/або вроджену гемолітичну анемію, набуту гемолітичну анемію або анемію, яка є частиною мультисистемного захворювання.
У деяких аспектах у даному документі представлені способи лікування серповидноклітинного захворювання у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Р, б, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, 0, Н, І або у), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в лікуванні серповидноклітинного захворювання у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або 3), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для лікування серповидноклітинного захворювання.
У деяких аспектах у даному документі представлені способи лікування таласемії, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-
Корнцвейга, серповидноклітинного захворювання, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії або анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А,
В, С, 0, Е, Е, о, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, С, Н, І або у, або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для
Зо застосування в лікуванні таласемії, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-Корнцвейга, серповидноклітинного захворювання, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії або анемії у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б,
Н, І або У), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для лікування таласемії, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-Корнцвейга, серповидноклітинного захворювання, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії або анемії.
У деяких аспектах у даному документі представлені способи активації РКЕ дикого типу або мутантної форми РКК в еритроцитах у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Р, б, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі. Також представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, 0, Н, І або у), або аморфна форма сполуки формули (І), або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в активації РКК дикого типу або мутантної форми РКК в еритроцитах у суб'єкта, який цього потребує.
Додатково представлене застосування кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі у виготовленні лікарського препарату для активації РКЕ дикого типу або мутантної форми РКЕ. в еритроцитах.
БО Представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, 0, Н, І або У або аморфна форма сполуки формули (І) та фармацевтичні композиції, описані у даному документі, є активаторами мутантних форм РКЕ, що характеризуються більш низькими рівнями активності порівняно з такими у дикого типу, тому вони є застосовними для способів за даним винаходом. Такі мутації в РКК можуть впливати на активність ферменту (каталітичну ефективність), регуляторні властивості (модуляцію за допомогою бісфосфату фруктози (ЕВР)УАТР) та/або термостабільність ферменту. Приклади таких мутацій описані в Маепіїйпі єї аї., УВС 2002. Деякі приклади мутантних форм, які активуються сполуками, описаними у даному документі, включають 53325, (33640, Т384М, К479Н, МК479К, К486УУ, К532МУ, К5100О та К490МУ. Без обмеження будь-якою теорією в певних варіантах здійснення сполуки, описані у даному бо документі, впливають на рівні активності мутантних форм РКК шляхом активування мутантних форм РКК, не сприйнятливих до ЕВР, відновлення термостабільності у мутантних форм зі зниженою стабільністю або відновлення каталітичної ефективності у мутантних форм із порушеною функцією. Активувальну активність сполук за даним винаходом щодо мутантних форм РКК можна досліджувати згідно зі способом, описаним у прикладах. Сполуки, описані у даному документі, також є активаторами РКК дикого типу.
У певних варіантах здійснення представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або 3 або аморфна форма сполуки формули (І) та фармацевтичні композиції, описані у даному документі, збільшують афінність РКК до фосфоенолпірувату (РЕР). У певних варіантах здійснення представлені кристалічна форма А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або У) або аморфна форма сполуки формули (І) та фармацевтичні композиції, описані у даному документі, відновлюють здатність КВС перетворювати РЕР та АОР в піруват та АТР.
У певних варіантах здійснення у даному документі представлені способи зниження частоти переливання крові у суб'єкта із РКО, які передбачають введення суб'єкту кристалічної форми А,
В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або 9) або аморфної форми сполуки формули (І) та фармацевтичних композицій, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення вводять кристалічну форму А. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 5 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 15 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 10 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 15 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 15 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 15 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 20 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 15 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 25 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 15 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 30 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 15 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 35 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 15 тижнів. У
Зо певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 40 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 5 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 10 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 15 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 20 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 25 905 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 30 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 35 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів. У певних варіантах здійснення частоту переливання крові знижують на щонайменше 40 95 кількості одиниць КВС, переливання яких здійснюють протягом щонайменше 20 тижнів.
У деяких аспектах у даному документі представлені способи оцінювання суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або у, або аморфної форми сполуки формули (), або фармацевтичної композиції на їх основі та одержання значення для рівня кристалічної або аморфної форми, рівня 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ОРС), рівня аденозинтрифосфату (АТР) або рівня активності РКК у суб'єкта із забезпеченням, таким чином, оцінювання суб'єкта. У деяких аспектах значення для рівня одержують шляхом аналізу концентрації в плазмі крові кристалічної або аморфної форми. У деяких аспектах рівень 2,3-ЮОРО одержують шляхом аналізу концентрації 2,3-ОРО у крові. У деяких аспектах рівень АТР одержують шляхом аналізу концентрації АТР у крові. У деяких аспектах рівень активності РКК одержують шляхом аналізу концентрації "З3б-мітки у крові. У деяких аспектах аналіз проводять шляхом аналізу зразків біологічної рідини. У деяких аспектах біологічна рідина являє собою кров. У деяких аспектах аналіз проводять за допомогою мас- 60 спектрометрії. У деяких аспектах аналіз проводять за допомогою І С-М5.
У деяких аспектах у даному документі представлені способи оцінювання суб'єкта, при цьому спосіб передбачає одержання значення для рівня кристалічної форми А, В, С, О, Е, ГЕ, б, Н, або у, або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі, рівня 2,3-ОРС, рівня АТР або рівня активності РКЕ. у суб'єкта, якого піддавали лікуванню за допомогою кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, с, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі, із забезпеченням, таким чином, оцінювання суб'єкта. У деяких аспектах одержання передбачає одержання зразка від суб'єкта. У деяких аспектах одержання передбачає передачу значення іншим особам. У деяких аспектах інша особа являє собою особу, яка здійснювала введення кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І або 3), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі.
У деяких аспектах у даному документі представлені способи лікування суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості кристалічної форми А,
В, С, 0, Е, Е, о, Н, І або у), або аморфної форми сполуки формули (І), або фармацевтичної композиції на їх основі та одержання значення для рівня кристалічної або аморфної форми, рівня 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ОРО), рівня аденозинтрифосфату (АТР) або рівня активності
РКК у суб'єкта із забезпеченням, таким чином, лікування суб'єкта.
В іншому аспекті у даному документі представлені способи лікування дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі. У певних варіантах здійснення дефіцит РКК асоційований із мутацією РКК. Також представлена кристалічна форма вільної основи сполуки 1 або фармацевтична композиція на її основі для застосування в лікуванні дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта, який цього потребує.
Додатково представлене застосування кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для лікування дефіциту піруваткінази (РКО).
В інших аспектах представлені способи лікування захворювання, вибраного з гемолітичної анемії, серповидноклітинной анемії, таласемії, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії, синдрому Бассена-Корнцвейга та пароксизмальної нічної
Зо гемоглобінурії, у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі. В одному аспекті захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою гемолітичну анемію.
В інших аспектах у даному документі представлені способи лікування гемолітичної анемії, які передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі. Також представлені кристалічна форма вільної основи сполуки 1 або фармацевтична композиція на її основі для застосування в лікуванні гемолітичної анемії у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для лікування гемолітичної анемії.
В інших аспектах у даному документі представлені способи лікування серповидноклітинного захворювання, які передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі. Також представлені кристалічна форма вільної основи сполуки 1 або фармацевтична композиція на її основі для застосування в лікуванні серповидноклітинного захворювання у суб'єкта, який цього потребує.
Додатково представлене застосування кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для лікування серповидноклітинного захворювання.
В інших аспектах у даному документі представлені способи лікування таласемії (наприклад, бета-таласемії), які передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі. Також представлена кристалічна форма вільної основи сполуки 1 або фармацевтична композиція на її основі для застосування в лікуванні таласемії (наприклад, бета-таласемії) у суб'єкта, який цього потребує.
Додатково представлене застосування кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для лікування таласемії (наприклад, бета-таласемії).
В інших аспектах у даному документі представлені способи збільшення тривалості життя еритроцитів (КВС) у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної бо композиції на її основі. В одному аспекті кристалічну форму вільної основи сполуки 1 або фармацевтичну композицію на її основі екстракорпорально додають безпосередньо до цільної крові або еритроцитарної маси. Також представлені кристалічна форма вільної основи сполуки 1 або фармацевтична композиція на її основі для застосування в збільшенні тривалості життя еритроцитів (КВС) у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для збільшення тривалості життя еритроцитів (КВС).
В інших аспектах у даному документі представлені способи регуляції рівнів 2,3- дифосфогліцерату в крові у суб'єкта, який цього потребує, що передбачають приведення крові в контакт з ефективною кількістю кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі. Також представлені кристалічна форма вільної основи сполуки 1 або фармацевтична композиція на її основі для застосування в регуляції рівнів 2,3- дифосфогліцерату в крові у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату в крові.
В інших аспектах у даному документі представлені способи лікування анемії у суб'єкта, який цього потребує, які передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі. В одному аспекті анемія, яка підлягає лікуванню, являє собою дизеритропоетичну анемію. Також представлені кристалічна форма вільної основи сполуки 1 або фармацевтична композиція на її основі для застосування в лікуванні анемії у крові у суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для лікування анемії.
У певних варіантах здійснення у даному документі представлений спосіб підвищення кількості гемоглобіну в суб'єкта шляхом введення ефективної кількості кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі. Також представлена кристалічна форма вільної основи сполуки 1 або фармацевтична композиція на її основі для застосування в підвищенні кількості гемоглобіну в суб'єкта, який цього потребує. Додатково представлене застосування кристалічної форми вільної основи сполуки 1 або фармацевтичної композиції на її основі у виготовленні лікарського препарату для підвищення кількості
Зо гемоглобіну.
У деяких аспектах терапевтично ефективну кількість розкритої форми (кристалічної форми
А, В, С, 0, Е, Е, о, Н, І, у, кристалічної вільної основи або аморфної форми) можна вводити в клітини в культурі, наприклад, іп міїго або ех мімо, або суб'єкту, наприклад, іп мімо, для лікування, попередження та/або діагностики ряду порушень, у тому числі порушень, описаних у даному документі нижче.
В одному аспекті розкриті композиції, способи лікування та шляхи їх застосування, що передбачають розкриту форму (кристалічну форму А, В, С, 0, Е, Е, С, Н, І, у), кристалічну форму вільної основи або аморфну форму), додатково передбачають введення або застосування фолієвої кислоти. Введення або застосування фолієвої кислоти можна здійснювати перед введенням або застосуванням кристалічної або аморфної форм, описаних у даному документі, під час та/або після нього. Однак, в одному аспекті фолієву кислоту вводять або застосовують до розкритої форми (кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, 0, Н, І, У, кристалічної вільної основи або аморфної форми) та/або одночасно з нею. Таким чином, в одному аспекті у даному документі представлений спосіб лікування стану, описаного у даному документі (наприклад,
РКО, анемії, такої як гемолітична анемія, набута гемолітична анемія та серповидноклітинна анемія, таласемії (наприклад, бета-таласемії, альфа-таласемії, трансфузійно-незалежної таласемії та тощо), серповидноклітинного захворювання, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії, синдрому Бассена-Корнцвейга та пароксизмальної нічної гемоглобінурії); збільшення тривалості життя КВС; регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату в крові; активації РКЕ дикого типу або мутантної форми РКК в еритроцитах; підвищення кількості гемоглобіну; оцінювання рівня 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ОРС), рівня аденозинтрифосфату (АТР) або рівня активності РКК; оцінювання рівня 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ОРО), рівня аденозинтрифосфату (АТР) або рівня активності РКК у суб'єкта, який цього потребує, що передбачає введення суб'єкту ефективної кількості розкритої форми (кристалічної форми А, В,
С, 0, Е, Р, б, Н, І, У, кристалічної вільної основи або аморфної форми) та фолієвої кислоти.
В аспектах, де фолієву кислоту вводять або застосовують до розкритої форми (кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Р, б, Н, І, У, кристалічної вільної основи або аморфної форми), фолієву кислоту можна застосовувати за щонайменше 5 днів, щонайменше 10 днів, щонайменше 15 днів, щонайменше 20 днів або щонайменше 25 днів до введення або застосування розкритої бо форми. В одному аспекті фолієву кислоту вводять або застосовують за щонайменше 20,
щонайменше 21, щонайменше 22, щонайменше 23, щонайменше 24 або щонайменше 25 днів до введення або застосування розкритої форми. В іншому аспекті фолієву кислоту вводять за щонайменше 21 день до введення або застосування розкритої форми. В іншому аспекті фолієву кислоту вводять або застосовують за 1-30 днів до введення або застосування розкритої форми.
В іншому аспекті фолієву кислоту вводять або застосовують за 5-25 днів до введення або застосування розкритої форми. В іншому аспекті фолієву кислоту вводять або застосовують за 10-30 днів до введення або застосування розкритої форми. В іншому аспекті фолієву кислоту вводять або застосовують за 10-25 днів до введення або застосування розкритої форми. В іншому аспекті фолієву кислоту вводять або застосовують за 15-25 днів до введення або застосування розкритої форми. В іншому аспекті фолієву кислоту вводять або застосовують за 20-25 днів до введення або застосування розкритої форми.
Конкретні кількості фолієвої кислоти, яка підлягає введенню або застосуванню з розкритою формою, будуть змінюватися залежно від суб'єкта, який підлягає лікуванню, та конкретного режиму введення. У певних аспектах ефективна кількість фолієвої кислоти становить від приблизно 0,1 мг до приблизно 10 мг на добу. У певних аспектах ефективна кількість фолієвої кислоти становить щонайменше 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 або 1,0 мг на добу. В одному аспекті ефективна кількість фолієвої кислоти становить щонайменше 0,8 мг на добу або щонайменше 1,0 мг на добу.
Передбачається, що кількість фолієвої кислоти можна об'єднувати з будь-якою кількістю розкритої форми, описаної у даному документі. Таким чином, у певних аспектах у даному документі представлений спосіб лікування стану, описаного у даному документі (наприклад,
РКО, анемії, такої як гемолітична анемія, набута гемолітична анемія та серповидноклітинна анемія, таласемії (наприклад, бета-таласемії, альфа-таласемії, трансфузійно-незалежної таласемії тощо), серповидноклітинного захворювання, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії, синдрому Бассена-Корнцвейга та пароксизмальної нічної гемоглобінурії); збільшення тривалості життя КВС; регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату в крові; активації РКК дикого типу або мутантної форми РКК в еритроцитах; підвищення кількості гемоглобіну; оцінювання рівня 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ОРС), рівня аденозинтрифосфату (АТР) або рівня активності РКК; оцінювання рівня 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ОРО), рівня
Зо аденозинтрифосфату (АТР) або рівня активності РКК у суб'єкта, який цього потребує, що передбачає введення суб'єкту ефективної кількості розкритої форми, описаної у даному документі (кристалічної форми А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, І, у, кристалічної форми вільної основи або аморфної форми), та фолієвої кислоти, де фолієву кислоту вводять до розкритої форми (наприклад, за щонайменше 21 день до цього) та/або одночасно з нею, при цьому розкриту форму (наприклад, форму А) вводять у кількості 5, 20 або 50 мг ВІО, та при цьому фолієву кислоту вводять у кількості щонайменше 0,8 мг/доба.
Пояснення на прикладах
Як показано в прикладах нижче, кристалічні й аморфні форми одержують згідно з наступними загальними процедурами.
Типові застосовувані скорочення наведені нижче.
Зо
Градуси.д//////11111111111111
Еквіваленти. 77777711 (екс ббєм 71111111 (об
Аналіз за допомогою порошкової рентгенівської дифракції здійснювали з використанням
Кідаки Міпігіех 600. Зразки одержували на пластинах із 5і з нульовим відбиттям. Звичайне сканування здійснюється за значень 28 від 4 до 30 градусів із розміром кроку 0,05 градуса за п'ять хвилин за 40 кВ та 15 мА. Сканування з високою роздільною здатністю здійснюється за значень 28 від 4 до 40 градусів із розміром кроку 0,05 градуса за тридцять хвилин за 40 кВ та 15
МА. Типові параметри ХКРО перераховані нижче. щілиною фіксованого розміру
Аналіз за допомогою диференційної сканувальної калориметрії здійснювали з використанням Мейшег Тоіїєдо 0503. Необхідну кількість зразка зважували безпосередньо в герметичному алюмінієвому тиглі з мікроотвором. Звичайна маса зразка становить 3-5 мг.
Звичайний діапазон температур становить від 30 "С до 300 "С за швидкості нагрівання 10 "С за хвилину (загальний час 27 хвилин). Типові параметри для О5С перераховані нижче.
Термогравіметричний аналіз та диференціальну сканувальну калориметрію здійснювали з використанням Мешег Тоїедо ТОА/О5С:, Необхідну кількість зразка зважували безпосередньо в герметичному алюмінієвому тиглі з мікроотвором. Звичайна маса зразка для вимірювання становить 5-10 мг. Звичайний діапазон температур становить від 30 "С до 300 "С за швидкості нагрівання 10 "С за хвилину (загальний час 27 хвилин). Захисні гази та гази для продувки являють собою азот (20-30 мл/хв. та 50-100 мл/хв.). Типові параметри О5С/ТСА перераховані нижче.
Аналіз за допомогою динамічної сорбції пари (0М5) здійснювали з використанням ЮМ5
Іпійіпвзіс 1. Зразок завантажували в тигель для зразка та суспендували з мікроваг. Звичайна маса зразка для вимірювання шляхом ЮМУ5 становить 25 мг. Газоподібний азот, барботований через дистильовану воду, забезпечує необхідну відносну вологість. Звичайне вимірювання включає наступні стадії. 1. Урівноваження за 50 95 ВАН. 2. Від 50 95 до 2 Фо (50 Уо, 40 Уо, ЗО 95, 20 95,10 9011 2 95).
Витримування протягом мінімум 5 хв. та максимум протягом 60 хвилин за кожного значення вологості. Критерій проходження становить менше ніж 0,002 905 зміни. 3. Від 2 9о до 95 95 (2 то, 10 то, 20 то, Зо то, 40 то, 50 то, 6о0 то, 70 то, 80 то, 90 то, 95 о).
Витримування протягом мінімум 5 хв. та максимум протягом 60 хвилин за кожного значення вологості. Критерій проходження становить менше ніж 0,002 95 зміни. 4. Від 95 905 до 2 95 (95 95, 80 У, 70 90, 60 У, 50 У, 40 95, ЗО У, 20 У, 10 9, 2 95).
Витримування протягом мінімум 5 хв. та максимум протягом 60 хвилин за кожного значення вологості. Критерій проходження становить менше ніж 0,002 95 зміни. 5. Від 2 95 до 50 95 (2 95, 10 Фо, 20 Уо, ЗО 90, 40 90, 50 У).
Витримування протягом мінімум 5 хв. та максимум протягом 60 хвилин за кожного значення вологості. Критерій проходження становить менше ніж 0,002 95 зміни.
Протонний ЯМР здійснювали на спектрометрі ВгиКкег Амапсе 300 МГц. Тверді речовини розчиняли в 0,75 мл дейтерованого розчинника у флаконі об'ємом 4 мл та переносили в ампулу для ЯМР-спектроскопії (УмМітай із тонкою стінкою 5 мм, 8", 200 МГц, 506-РР-8). Звичайне вимірювання зазвичай являє собою 16 сканувань. Типові параметри ЯМР перераховані нижче.
Спектрометр ВгиКег Амапсе, 500 МГц 500,13 Гц
Титрування за методом Карла-Фішера для визначення води здійснювали з використанням 785 ОМР Тійніпо та 703 Ті апа, оснащених подвійними платиновими дротяними електродами 6.0338.100. Зразки розчиняли в метанолі із ступенем чистоти, придатним для НРІ С, або в безводному метанолі та титрували за допомогою НуагапаІ-Сотрозіїе 5. Звичайна маса зразка
Зо для вимірювання становить 0,03-0,10 г. Для калібрування використовують Нуагапаї, стандарт води, 1 ваг. Об.
Сполука 1, а саме некристалічна вільна основа, може бути одержана згідно з процедурами, описаними нижче.
Стадія 1
Стадія 1 о ох З Піридин, СНУСМ о Ф
ЕЮ - 9 я о
Ею
Розчин, який містить етил-4-амінобензоат (16,0 г, 97 ммоль) та піридин (14,0 г, 177 ммоль) в ацетонітрилі (55 мл), додавали протягом 1,2 години до перемішуваної суспензії хінолін-8- сульфонілхлориду (20,0 г, 88 ммоль) в безводному ацетонітрилі (100 мл) за 65 "С. Суміш перемішували протягом 3,5 години за 65 "С, охолоджували до 20 "С протягом 1,5 години та витримували до тих пір, поки не додавали воду (140 мл) протягом 1 години. Тверді речовини вилучали шляхом фільтрації, промивали 2 рази (по 100 мл кожний раз) за допомогою суміші ацетонітрил/вода (40/60 вага/вага) та висушували до досягнення постійної ваги у вакуумній печі за 85 "С. В результаті аналізу білої твердої речовини (30,8 г, 87 ммоль) виявили, що (А) чистота етил-4-(хінолін-Я-сульфонамідо)бензоату згідно НРІ С становить 99,4 95, (В) І! С-М5 відповідає структурі (Мая1) - 357 (колонка С18 із елююванням за допомогою 95-5 СНзСМ/води, модифікованих за допомогою мурашиної кислоти, протягом 2 хвилин), та (С) "Н ЯМР відповідає структурі (400 МГц, ОМ5О-адв" - 6 10,71 (5, 1Н), 9,09 (да, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,46 (дак о-151, 7,3, 1,5 Гц, 2Н), 8,26 (аа, 9У-8,3, 1,4 Гу, 1Н), 7,84-7,54 (т, АН), 7,18 (аа, 9-8,6, 1,3 Гц, 2Н), 4,26-4,07 (т, 2Н), 1,19 (49, 9-71, 1,2 Гу, ЗН)).
Одержання 4-(хінолін-д-сульфонамід)бензойної кислоти
Стадія 2 с Стадія 2 у о о бе ТНЕ/Нг2О о од / хо / хх х- )--м НС МН о о В Ф
Розчин Масон (16,2 г, 122 ммоль) додавали протягом 30 хвилин до перемішуваної суспензії етил-4-(хінолін-Я-сульфонамідо)бензоату (20,0 г, 56,2 ммоль) у воді (125 мл) за 75 "С. Суміш перемішували за 75-80 "С протягом З годин, охолоджували до 20 "С та витримували до тих пір, поки не додавали ТНЕ (150 мл). Хлористоводневу кислоту (11 950 НСІ, 81 мл, 132 ммоль) додавали протягом періоду більше 1 години до досягнення рН 3,0. Тверді речовини вилучали шляхом фільтрації за 5 "С, промивали водою (2 х 100 мл) та висушували до постійної ваги у вакуумній печі за 85 "С. В результаті аналізу білої твердої речовини (16,7 г, 51 ммоль) виявили, що (А) чистота 4-(хінолін-д-сульфонамід)бензойної кислоти згідно НРІС - »99,9 95, І 0-М5 відповідає структурі (М--1) - 329 (колонка С18 із елююванням за допомогою 95-5 СНазСМ/води, модифікованих за допомогою мурашиної кислоти, протягом 2 хвилин), та "Н ЯМР відповідає
Зо структурі (400 МГц, ОМ5О-дв) - б 12,60 (5, 1Н), 10,67 (5, 1Н), 9,09 (аа, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,46 (аа, 913,1, 7,3, 1,5 Гц, 2Н), 8,26 (аа, 9-82, 1,5 Гц, 1Н), 7,77-7,62 (т, ЗН), 7,64 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,16 (да, 9-8,7, 1,4 Гц, 2Н).
Одержання 1-(циклопропілметил)піперазину дигідрохлориду (4) 1) Мавн(одс)»
Сук у
М ' но вос7 2) НСІН,О гнсї ацетон 2 З 4
У реактор об'ємом 1 л в атмосфері Мо завантажували трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (2) (100,0 г, 536,9 ммоль), циклопропанкарбальдегід (3) (41,4 г, 590,7 ммоль), толуол (500,0 мл) та 2-пропанол (50,0 мл). До одержаного розчину додавали Мавн(ОдАс)з (136,6 г, 644,5 ммоль) частинами за 25-35 "С та суміш перемішували за 25 "С протягом 2 год. Додавали воду (300,0 мл) з наступним додаванням розчину Маон (30 95, 225,0 мл) до досягнення значення рн, яке дорівнює 12. Шари розділяли й органічний шар промивали водою (100,0 мл х 2). До органічного шару додавали хлористоводневу кислоту (37 905, 135,0 мл, 1,62 моль) та суміш перемішували за 25"С протягом б год. Шари розділяли та водний шар додавали до ацетону (2,0 л) за 2570 протягом 1 год. Одержану суспензію охолоджували до 0 "С. Тверду речовину фільтрували за 0 С, промивали за допомогою ацетону (100,0 мл х 2) та висушували з одержанням сполуки 4
(105,0 г) із 92 96 фактичним виходом. За допомогою І С-М5 (колонка С18 із елююванням 90-10 за допомогою СНзСМ/води протягом 2 хвилин) виявили, що (М'я-1) -141. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 11,93 (Бг. 5, 1Н), 10,08 (бг., 2Н), 3,65 (бБг. 5, 2Н), 3,46 (бБг. 5, 6Н), 3,04 (й, У-7,3 Гц, 2Н), 1,14-1,04 (т, 1Н), 0,65-0,54 (т, 2Н), 0,45-0,34 (т, 2Н) ррт.
Одержання /- М-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8-сульфонаміду (1) о
Фа о, і о х (Ор Ме г ОО
Мн ОМА но гне 5 4 1
У реактор об'ємом 2 л в атмосфері М2 завантажували 4-(хінолін-8-сульфонамідо)бензойну кислоту (5) (100,0 г, 304,5 ммоль) та ОМА (500,0 мл). До одержаної суспензії додавали СО (74,0 г, 456,4 ммоль) частинами за 25"С та суміш перемішували за 25 "С протягом 2 год. До одержаної суспензії додавали 1-(циклопропілметил)піперазину дигідрохлорид (4) (97,4 г, 457,0 ммоль) у вигляді однієї частини за 25"С та суміш перемішували за 25 "С протягом 4 год.
Додавали воду (1,0 л) протягом 2 год. Тверду речовину фільтрували за 25 "С, промивали за допомогою води та висушували під вакуумом за 65 "С з одержанням сполуки 1 (124,0 г) із 90 95 фактичним виходом. За допомогою І С-М5 (колонка С18 із елююванням 90-10 за допомогою
СНзСМ/води протягом 2 хвилин) виявили, що (М--1) «451. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,40 (Бг. 5, 1Н), 9,11 (ад, 9-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (да, 9У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 8,40 (аї, 9-7,4,1,1 Гу, 1Н), 8,25 (а9, 9У-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,76-7,63 (т, 2Н), 7,17-7,05 (т, 4Н), 3,57-3,06 (т, 4Н), 2,44-2,23 (т, 4Н), 2,13 (а, 9-66 Гц, 2Н), 0,79-0,72 (т, 1Н), 0,45-0,34 (т, 2Н), 0,07-0,01 (т, 2Н) ррт.
На даній стадії синтезу також ідентифікували дві домішки. Перша домішка являла собою сполуку ІМ-1 (відсоток площі приблизно 0,11 95 на основі ілюстративної НРІ С) з наступною структурою. о
М о п у щу ЗУ р Мото н Мах (Сполука ІМ-1)
Сполуку ІМ-1 одержували внаслідок присутності М-метилпіперазину, домішки у сполуці 2, та переносили для здійснення реакції зі сполукою 5. За допомогою ГС-М5 виявили, що (М'н1) -
Зо 411,2; (М-1) - 409,2. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б 10,43 (рг5, 1Н) 9,13-9,12 (т, 1Н), 8,52-8,50 (т, 1Н), 8,43-8,41 (т, 1Н), 8,26 (а, 9-40 Гц, 1 Н), 7,73-7,70 (т, 2Н), 7,15-7,097,69 (т, 4Н), 3,60- 3,25 (ріг, АН), 2,21 (рів, 4Н), 2,13 (5, ЗН).
Друга домішка являла собою сполуку ІМ-2 (відсоток площі приблизно 0,07 95 на основі ілюстративної НРІ С) з наступною структурою. о 54 р г о
ХХ х. о М Кл ж о (Сполука ІМ-2)
Сполуку ІМ-2 одержували за рахунок присутності піперазину, домішки, утвореної шляхом видалення захисної групи із сполуки 2. Піперазиновий залишок переносили для взаємодії з двома молекулами сполуки 5 з одержанням сполуки ІМ-2. За допомогою І С-М5 виявили, що
(Мат) - 707. "Н ЯМР (400 МГц, СЕзЗСООБ) б 9,30-9,23 (т, 4Н), 8,51 (в, 4Н), 8,20-8,00 (т, 4Н), 7,38-7,28 (т, 8Н), 4,02-3,54 (т, 8Н).
Експерименти щодо розчинності
Вимірювання розчинності проводили шляхом гравіметричного методу в 20 різних розчинниках за двох значень температури (23 "С та 507С). Зважували приблизно 20-30 мг форми А, синтез якої описаний нижче, та додавали 0,75 мл розчинника з утворенням зависі.
Завись потім перемішували протягом двох діб за вказаної температури. Флакон центрифугували та надосадову рідину збирали для вимірювання розчинності шляхом гравіметричного методу. Насичену надосадову рідину переносили в попередньо зважені флакони для НРІ С об'ємом 2 мл та зважували знову (флакон ж рідина). Незакритий флакон потім залишали на гарячій плиті за 50 "С для повільного випаровування розчинника протягом ночі. Флакони потім залишали в печі за 50 "С та під вакуумом для видалення залишкової кількості розчинника, отже, залишалася тільки розчинена тверда речовина. Флакон потім зважували (флакон ж- тверда речовина). В результаті цих трьох зважувань, флакон, флаконкрідина та флаконнтверда речовина, розраховували вагу розчиненої твердої речовини та розчинника. Потім з використанням значення густини розчинника, розраховували значення розчинності у вигляді мг твердої речовини/мл розчинника. Дані щодо розчинності узагальнені в таблиці 1.
Таблиця 1 (співвідношення наведені за об'ємом) розчинника
ВОНО 11111110
ПРА ССССССССС111111111111Ї11110111111112
Ацетон Г11111111111116 1
ВОАС 11111110 2 с
Ацетонприл.о////11111111111111111111Ї11114111111116 1
ОМЕКІВОДа(20)///77777777111111111111111111111Ї111111101111111111112 с змішування змішування
Лолуол.///////11111111111111111111111111Ї11110111111112
РАС С111111111111111111111111111111Ї11111710111111111
ПРАФМЗО:вода(80182)...:(/ (Її 11111116 СС
ПРАФЮМЗО:вода(70:25:5)....:К/...:С/И.Ї ОЇ 7777/7211 11171719
ПРАФМЗО:вода(70:22010)...///ССС77юЮ/«/«/«О|Ї111111Ї11111181
Оскільки розчинність в метанолі була значно вище, вимірювання продовжували до одержання більшої кількості систем розчинників, змішаних з метанолом. Результати показані у таблиці 2. 20-30 мг форми А відважували у флакон об'ємом 2 мл та додавали 500 мкл системи розчинників на основі Мен, як вказано у таблиці. Якщо відбувалося розчинення, додавали більшу кількість твердих речовин для утворення зависі. Потім зависі перемішували протягом двох діб. Флакони центрифугували та надосадову рідину збирали для вимірювання розчинності шляхом гравіметричного методу шляхом випаровування за 50 "С. Аналіз за допомогою ХКРО проводили щодо твердої речовини після фільтрації зависей.
Вода мала значний вплив на розчинність форми А. Наприклад, в системі МеОН:вода (1:1) розчинність за кімнатної температури становила 208 мг/мл, 118, 39 та 5 для відповідно 0 об. 95, 1 96, 2,5 95 та 5 95. Отже, просте додавання 5 об. 95 води зменшувало розчинність в 42 рази.
Використовували три композиції розчинників МеОН:вода (99:11 за об.), (98:2) та (95:5).
Приблизно 25 мг форми А відважували у флакон об'ємом 2 мл та додавали б об'ємів розчинника, потім повільно нагрівали для розчинення. Для експерименту з 5 95 води проводили додатковий тест з 8 об. розчинників. Див. таблицю 3.
Таблиця 2
Розчинник Розчинність, мг твердої (співвідношення наведені за об'ємом) речовини/мл розчинника
А А
МеОН:вода (1-1)
МеОН:вода (8:2)
ЕЮАС:МЕеОН (1 1
ЕЮАСс:МеОН (9:11 70 1 9
ЕЮАС:МеОН (1:9
ЕюнН:Меон (1
ЕОАС:МеОН (1:71) та 5 об. 95 води
МеОАс:Меон (1:1) та 5 об. 95 води
МеОАс:меОн (11
МеОАс:Меон (1:1) та 1 об. 95 води
МеОАСс:МеоН (1-1) та 2,5 об. 95 води
Таблиця З
Температура .
Об'єм під час Розчинність, М Додаткова Дифрактограма
Розчинник твердої речовини/мл | кількість розчинника| розчинення, ХАРО с розчинника води
МеонН:вода В я додаткова вер 16602806 оно дов
МеонН:вода вер 16606167 онов
МеонН:вода вер 1666167 А
МеонН:вода
З метою порівняння розчинність сполуки 1, тобто некристалічної вільної основи, також вимірювали у двох системах розчинників для спостереження впливу води. 2,5 об. 95 води не мали жодного впливу на розчинність сполуки 1. Див. таблицю 4.
Таблиця 4
Розчинність, мг твердої речовини/мл
Розчинник розчинника
МеОАдс:меОнН (171
МеОАСс:МеоН (1-1) та 2,5 об. 95 води
Експерименти зі скринінгу 1. Зависі з коротким терміном існування
Тверді речовини із зависі, одержані в процесі експериментів по вимірюванню розчинності, збирали для аналізу за допомогою ХКРО, показаного у таблиці 5. Структура А залишалася незмінною у більшості систем розчинників у зависі з терміном дві доби. У деяких випадках вона втрачала свою кристалічність, що вказувало на те, що більш тривале перемішування, можливо, приведе до зміни форми. Спостерігали три нових структури: структура В в ЕН за к. т. та 50 С; структура АС в ІРА за к. т.; структура О в ІРА та ацетонітрилі за 50 "С. Структура О к кристалічна вільна основа в ІРА:ОМ5О (8:2) за 50 76.
Крім того, завись терміном 2 доби одержували в сумішах розчинників на основі метанолу, та результати приведені в таблиці 6. У випадку, якщо було щонайменше 2,5 об. 95 води, структура
А залишалася незмінною. За наявності тільки 195 води структура А втрачала свою кристалічність за 50 "С, при цьому вона залишалася незмінною за кімнатної температури в зависі з терміном дві доби. У безводних сумішах, де була присутня значна кількість метанолу, структура А була нестабільною.
Таблиця 5 ступенем кристалічності
ВОНО 111111111111111111111171111111в'1Ї11111111в'/сщ у
ПРА ССС АС1Ї11111161сСсС
Ацетонприл.о////7711111111111Ї11111С1СА11Ї1111111601ссСсСсС , , О ж кристалічна вільна
Таблиця 6
ЕОАСМЕеОН(Я) 7111111117111111в11 11116 тенета я ЕІ
ЕЮАс:Меойн (1:9) А ступенем кристалічності вОНМеОНИт) /7711111111111111в'Ї1111в т можн 1 Сто
МеОАс:меон (1:11) А ступенем кристалічності моюшеноянтєтни | ок 0 С
Меодс:Меон (1:1) та 1 об. 95 води А ступенем кристалічності 2. Експерименти із зависсю кристалічної вільної основи
Сполуку 1, тобто кристалічну вільну основу, також суспендували в декількох системах розчинників, у яких гемісульфатна сіль демонструвала різні дифрактограми ХКРО з метою порівняння. Вільна основа залишалася незмінною в зависі через дві доби. Результати показані у таблиці 7.
Таблиця 7
Дифрактограма ХКРО після утворення зависі
Гозчинник
МеОАдс:меОнН (171
МеОАСс:МеоН (1-1) та 2,5 об. 95 води
ЕЮН
ІРА:вода (8:2)
ЕВ-А стосується кристалічної форми вільної основи сполуки 1 3. Експерименти з утворенням аморфної форми
Ліофілізацію у АСМ:воді (2:11 об.) здійснювали для утворення аморфного матеріалу.
Приблизно 250 мг форми А відважували у флакон об'ємом 20 мл та додавали 6 мл суміші розчинника, потім суміш нагрівали до 40 "С та витримували протягом 0,5 год., потім поміщали в морозильну камеру (-20 "С). Частину замороженої суміші (приблизно половину) вловлювали на фільтрі перед плавленням для аналізу. Іншу половину розплавляли, потім додавали 1 мл суміші
АСМ:вода (2:1 за об.) і 1 мл води та знову поміщали її в морозильну камеру. Нарешті дану суміш витримували в сублімаційній сушарці протягом ночі. Проводили аналіз за допомогою ХКРО одержаних твердих речовин. Див. таблицю 8.
Таблиця 8
Дифрактограма ХАРО
Форма Е (волога, відфільтрована, та аналіз за допомогою в мп АСМ:вода ХКО проведений негайно, 57-1-волога) (21) "вод Форма Е (суха вакуумна піч, 57-1-суха) Фільтрація
І Форма Е перетворювалася у форму А, коли вологий осад форми Е залишали у флаконі на ніч 1 мл АСМ:вода Сублімаційна (2:1) 42 мл води Форма А сушка
На підставі результату кристалізації випаровуванням утворення аморфного матеріалу спостерігали для зразка в ТНЕ. Даний експеримент повторювали, але натомість спостерігали структуру 0. Див. таблицю 9.
Таблиця 9
Дифрактограма ХАРО 13380
Кристалізація випаровуванням в розчиннику на основі МеОН приводила до утворення аморфного матеріалу. Даний експеримент повторно здійснювали за 55 "С шляхом додавання 1,5 об. метанолу для розчинення форми А. Потім розчин поміщали у вакуумну піч за 50 "С на ніч. ХРКО демонструвала, що одержана тверда речовина була аморфною. ТОА/О5С також демонструвала незначний ендотермічний процес, який супроводжувався поступовою втратою ваги, яка становить 2,7 95. Див. таблицю 10.
Таблиця 10
Дифрактограма ХАРО
Аморфна форма
Спосіб одержання аморфної форми вільної основи сполуки 1 був виявлений і описаний далі.
Зо Приблизно 4 мл ацетонітрилу об'єднували з 2 мл води. У сцинтиляційному флаконі об'ємом 20 мл суспендували надмірну кількість твердої речовини сполуки 1 в суміші розчинників таким чином, що тверді речовини розчинялися не повністю. Сцинтиляційний флакон закривали та систему поміщали в ванну для ультразвукової обробки за кімнатної температури протягом 10-
15 хвилин. Суспензію фільтрували через 0,45-мкм шприцевий фільтр у круглодонну колбу об'ємом 100 мл з одержанням прозорого розчину. Розчин заморожували з використанням бані з сухим льодом/ацетоном та заморожений розчин поміщали в ліофілізатор на щонайменше 18 год. з одержанням аморфної форми сполуки 1. ХКРО одержаної аморфної форми показана на фіг. 23. Термограми ТОА та О5С для аморфної вільної основи сполуки 1 показані на фіг. 24. 4. Кристалізація випаровуванням
Приблизно 0,3 мл-0,5 мл насиченого розчину форми А в різних системах розчинників випаровували до сухого стану та проводили застосовний аналіз ХКРО. Випаровування здійснювали за 50 "С та за атмосферного тиску (таблиця 11). У багатьох випадках кількість твердої речовини була дуже малою внаслідок невеликої розчинності. Дифрактограма ХАРО демонструвала збережену структуру А для зразків у МеОн за к. т., у суміші ацетон:вода (8:2) за
Кк. т. та 50 "С; вільну основу із низьким ступенем кристалічності спостерігали в АСМ за к. т. та 50 "С; аморфна форма утворювалася у МеОн за 50 "С та в ТНЕ за 50 760.
Таблиця 11
Розчинник випаровуванням речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини ступенем кристалічності ступенем кристалічності шення фени ГЕойннння
Циклогексан речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини ступенем кристалічності , , невелика кількість твердої невелика кількість твердої речовини речовини речовини речовини речовини речовини речовини
Кристалізацію випаровуванням здійснювали в системі розчинників на основі Меон після вимірювання розчинності. Результати показані в таблиці 12. У деяких випадках кількість твердої речовини була дуже малою внаслідок невеликої розчинності. Дифрактограма ХАРО демонструвала збережену структуру А для зразків у суміші МеОН:вода (11) за 50 "С, у суміші
МеОонН:вода (8:2) за к. т. та 50 "С, та у суміші ЕЮАс:МеоОнН:вода (1:1:0,05) за 50 "С; структура В виявлялася в суміші ЕН: Меон (1:1) за 50 "С; структуру Е спостерігали в суміші МеОАс:меон (1:1:0,05) за 50 "С; аморфна форма утворювалася в суміші ЕЮАс:Меон (1:1) за 50 "С та
МеоАс:мМеоні1:9) за к. т. та 50 76.
Таблиця 12
Сян ря кристалізації випаровуванням
Розчинник - -
Утворення зависі за Утворення зависі за твердої речовини
Невелика кількість
Невелика кількість Невелика кількість
Невелика кількість твердої речовини твердої речовини 5. Кристалізація з повільним і швидким охолодженням
Експерименти з повільним і швидким охолодженням проводили для дослідження поліморфного характеру форми А. В експериментах з повільним охолодженням приблизно 20- 35 мг форми А розчиняли за 55 "С в різних системах розчинників та потім охолоджували до Кк. т. (23 "С) протягом 5 годин, та якщо не спостерігали осадження, зразки охолоджували до 5 "С протягом 1 години. В експериментах зі швидким охолодженням розчини форми А за 55 "С швидко охолоджували до 0 "С шляхом поміщення флакона в баню з льодяною водою і, якщо не відбувалося осадження, зразки поміщали в морозильну камеру за -20 "С без перемішування для додаткового охолодження.
Як в експериментах зі швидким, так і з повільним охолодженням, не спостерігали осадження в суміші ІРА:!ОМ5О (7:3) та в суміші ІРА:ОМ5О:вода (65:30:5). Форма А не розчинялася в 77 об'ємах суміші МеОоНн:ЕЮЮН (3:7). Завись в суміші МеОНн:ЕЮН (3:7) фільтрували та піддавали аналізу, який демонстрував перетворення в структуру В. В експерименті зі швидким охолодженням одержували дві нові структури: структуру б в суміші ацетон:вода (8:2) та структуру Н в суміші МеОН:ЕОЮАс (1:1). В експериментах із повільним охолодженням одержана тверда структура являла собою структуру А в суміші ацетон:вода (8:2) та структуру В в суміші
Меон:ЕоАс (1:1). Див. таблицю 13.
Таблиця 13 енер в
Розчинник кристалізації охолодженням розчинника -
Не розчинялася (завись меон:геосн (3:7) 77 Не розчинялася являла собою структуру
В
6. Кристалізація з використанням антирозчинника
Експерименти з використанням антирозчинника проводили для додаткового дослідження поліморфного характеру форми А. В експериментах з прямим використанням антирозчинника антирозчинник додавали до розчину 20-25 мг форми А, розчиненої в З об'ємах Меон, із додаваннями по 25 мкл кожний раз. В експериментах зі зворотним додаванням розчин додавали відразу до б об'ємів антирозчинника. Експерименти проводили за к. т. Результати показані в таблиці 14. Тільки в системі МеонН/ЕЮН утворювалися тверді речовини в ході експериментів.
Таблиця 14 (3 об) (6 об) антирозчинника
Швидке осадження |Швидке осадження
МмеОн ЕЮАс та розчинення (не та розчинення (не н/д н/д спостерігалось спостерігалось твердої речовини) твердої речовини)
Спостерігалося осадження та .
Спостерігалося утворення меон ІРАсС розведеної зависі, осадженнята н/д н/д т утворення клейкої невелика кількість речовини твердої речовини після фільтрації
Форма В із меон Етанол Осадження Утворення клейкої Форма В низьким речовини ступенем кристалічності 7. Експеримент із подрібненням із додаванням крапель розчинника щодо солі структури А
Експерименти із подрібненням із додаванням крапель розчинника проводили для оцінки поліморфного характеру форми А. Приблизно 25 мг форми А зважували в капсулі кульового млина, потім додавали 25 мкл розчинника. Тверду речовину подрібнювали три рази по 30 с кожний раз. Тверду речовину кожний раз зіскоблювали зі стінки капсули для запобігання грудкування. Крім того, сухе подрібнення форми А за відсутності розчинника було представлено як еталон. За допомогою ХКРО показано, що одержані тверді речовини залишалися незмінними після здійснення процесу подрібнення з додаванням крапель розчинника, за винятком зразка, одержаного під час сухого подрібнення, що привело до одержання форми А із низьким ступенем кристалічності, практично аморфної форми. Див. таблицю 15.
Таблиця 15 кристалічності 8. Утворення гемісульфатної солі
Одержання солі здійснювали шляхом суспендування сполуки 1, тобто некристалічної вільної основи в різних розчинниках з наступним додаванням розчину сірчаної кислоти в ЕАс.
Спочатку одержували розчин сірчаної кислоти в ЕІАс (концентрація приблизно 24 ваг. Об).
Потім 25-30 мг некристалічної вільної основи сполуки ї зважували у флаконі об'ємом 2 мл з наступним додаванням 15 об. розчинника. Потім додавали необхідну кількість еквівалентів сірчаної кислоти. Зависі нагрівали до 45"С та витримували протягом 1 години й потім охолоджували до к. т. протягом 2 годин, потім витримували протягом ночі. Завись фільтрували та потім аналізували за допомогою ХКРО. Результати показані в таблиці 16.
Таблиця 16
Спостереження Дифрактограма ХКРО
Розчинник 0,5 екв. сірчаної | 1,0 екв. сірчаної | 0,5 екв. сірчаної | 1,0 екв. сірчаної кислоти кислоти кислоти кислоти озведена завись| розведена завись . .
Р. незначна Р. незначна ЕВ-А із низьким (| ЕВ-А із низьким
ІРА я | - - | ступенем ступенем кількість клейкої |кількість клейкої : . я . кристалічності кристалічності речовини речовини озведена завись . р д Форма А із . та незначна Розчин для
Ацетонітрил 2 о. - |низьким ступенем| Форма Ю кількість клейкої |утворення зависі . . кристалічності речовини
МебАс:меон (1:1 Розчин" Розчин" Аморфна форма |Аморфна форма
ЕЮАс:Меон (1:1 Розчин" Розчин" Аморфна форма |Аморфна форма
Форма А із
МеОдс:меон (1-1); » » Р 95 ВОДИ Розчин Розчин низьким ступенем) Аморфна форма о - - кристалічності
ЕЮАс:Меон (111); озчин для о (17); р д - | Розчин" Форма А Аморфна форма 5 95 води утворення зависі
МеобАс:меон (111); і 7 ТРозчин" Розчин" Форма А Аморфна форма 95 води Р рфна фор озведена завись . р д ЕВ-А із низьким та незначна
Ацетон Завись 7 - - | ступенем Форма О кількість клейкої кристапічності речовини р
ЕВ-А із низьким (| ЕВ-А із низьким
ТНЕ Завись Завись ступенем ступенем кристалічності кристалічності озчин для
Етанол Завись Р д - |Форма | Форма О утворення зависі озведена завись| розведена завись . та незначна та незначна ЕВ-А із низьким
ІРАсС 2 Щи и |ЕВ-А ступенем кількість клейкої |кількість клейкої й . кристалічності речовини речовини
ЕВ-А із низьким
МеОАс:меон (1:11); ж ж 1.95 води Розчин Розчин ступенем Аморфна форма о - - кристалічності х Осадження не спостерігалось через 3-4 години перемішування, потім розчинник випаровували.
ЕВ-А стосується кристалічної форми вільної основи сполуки 1 5
Гемісульфат також утворювався в суміші МеОбАс:меон (1:1) у присутності та за відсутності води. Готували розчин сірчаної кислоти у воді 43 ваг. 95 (густина: 1,3072 г/мл) та застосовували його для утворення напівсолі. Див. таблицю 17.
Таблиця 17
Утворення солі в системі розчинників МеОАс:меон за допомогою розчину 0,52 екв. сірчаної кислоти у воді (40-50 ваг. 9Уо)
Сірчана сірчаної Розчинник, ма ХКРО -
Опис експерименту кислота, екв. кислоти у мкл волога тверда воді, мкл речовина
Додавали 6 об'ємів суміші меодс:меон (1:1) за к. т.; додавали 0,52 екв. кислоти; розчин досягав деяких властивостей твердої речовини. 0,52 19,4 978,4 Додавали структуру А як затравку. Форма
Додавали структуру В як затравку.
Витримували 1 годину до загущення.
Підготовка зразків для ХКРО.
Нагрівали до 5020
Додавали 6 об'ємів МеОАс:мМеон (11) зак. т. додавали 0,52 екв. кислоти; розчин досягав деяких властивостей твердої 0,52 18,6 555 речовини. Форма А
Краплинами додавали 0,4 об. 95 води.
Витримували 2 години для загущення.
Фільтрували для ХКРО
Додавали 6 об'ємів МеОАс:мМеон (11) зак. т.
Нагрівали до 457 додавали 0,52 екв. кислоти; розчин досягав деяких властивостей твердої 0,52 19,8 591 речовини. Форма А
Краплинами додавали 0,4 об. 95 води.
Витримували протягом 30 хв. та охолоджували до к. т. протягом 1 год.
Витримували 1 годину до загущення.
Фільтрували для ХКРО
Додавали 6 об'ємів МеОАс:мМеон (11) зак. т. додавали 0,52 екв. кислоти; розчин досягав деяких властивостей твердої 0,52 18,6 555,6 речовини. Форма А
Додавали 1 об. 95 води протягом 2 годин
Витримували 1 годину до загущення.
Фільтрували для ХКРО
Одержання гемісульфатної солі також проводили шляхом суспендування сполуки 1 в метанолі з наступним додаванням розчину сірчаної кислоти у воді (43 ваг. 956 водн.). Приблизно 100 мг сполуки 1, некристалічної вільної основи, зважували у флаконі об'ємом 4 мл з наступним додаванням 6 об. розчинника. Потім додавали 0,52 еквівалента розчину сірчаної кислоти у воді (концентрація приблизно 43 ваг.95), що приводило до повного розчинення за кімнатної температури. Для експерименту 1 спочатку краплинами додавали один об'єм води, як затравку додавали дуже малу кількість структури А, потім протягом 1 години додавали 5 об'ємів води; для експерименту 2 воду не додавали, обидві структури А та В додавали як затравку; для експерименту З додавали шість об'ємів води протягом 2 годин без затравки. Вміст усіх флаконів перемішували протягом ночі (0/М). Завись фільтрували та потім аналізували за допомогою
ХАРО. Вихід становив приблизно 80 95 для експерименту із додаванням води та приблизно
60 95 для експерименту без додавання води, що приведено в таблиці 18.
Таблиця 18
Об'єм Сірчана Додана Кінцева Додана Дифрактог-
Розчинник) розчин- кислота у вода, мкл композиція | затравка рама Вихід ника, мкл воді, мкл ' ХАРО
МеонН:вода без моно | вт | 941 овоо воду |оатравщші томах | ва
Утворення гемісульфатної солі також проводили в суміші метанол:вода (95:5) з використанням вільної основи та сірчаної кислоти. Приблизно 150 мг сполуки 1 відважували у флакон об'ємом 4 мл та додавали 8 об'ємів розчинника. Суміш перемішували за 500 об./хв. та потім додавали 0,52 екв. розчину сірчаної кислоти у воді (концентрація приблизно 43 ваг. 95).
Дану суміш нагрівали до 45 "С, що приводило до повного розчинення з наступним додаванням 0,5 об'ємів води, потім охолоджували до к. т. та витримували протягом ночі. Це приводило до утворення рідкотекучої зависі. Потім додавали 3,5 об. води та фільтрували. Аналіз за допомогою ХКРО демонстрував структуру А. Вихід становив приблизно 84 95. Результати представлені у таблиці 19.
Таблиця 19 мкл : (нагрівали до), "Сі композиція рама ХКРО воді, мкл
Масштабований експеримент для форми А проходив наступним чином.
Приблизно 1,0253 г сполуки ї додавали в колбу об'ємом 100 мл. Потім додавали 8 об. розчинника на основі МеОН:вода (95:5 за об.) (8,2 мл) та суміш перемішували за 300 об./хв. з використанням турбінної мішалки з 4-ма похилими лопатями (4-РВТ) діаметром 3,5 см. Вручну додавали 0,52 екв. сірчаної кислоти у воді (43 ваг. 9о) (206 мкл) та суміш нагрівали від 23 "С до 45 "С протягом 10 хв., що приводило до повного розчинення. Додавали 0,5 об. води (0,512 мл) та розчин витримували протягом 10 хв., охолоджували до 23 "С протягом 1 год. та витримували з перемішуванням протягом ночі. Осадження не спостерігали. Потім протягом 1 години додавали 4 об. води та розчин залишався прозорим протягом всього часу додавання води за кімнатної температури. Незабаром (15-30 хв.) після завершення додавання води починалось осадження. Зразок аналізували за допомогою ХКРО, яка показувала структуру А. Суміш потім охолоджували до 15 "С протягом 1 години, витримували протягом З годин з перемішуванням і потім фільтрували та промивали за допомогою 2 об. МеОН':вода (1:1). Аналіз за допомогою
ХЕРО вологого осаду демонстрував структуру А. Продукт висушували протягом ночі у вакуумній печі за 50 "С. Вихід становив 1,1143 г солі структури А, продемонстрованої за допомогою ХКРО.
Зо Залишкова кількість метанолу становила 0,18 ваг. 96 згідно ЯМР. рН фільтрату вимірювали з використанням рН-метра та було показано значення, рівне 2,63. 9. Рівномірне збільшення кількості гемісульфатної солі
Гемісульфатну сіль одержували в масштабі 2 грами, як детально описано нижче. Одержана тверда речовина являла собою гемісульфатну сіль форми А. Вихід становив приблизно 88 95.
Приблизно 1,9581 г сполуки 1 додавали в колбу об'ємом 100 мл. Додавали 8 об. розчинника на основі МеОН:вода (95:5 за об.) (15,9 мл) та суміш перемішували за 300 об./хв. з використанням 4-РВТ-мішалки діаметром 3,5 см. Вручну додавали 0,52 екв. сірчаної кислоти у воді (743 ваг. 95) (399 мкл). Суміш нагрівали від 23 "С до 45 "С протягом 10 хв., що приводило до повного розчинення. Додавали 0,5 об. води (0,993 мл) та розчин витримували протягом 10 хв. та охолоджували до 23 "С протягом 1 год. Додавали 4 об. води протягом 1 год. і спостерігали утворення зародків після приблизно 45 хв. витримування з перемішуванням.
Суміш охолоджували до 15 "С протягом 1 год., витримували протягом приблизно 30 хв. з перемішуванням і фільтрували та промивали за допомогою 2 об. МеОН:вода (1:1). Аналіз за допомогою ХКРО вологого осаду демонстрував структуру А. Продукт висушували протягом ночі у вакуумній печі за 50 "С. Це забезпечувало одержання 2,04 г (88 95) солі структури А, виявленої шляхом ХКРО. Залишкова кількість метанолу становила 0,16 ваг. 95, як продемонстровано за допомогою ЯМР. 10. Оптимізована процедура масштабування гемісульфатної солі кристалічної форми А
Оптимізоване одержання форми А у вигляді сесквігідрату гемісульфатної солі у присутності затравки та за відсутності введення затравки представлено нижче.
Одержання 1-(циклопропілметил)-4-(4-(хінолін-Я-сульфонамідо)бензоїл)піперазин-1-ію сульфату тригідрату (форми А) шляхом введення затравки
Ї нин Її з ж г Кт ф 1)ЕоН толуол /Н;О | Ї Б о о
СА Мир ее С с 2 МОХ, 2унвО(89) о до 1 ото о о 1 н н о. зо н н т КК 5 до Го 7 с о
У реактор об'ємом 2 л в атмосфері М» завантажували М-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин- 1-карбоніл)феніл)хінолін-8Я-сульфонамід (5) (111,0 г, 246,4 ммоль) та попередньо змішаний технологічний розчинник на основі етанолу (638,6 г), толуолу (266,1 г) та води (159,6 г).
Суспензію перемішували та нагрівали до вище 60 "С для розчинення твердих речовин та потім одержаний розчин охолоджували до 50 "С. До розчину додавали водний розчин Нг5Ох (2,4 М, 14,11 мл, 33,88 ммоль) з наступним додаванням 1-(циклопропілметил)-4-(4-(хінолін-8- сульфонамідо)бензоїл)піперазин-1-ію сульфату тригідрату (6) (1,1 г, 2,1 ммоль). Після перемішування протягом 1 год. до суспензії додавали водний розчин Но25бОа (2,4 М, 42,3 мл, 101,5 ммоль) протягом 5 год. Суспензію охолоджували до 22 "С та перемішували протягом 8 год. Тверді речовини фільтрували за 22 "С, промивали за допомогою свіжоприготованого технологічного розчинника (2 х 175 г) та висушували з одержанням продукту (121,6 г) із 94 Фо фактичним виходом. За допомогою І С-М5 (колонка С18 із елююванням за допомогою 90-10
СНнзСМ/вода протягом 2 хвилин) виявили, що (М'-1) - 451. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 10,45 (5, 1Н), 9,11 (ай, 9-42, 1,7 Гу, 1Н), 8,50 (ай, У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (аа, О-7,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (а9, 9-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,60 (т, 2Н), 7,17 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 3,44 (а, 98,9 Гу, 5Н), 3,03-2,50 (т, 6Н), 0,88 (р, 9-6,3 Гу, 1Н), 0,50 (а, 9-76 Гу, 2Н), 0,17 (а, 9-4,9 Гц, 2).
Одержання 1-(циклопропілметил)-4-(4-(хінолін-Я-сульфонамідо)бензоїл)піперазин-1-ію сульфату тригідрату (форма А) без введення затравки о нн Її
М щ З Фі но р на о
ОСС -а СУ ОТ 2 Х Но 2) НВО, (89) М Ко ото о о ! НК и о нн пра І; 87 НМ
Х і: С о
У реактор об'ємом 50 л завантажували /М-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин-1- карбоніл)феніл)хінолін-8-сульфонамід (5) (1,20 кг, 2,66 моль) та воду (23,23 л) за 28 "С. Під час перемішування суспензії краплинами додавали водний розчин Небо (1,0 М, 261 г) протягом 2 год. Реакційну суміш перемішували при 25-30 "С протягом 24 год. Тверді речовини фільтрували та висушували під вакуумом за температури нижче 30 "С протягом 96 год. з одержанням продукту (1,26 кг) із 90 96 фактичним виходом. 11. Відтворення і одержання різних структур
Для визначення характеристик відтворювали структури, які спостерігали під час попередніх експериментів. Структури В, О, Е, Е були відтворюваними. Структура С була відтворена з низьким ступенем кристалічності. Структура І була відтворена, хоча не спостерігалися декілька піків. Результати представлені у таблиці 20.
Таблиця 20 структура структура
Утримує метанол або
Форма В Форма В ЕЮН суспендування за) етанол. Під час
Кк. т. висушування втрачає кристалічність.
Структура С не була відтворюваною, оскільки
Форма СА | Форма д ІРА суспендування за| вона могла бути досить
Кк. т. нестабільною і перетворюватися в структуру А еЕюНн:Меон (3:7) в за Одержана структура В
Кристалізація Нестабільналідчаєс
Форма Е Форма Е АСМ:вода (2:1) охолодженням за : висушування і перетворюється в форму Е одержували Приблизно 8 ваг. 95 втрати під час ТОА, що має являти
Форма ЕЕ Форма ЕЕ н/д висушування б структури Е за 50 собою воду, виходячи з с . аналізу за допомогою ЯМР та у вакуумі
Форма 5 із Швидка Приблизно 5 ваг. 95 втрати
Форма С низьким АСМ:вода (8:2) кристалізація під час ТОА, що має являти ступенем охолодженням за | собою воду, виходячи з кристалічності -2076 аналізу за допомогою ЯМР
Майже тверда кристалізація | Можливе утворення
Форма Н РАД Меон:ЕюАс (1 1) Р ц сольвату з дуже низьким речовина. охолодженням за ступенем кристалічності
Відсутня -207С більшість піків
Розчинення за к. т. та введення
Форма В Форма В МеонН:вода (99:1) | затравки зі Одержана структура В. структурою А та
В
Форма 1 - утворення солі? Містить 8,5 ваг. 35 ЕН.
Форма | відсутні піків ЕЮН та сірчаною можливе утворення д кислотою в ЕАсС У
Утворення солі з
Таблиця 20 структура структура ють кислотою в ЕІОАсС;
Форма В
Форма В може бути одержана шляхом суспендування форми А у приблизно 10 об'ємах етанолу за кімнатної температури протягом декількох діб до одержання форми В. Форму В зазвичай висушували шляхом висушування за 50 "С під вакуумом. Інші способи утворення форми В описані вище, наприклад, в таблицях 5, 6, 12-14, 18 та 20.
Форма С
Форму С одержують у вигляді суміші з формою А після суспендування форми А в ІРА протягом 2 діб за приблизно 23 "С. Див., наприклад, таблицю 5. Піки ХКРО для форми С одержані в результаті віднімання піків форми А.
Форма О
Форму ОЮ одержували шляхом додавання 15 об. ацетонітрилу та потім 0,52 екв. сірчаної кислоти до сполуки 1 і нагрівання суміші до 50 "С. Суміш потім витримували за 50 "С протягом 30 хв. та охолоджували до к. т. Одержаний продукт, форму О, потім фільтрували та висушували. Альтернативно форма А може бути суспендована в ІРА або ацетонітрилі за температури більше ніж 50 "С щонайменше протягом 2 діб для перетворення в форму 0.
Останній спосіб був не таким надійним, як перша процедура, у якій використовують вільну основу. Додаткові способи описані вище, наприклад, в таблицях 5, 6, 9, 16 та 20.
Форма Е
Форма Е може бути одержана шляхом додавання 24 об'ємів суміші ацетонітрил:вода (271) до форми А та нагрівання суміші до 50 "С для розчинення матеріалу. Розчин потім охолоджували до -20 "С та витримували протягом ночі. Одержаний продукт, форму Е, потім фільтрували. Див., наприклад, таблицю 8 та 20.
Форма ЕЕ
Форма Е може бути одержана шляхом висушування форми Е за 50 "С під вакуумом. Див., наприклад, таблицю 20. Додаткові способи описані вище, наприклад, в таблицях 8 та 12.
Форма б
Форма С може бути одержана шляхом додавання 72 об'ємів суміші ацетонітрил:вода (8:2) до форми А та потім нагрівання суміші до 50 "С для розчинення твердих речовин. Розчин потім
Зо швидко охолоджували до -20 "С та витримували протягом ночі для одержання форми б. Див., наприклад, таблицю 20. Додаткові способи описані вище, наприклад, у таблиці 13.
Форма Н
Форма Н може бути одержана шляхом розчинення форми А в 40 об'ємах суміші
Меон:ЕоАс (1:1) за 50 "С і потім поміщення розчину на лід для різкого охолодження розчину та потім охолодження розчину до -20 "С. Осад, який утворився, форму Н, потім фільтрували та аналізували у вигляді вологого осаду. Див., наприклад, таблицю 20. Відтворення структури Н привело до утворення аморфної твердої речовини, яка не має піків форми Н. Додаткові способи описані вище, наприклад, у таблиці 13.
Форма І
Форма І являє собою можливий сольват, який можна одержати шляхом додавання 15 об'ємів етанолу до сполуки 1 та нагрівання суміші до 45 "С з одержанням зависі. Потім додавали 0,52 екв. сірчаної кислоти в ЕОАс і суміш витримували протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури протягом 2 годин, витримували протягом 1 год. та фільтрували. Продукт, форму І, потім висушували за 50 "С та у вакуумі. Див., наприклад, таблиці 16 та 20.
Форма У
Форма У може бути одержана шляхом додавання сполуки 1 та б об'ємів суміші мМеоОАс:Меон (1:1) за кімнатної температури. Потім додавали 0,52 екв. сірчаної кислоти, розбавленої до 43 ваг. 95 у воді. Завись потім нагрівали до 60 "С для розчинення суміші та розчин охолоджували до к. т. та фільтрували. Форму одержували у вигляді вологого осаду, який під час висушування перетворювався у форму А. Див., наприклад, таблицю 17.
Кристалічна форма вільної основи сполуки 1
Кристалічна форма вільної основи сполуки 1 може бути одержана шляхом наступного способу.
Сполука 1 о гне /сх о о Ї АХ, х о 4-7
ЄС к-т І М Х ОО 52 7 Сполука 1 или о тео н М. ще сі 5-3 5 14,8 кг сполуки 5-1 та 120 кг ОМАс завантажували в круглодонну колбу, захищену за допомогою М2, та реакційну суміш перемішували за 30 "С під захистом М2 протягом 40 хв. з одержанням прозорого жовтого розчину. Додавали 7,5 кг СОЇ (1,02 екв.) та реакційну суміш перемішували за 30 "С протягом 2,5 год. під захистом М2. Додавали 0,6 кг СОЇ (0,08 екв.) за 30 "С та суміш перемішували за 30 "С протягом 2 год. під захистом М2. Реакційну суміш знову тестували щодо витрачання матеріалу. 11,0 кг (1,14 екв.) 1-(циклопропілметил)піперазину хлориду завантажували в круглодонну колбу за 30 "С та реакційну суміш перемішували під захистом М2 протягом 6 год. (прозорий розчин). Краплинами додавали 7,5 Х Н2О протягом 2 год., утворювалася певна кількість твердої речовини та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. за 30 "С. Додавали 16,8 Х Н2О протягом 2,5 год. і реакційну суміш перемішували протягом 2,5 год. Додавали 3,8 кг (0,025 Х) Маон (3095, вага/вага, 0,6 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом З год. за 30 "С. Реакційну суміш фільтрували і вологий осад промивали за допомогою НгО/ОМАс-44 кг/15 кг. Одержували 23,35 кг вологого осаду (КЕ: 4 90). Зразок перекристалізовували шляхом додавання 10,0 Х ОМАс та перемішування протягом 1 год. за 70 С, прозорий розчин; додавали 4,7 Х Н2О протягом 2 год. за 70 "С та реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за 70 "С; краплинами додавали 12,8 Х НгО протягом 3 год. і перемішували протягом 2 год. за 70 "С; реакційну суміш доводили до 30 "С протягом 5 год. та перемішували протягом 2 год. за 30 "С; реакційну суміш фільтрували і вологий осад промивали за допомогою ЮМАс/НгО-15 кг/29 кг та 150 кг Н2О. Одержували 19,2 кг вологого осаду.
Матеріал перекристалізовували знову наступним чином. До вологого осаду додавали 10,0 Х
ОМАс та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. за 70 "С з одержанням прозорого розчину. Краплинами додавали 16,4 Х НО за 70 "С та реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за 70 "С. Реакційну суміш доводили до 30 "С протягом 5,5 год. та перемішували протягом 2 год. за 30 "С. Реакційну суміш центрифугували та одержували 21,75 кг вологого осаду.
Зо Матеріал висушували під вакуумом за 70 "С протягом 25 год. Одержували 16,55 кг кристалічної форми вільної основи сполуки 1. Чистота становила 99,6 95. 12. Розчинність у воді та в імітованій рідині
Розчинність структур А, В та О вимірювали у воді. Тверді речовини суспендували в рідинах протягом двох діб та за 37 "С. Надосадову рідину фільтрували через шприцевий фільтр та застосовували для аналізу за допомогою НРІ С. Для структур А та О повторювали вимірювання розчинності та зразок відбирали через 1 год. після утворення зависі. Калібрувальну криву одержували з використанням структури А. Цей аналіз не був скоректований і, отже, значення розчинності базуються на значеннях для сесквигідрату гемісульфатної солі.
Обидві структури В та ЮО перетворювались у структуру А через дві доби після утворення зависі. Структура О також перетворювалася в структуру А протягом 1 години після утворення зависі в імітованому шлунковому соку натще (БазбБоОг!) або у воді. Тільки в імітованому кишковому соку натще (Развін) структури А та В були диспропорційними відносно кристалічної вільної основи через дві доби після утворення суспензії і демонстрували більш низьку розчинність. Однак структура ОО не була диспропорційною в Баззії та замість цього перетворювалася в структуру 0. Розчинність у воді та в імітованій рідині для трьох структур суттєво не відрізнялась. Це може бути обумовлено перетворенням структур В та О в структуру
А. Дані щодо розчинності та одержана в результаті дифрактограма ХКРО після вимірювання представлені у таблиці 21.
Таблиця 21
Розчинність в імітованих рідинах за 37 "С
Розчинність мг твердої Час
Структура речовини/мл Структура існування розчинника зависі
Вода | В | (802 17777777 А 17117171 одоби:
Вода | (07... 2 щЮщ271 17777777 А 77771111 одоби: азвІє | в ' | 62077717 77777777 оодоби:
БазвІЄ | 0 | щКБ 349 | -( А гдоби
Недостатня кількість твердої
База | в ' /| щХБбб 17777777 А111111111117оодоби:
База | 0 | щющБ/ 598 6 щЩщ | х А щ БК гдоби
Вода | (07... 2 щЮБ,/ 26217777 А 77777171 1 година база | 0 | 5 Юющ (5аЗз' | щ(хБ А 77 11 година
ЕВ означає кристалічну вільну основу сполуки 1. 13. Порівняльна завись
Чотири різних розчинники застосовували для експериментів з порівняльною зависсю.
Чотири системи розчинників були вибрані для порівняльної зависі за двох різних значень температури. Розчинники являли собою ацетон, суміш ацетон:вода (9:11), ІРА та суміш
МеОонН:вода (95:5) та значення температур становили 23 "С і 50 "С. Всі розчинники спочатку насичували шляхом суспендування структури А за цільових значень температури протягом приблизно 2 годин, потім прибирали магнітні мішалки та витримували флакон за цільової температури, забезпечуючи осадження твердої речовини. Потім насичену надосадову рідину переносили в нові пусті флакони, які вже були нагріті до цільових значень температури на гарячій плиті. Потім в дані насичені розчини додавали 5-10 мг кожної зі структур А, В та 0.
Тверду суміш суспендували із застосуванням якоря магнітної мішалки та перший зразок відбирали через 2 доби після утворення зависі. Другий зразок відбирали через 1 тиждень.
Структура А була стабільною в розчинниках, які містили воду. Структура О була стабільною в безводних системах, особливо за більш високих значень температури. З'ясовано, що структура р, яка являє собою безводну тверду речовину, є найбільш стабільною твердою речовиною у разі використання безводних органічних розчинників. Див. таблицю 22.
Таблиця 22
Вихідна
Ацетон. 1 АЮ | АЮ 7777 07171717 | АЮ 11
ПРА 77777 1 АЮ | 077717777711170111117 11101111
Недостатня
МеОонН:вода (95:5) дів А Кількість зразка А для здійснення аналізу ХКРО 14. Дослідження стабільності
Під час дослідження стабільності форми А не спостерігали будь-якого руйнування за наступних трьох умов: один місяць за 4022 "С/75:ж5 905 КН, три місяці за 25:42 "С/60ж5 905 КН, три місяці за 302 "С/65:45595 КН, три місяці за 4022/7595 КН, дванадцять місяців за
25:12 "С/6055 95 ВН. 15. Ілюстративний склад таблетки
Форма А була складена у вигляді таблеток або шляхом прямого пресування складу, одержаного прямим змішуванням, або шляхом процесу сухого гранулювання або вологого гранулювання. Можуть бути додані інші допоміжні речовини, такі як зв'язувальні та/або поверхнево-активні речовини, і покривні плівки для сприяння цілісності таблетки, маскування смаку та естетичних властивостей. Ілюстративний склад таблетки є наступним. 15. Короткий опис характеристик ї). Форма А
ХЕРО для форми А показана на фіг. 1, і переліки піків показані в таблиці 23.
Таблиця 23 778,9 юЮюЮюЮ.| юр вевяє5 | 777777 9363 | 6боблоє1
Аналіз ТОА форми А продемонстрував втрату ваги приблизно 4,5 95 аж до 180 "С. Див. фіг. 2. Вміст води, визначений за методом Карла-Фішера, становив приблизно 5,3 95. Дві термічні події спостерігали на термограмі О5С з першим піком за 159,9 "С та другим піком за 199,1 с.
Див. фіг. 3. Було показано, що на першому піку також було плече. Аналіз динамічної сорбції пари солі форми А за 25 "С демонстрував, що тверда речовина поглинає приблизно 1,3 95 вологи за відносної вологості від 2 95 до 95 95. Див. фіг. 4. ОМ5 демонструвала швидку втрату ваги за вологості менше ніж 10 95, яка була зворотною під час циклу сорбції. Ізотерма ЮМУ5 за 40 "Сб була по суті такою самою, що й ізотерма за 25 "С. ХАРО залишалася незмінною після ОМ5 за обох значень температури. Випробування на вологість проводили на формі А під впливом 11 95, 48 95 та 75 95 відносної вологості за 40 "С протягом 2 тижнів з наступним аналізом за допомогою ХКРО. ХКРО залишалася незмінною після двотижневого тесту. Див. фіг. 5.
Кристалографічні дані для форми А є наступними.
Емпірична формула: СавНє МвО!:з 53
Молекулярна маса за формулою сполуки: 1053,22
Температура: 173(2) К
Довжина хвилі: 1,54178 А
Кристалічна система, просторова група: моноклінна, С 2/с
Параметри елементарної комірки: а-3,0748(53 А р-10,2638(4) А с-36,1371(12) А а - 90 град.
В - 97,340(3) град. м 90 град.
Об'єм: 4809,8(3) Аз 7-4
Розрахована густина: 1,454 мг/м
Коефіцієнт поглинання: 2,046 мм"
К(О00): 2224
Розмір кристала: 0,171 х 0,156 х 0,061 мму
Діапазон тета для збору даних: від 2,47 до 72,03", град.
Обмежувальні показники: -145 х п х 16 -12-Кх12 -43х|х 44
Зібрані/унікальні відбиття 16676/4532 («іп - 0,0767|. Повнота: 95,6 95
Метод уточнення: Найменші квадрати за повною матрицею відносно Б
Дані/обмеження/параметри 4532/0/336
Критерій згоди за Е- 1,096 ії). Форма В
ХЕРО для форми В показана на фіг. 6, і переліки піків показані в таблиці 24.
Таблиця 24 777И738,9.юЮюЮюЮЙЮЙ.| юр 889921 | юр лота | 863696 4
Таблиця 24
Форма В може утримувати значну кількість розчинника. Однак дані ТОА не відповідають даним ЯМР для органічного розчинника, що могло бути обумовлено гігроскопічною природою форми В. Див., наприклад, фіг. 7. Аналіз за допомогою ЮМ5 форми В продемонстрував, що тверда речовина поглинає приблизно 14 95 вологи за відносної вологості від 2 95 до 95 95. ім). Форма Ю
ХЕРО для форми О показана на фіг. 9, і переліки піків показані в таблиці 26.
Таблиця 26
Форму О визначали як безводну з піком плавлення за 239 "С. Див., наприклад, фіг. 9.
Проводили аналіз за допомогою УЗ для структури 0, і тверда речовина поглинала приблизно 2 У вологи за відносної вологості від 295 до 95 95. Див. фіг. 10. Дифрактограма залишалася незмінною після проведення аналізу за допомогою ЮМУ5, та вплив відносної вологості 75 95 протягом одного тижня за 40 "С також не викликав зміни форми. м). Форма Е
ХЕРО для форми Е показана на фіг. 11, і переліки піків показані в таблиці 27.
Таблиця 27 77780 юЮюЮЮ.| .ЮюЮюрое8034 | 7777 4115526 | 7Об0096 1 778,9 юю. Юр 8еовія 777777 17017. | лад м). Форма Е
ХАРО для форми Е показана на фіг. 12, і переліки піків показані в таблиці 28. Об'єднані ТА і О5Х показані на фіг. 13.
Таблиця 28 738,9... .ЮюЮЙрКЦК 8953 юю | / 5ОВ3И | лоб мі). Форма о
ХЕРО для форми с показана на фіг. 14, і переліки піків показані в таблиці 29. Об'єднані ТА і О5Х показані на фіг. 15.
Таблиця 29
Таблиця 29 мії). Форма Н
ХЕРО для форми Н показана на фіг. 16, і переліки піків показані в таблиці 30.
Таблиця 30 їх). Форма
ХЕРО для форми І показана на фіг. 17, і переліки піків показані в таблиці 31. Об'єднані ТОА і
О5С показані на фіг. 18. Аналіз ЯМР виявив наявність приблизно 4,6 95 ЕН, що вказує на можливий сольват.
Таблиця 31 778,9 юю. Юр 897128 | 7 зБ19М9 | 77777 952496
Таблиця 31 х). Форма
ХЕРО для форми У показана на фіг. 19, і переліки піків показані в таблиці 32.
Таблиця 32 хі). Кристалічна вільна основа сполуки 1
ХЕРО кристалічної форми вільної основи сполуки 1 показана на фіг. 25, і переліки піків показані в таблиці 33.
Таблиця 33 10069 7777111171711111111111117128111111111111111111111явСсС1 11111178 08с1
Таблиця 33 1002761111111111111111132111111111111111111111106сС1 87111124 08с1 88011111 2311111111111111111111106СсС1
Фармакокінетична оцінка
Методи
Однократну дозу в суспензії з використанням кристалічної форми А, мікронізованої та немікронізованої, та кристалічної вільної основи сполуки 1 вводили самцю щура Спрег-Доулі в дозі 200 мг/кг. Зразки крові збирали у присутності К"ЕОТА та центрифугували з одержанням плазми крові. Потім плазму крові аналізували щодо даних сполук за допомогою І С/М5.
Одержання препарату, який тестують, для введення доз у щурів
Усіх тварин, включених у режим дозування, зважували та їм присвоювали номери. Усі суспензійні склади були свіжоприготованими перед застосуванням. Кожний розчин одержували за 40 мг/мл в 0,595 розчині метилцелюлози у воді. Вміст пробірок перемішували вихровим способом протягом 2 хв. та піддавали обробці ультразвуком протягом 30 хв. з одержанням гомогенної суспензії білого кольору.
Усі тварини (п-б/група) одержували дозу перорально в об'ємі 5 мл/кг. Після введення дози у кожного щура брали кров у кожний із вказаних моментів часу. Зразки крові збирали з хвостової вени. Аліквоти крові (150 мкл) збирали в пробірки, покриті КгЕОТА, акуратно перемішували, потім витримували на льоду і центрифугували за 2000 д протягом 5 хвилин за 4 "С протягом періоду 15 хв. після збору. Збирали шар плазми крові та витримували замороженим за -70 "С до подальшої обробки.
Біоаналітичні методи
Проводили біоаналітичне кількісне визначення з використанням НРІ С/потрійної квадрупольної мас-спектрометрії (НРІС-М5). Концентрації в плазмі крові та Т1/2 були розраховані й наведені.
Аналіз плазми крові: 1 мг/мл стандартний розчин в ОМ5О:метанол (20:80, об./об.) розбавляли в 50 разів та потім серійно розбавляли в 50 95 розчині метанолу у воді. Змішували аліквоти (10 мкл) серійних розбавлень з 190 мкл контрольної плазми крові для застосування як стандартної кривої. Зразки плазми крові (50 мкл) та стандартні зразки (нерозбавлені) розбавляли в 10 разів охолодженим на льоду ацетонітрилом, який містить 40 нг/мл дексаметазону як внутрішнього стандарту.
Зо Зразки та стандарти, осадженні ацетонітрилом, перемішували вихровим способом за 5 4д протягом 2 хв. (струшувач ІКА), потім центрифугували за 5000 у протягом 10 хв.
Для 10-кратного розбавлення стандартних зразків додавали аліквоту у вигляді 5 мкл зразка та 45 мкл контрольної плазми крові для одержання розбавлених зразків. Якщо був потрібен стандартний зразок 50-кратного розбавлення: додавали 10 мкл аліквоти розбавленого в 10 разів зразка та 40 мкл холостої плазми крові для одержання кінцевих розбавлених зразків.
Потім процедура дослідження для розбавлених зразків була такою самою, що й для нерозбавлених зразків.
Зразки та стандарти (10 мкл) вводили в систему І! С-М5, як описано нижче. Концентрації дозованих розчинів вказували у мг/мл.
Аналіз за допомогою І С-М5
ІС: 7,5 мкл кожного зразка та стандарту вводили в колонку УМас(ег5 ВЕН С18 (2,1 х 50 мм, 1,7 мкм, яку витримували за 60 С) зі швидкістю 0,6 мл/хв. за допомогою ШРІ С. Колонку врівноважували за допомогою 10 95 ацетонітрилу. Сполуки елюювали за допомогою градієнта до 95 95 ацетонітрилу. Вся рухома фаза містила 0,025 95 (06./06.) мурашиної кислоти із 1 мМ ацетатом амонію.
Таблиця 34
Умови хроматографічного елюювання б60111111111111111Ї11111111111111111111185ССсСс21С
М5: Елюент із колонки аналізували за допомогою електророзпилювальної іонізації в системі потрійного квадрупольного мас-спектрометра. Склад елюента аналізували щодо характеристик іонної пари відносно внутрішнього стандарту та аналіту відповідно.
Фармакокінетичні аналізи
Експериментальні зразки порівнювали з кривими для стандартних зразків для визначення концентрацій сполук. Середні концентрації сполук (в нг/мл хх стандартне відхилення) вказували для кожного моменту часу. Межа виявлення (1 00)) була наведена як зразок із найнижчою стандартною кривою, яка демонструє відхилення менше 20 95 від номінальної концентрації. РК- аналіз проводили на Рпоепіх Уіппопіїп; Стах визначали як максимальну середню концентрацію, яку спостерігали у вказаній точці, площу під кривою (АС) вказували для моменту від о до остан. в годинах.
Як показано на фіг. 22 та в таблиці 35, кристалічна форма А (мікронізована) і кристалічна форма А (немікронізована) є більш розчинними у фосфатному буфері з рН 7,4 порівняно з кристалічною вільною основою сполуки 1. Коли профілі залежності концентрації в плазмі крові від часу і фармакокінетичні параметри кристалічної форми А (мікронізованої та немікронізованої) порівнювали з кристалічною вільною основою сполуки 1 після перорального введення дози у вигляді суспензії самцям щурів Спрег-Доулі натще, АОС і Стах значно відрізнялися. Мікронізована та немікронізована кристалічна форма А демонструвала АС в 3,8 та 2,7 раза вище порівняно з кристалічною вільною основою сполуки 1 відповідно. Аналогічно мікронізована та немікронізована кристалічна форма А демонструвала Стах в 2 та в 1,6 раза вище порівняно з кристалічною вільною основою сполуки 1 відповідно. На відміну від цього між
Зо мікронізованими та немікронізованими формами кристалічної форми А не було виявлено значних відмінностей.
Таблиця 35
Короткий опис характеристик сполук, які застосовуються в фармакокінетичному дослідженні
Таблиця 36
Фармакокінетичні параметри після РО введення щурам Спрег-Доулі
Форма сполуки Кристалічна форма А Кристалічна форма А Кристалічна вільна (мікронізована) (немікронізована) основа сполуки 1
Пероральна доза 200 200 200 (мг/кг)
Стах (нг/мл) 36700-46800 2980025300 1790023600
КОС від 0 до 478000ж87900 355900ж82900 124800285800 останнього (нг/год./мл "Доза демонструє еквівалентність форми вільної основи сполуки 1.
Хоча був описаний ряд варіантів здійснення, обсяг даного винаходу повинен визначатися формулою винаходу, яка додається, а не конкретними варіантами здійснення, які були представлені як приклад. Вміст усіх посилань (включаючи літературні джерела, видані патенти, опубліковані заявки на патенти та одночасно заявлені заявки на патент), цитованих по всій даній заявці, таким чином, явно включено в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. Якщо не визначено інше, то всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, відповідають значенням, зазвичай відомим фахівцю в даній галузі.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна форма сполуки, яка характеризується формулою: ї я - хх З Ух | - мг но, ще о о м р о , де кристалічна форма являє собою кристалічну форму А, яка характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при значеннях кута 29 (520,27), які становлять 9,9", 15,0", 15,87, 17,17, 21,87, 21,97 і 22,67.
2. Кристалічна форма за п. 1, де сполука являє собою гідрат.
3. Кристалічна форма за п. 1 або 2, де сполука являє собою сесквігідрат.
4. Кристалічна форма А за будь-яким із пп. 1-3, де кристалічна форма характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при значеннях кута 28 (20,27), що становлять 9,9", 11,4", 15,07, 15,37, 15,87, 17,17, 17,77, 21,37, 21,97, 22,67 і 23,57.
5. Кристалічна форма А за будь-яким із пп. 1-4, де кристалічна форма характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при значеннях кута 29 (10,27), що становлять 4,9", 9,9", 11,07, 11,47, 11,77, 12,37, 12,87, 13,67, 13,97, 14,27, 15,07, 15,37, 15,87, 17,17, 17,47, 17,77, 18,87, 19,17, 19,87, 21,37, 21,97, 22,67, 23,07, 23,27, 23,57, 23,87, 24,17, 24,57, 25,37, 25,67, 26,17, 2717, 28,17 129,87. Зо
6. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму за будь-яким із пп. 1-5 і фармацевтично прийнятний носій.
7. Композиція для отримання таблеток, яка містить кристалічну форму за будь-яким із пп. 1-5 і фармацевтично прийнятний носій.
8. Фармацевтична композиція за п. 6 або композиція для отримання таблеток за п. 7, де носій вибраний з одного або більше з мікрокристалічної целюлози, маніту, кроскармелози натрію і стеарилфумарату натрію.
9. Композиція для отримання таблеток за п. 7 або 8, де композиція містить від 5,7 до 5,9 мг, від 23,4 до 23,6 мг або від 58,7 до 58,9 мг кристалічної форми; 62 95 ваг./ваг. (2 9б5)
мікрокристалічної целюлози; 23 95 ваг./ваг. (ї2 90) маніту, З 95 ваг./ваг. (52 90) кроскармелози натрію і 2 95 ваг./ваг. (342 95) стеарилфумарату.
10. Кристалічна форма за будь-яким із пп. 1-5 або фармацевтична композиція за п. 6 або 8, або композиція для отримання таблеток за будь-яким із пп. 7-9, призначені для лікування дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості вказаної кристалічної форми А або вказаної фармацевтичної композиції, або композиції таблетки.
11. Кристалічна форма за будь-яким із пп. 1-5 або фармацевтична композиція за п. 6 або 8, або композиція для отримання таблеток за будь-яким із пп. 7-9, призначені для лікування серповидноклітинного захворювання (ЗСО) у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості вказаної кристалічної форми А або вказаної фармацевтичної композиції, або композиції таблетки.
12. Кристалічна форма за будь-яким із пп. 1-5 або фармацевтична композиція за п. 6 або 8, або композиція для отримання таблеток за будь-яким із пп. 7-9, призначені для лікування таласемії, такої як альфа-таласемія, бета-таласемія, трансфузійно незалежна таласемія і трансфузійно залежна таласемія, у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості вказаної кристалічної форми А або вказаної фармацевтичної композиції, або композиції таблетки.
13. Кристалічна форма за будь-яким із пп. 1-5 або фармацевтична композиція за п. 6 або 8, або композиція для отримання таблеток за будь-яким із пп. 7-9, призначені для лікування гемолітичної анемії у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту ефективної кількості вказаної кристалічної форми А або вказаної фармацевтичної композиції, або композиції таблетки.
14. Кристалічна форма за будь-яким із пп. 1-5 або фармацевтична композиція за п. 6 або 8, або композиція для отримання таблеток за будь-яким із пп. 7-9, призначені для лікування захворювання, вибраного зі спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії, синдрому Бассена-Корнцвейга і пароксизмальної нічної гемоглобінурії шляхом введення суб'єкту ефективної кількості вказаної кристалічної форми А або вказаної фармацевтичної композиції, або композиції таблетки. КК ВЕ ШИ : х і я ї У давні її НІ Рі: : со ГК ва, й і ка з ПК Кк ві Киян Ми м 1 хм Я С; М Хей ї м де ТУ м ї З 1 - в 25 за д-тета іграх
Фіг. 1
UAA202003680A 2017-11-22 2018-11-21 Кристалічні форми n-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8-сульфонаміду UA127502C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762589822P 2017-11-22 2017-11-22
US201862691709P 2018-06-29 2018-06-29
PCT/US2018/062197 WO2019104134A1 (en) 2017-11-22 2018-11-21 Crystalline forms of n-(4-(4-(cyclopropylmethyl) piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127502C2 true UA127502C2 (uk) 2023-09-13

Family

ID=64734113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003680A UA127502C2 (uk) 2017-11-22 2018-11-21 Кристалічні форми n-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8-сульфонаміду

Country Status (26)

Country Link
US (2) US11254652B2 (uk)
EP (2) EP3713919B1 (uk)
JP (2) JP7275130B2 (uk)
KR (2) KR20240108581A (uk)
CN (2) CN111372920B (uk)
AU (2) AU2018373122B2 (uk)
BR (1) BR112020010185A2 (uk)
CA (1) CA3081945A1 (uk)
DK (1) DK3713919T3 (uk)
ES (1) ES2959764T3 (uk)
FI (1) FI3713919T3 (uk)
HR (1) HRP20230931T1 (uk)
HU (1) HUE063264T2 (uk)
IL (2) IL305343A (uk)
LT (1) LT3713919T (uk)
MD (1) MD3713919T2 (uk)
MX (2) MX2020005348A (uk)
PH (1) PH12020550644A1 (uk)
PL (1) PL3713919T3 (uk)
PT (1) PT3713919T (uk)
RS (1) RS64592B1 (uk)
SG (1) SG11202004587XA (uk)
SI (1) SI3713919T1 (uk)
TW (2) TWI808108B (uk)
UA (1) UA127502C2 (uk)
WO (1) WO2019104134A1 (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8785450B2 (en) * 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
MD3483164T2 (ro) 2017-03-20 2020-07-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții pirolopirolice ca activatori ai piruvat kinazei (PKR)
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
EP3972957A1 (en) * 2019-05-22 2022-03-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salt forms of n-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide
US11878049B1 (en) * 2019-06-14 2024-01-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mitapivat therapy and modulators of cytochrome P450
WO2021154987A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mitapivat and process for preparation thereof
IL301596A (en) * 2020-09-25 2023-05-01 Agios Pharmaceuticals Inc Pharmacy composition
KR20240004620A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 미타피바트를 적정하는 방법
WO2022231627A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat for use in treating thalassemia
WO2023154036A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat
EP4147700A1 (en) * 2021-09-08 2023-03-15 LQT Therapeutics Inc. N-(4-(azaindazol-6-yl)-phenyl)-sulfonamides for use in the treatment of sickle cell disease
TW202329935A (zh) 2021-11-16 2023-08-01 美商阿吉歐斯製藥公司 用於治療ｍｄｓ相關聯之貧血及其他病況之化合物
WO2024084501A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Mylan Laboratories Limited Crystalline polymorphs of mitapivat and mitapivat hemisulfate
ES2975743A1 (es) * 2022-11-22 2024-07-12 Moehs Iberica Sl Metodo de preparacion de mitapivat, intermedios de sintesis de mitapivat y metodos de preparacion de los mismos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN191496B (uk) 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
GB2383042A (en) 2001-10-18 2003-06-18 Cipla Ltd Amorphous alendronate sodium
US8785450B2 (en) * 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
PL3406251T3 (pl) 2011-05-03 2024-04-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory kinazy pirogronianowej do stosowania w terapii
WO2013056153A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Kung Charles Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
US9921221B2 (en) * 2012-07-26 2018-03-20 Joslin Diabetes Center, Inc. Predicting and treating diabetic complications
US9346800B2 (en) 2012-09-18 2016-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
CN111372920A (zh) 2020-07-03
RS64592B1 (sr) 2023-10-31
US11254652B2 (en) 2022-02-22
JP2021504338A (ja) 2021-02-15
SI3713919T1 (sl) 2023-10-30
HUE063264T2 (hu) 2024-01-28
CA3081945A1 (en) 2019-05-31
FI3713919T3 (fi) 2023-09-29
WO2019104134A1 (en) 2019-05-31
EP4285904A2 (en) 2023-12-06
LT3713919T (lt) 2023-10-10
TW201930289A (zh) 2019-08-01
CN117551030A (zh) 2024-02-13
MX2022009998A (es) 2022-09-19
PT3713919T (pt) 2023-10-26
EP4285904A3 (en) 2023-12-20
PL3713919T3 (pl) 2023-12-27
IL274488B2 (en) 2024-01-01
HRP20230931T1 (hr) 2023-11-24
KR20240108581A (ko) 2024-07-09
AU2024200724A1 (en) 2024-02-22
CN111372920B (zh) 2023-10-20
JP7275130B2 (ja) 2023-05-17
TW202334115A (zh) 2023-09-01
BR112020010185A2 (pt) 2021-01-12
US20220220093A1 (en) 2022-07-14
ES2959764T3 (es) 2024-02-28
IL274488A (en) 2020-06-30
EP3713919A1 (en) 2020-09-30
IL305343A (en) 2023-10-01
KR20200090787A (ko) 2020-07-29
AU2018373122B2 (en) 2023-11-09
KR102682430B1 (ko) 2024-07-08
US20200277279A1 (en) 2020-09-03
PH12020550644A1 (en) 2021-04-26
JP2023093762A (ja) 2023-07-04
MX2020005348A (es) 2020-08-13
AU2018373122A1 (en) 2020-05-21
SG11202004587XA (en) 2020-06-29
EP3713919B1 (en) 2023-08-02
IL274488B1 (en) 2023-09-01
TWI808108B (zh) 2023-07-11
DK3713919T3 (da) 2023-09-25
MD3713919T2 (ro) 2024-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127502C2 (uk) Кристалічні форми n-(4-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)феніл)хінолін-8-сульфонаміду
ES2791524T3 (es) Fenilacetato de L-ornitina y métodos de elaboración del mismo
EA016904B1 (ru) Новый холиновый сокристалл эпалрестата
WO2019028150A1 (en) COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES
UA124433C2 (uk) Піридиноїлпіперидин, його застосування для лікування мігрені та фармацевтична композиція на його основі
CN114026071B (zh) N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺的结晶盐形式
EP0944612B1 (en) N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate
EA042666B1 (ru) Кристаллические формы n-(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбонил)фенил)хинолин-8-сульфонамида
CN107141253A (zh) 一种阿立哌唑倍半水合物化合物
CN112770731A (zh) 以4’-硫代核苷类化合物为活性成分的口服药物组合物、其制备方法及其用途
RU2448694C2 (ru) Cпособ противодействия образованию нейротоксичных белков addl (варианты), способ модуляции нейрональной дисфункции или нейротоксичности посредством непептидного соединения и композиция (варианты) на его основе
CN105232519A (zh) 一种治疗消化性疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物
CN107286142A (zh) 一种恩格列净水合物化合物
NZ759132A (en) Solid forms of { [5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid, compositions, and uses thereof