TW202329935A - 用於治療ｍｄｓ相關聯之貧血及其他病況之化合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供用於治療MDS相關聯之貧血及其他病況之某些丙酮酸激酶活化劑或其醫藥上可接受之鹽或組成物之用途。
Description
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年11月16日申請之美國臨時專利申請案第63/280,069號及2022年6月30日申請之美國臨時專利申請案第63/357,240號之優先權，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome, MDS)係一組異質性罕見血液系統惡性腫瘤，其特徵在於功能障礙性造血、進行性血球減少症、及進展成急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)之增加風險。當骨髓中之造血細胞變得異常（發育不良）且難以製造新血球時，MDS發生。由骨髓細胞形成之許多血球會經常死亡或被身體破壞，因此使個體沒有足夠的正常血球。儘管不同的細胞類型受此現象影響，但是MDS中最共同之發現是紅血球之短缺（貧血）。然而，亦已在罹患MDS之患者中發現溶血性貧血，儘管很少見。參見例如Leukemia Research Reports, Vol. 5, 2016, pp 23-26。
MDS患者之平均診斷年齡係71歲，可能長期罹受低含量血紅素的嚴重影響。此可導致疲勞、使心肺功能惡化、增加之跌倒及顯著之認知下降。因此，貧血治療對整體健康及生活品質是必需的。目前，輸血濃縮紅血球(packed red blood cell, PRBC)係MDS相關聯之貧血之注意標準。然而，輸血依賴MDS相關聯之貧血患者的問題在於，此等患者處於鐵超負荷及輸血反應之較高風險下且報告降低之生活品質。
因此需要用於治療MDS相關聯之貧血的替代方法。
現已發現，丙酮酸激酶之某些活化劑亦可有效治療MDS相關聯之貧血，特別是與極低風險、低風險及中等風險MDS相關聯之貧血。此等活化劑包括具有以下結構式之活化劑：
、
、及
，
及其醫藥上可接受之鹽。在一個態樣中，已發現在MDS之動物模型中，所揭示之丙酮酸激酶活化劑會增加血紅素含量、減少網狀紅血球計數、及/或改善紅血球(red blood cell, RBC)功能。參見例如，
圖 1及
圖 2。
因此，本文提供治療對象中之MDS相關聯之貧血及其他病況的方法，該方法包含向該對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者。
亦提供用於增加罹患MDS之對象中之血紅素含量的方法，該方法包含向該對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者。
亦提供治療罹患MDS之對象中之後天性PK缺乏(PK deficiency, PKD)的方法，該方法包含向該對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者。
亦提供治療罹患MDS之對象中與後天性PKD相關聯之貧血的方法，該方法包含向該對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者。
亦提供治療罹患MDS之對象中之血球減少症的方法，該方法包含向該對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者。
進一步提供治療罹患MDS之對象中之溶血性貧血的方法，該方法包含向該對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者。
進一步提供治療罹患MDS之對象中之無效紅血球生成的方法，該方法包含向該對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者。
進一步提供降低罹患MDS之對象中之疾病進展的方法。在一些態樣中，向對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者會降低該對象之骨髓內之發炎，從而降低該對象之疾病進展。
又進一步提供治療有需要之對象中與粒線體功能障礙相關之疾病的方法，該方法包含向該對象投予所揭示之丙酮酸激酶活化劑、或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者。
在第一實施例中，本文提供一種用於治療與罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之MDS相關聯之貧血的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有選自以下結構式之化合物：
、
、及
；
或任何前述者之醫藥上可接受之鹽。
在第二實施例中，本文提供一種用於治療與罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之MDS相關聯之溶血性貧血的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有選自以下結構式之化合物：
、
、及
；
或任何前述者之醫藥上可接受之鹽。
在第三實施例中，本文提供一種增加罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之血紅素含量的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有選自以下結構式之化合物：
、
、及
；
或任何前述者之醫藥上可接受之鹽。
在第四實施例中，本文提供一種治療罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之後天性PK缺乏(PKD)的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有選自以下結構式之化合物：
、
、及
；
或任何前述者之醫藥上可接受之鹽。
在第五實施例中，本文提供一種治療與罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之後天性PK缺乏(PKD)相關聯之貧血的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有選自以下結構式之化合物：
、
、及
；
或任何前述者之醫藥上可接受之鹽。
在第六實施例中，本文提供一種治療罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之血球減少症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有選自以下結構式之化合物：
、
、及
；
或任何前述者之醫藥上可接受之鹽。
在第七實施例中，本文提供一種治療有需要之對象中與粒線體功能障礙相關之疾病的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有選自以下結構式之化合物：
、
、及
；
或任何前述者之醫藥上可接受之鹽。
在第八實施例中，本文提供一種治療有需要之對象中之無效紅血球生成的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有選自以下結構式之化合物：
、
、及
；
或任何前述者之醫藥上可接受之鹽。
如本文中所使用，用語「溶血性貧血(hemolytic anemia)」係指亞型貧血，其中對象之低紅血球計數係由紅血球之破壞而非生產不足所引起。除非另有陳述，如本文中所使用之用語「貧血(anemia)」係指由紅血球生產不足引起的低紅血球計數，包括無效紅血球生成。
用語「MDS相關聯之貧血(MDS-associated anemia)」、「與MDS相關聯之貧血(anemia associated with MDS)」及「歸因於MDS之貧血(anemia due to MDS)」係同義的，且指對象由於患有或罹患MDS而已發展或已獲得的貧血。
用語「與後天性PK缺乏(PKD)相關聯之貧血(anemia associated with acquired PK deficiency (PKD))及「與PDK相關聯之貧血(PKD-associated anemia)」係同義的，且指對象中由於患有或罹患MDS引起之後天性PKD而已發展的貧血。在一些實施例中，與罹患MDS之對象中之後天性PK缺乏相關聯之貧血係溶血性貧血。
用語「對象(subject)」及「患者(patient)」係同義的，且指需要治療之哺乳動物，例如伴生動物（例如，狗、貓等）、農場動物（例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊等）及實驗動物（例如，大鼠、小鼠、豚鼠等）。除非另有陳述，否則對象係需要治療的人。在一些實施例中，對象係成人人類（例如≥ 18歲）。在其他實施例中，對象係人類兒童（例如，＜ 18歲）。在又其他實施例中，對象係人類女性（成人或兒童）。在又其他實施例中，對象係人類男性（成人或兒童）。
用語「投予(administer、administering或administration)」係指向對象、在對象中或上提供、植入、吸收、攝取、注射、吸入、或以其他方式引入本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或組成物。
用語「治療(treatment、treat、及treating)」係指逆轉、減輕、延緩本文所述疾病之一或多種症狀之發作、或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發展或已觀察到疾病之一或多種徵象或症狀之後投予治療（即，治療性治療）。在其他實施例中，可在沒有疾病之徵象或症狀的情況下投予治療。例如，可在症狀發作之前對易感對象投予治療（即預防性治療）（例如，根據症狀史及/或根據暴露於病原體）。亦可在症狀消失後繼續治療，例如，以延緩或防止再發。在某些實施例中，治療包括將病症之至少一種症狀的發作延緩一段時間。
本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用語「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指足以在本文所述之病況之治療中提供治療益處的化合物或其醫藥上可接受之鹽的量。在一個態樣中，有效量係介於約0.01 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天之間之所提供之化合物或醫藥上可接受之鹽，諸如例如介於約0.1 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天之間。在另一態樣中，有效量係介於約0.01 mg至約2000 mg之間之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可每日投予一次或兩次。
如本文中所使用，值範圍之敘述旨在用作個別地引用落在該範圍內之各單獨值以及定義該範圍之最高值及最低值的簡寫方法，並且除非另有明確陳述，各值宛如其在本文中被個別地敘述般併入本說明書中。例如，從X至Y之值範圍包括X及Y以及X與Y之間之所有值。
除非另有要求，否則本文提供之任何及所有實例或例示性語言（例如，「諸如」）之使用旨在更好地說明本揭露，並且非係對本揭露之範疇的限制。本說明書中之語言不應被解釋為指示任何不要求之要素為本揭露之實踐所必需的。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激、過敏反應等且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥上可接受之鹽在所屬技術領域中是眾所周知的，例如Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中描述的醫藥上可接受之鹽。本文所揭示之化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適合的無機酸及有機酸的鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例係與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，或與有機酸諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或藉由所屬技術領域已知之其他方法諸如離子交換形成的胺基鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸酯、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽硫酸氫鹽(besylate bisulfate)、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、龍膽酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。
在一個態樣中，作為第九實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）具有以下結構式：
；
或其醫藥上可接受之鹽。此化合物在本文亦由其化學名2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮指稱或簡稱為化合物
1。
在一個態樣中，作為第十實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）具有以下結構式：
；
或其醫藥上可接受之鹽。此化合物在本文亦由其化學名2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮指稱或簡稱為化合物
2。
在一個態樣中，作為第十一實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）具有以下結構式：
；
或其醫藥上可接受之鹽。此化合物亦稱為「米他匹伐(mitapivat)」、「AG-348」或其化學名稱「N-(4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺」。替代地，作為第十一實施例之部分，米他匹伐或其醫藥上可接受之鹽（例如，如在第一至第八實施例之任一者中）以晶形投予至對象。在另一替代方案中，作為第十一實施例之部分，米他匹伐或其醫藥上可接受之鹽（例如，如在第一至第八實施例之任一者中）以非晶形投予至對象。在又一替代實施例中，作為第十一實施例之部分，米他匹伐或其醫藥上可接受之鹽（例如，如在第一至第八實施例之任一者中）作為固態形式之混合物（例如，一或多種晶形之混合物或一或多種晶形與非晶形之混合物）投予至對象。
在一個態樣中，作為第十二實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）係米他匹伐之醫藥上可接受之鹽。替代地，作為第十二實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）係米他匹伐之硫酸鹽。在另一替代方案中，作為第十二實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）係米他匹伐之半硫酸鹽。在另一替代方案中，作為第十二實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）係米他匹伐之水合半硫酸鹽。在另一替代方案中，作為第十二實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）係米他匹伐之半硫酸鹽倍半水合物鹽，亦稱為硫酸米他匹伐或1-(環丙基甲基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌𠯤-1-鎓半硫酸鹽倍半水合物，其具有式A：
式A。在另一替代方案中，作為第十二實施例之部分，向對象投予之化合物（例如，如第一至第八實施例之任一者中）係硫酸鹽三水合物鹽，亦稱為（且等效於）米他匹伐三水合物或1-(環丙基甲基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌𠯤-1-鎓硫酸鹽三水合物，其具有式B：
式B。米他匹伐之半硫酸鹽倍半水合物鹽（亦即，硫酸米他匹伐）可係結晶，例如，如美國公開案第20200277279號中所揭示之形式A。形式A藉由使用Cu Kα輻射在以下2θ角(± 0.2°)之以下x射線粉末繞射圖案中之一或多者表徵：9.9°、15.8°、及22.6°；15.0°、17.1°、21.3°、及21.9°；9.9°、15.0°、15.8°、17.1°、21.3°、21.9°、及22.6°；9.9°、11.4°、15.0°、15.3°、15.8°、17.1°、17.7°、21.3°、21.9°、22.6°、及23.5°；或4.9°、9.9°、11.0°、11.4°、11.7°、12.3°、12.8°、13.6°、13.9°、14.2°、15.0°、15.3°、15.8°、17.1°、17.4°、17.7°、18.8°、19.1°、19.8°、21.3°、21.9°、22.6°、23.0°、23.2°、23.5°、23.8°、24.1°、24.5°、25.3°、25.6°、26.1°、27.1°、28.1°、及29.8°。在一些實施例中，形式A係藉由在2θ角(± 0.2°) 9.9°、15.8°、及22.6°之x射線粉末繞射峰表徵。在某些實施例中，形式A係藉由在2θ角(± 0.2°) 9.9°、15.8°、及22.6°之x射線粉末繞射峰及在選自15.0°、17.1°、21.3°、及21.9°之2θ角(± 0.2°)之至少一個額外x射線粉末繞射峰表徵。在某些實施例中，形式A係藉由在2θ角(± 0.2°) 9.9°、15.8°、及22.6°之x射線粉末繞射峰；及在選自15.0°、17.1°、21.3°及21.9°之2θ角(± 0.2°)之至少兩個額外x射線粉末繞射峰表徵。在又另一替代方案中，形式A係藉由在2θ角(± 0.2°) 9.9°、15.8°及22.6°之x射線粉末繞射峰；及在選自15.0°、17.1°、21.3°及21.9°之2θ角(± 0.2°)之至少三個額外x射線粉末繞射峰表徵。在某些實施例中，形式A係藉由在2θ角(± 0.2°) 9.9°、15.0°、15.8°、17.1°、21.3°、21.9°、及22.6°之x射線粉末繞射峰表徵。在某些實施例中，形式A係藉由在2θ角(± 0.2°) 9.9°、11.4°、15.0°、15.3°、15.8°、17.1°、17.7°、21.3°、21.9°、22.6°、及23.5°之x射線粉末繞射峰表徵。在某些實施例中，形式A係藉由在2θ角(± 0.2°) 4.9°、9.9°、11.0°、11.4°、11.7°、12.3°、12.8°、13.6°、13.9°、14.2°、15.0°、15.3°、15.8°、17.1°、17.4°、17.7°、18.8°、19.1°、19.8°、21.3°、21.9°、22.6°、23.0°、23.2°、23.5°、23.8°、24.1°、24.5°、25.3°、25.6°、26.1°、27.1°、28.1°、及29.8°之x射線粉末繞射峰表徵。在又另一替代方案中，形式A係藉由包含約159℃±5℃及199℃±5℃處之吸熱峰的微差掃描熱量法(differential scanning calorimetry, DSC)熱圖表徵。在又另一替代方案中，晶形A係藉由包含約4.5 ± 0.5%至多至180℃± 2℃之重量損失的熱重分析(thermogravimetric analysis, TGA)溫度記錄圖表徵。在一些實施例中，米他匹伐之半硫酸鹽倍半水合物鹽係1-(環丙基甲基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌𠯤-1-鎓半硫酸鹽倍半水合物形式A。
用語「非晶(amorphous)」意指呈非結晶狀態或形式之固體。非晶固體係分子之無序排列，且因此具有無區別之晶格或晶胞，且因此不具有可定義的長範圍排序。固體之固態排序可以藉由所屬技術領域中已知之標準技術判定，例如藉由x射線粉末繞射(x-ray powder diffraction, XRPD)或微差掃描熱量法(DSC)。非晶固體亦可例如藉由使用偏振光顯微鏡之雙折射與結晶固體區分開來。
本文所述之晶形之x射線粉末繞射圖案之2-θ值可能因儀器不同而略微變化，且亦取決於歸因於諸如溫度變化、樣品位移及內部標準之存在或不存在之因素的樣品製備變化及批次間變化。因此，除非另外定義，否則本文中所敘述之XRPD圖案/指派不應解釋為絕對且可變化±0.2度。所屬技術領域中熟知的是，此可變性將考量上述因素而不阻礙晶體形式之明確識別。除非另有說明，使用Cu Kα1輻射獲得本文所提供之2-θ值。
本文所述之化合物或醫藥上可接受之鹽（例如如第一至第十二實施例之任一者）可作為藥物組成物配製及投予。藥物組成物可以藉由藥理學領域已知之方法製備。在一個態樣中，醫藥組成物在口服可接受之劑型中口服投予，包括但不限於顆粒或小錠劑、膠囊、錠劑、乳劑及水懸浮液、分散液及溶液。
在一個態樣中，作為第十三實施例之部分，經揭示化合物、醫藥上可接受之鹽或組成物治療之對象（包括第一、第二、及第四至第十二實施例之任一者中所描述之彼等對象及化合物）經歷血紅素反應。
如本文中所使用，「血紅素反應(hemoglobin response)」係指對象之基線Hb含量（亦即Hb濃度）之增加，其中對象之血紅素反應在用本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間或在投予本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物之後的時間段內測量。除非有相反陳述，否則當與所揭示化合物、醫藥上可接受之鹽或組成物結合使用時，用語「在治療期間(during treatment)」或「在投予之後(following administration)」係指進行性治療或投予（亦即，對象將持續用所揭示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或組成物治療或投予）。用語血紅素(Hb)含量及血紅素濃度在本文中同義地使用。如本文中所使用，用語「基線(baseline)」係指在用本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療之前或治療期間測量或生成的含量或濃度。例如，如本文中所使用用語「基線血紅素含量(aseline hemoglobin level)」係指在用本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療之前或治療期間測量或生成之對象之血紅素(Hb)含量。在一個態樣中，「血紅素反應(hemoglobin response)」係指對象之基線Hb含量（亦即，Hb濃度）之增加，其中對象之血紅素反應係在治療期間的時間段內測量。在另一態樣中，「血紅素反應(hemoglobin response)」係指對象之基線Hb含量（亦即，Hb濃度）之增加，其中對象之血紅素反應係在投予之後例如治療1週、治療2週、治療3週、治療4週、治療3個月、治療6個月、或治療1年或更長的時間段內測量。
在一個態樣中，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）在至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週、至少14週、至少16週、至少18週、至少20週、至少30週、至少40週或至少50週的時段內相對於基線增加。在一個態樣中，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）在至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週、至少14週、至少16週、至少18週、至少20週、至少30週、至少40週或至少50週的時段內相對於基線增加。替代地，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）在至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週、至少14週、至少16週、至少18週或至少20週的時段內相對於基線增加。在另一替代方案中，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）自第1週至第20週、自第1週至第18週、自第1週至第16週、自第4週至第20週、自第4週至第18週、自第4週至第16週、自第6週至第20週、自第6週至第18週、自第6週至第16週、自第8週至第20週、自第8週至第18週、自第8週至第16週、自第10週至第20週、自第10週至第18週、或自第10週至第16週相對於基線增加。在另一替代方案中，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）自第8週至第16週相對於基線增加。在另一替代方案中，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）自第1週至第20週、自第1週至第18週、自第1週至第16週、自第4週至第20週、自第4週至第18週、自第4週至第16週、自第6週至第20週、自第6週至第18週、自第6週至第16週、自第8週至第20週、自第8週至第18週、自第8週至第16週、自第10週至第20週、自第10週至第18週、或自第10週至第16週在≥ 2、≥ 3、≥ 4、≥ 5、或≥ 6個連續時間點相對於基線增加。在另一替代方案中，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）自第8週至第16週在≥ 2個連續時間點相對於基線增加。在另一替代方案中，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）相對於基線增加持續≥ 1個連續週、持續≥ 2個連續週、持續≥ 3個連續週、持續≥ 4個連續週、持續≥ 5個連續週、持續≥ 6個連續週、持續≥ 7個連續週、持續≥ 8個連續週、持續≥ 9個連續週、或持續≥ 10個連續週。在另一替代方案中，作為第十四實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十三實施例之任一者）相對於基線增加持續≥ 8個連續週。
在一個態樣中，作為第十五實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十四實施例之任一者）改善至少1.0 g/dL（例如，相對於基線增加≥ 1.0 g/dL）。替代地，作為第十五實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十四實施例之任一者）改善至少1.5 g/dL（例如，相對於基線增加≥ 1.5 g/dL）。在另一替代方案中，作為第十五實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十四實施例之任一者）改善至少2.0 g/dL（例如，相對於基線增加≥ 2.0 g/dL）。在另一替代方案中，作為第十五實施例之部分，在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療期間，被治療之對象的血紅素含量（包括第一至第十四實施例之任一者）改善多於2.0 g/dL（例如，相對於基線增加＞ 2.0 g/dL）。
在一個態樣中，作為第十六實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五實施例之任一者）治療之對象在治療前被分類為非輸血依賴(non-transfusion dependent, NTD)對象。
如本文中所使用，用語非輸血依賴(NTD)及「非輸血(nontransfused)」係指在用所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物治療之前不需要常規血液輸注之彼等對象。在一個態樣中，NTD係指在投予第一劑量之所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物之前的16週時段中具有＜3個紅血球(RBC)單位、並且在投予第一劑量之所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物之前的8週時段中無輸註的彼等對象。
如本文中所使用，用語依賴輸血(transfusion dependent, TD)係指需要常規血液輸注之彼等對象。
在一個態樣中，作為第十七實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五實施例之任一者）治療之對象在治療期間變成不依賴輸血。在一些態樣中，作為第十七實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五實施例之任一者）治療之對象在治療期間的一時間段內變成不依賴輸血。
如本文中所使用，用語「不依賴輸血(transfusion independent/transfusion independence)」在本文中可互換使用且指一時間段內無（亦即，已不具有）紅血球輸血（本文亦稱為「無輸血」）的彼等對象。在一些態樣中，用語「不依賴輸血(transfusion independent/transfusion independence)」係指在16個連續週之時段內未具有紅血球輸血之對象。在一些態樣中，在16個連續週之時段內尚未具有紅血球輸血之對象被稱為無輸血。在其他態樣中，用語「不依賴輸血(transfusion independent/transfusion independence)」係指在≥ 8個連續週之時段內未具有紅血球輸血之對象。在一些態樣中，在≥ 8個連續週之時段內未具有紅血球輸血之對象被稱為無輸血。
在一個態樣中，作為第十八實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或第十七實施例之任一者）治療之對象被分類為具有高輸血負擔(high transfusion burden, HTB)。替代地，作為第十八實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或第十七實施例之任一者）治療之對象在治療之前被分類為具有高輸血負擔(HTB)。在另一替代方案中，作為第十八實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或第十七實施例之任一者）治療之對象被分類為具有高輸血負擔(HTB)，其藉由對象在16週過程內接受至少8個紅血球(RBC)單位且在8週過程內具有大於或等於4個輸血事件表徵。在另一替代方案中，作為第十八實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或第十七實施例之任一者）治療之對象被分類為具有高輸血負擔(HTB)，其藉由對象在治療之前16週過程內接受至少8 RBC單位且在8週過程內具有大於或等於4個輸血事件表徵。在另一替代方案中，作為第十八實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或第十七實施例之任一者）治療之對象被分類為具有高輸血負擔(HTB)，其藉由對象在治療之前16週過程期間在16週過程內接受至少8 RBC單位且在8週時段內接受至少4 RBC單位表徵。
在一個態樣中，作為第十九實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或第十七實施例之任一者）治療之對象被分類為具有低輸血負擔(low transfusion burden, LTB)。替代地，作為第十九實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或第十七實施例之任一者）治療之對象在治療之前被分類為具有低輸血負擔(LTB)。在另一替代方案中，作為第十九實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或第十七實施例之任一者）治療之對象被分類為具有低輸血負擔(LTB)，其藉由對象在治療之前16週過程內在至少2個輸血事件中接受3-7 RBC單位，並且在8週過程內最多3個輸血事件表徵。在另一替代方案中，作為第十九實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第十五或十七實施例之任一者）治療之對象被分類為具有低輸血負擔(LTB)，其藉由對象在治療期間某個時候在16週過程內在至少2個輸血事件中接受3-7 RBC單位，並且在8週過程內最多3個輸血事件表徵。
在一個態樣中，作為第二十實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間變成不依賴輸血持續≥ 1個連續週、持續≥ 2個連續週、持續≥ 3個連續週、持續≥ 4個連續週、持續≥ 5個連續週、持續≥ 6個連續週、持續≥ 7個連續週、持續≥ 8個連續週、持續≥ 9個連續週、或持續≥10個連續週。替代地，作為第二十實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間變成不依賴輸血持續≥ 8個連續週。在另一替代方案中，作為第二十實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間變成不依賴輸血持續≥ 8個連續週，其中該對象在治療之前被分類為具有低輸血負擔(LTB)。
在一個態樣中，作為第二十一實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線之變化。在一個態樣中，作為第二十一實施例之部分，與對象之基線總輸血紅血球(RBC)單位相比，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷總輸血紅血球(RBC)單位之降低。
在一個態樣中，作為第二十二實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線之變化，其藉由總輸血RBC單位之≥ 10%、≥ 20%、≥ 30%、≥ 40%、≥ 50%、≥ 60%、≥ 70%、或≥ 80%的降低表徵。替代地，作為第二十二實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線之變化，其藉由在≥ 1個連續週、≥ 2個連續週、≥ 3個連續週、≥ 4個連續週、≥ 5個連續週、≥ 6個連續週、≥ 7個連續週、≥ 8個連續週、≥ 9個連續週、或≥ 10個連續週之時段內總輸血RBC單位之≥ 10%、≥ 20%、≥ 30%、≥ 40%、≥ 50%、≥ 60%、≥ 70%、或≥ 80%的降低表徵。在另一替代方案中，作為第二十二實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線之變化，其藉由總輸血RBC單位之≥ 50%的降低表徵。在另一替代方案中，作為第二十二實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線之變化，其藉由在≥ 1個連續週、≥ 2個連續週、≥ 3個連續週、≥ 4個連續週、≥ 5個連續週、≥ 6個連續週、≥ 7個連續週、≥ 8個連續週、≥ 9個連續週、或≥ 10個連續週之時段內總輸血RBC單位之≥ 50%的降低表徵。在另一替代方案中，作為第二十二實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線之變化，其藉由在≥ 8個連續週之時段內總輸血RBC單位之≥ 50%的降低表徵。在另一替代方案中，作為第二十二實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十一實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線之變化，其藉由在≥ 8個連續週之時段內總輸血RBC單位之≥50%的降低表徵，其中該對象在治療之前被分類為具有高輸血負擔(HTB)。
在一個態樣中，作為第二十三實施例之部分，與對象之基線2,3-二磷酸甘油酯(2,3-diphosphoglycerate, 2,3-DPG)濃度相比，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十二實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷2,3-DPG濃度之降低。
在一個態樣中，作為第二十四實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十三實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)濃度之增加（與對象之基線ATP濃度相比）。替代地，作為第二十四實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十三實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷三磷酸腺苷(ATP)濃度多於50%、多於55%、多於60%、多於65%、多於70%、及多於75%之增加（與對象之基線ATP濃度相比）。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十三實施例之任一者）治療之對象在治療期間經歷三磷酸腺苷(ATP)濃度68%、71%或74%之增加（與對象之基線ATP濃度相比）。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十三實施例之任一者）治療之對象在10天、20天、30天、40天、50天、60天或65天之每日給藥之後，經歷三磷酸腺苷(ATP)濃度多於50%、多於55%、多於60%、多於65%、多於70%、及多於75%之增加（與對象之基線ATP濃度相比）。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之部分，經所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或組成物（包括第一至第二十三實施例之任一者）治療之對象在56天每日給藥之後經歷三磷酸腺苷(ATP)濃度68%之增加、在56天每日給藥之後71%之增加、在56天每日給藥之後74%之增加（與對象之基線ATP濃度相比）。
在一個態樣中，作為第二十五實施例之部分，本文所述之MDS（包括第一至第六及第十至第二十四實施例之任一者）係低風險MDS，如藉由MDS之修訂國際預後評分系統(Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)表徵。參見例如Greenberg PL、Tuechler H、Schanz J等人，Revised International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes.Blood.2012; 120:2454-2465。低風險MDS包括例如評分大於1.5至3的IPSS-R。替代地，作為第二十五實施例之部分，本文所述之MDS（包括第一至第六及第十至第二十四實施例之任一者）係極低風險MDS，如藉由MDS之修訂國際預後評分系統(IPSS-R)表徵。極低風險MDS包括例如評分小於或等於1.5的IPSS-R。在另一替代方案中，作為第二十五實施例之部分，本文所述之MDS（包括第一至第六及第十至第二十四實施例之任一者）係中等風險MDS，如藉由MDS之修訂國際預後評分系統(IPSS-R)表徵。中等風險MDS包括例如評分大於3至4.5的IPSS-R。在又另一替代方案中，作為第二十五實施例之部分，本文所述之MDS（包括第一至第六及第十至第二十四實施例之任一者），用語「較低風險MDS(lower risk MDS)」涵蓋如上所述之極低風險MDS及低風險MDS。
在一個態樣中，作為第二十六實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十五實施例之任一者）係男性。替代地，作為第二十六實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十五實施例之任一者）係女性。替代地，作為第二十六實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十五實施例之任一者）係成人男性。替代地，作為第二十六實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十五實施例之任一者）係成人女性。在另一替代方案中，作為第二十六實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十五實施例之任一者）係男童或女童。替代地，作為第二十六實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十五實施例之任一者）係成人（即，≥ 18歲）。在又另一替代方案中，作為第二十六實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十五實施例之任一者）係兒童（即，＜ 18歲）。
在一個態樣中，作為第二十七實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十六實施例之任一者）被投予治療有效量之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。替代地，作為第二十七實施例之部分，本文所述之對象（包括第一至第二十六實施例之任一者）被投予包含治療有效量之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的組成物。
在一個態樣中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮（包括第一至第二十七實施例之任一者）之治療有效量係每日2 mg、每日3 mg、或每日5 mg。替代地，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮（包括第一至第二十七實施例之任一者）之治療有效量係每日一次(QD)投予2 mg、投予3 mg QD或投予5 mg QD。在另一替代方案中，
作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮)之醫藥上可接受之鹽（包括第一至第二十七實施例之任一者）的治療有效量係等效於每日2 mg、每日3 mg、或每日5 mg之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮作為游離鹼的量。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮之醫藥上可接受之鹽（包括第一至第二十七實施例之任一者）的治療有效量係等效於每日一次(QD)投予2 mg、投予3 mg QD或投予5 mg QD之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮作為游離鹼的量。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮（包括第一至第二十七實施例之任一者）之治療有效量範圍從0.5 mg至10 mg QD。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮之醫藥上可接受之鹽（包括第一至第二十七實施例之任一者）的治療有效量係等效於範圍從0.5 mg至10 mg QD之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮作為游離鹼的量。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮（包括第一至第二十七實施例之任一者）之治療有效量範圍從每日兩次(BID)0.5 mg至10 mg。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮之醫藥上可接受之鹽（包括第一至第二十七實施例之任一者）的治療有效量’等效於範圍從0.5 mg至10 mg BID之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮作為游離鹼的量。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之化合物
1（包括第一至第二十七實施例之任一者）之治療有效量範圍從每日0.25 mg至15 mg。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之化合物
1之醫藥上可接受之鹽（包括第一至第二十七實施例中的任一者）的治療有效量係等效於作為遊離鹼之每天0.25 mg至15 mg範圍的量。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之化合物
1（包括第一至第二十七實施例之任一者）的治療有效量範圍從0.25 mg至2 mg QD或BID、或從1.5 mg至5.5 mg QD或BID、或從4 mg至6 mg QD或BID。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之化合物
1之醫藥上可接受之鹽（包括第一至第二十七實施例之任一者）的治療有效量係等效於作為遊離鹼之範圍從0.25 mg至2 mg QD或BID、或從1.5 mg至5.5 mg QD或BID、或從4 mg至6 mg QD或BID的量。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之化合物
1（包括第一至第二十七實施例之任一者）之治療有效量係1 mg或5 mg QD或BID。在另一替代方案中，作為第二十八實施例之部分，本文所揭示之化合物
1之醫藥上可接受之鹽（包括第一至第二十七實施例中的任一者）的治療有效量係等效於作為遊離鹼之1 mg或5 mg QD或BID的量。
在一個態樣中，作為第二十九實施例之部分，本文所描述之對象（包括第一至第二十八實施例之任一者）被治療（亦即，被投予本文所述之化合物、醫藥上可接受之鹽或組成物）持續至少12週、至少14週、至少16週、至少24週、至少30週或至少6週的時段。替代地，作為第二十九實施例之部分，本文所描述之對象（包括第一至第二十八實施例之任一者）被治療（亦即，被投予本文所述之化合物、醫藥上可接受之鹽或組成物）持續至多12週、至多14週、至多16週、至多24週、至多30週或至多36週、至多50週、至多100週或至多160週的時段。在另一替代方案中，作為第二十九實施例之部分，本文所描述之對象（包括第一至第二十八實施例之任一者）被治療（亦即，被投予本文所述之化合物、醫藥上可接受之鹽或組成物）持續16週、24週、或156週的時段。在另一替代方案中，作為第二十九實施例之部分，本文所描述之對象（包括第一至第二十八實施例之任一者）被無限期地或持續對象余生治療（亦即，被投予本文所述之化合物、醫藥上可接受之鹽或組成物）。
在一個態樣中，提供所揭示之丙酮酸激酶活化劑或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者在製造用於治療所揭示之病況（例如，如上文所揭示之實施例之任一者中）之藥劑的用途。在另一態樣中，亦提供所揭示之丙酮酸激酶活化劑或其醫藥上可接受之鹽或組成物之一或多者在用於治療所揭示之病況（例如，如上文所揭示之實施例之任一者中）的用途。
進一步細節描述於下文之範例章節中且包括作為本發明之部分。
範例 化合物之製備實例1：製備2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮（
化合物 1）。
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮可按照美國專利第11,040,036號中之實例8A之化合物E8-4概述之程序製備，該專利之全部內容以引用之方式併入本文中。2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮之醫藥上可接受之鹽亦可根據美國專利第11,040,036號之揭露來製備。
2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮可按照美國專利第11,040,036號中之化合物E8-41概述之程序製備，該專利之全部內容以引用之方式併入本文中。2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮之醫藥上可接受之鹽亦可根據美國專利第11,040,036號之揭露來製備。
米他匹伐可根據WO 2011/002817中之化合物VIII-8所概述之程序來製備，該案之全部內容以引用之方式併入本文中。額外方法、鹽及晶形亦可在WO 2016/201227中發現，並且鹽及晶形可在WO 2019/104134及WO 2020/237047中發現，該等案之各者以引用之方式整體併入本文中。
MDS相關聯之貧血小鼠模型
進行體內小鼠研究以判定在與MDS患者相當之無效紅血球生成條件下，米他匹伐及化合物1對紅血球母細胞群體成熟之影響。為完成此，使用兩種已生成且證實具有無效紅血球生成之小鼠模型。為了判定米他匹伐及化合物1在此等條件下之影響，收集患病小鼠之骨髓抽吸物，並且使用流式細胞術評估不同成熟階段的紅血球母細胞群體。亦在Sysmex XN-1000
™血液分析儀上每4週監測全血中之血紅素(Hb)、紅血球(RBC)計數及網狀紅血球分率，以判定是否可在外週偵測到疾病負擔及對紅血球母細胞成熟之影響。亦執行藥效動力學及藥物動力學分析以確認化合物之適當暴露及靶向接合（未顯示資料）。
實例2：米他匹伐在Polg
D257A小鼠模型中之研究
粒線體破壞與MDS患者中之貧血的發展有關（參見，例如，Chen等人，Blood.2009；114(19):4045-53）。粒線體在細胞凋亡之調節中起關鍵作用，該調節係在MDS之失效造血中強調之機制（Green等人，Science 1998; 281(5381):1309-1312、Kerbauy等人，Exp Hematol.2007; 35(11): 1739-1746; Ahlqvist等人，Nature Communications.2015; 6:6494）。B6.129S7(Cg)-Polg
tm1Prol/J或Polg
D257A係一種小鼠模型，其DNA聚合酶γ基因之N-末端發生突變，導致粒線體之校對活性受損，造成mtDNA突變誘發增加(Jackson Laboratory #017341)。參見Chen等人，Blood.2009; 114(19):4045-53及Ahlqvist等人，Nature Communications.2015; 6:6494。此等突變之積累造成造血失調及細胞凋亡升高，相當於在MDS患者中觀察到之疾病機制（Chen等人，Blood.2009; 114(19):4045-53）。此外，幾條證據證實，MDS中有後天性丙酮酸缺乏，意味着PKR可能是該適應症之潛在治療靶點（Bovin P等人，British Journal of hematology.1975; 18(3): 175-87; Valentine WN等人Blood.1973; 41(6):857-75; Arnold H等人，Clinica Chimica Acta. 1974; 57:187-9; Lin G等人Chin J Hematol.1997; 18(7):350-3）。此處，我們使用Polg
D257A小鼠模型來評估PK活化劑米他匹伐在此種貧血機制中之治療益處。
一旦藉由血液學分析生成貧血表型，從7.5個月齡開始，雄性及雌性Polg
D257A小鼠在飲食中隨意投予200 mg/kg/天之米他匹伐，持續18週。經由尾靜脈將全血收集至EDTA管中，並根據製造商協定使用Sysmex XN-2000
™血液學系統進行分析。每2-4週監測一次血紅素、紅血球(RBC)及網狀紅血球，以追蹤疾病進展及嚴重度。在米他匹伐治療18週後，與未經治療之突變體相比，經米他匹伐治療之小鼠的RBC計數升高45%，血紅素含量增加2.4 g/dL。與此相得益彰的是，經治療之小鼠中網狀紅血球的頻率降低30%，表明紅血球生成比未經治療之小鼠有所改善。
參見
圖 1A 至圖 1D及
圖 2A 至圖 2D。（C57BL/6J小鼠用作對照）。有趣的是，雄性突變者在治療後6週開始顯示出治療益處之徵象，血紅素增加1-2 g/dL，而雌性突變者在18週後有反應。與血紅素增加相對應的是網狀紅血球計數的顯著減少（約30%）。參見圖2C。
實例3：米他匹伐及化合物1在Polg
D257A小鼠模型中之研究
使用實例2之Polg
D257A模型（RRID:IMSR_JAX:017341）進行第二個實驗。在此實驗中，如實例2所述，在飲食中給20隻小鼠（每組10隻雄性及10隻雌性）施用米他匹伐或化合物1。對於米他匹伐組，以200 mg/kg/天施用化合物，且對於化合物1組，以10 mg/kg/天施用化合物1。當小鼠4個月齡時開始治療，並持續8個月（滾動式收案）。在治療8個月後（12個月齡），按照Suragani等人，Nat Med 2014 Apr; 20(4):408-14概述之修改程序，使用完善之紅血球生成標記物，藉由流式細胞術對骨髓抽吸物進行評估。用ACK裂解緩衝液處理骨髓抽吸物3分鐘，以從樣品中移除紅血球。在整個程序之剩餘時間中，洗滌剩餘細胞並將其維持在PBS+5% FBS中。流式細胞術小組包括活/死(Indo1)、B220 (BV 421)、CD5 (BV421)、CD71 (AF700)及Ter119 (PE)抗體。用於分析之圈選策略如下：活/B220-CD5-/TER119+。然後如文獻中所概述（Suragani等人，Nat Med 2014 Apr; 20(4):408-14；
圖 6E），使用CD71及FSC將Ter119+細胞圈選至群體中。如
圖 6A 至圖 6D所示之骨髓流式細胞術資料顯示，用化合物1治療導致嗜鹼性紅血球母細胞(EryA)之降低，伴隨有晚期嗜鹼性及多色紅血球母細胞(EryB)以及正色及網狀紅血球(EryC)之增加，表明用化合物1治療改善了Polg
D257A小鼠骨髓中之紅血球母細胞成熟。此證據表明，在Polg
D257A模型中，用化合物1治療可改善紅血球生成。亦觀察到Polg
D257A小鼠中ProE（前紅血球）群體之增加，然而，用化合物1治療對ProE群體無額外影響（與媒劑對照Polg
D257A小鼠相比）。
圖 6D 。由於經米他匹伐治療組尚未完成，因此無法獲得經米他匹伐治療之Polg
D257A小鼠的流式細胞術資料。
對全血中Hb、RBC、及網狀紅血球之分析證實，在此模型中生成顯著之疾病負擔，其中媒劑對照Polg
D257A小鼠之平均Hb濃度係7.9 g/dL，而野生型對照小鼠之平均Hb濃度係13.9 g/dL。資料未顯示。24週（迄今為止6個月）治療後，米他匹伐使Polg
D257A小鼠之Hb及RBC計數增加7%，網狀紅血球無變化。資料未顯示。在用化合物1治療32週之後，未觀測到Hb、RBC計數、或網狀紅血球分率之變化。資料未顯示。
Polg
D257A模型亦支援所揭示之PK活化劑在治療與粒線體功能障礙相關的疾病或病症中的用途。儘管紅血球不含粒線體，但其在造血過程的後期被保留。因此，PK活化劑對紅血球生成及增加血紅素產生之效果係紅血球先驅細胞幹細胞中PK活化之結果。Polg
D257A模型具有校對缺陷之粒線體DNA聚合酶，並對造血幹細胞(hematopoietic stem cell, HSC)分化具有延緩作用（參見Cell Stem Cell Volume 8, Issue 5, 6 May 2011, Pages 499-510）。快速累積粒線體DNA突變之結果導致先驅細胞幹細胞分化及下游先驅細胞損失。此等缺陷可能歸因於來自功能障礙粒線體之降低之ATP生成。由於HSC在分化期間表達PKR及PKM2兩者，且由於所揭示之PK活化劑增強同功酶之功能，來自糖解途徑之ATP生成增加補償具有粒線體功能障礙之細胞中的ATP生成損失。PK活化劑證實之HSC多系幹細胞分化之改善指出PK活化劑在粒線體功能可能受損之患者中支援成體幹細胞分化的潛在機會。
實例4：NHD13小鼠模型
NUP98-HOXD13 (NHD13)轉殖基因MDS相關聯之小鼠模型亦將用於評估所揭示之化合物的治療益處。參見例如Lin等人，Blood 2005 Jul 1; 106(1):287-95及Suragani等人，Nat Med 2014 Apr;20(4):408-14。年齡為4或10個月之雄性及雌性NHD13小鼠將每天隨意地在飲食中施用所揭示之化合物（例如，米他匹伐或化合物
1）。治療2個月後，將進行全血小組及紅血球前驅物分析，並對結果進行分析。
關於所揭示之PKR活化劑對可預期轉化為MDS（例如，極低風險、低風險及中等風險MDS）之無效紅血球生成之效果的證據包括：地中海貧血與MDS之間無效紅血球生成的特徵相似；PKR活化劑可改善骨髓中之紅血球之存活及分化；且PKR活化劑經由增加能量ATP、核苷酸生物合成及經由活化糖解之抗氧化壓力反應來改善RBC功能。
圖 3繪示建議的人類臨床研究。
實例5：米他匹伐或化合物1在NHD13小鼠模型中之研究（4個月齡）
使用實例4，使用血紅素含量之匹配分布將4個月齡之20隻NHD13小鼠（每組10隻雄性及10隻雌性；RRID:IMSR_JAX:010505）隨機分成治療組。以與實例3相同之方式（隨意飲食）給小鼠施用米他匹伐或化合物1持續20週。用米他匹伐或化合物1治療20週後，如上所述收集NHD13小鼠之骨髓抽吸物，並藉由流式細胞術進行分析。骨髓中紅血球母細胞群體之評估結果顯示，野生型及NHD13媒劑對照小鼠之紅血球母細胞群體之間的差異極小。此外，未觀察到先前報道之媒劑對照NHD13小鼠之存活的顯著下降（Lin等人，Neoplasia 2005 July;106(1)）。總之，此資料表明NHD13模型產生比文獻中所述更輕微形式之疾病，使治療效果的評估變複雜。結果，在流式細胞術資料中難以偵測投予米他匹伐或化合物1之任何治療益處（
圖 7A 至圖 7D）。此種輕微疾病狀態亦在全血分析中獲支援。在九個月齡時，標準飲食NHD13小鼠（媒劑對照）之平均血紅素含量係10.4 g/dL，僅比野生型對照低4 g/dL。評估NHD13小鼠之治療效果，米他匹伐及化合物1均證實網狀紅血球分率顯著降低(20%)。（
圖 8C）用米他匹伐或化合物1治療亦證實網狀紅血球計數之顯著降低（米他匹伐降低15%，且化合物1降低25%）。資料未顯示。此等資料證實，經治療之NHD13小鼠之紅血球生成有所改善，然而與媒劑對照之進行性貧血相比，在Hb或RBC計數方面觀察到最小反應（
圖 8A 至圖 8B）。
實例6：米他匹伐或化合物1在NHD13小鼠模型中之研究（10個月齡）
亦可在10個月齡之NHD13小鼠中進行第二個實驗，期望疾病負擔將更嚴重，並且可能經由實例5中所述之流式細胞術在骨髓中偵測該疾病負擔。對於此研究，可使用10個月齡時血紅素含量之匹配分布將NHD13小鼠隨機分為治療組，每治療組20隻小鼠（10隻雄性及10隻雌性）。如實例5所述，可在飲食中隨意施用米他匹伐及/或化合物1持續8週。可每4週監測一次血紅素、紅血球計數、及網狀紅血球分率。包括骨髓流式細胞術分析之終末採集可在12個月齡時進行。
罹患歸因於低風險骨髓增生不良症候群之貧血的對象中之 2-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-6-((6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4H- 噻唑并 [5’,4’:4,5] 吡咯并 [2,3-d] 嗒 𠯤 基 -5(6H)- 酮之第 2a/2b 期研究
將進行評估罹患歸因於低風險骨髓增生不良症候群(LR-MDS)之貧血的對象中之2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4H-噻唑并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤基-5(6H)-酮（本文稱為化合物
1）之療效及安全性的第2a/2b期多中心研究。
研究設計
研究之第2a期部分係對1個劑量（5 mg，每日一次[QD]）之化合物
1進行單臂評估，以建立在LR-MDS中化合物
1之概念性驗證(proof-of-concept)。有資格之對象將在16週核心時段內口服投予化合物
1。完成16週核心時段之對象將有資格在延長時段內繼續接受相同劑量之化合物
1，持續至多156週。
圖 4繪示第2a期研究設計之概述。
研究第2b期部分係對化合物
1（2 mg QD、3 mg QD、及5 mg QD）與安慰劑之療效及安全性的雙盲、隨機、安慰劑對照評估。研究第2b期部分的啟動將基於預先指定的通過/不通過標準。有資格之對象將按1:1:1:1之比例隨機接受2 mg QD化合物
1（劑量1）、3 mg化合物
1（劑量2）、5 mg QD化合物
1（劑量3）或匹配的安慰劑進行QD口服投予。完成24週雙盲時段之對象將有資格在延長時段內繼續接受化合物
1，持續至多156週。隨機化將由基線輸血負擔（低輸血負擔[NTD對象及LTB對象]，高輸血負擔(HTB)）進行分層。
圖 5繪示第2b期研究設計之概述。
在第2b期中之延長時段期間，所有對象將接受化合物
1。在雙盲時段期間接受安慰劑之對象將以1:1:1隨機接受2 mg QD化合物
1（劑量1）、3 mg QD化合物
1（劑量2）、或5 mg QD化合物
1（劑量3）以使得能夠評估此等多劑量化合物
1之長期安全性及療效。在雙盲時段期間接受化合物
1之對象將有資格繼續接受相同劑量之化合物
1。
入選標準
若以下所有標準適用，則對象有資格被納入研究第2a期部分：
1. 在提供知情後之同意時係至少18歲。
2. 根據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)分類記錄之MDS診斷，符合IPSS-R低風險疾病分類（風險評分：≤3.5）及＜5%有芽細胞，如由篩選時段期間參與者之骨髓生檢/抽吸測定。
3. 根據修訂之IWG 2018標準，基於參與者病歷中之輸血史，係非輸血或患LTB：a. NTD：在投予第一劑研究藥物前16週時段內＜3個RBC單位，並且在投予第一劑研究藥物前8週時段內沒有輸血，或b. LTB：在投予第一劑研究藥物前16週時段內為3至7個RBC單位，且在投予第一劑研究藥物前8週時段內＜4個RBC單位。
4. 在4週篩選時段期間，Hb濃度＜11.0 g/dL。
5. 東部合作腫瘤組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)效能狀態評分係0、1、或2。
6. 若接受鐵螯合治療，則鐵螯合治療劑量必須穩定，並在投予第一劑研究藥物前≥56天開始。
7. 對於有生育能力之女性(women of childbearing potential, WOCBP)及有WOCBP伴侶之男性，必須禁止可能導致懷孕的性活動作為其日常生活方式的一部分，或從提供知情後之同意時起，在整個研究中，在女性最後一劑研究藥物後28天及男性最後一劑研究藥物後90天同意使用兩種避孕方式（其中之一必須被認為高度有效）。第二種避孕形式可為可接受之障礙法。
8. 參与者在進行任何研究相關程序之前之書面知情後之同意，並願意在研究持續時間遵守所有研究程序。
若以下所有標準適用，則對象有資格被納入研究第2b期部分：
1. 在提供知情後之同意時係至少18歲。
2. 根據WHO分類記錄之MDS診斷，符合IPSS-R低風險疾病分類（風險評分：≤3.5）及＜5%有芽細胞，如由篩選時段期間參與者之骨髓生檢/抽吸測定。
3. 根據修訂之IWG 2018標準，基於參與者病歷中之輸血史，係非輸血、患LTB、或患HTB：a. NTD：隨機化前16週時段內＜3個RBC單位，並且隨機化前8週時段內不輸血，或b. LTB：隨機化前16週時段內3-7個RBC單位，隨機化前8週時段內＜4個RBC單位，或c. HTB：在隨機化前16週時段內≥8個RBC單位，在隨機化前8週時段內≥4個RBC單位。
4. 在4週篩選時段期間，Hb濃度＜11.0 g/dL。
5. 至多2種先前治療，包括紅血球生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agent, ESA)（例如紅血球生成素[erythropoietin, EPO]、EPO+顆粒白血球聚落刺激因子[granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF]）及/或魯斯帕西普(luspatercept)。
6. ECOG效能狀態評分係0、1、或2。
7. 若接受鐵螯合治療，則鐵螯合治療劑量必須穩定，並在隨機化前≥56天開始。
8. 對於有生育能力之女性(WOCBP)及有WOCBP伴侶之男性，必須禁止可能導致懷孕的性活動作為其日常生活方式的一部分，或從提供知情後之同意時起，在整個研究中，在女性最後一劑研究藥物後28天及男性最後一劑研究藥物後90天同意使用兩種避孕方式（其中之一必須被認為高度有效）。第二種避孕形式可為可接受之障礙法。
9. 參与者在進行任何研究相關程序之前之書面知情後之同意，並願意在研究持續時間遵守所有研究程序
排除標準
若以下標準之任一者適用，則對象被排除在研究第2a期部分之外：
1. 已知急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)病史。
2. 繼發性MDS，定義為已知由於化學損傷或其他疾病之化療及/或放療而出現之MDS。
3. 先前暴露於丙酮酸激酶活化劑，對高風險MDS投予治療（低甲基化劑[hypomethylating agent, HMA]、異檸檬酸脫氫酶[isocitrate dehydrogenase, IDH]抑製劑，或同種異體或自體幹細胞移植）、及/或疾病修飾劑（例如免疫調節藥物，諸如來那度胺）。若參與者在投予第一劑研究藥物前≥8週接受≤1週之疾病修飾劑治療，則研究者可自行決定不排除他們。
4. 目前正接受魯斯帕西普、EPO、或G-CSF治療。在投予第一劑研究藥物之前，必須停止使用EPO或G-CSF治療≥28天；在投予第一劑研究藥物之前，必須停止使用魯斯帕西普治療≥65天。
5. 在提供知情後之同意前6個月內有活動性和/或未控制之心臟或肺部疾病史，包括但不限於：
a. 紐約心臟協會級別III或IV心臟衰竭或有臨床顯著性節律異常
b. 心肌梗塞、不穩定心絞痛、或不穩定高血壓；高風險血栓生成；出血性、栓塞性或血栓性中風；深靜脈血栓生成；或肺栓塞或動脈栓塞
c. 使用Fridericia方法之心率校正QT間隔，女性對象≥470毫秒，男性對象≥450毫秒，右束支傳導阻滯或左束支傳導阻滯除外
d. 嚴重肺纖維化，定義為嚴重缺氧、右側心臟衰竭證據、及影像學肺纖維化＞50%
e. 嚴重肺動脈高血壓，定義為與缺氧、右側心臟衰竭、及需氧相關聯的嚴重症狀
6. 肝病症病史，如以下定義：
a. 血清AST＞2.5×正常上限(upper limit of normal, ULN)（除非歸因於溶血及/或肝鐵沈積）及ALT＞2.5×ULN（除非歸因於肝鐵沈積）
b. 血清膽紅素＞ULN，若升高與臨床症狀性輸膽管石病、膽囊炎、膽道阻塞、或肝細胞疾病相關聯
7. 腎功能障礙，定義為估計腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)＜45 mL/分鐘。
8. 在提供知情後之同意時需要全身抗菌治療之主動性感染。若在篩選時段期間需要進行抗菌治療，則在投予抗菌治療時不應進行篩選程序，並且最後一劑抗菌治療必須在投予第一劑研究藥物前≥7天投予。
9. 在投予第一劑量研究藥物之前12週內進行大手術。在投予第一劑研究藥物之前，對象必須從先前任何手術中完全康復。
10. 任何惡性腫瘤病史，非黑色素瘤性原位皮膚癌、宮頸原位癌、或乳腺原位癌除外。對象在提供知情後之同意前不得患有活動性疾病或接受抗癌治療≤5年。
11. 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)抗體(antibody, Ab)檢測呈陽性，有活動性HCV感染之證據，或乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)檢測呈陽性。
12. HIV-1 Ab或HIV-2 Ab測試呈陽性。
13. 絕對嗜中性球計數(Absolute neutrophil count, ANC)＜500/µL (0.5×109/L)。
14. 在篩選前28天內沒有輸注血小板之情況下，評估血小板計數≤75,000/µL (75×109/L)。
15. 非空腹三酸甘油脂濃度＞500 mg/dL。
16. 在投予第一劑研究藥物之前，接受≥5天或等效於5個半衰期（以較長者為準）之時框未停葯的P-醣蛋白(P-glycoprotein, P-gp)抑製劑。
17. 目前收案或過去參與（在投予第一劑研究藥物之前4週內或等效於研究性研究藥物之5個半衰期的時框內，或以較長者為準）涉及研究治療或設備的任何其他臨床研究。
18. 已知對化合物
1或其賦形劑（矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及Opadry
®II藍膜塗層[聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙烯二醇/聚乙二醇、滑石、FD&C藍#2/食用藍色二號鋁色澱/E132]）過敏。
19. 懷孕或哺乳。
20. 研究者認為可能給參與研究帶來不可接受之風險且/或可能混淆研究資料解釋之任何醫學、血液學、心理學或行為狀況或先前或目前的治療。
若以下標準之任一者適用，則對象被排除在研究第2b期部分之外：
1. 已知AML病史。
2. 繼發性MDS，定義為已知由於化學損傷或其他疾病之化療及/或放療而出現之MDS。
3. 先前暴露於丙酮酸激酶活化劑，包括在本研究之第2a期部分暴露於化合物
1，對高風險MDS投予治療（HMA、IDH抑製劑、或同種異體或自體幹細胞移植）、及/或疾病修飾劑（例如免疫調節藥物，諸如來那度胺）。若參與者在隨機化前≥8週接受≤1週之疾病修飾劑治療，則研究者可自行決定不排除他們。
4. 目前正接受魯斯帕西普、EPO、或G-CSF治療。在投予第一劑研究藥物之前，必須停止使用EPO或G-CSF治療≥28天；在隨機化前，必須停止使用魯斯帕西普治療≥65天。
5. 在提供知情後之同意前6個月內有活動性和/或未控制之心臟或肺部疾病史，包括但不限於：
a. 紐約心臟協會級別III或IV心臟衰竭或有臨床顯著性節律異常
b. 心肌梗塞、不穩定心絞痛、或不穩定高血壓；高風險血栓生成；出血性、栓塞性或血栓性中風；深靜脈血栓生成；或肺栓塞或動脈栓塞
c. 使用Fridericia方法之心率校正QT間隔，女性對象≥470毫秒，男性對象≥450毫秒，右束支傳導阻滯或左束支傳導阻滯除外
d. 嚴重肺纖維化，定義為嚴重缺氧、右側心臟衰竭證據、及影像學肺纖維化＞50%
e. 嚴重肺動脈高血壓，定義為與缺氧、右側心臟衰竭、及需氧相關聯的嚴重症狀
6. 肝病症病史，如以下定義：
a. 血清AST＞2.5×ULN（除非歸因於溶血及/或肝鐵沈積）及ALT＞2.5×ULN（除非歸因於肝鐵沈積）
b. 血清膽紅素＞ULN，若升高與臨床症狀性輸膽管石病、膽囊炎、膽道阻塞、或肝細胞疾病相關聯
7. 腎功能障礙，定義為eGFR＜45 mL/分鐘
8. 在提供知情後之同意時需要全身抗菌治療之主動性感染。若在篩選時段期間需要進行抗菌治療，則在投予抗菌治療時不應進行篩選程序，並且最後一劑抗菌治療必須在隨機化前≥7天投予。
9. 隨機化前12週內進行大手術。在隨機化前，對象必須從先前任何手術中完全康復。
10. 任何惡性腫瘤病史，非黑色素瘤性原位皮膚癌、宮頸原位癌、或乳腺原位癌除外。對象在提供知情後之同意前不得患有活動性疾病或接受抗癌治療≤5年。
11. HCV Ab檢測呈陽性，有活動性HCV感染之證據，或HbsAg檢測呈陽性。
12. HIV-1 Ab或HIV-2 Ab測試呈陽性。
13. ANC＜500/µL (0.5×109/L)。
14. 在篩選前28天內沒有輸注血小板之情況下，評估血小板計數＜50,000/µL (50×109/L)。
15. 非空腹三酸甘油脂濃度＞500 mg/dL。
16. 在隨機化前，接受≥5天或等效於5個半衰期（以較長者為準）之時框未停葯的P-gp抑製劑。
17. 目前收案或過去參與（在隨機化前4週內或等效於研究性研究藥物之5個半衰期之時框內，或以較長者為準）涉及研究治療或設備的任何其他臨床研究。
18. 已知對化合物
1或其賦形劑（包括安慰劑（矽化微晶纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、甘露醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、及Opadry
®II藍膜塗層[聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、二氧化鈦、乳糖單水合物、聚乙烯二醇/聚乙二醇、三乙酸甘油酯、滑石、FD&C藍#2/食用藍色二號鋁色澱/E132]））過敏。
19. 懷孕或哺乳。
20. 研究者認為可能給參與研究帶來不可接受之風險且/或可能混淆研究資料解釋之任何醫學、血液學、心理學或行為狀況或先前或目前的治療。
主要終點指標第 2a 期血紅素反應
血紅素反應定義為從第8週至第16週，平均Hb濃度相對於基線增加≥1.5-g/dL。將總結實現Hb反應（Hb反應率）之對象比例，並使用Clopper-Pearson方法計算2側95%精確CI。RBC輸血後14天內評估之血紅素濃度將從主要終點指標分析中排除。一旦該排除適用，則從第8週至第16週沒有進行任何Hb濃度評估之對象將被視為無反應者。
輸血獨立
輸血獨立定義為核心時段期間≥8個連續週無輸血（僅限LTB對象）。將總結實現TI（TI率）之對象比例，並使用Clopper-Pearson方法計算2側95%精確CI。
次要終點指標第 2a 期
第2a期之次要終點指標包括：
● 核心時段期間，AE、SAE、歸因於AE之停葯、及實驗室異常。
● Hb 1.0+反應，定義為從第8週至第16週，平均Hb濃度相對於基線增加≥1.0-g/dL。
● 核心時段期間，Hb濃度相對於基線之變化。
● 從第8週至第16週，在≥2個連續時間點，Hb濃度相對於基線增加≥1.5-g/dL。
● 核心時段期間，總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線之變化。
● 與基線相比，核心時段期間≥8連續週之總輸注RBC單位降低≥50%。
● 核心時段期間，化合物
1之血漿濃度及葯藥物動力學參數。
● 核心時段期間，包括2,3-二磷酸甘油酯(2,3-DPG)及三磷酸腺苷(ATP)之全血藥效動力學參數濃度。
探索性終點指標第 2a 期
第2a期之探索性終點指標包括：
● 核心時段期間，探索性生物標記物（包括鐵調素、紅鐵酮、可溶性轉鐵蛋白受體、及生長分化因子11 (growth differentiation factor 11, GDF 11)）相對於基線之變化。
● 核心時段期間，鐵、血清鐵蛋白、總鐵結合能力、及轉鐵蛋白飽和度相對於基線之變化。
● 核心時段期間，紅血球生成之標誌物（包括網狀紅血球絕對值及百分比），以及紅血球生成素相對於基線之變化。
● 核心時段期間，骨髓衍生之生物標記物（包括紅血球前驅物）相對於基線之變化。
● 核心時段期間，溶血之標誌物（包括間接膽紅素、乳酸脫氫酶、及結合珠蛋白）相對於基線之變化。
● 核心時段期間，PKR活動相對於基線之變化。
● 延長時段期間相對於基線之變化如下：
- 總輸血RBC單位（僅LTB對象）
- Hb濃度
- 鐵代謝之標記物
- 紅血球生成及溶血之標記物
- 骨髓衍生之生物標記物，包括紅血球前驅物
- 探索性生物標記物
● 延長時段期間之AE、SAE、歸因於AE之停葯、及實驗室異常。
主要終點指標第 2b 期
第2b期之主要終點指標係mHI-E反應，定義為：1）在雙盲時段期間，連續≥8週Hb濃度相對於基線增加≥1.5-g/dL（NTD對象）；2）輸血獨立，定義為雙盲時段期間，連續≥8週無輸血（僅LTB對象）；和3）與基線相比，在雙盲時段期間，連續≥8週總輸血RBC單位降低≥50%（僅HTB對象）。RBC輸血後14天內評估之血紅素濃度將從主要終點指標分析中排除。一旦該排除適用，若對象在≥第8週至第24週之間沒有進行至少2次Hb濃度評估，則NTD對象及LTB對象將被視為無反應者。
次要終點指標第 2b 期
第2b期之次要終點指標包括：
● 雙盲時段期間，AE、SAE、歸因於AE之停葯、及實驗室異常。
● 雙盲時段期間，Hb濃度相對於基線之變化。
● 從第8週至第24週，總輸注RBC單位相對於基線之變化。
● 輸血獨立，定義為雙盲時段期間≥8個連續週無輸血。
● 雙盲時段期間，首次mHI-E反應之時間。
● 雙盲時段期間，實現mHI-E反應之對象之mHI-E反應的最大持續時間。
● 雙盲時段期間，化合物
1之血漿濃度及葯藥物動力學參數。
● 雙盲時段期間，包括2,3-DPG及ATP之全血藥效動力學參數濃度。
● 雙盲時段期間，相關藥物動力學參數與終點指標之間之暴露-反應（或藥物動力學/藥效動力學）關係，其係臨床活動及安全性之指標。
探索性終點指標第 2b 期
第2b期之探索性終點指標包括：
● 雙盲時段期間，RBC輸注頻率相對於基線之變化（僅LTB對象及HTB對象）
● 雙盲時段期間，首次輸血時間（僅NTD對象）
● 雙盲時段期間，探索性生物標記物（包括鐵調素、紅鐵酮、可溶性轉鐵蛋白受體、及GDF 11）相對於基線之變化
● 雙盲時段期間，鐵、血清鐵蛋白、總鐵結合能力、及轉鐵蛋白飽和度相對於基線之變化
● 雙盲時段期間，紅血球生成之標誌物（包括網狀紅血球絕對值及百分比），以及紅血球生成素相對於基線之變化
● 雙盲時段期間，骨髓衍生之生物標記物（包括紅血球前驅物）相對於基線之變化
● 雙盲時段期間，溶血之標誌物（包括間接膽紅素、乳酸脫氫酶、及結合珠蛋白）相對於基線之變化
● 雙盲時段期間，PKR活動相對於基線之變化雙盲時段期間，癌症治療功能評估問卷之貧血分量表(Functional Assessment of Cancer Therapy questionnaire, FACT-An)相對於基線之變化
● 雙盲時段期間，骨髓發育不良患者生活品質量表(Quality of Life in Myelodysplasia Scale, QUALMS)及QUALMS身體負擔量表(QUALMS Physical Burden, QUALMS-P)相對於基線之變化
● 雙盲時段期間，與基線相比，患者對嚴重度之整體印象(Patient Global Impression of Severity, PGIS)-貧血症狀之改善，至少有1個類別，或者若基線時無貧血症狀或貧血症狀輕微，則為「無變化」
● 雙盲時段期間，患者對變化之整體印象(Patient Global Impression of Change, PGIC)-貧血症狀之改善，或者基於PGIS基線評分，若基線時無貧血症狀或貧血症狀輕微，則為「無變化」。
● 雙盲時段期間，患者報告的結果測量信息系統(Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS)身體功能4a問卷相對於基線之變化
● 延長時段期間相對於基線之變化如下：
- 總輸血RBC單位（僅LTB及HTB對象）
- RBC輸血之頻率（僅LTB及HTB對象）
- Hb濃度
- 鐵代謝之標記物
- 紅血球生成及溶血之標記物
- 骨髓衍生之生物標記物，包括紅血球前驅物
- 探索性生物標記物
● 延長時段期間之AE、SAE、歸因於AE之停葯、及實驗室異常
劑量修飾
過度Hb反應定義為在沒有RBC輸血之情況下，Hb濃度增加＞ULN（按性別）。若出現過度Hb反應，則在≥4週沒有輸注RBC之情況下，必須停用研究藥物。
若觀察到血小板計數急劇下降（例如，相對於基線下降≥50%），則研究者應每週監測血小板計數，並依臨床狀況中斷研究藥物至多28天。對於第二次出現或在等級4血小板計數下降的情況下，停用研究藥物。
儘管已描述多個實施例，但是本揭露之範疇將由隨附申請專利範圍限定，而非由已藉由實例表示之具體實施例界定。本申請案中所引用之所有參考文獻（包括文獻參考、發佈之專利、公開專利申請案、及共同待決專利申請案）之內容全文以引用之方式併入本文中。除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學用語均具有如所屬技術領域中具有通常知識者所普遍瞭解之相同含義。
無
［
圖 1A］至［
圖 1D］顯示在飲食中投予米他匹伐(mitapivat)6週（
圖 1A）、8週（
圖 1B）、12週（
圖 1C）、及18週（
圖 1D）之後，在MDS相關聯之貧血小鼠模型中的血紅素含量效果。
［
圖 2A］至［
圖 2D］顯示在投予米他匹伐之後MDS相關聯之貧血小鼠模型的紅血球計數(RBC)（
圖 2A）、網狀紅血球百分比（
圖 2B）、網狀紅血球濃度（
圖 2C）、及血容比百分比（
圖 2D）的血液學參數結果。
［
圖 3］顯示用於治療MDS相關聯之貧血的多階段臨床試驗設計。
［
圖 4］顯示在患有歸因於低風險骨髓增生不良症候群(lower-risk myelodysplastic syndrome, LR-MDS)之貧血之對象中使用化合物1的第2a期研究設計之概述。
［
圖 5］顯示在患有歸因於低風險骨髓增生不良症候群(LR-MDS)之貧血之對象中使用化合物1的第2b期研究設計之概述。
［
圖 6A］至［
圖 6E］顯示用化合物1治療後來自PolgD257A小鼠骨髓抽吸物的流式細胞術資料。
［
圖 7A］至［
圖 7D］顯示用米他匹伐或化合物1治療後來自NHD13小鼠骨髓抽吸物的流式細胞術資料。
［
圖 8A］至［
圖 8C］顯示用米他匹伐或化合物1治療後來自NHD13小鼠之血紅素（
圖 8A）、RBC（
圖 8B）、及網狀紅血球濃度（
圖 8C）的血液學參數結果。
Claims (51)
- 一種治療與罹患骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome, MDS)之對象中之MDS相關聯之貧血的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種治療與罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之MDS相關聯之溶血性貧血的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種增加罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之血紅素含量的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種治療罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之後天性PK缺乏(PK deficiency, PKD)的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種治療與罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之後天性PK缺乏(PKD)相關聯之貧血的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種治療罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之血球減少症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之血紅素含量在至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週、至少14週、至少16週、至少18週、或至少20週的時段內改善。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之血紅素含量自第1週至第20週、自第1週至第18週、自第1週至第16週、自第4週至第20週、自第4週至第18週、自第4週至第16週、自第6週至第20週、自第6週至第18週、自第6週至第16週、自第8週至第20週、自第8週至第18週、自第8週至第16週、自第10週至第20週、自第10週至第18週、或自第10週至第16週相對於基線增加。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之血紅素含量自第8週至第16週相對於基線增加。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之血紅素含量自第1週至第20週、自第1週至第18週、自第1週至第16週、自第4週至第20週、自第4週至第18週、自第4週至第16週、自第6週至第20週、自第6週至第18週、自第6週至第16週、自第8週至第20週、自第8週至第18週、自第8週至第16週、自第10週至第20週、自第10週至第18週、或自第10週至第16週在≥ 2、≥ 3、≥ 4、≥ 5、或≥ 6個連續時間點相對於基線增加。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之血紅素含量自第8週至第16週在≥ 2個連續時間點相對於基線增加。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之血紅素含量相對於基線增加≥ 1.0 g/dL。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之血紅素含量相對於基線增加≥ 1.5 g/dL。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之血紅素含量相對於基線增加≥ 2.0 g/dL。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中該對象在治療期間變成不依賴輸血。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中該對象在治療前被分類為具有低輸血負擔。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該對象在治療期間變成不依賴輸血持續≥ 1個連續週、持續≥ 2個連續週、持續≥ 3個連續週、持續≥ 4個連續週、持續≥ 5個連續週、持續≥ 6個連續週、持續≥ 7個連續週、持續≥ 8個連續週、持續≥ 9個連續週、或持續≥ 10個連續週。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中該對象在治療期間變成不依賴輸血持續≥ 8個連續週。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之總輸血紅血球(red blood cell, RBC)單位相對於基線降低≥ 10%、≥ 20%、≥ 30%、≥ 40%、≥ 50%、≥ 60%、≥ 70%、或≥ 80%。
- 如請求項1至19中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之總輸血紅血球(RBC)單位相對於基線降低≥ 50%。
- 如請求項1至20中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之總輸注紅血球(RBC)單位在≥ 1個連續週、≥ 2個連續週、≥ 3個連續週、≥ 4個連續週、≥ 5個連續週、≥ 6個連續週、≥ 7個連續週、≥ 8個連續週、≥ 9個連續週、或≥ 10個連續週的時段內相對於基線降低≥ 50%。
- 如請求項1至21中任一項之方法，其中在治療期間，該對象之總輸血紅血球(RBC)單位在≥ 8個連續週的時段內相對於基線降低≥ 50%。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中該MDS係低風險MDS（如藉由MDS之經修改國際預後評分系統(Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)表徵）。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中該MDS係極低風險MDS（如藉由MDS之經修改國際預後評分系統(IPSS-R)表徵）。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中該MDS係中等風險MDS（如藉由MDS之經修改國際預後評分系統(IPSS-R)表徵）。
- 如請求項1至25中任一項之方法，其中該對象係男性。
- 如請求項1至25中任一項之方法，其中該對象係女性。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中向該對象投予之該化合物的該治療有效量係每日2 mg、每日3 mg、或每日5 mg。
- 如請求項1至28中任一項之方法，其中向該對象投予之該化合物的該治療有效量係2 mg QD、3 mg QD、或5 mg QD。
- 如請求項1至29中任一項之方法，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係口服投予。
- 如請求項1至30中任一項之方法，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽呈錠劑或一或多種顆粒形式。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽呈一或多種顆粒形式。
- 一種治療與罹患骨髓增生不良症候群(MDS)之對象中之低風險MDS相關聯之貧血的方法，該方法包括向該對象口服投予每日2 mg、每日3 mg、或每日5 mg具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽，其量相當於每日2 mg、每日3 mg、或每日5 mg的該化合物，其中該對象在投予前被分類為非輸血、低輸血負擔、或高輸血負擔。
- 如請求項33之方法，其中該對象在治療前被分類為具有低輸血負擔。
- 如請求項34之方法，其中向該對象投予該化合物或醫藥上可接受之鹽持續16週時段。
- 如請求項34或35之方法，其中該對象在該16週投予時段期間變成不依賴輸血持續≥ 8個連續週。
- 如請求項34至36中任一項之方法，其中在該16週投予時段之第8週至第16週，該對象之血紅素含量相對於基線增加≥ 1.0 g/dL、≥ 1.5 g/dL、或≥ 2.0 g/dL。
- 如請求項34之方法，其中向該對象投予該化合物或醫藥上可接受之鹽持續24週時段。
- 如請求項38之方法，其中該對象在該24週投予時段期間變成不依賴輸血持續≥ 8個連續週。
- 如請求項33之方法，其中該對象在治療前被分類為非輸血。
- 如請求項40之方法，其中向該對象投予該化合物或醫藥上可接受之鹽持續24週時段。
- 如請求項41之方法，其中在該24週投予時段期間，該對象之血紅素含量相對於基線增加≥ 1.0 g/dL、≥ 1.5 g/dL、或≥ 2.0 g/dL持續≥ 8個連續週。
- 如請求項33之方法，其中該對象在治療前被分類為具有高輸血負擔。
- 如請求項42之方法，其中向該對象投予該化合物或醫藥上可接受之鹽持續24週時段。
- 如請求項43之方法，其中在該24週投予時段期間，該對象之總輸血紅血球(RBC)單位在≥ 8個連續週時段內降低≥ 50%。
- 一種治療有需要之對象中與粒線體功能障礙相關聯之疾病或病症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種治療有需要之對象中與無效紅血球生成相關聯之疾病或病症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量之具有以下結構式之化合物： ； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中向該對象投予之該化合物的該治療有效量係在每日0.25 mg至15 mg的範圍內。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中向該對象投予之該化合物的該治療有效量係在0.25 mg至2 mg QD或BID、或1.5 mg至5.5 mg QD或BID、或4 mg至6 mg QD或BID的範圍內。
- 如請求項5及7至32中任一項之方法，其中與後天性PK缺乏(PKD)相關聯之貧血係溶血性貧血。
- 如請求項33至45中任一項之方法，其中與後天性PK缺乏(PKD)相關聯之貧血係溶血性貧血。
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