JP2020523334A - 過活動膀胱の治療のためのビベグロンの投薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、過活動膀胱を治療する方法であって、望ましくない副作用を最小限にしつつ、所望される有効性が維持されるような投薬量のビベグロンを、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法に関する。予想外にも、ビベグロンの投薬量の選択によって、Cmax上昇に伴う副作用を非比例的に(disproportionally)低下させることができる。
本開示は、本明細書に開示した、ある投薬量のビベグロンを含む単位用量医薬組成物であって、経口投与に適した単位投薬量組成物を提供する。経口用剤形には、例えば、液体製剤、錠剤、カプセル、及びジェルキャップ(gelcap)などの剤形が含まれることが、当業者によって認識されている。いくつかの実施形態では、単位用量組成物は、錠剤及びカプセルなどの固体剤形である。いくつかの実施形態では、単位用量組成物は、錠剤である。
ビベグロンを、いくつかのインビトロアッセイにおいて試験して、ヒトβ3−ARでのそのアゴニスト効力、他のヒトβ−ARサブタイプに対するその選択性、及び他の種由来のβ3−ARでのその効力を決定した。
ビベグロンは、健康な協力者における経口投与後、およそ1から3時間で最大血漿中濃度(Cmax)に到達する。平均Cmax及びAUCは、400mgまで、用量に比例するよりも大きく増大する。定常状態濃度は、ビベグロンの1日1回投薬の7日以内に得られた。定常状態AUCの幾何平均蓄積比は、若い男性対象では約2、高齢の対象(男性及び女性)では約2.8であった。若い日本人男性対象におけるビベグロン曝露は、非日本人の若い男性対象における曝露よりも、単一用量投与後に、中程度に(<2倍)増大した。
ビベグロン錠剤処方
ビベグロン錠剤(50mg、75mg、及び100mg)の組成を、表1に示す。
薬物動態学的データ
2.1 単回投与薬物動態
ビベグロンの単回投与薬物動態を、二本の二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照の、単回の用量漸増経口投与第1相研究で調べた。すべての対象は、健康な成人であった。結果の概要を、表2に示す。2から600mgまでの範囲のビベグロンの単回経口投与後、投薬後0.8から3時間で平均tmaxが生じた。終末相消失半減期t1/2は、健康な若い男性対象における10から600mgまでのすべての用量について、43から75時間を平均した。全身曝露は、600mgまで、用量に比例するよりも大きかった。
ビベグロンの反復投与薬物動態を、二本の無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増反復投与第1相研究で、健康な非日本人の若い男性対象、中年の男性及び女性対象、並びに高齢の男性及び女性対象において、また、健康な日本人の若い男性対象、並びに高齢の男性及び女性対象において調べた。非日本人対象が、7から28日間、25から400mgまでの範囲の反復投与を受けたのに対して、日本人対象は、14日間、50から200mgの反復投与を受けた。投薬の14日後の薬物動態学的結果を、表3にまとめて示す。
5本の第1相研究を、ビベグロンのカプセル製剤を使用して実施したのに対して、7本の第1相研究及び1本の第2b相研究は、錠剤処方を使用した。18から45歳の健康な男性対象における、非盲検の、無作為化された、2期の、クロスオーバーPK研究により、ビベグロンのカプセル(1×150mgカプセル)と錠剤(3×50mg錠剤)製剤の単回投与薬物動態を比較した。
ビベグロン50mgの単回投与の薬物動態に対する食物の影響を、二本の無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増単回投与第1相研究で、健康な非日本人及び日本人の若い男性において評価したのに対して、中年の女性におけるビベグロン150mgの反復投与薬物動態に対する食物の影響を、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増反復投与第1相研究で評価した。薬物動態学的結果の概要を、表6に列挙する。
OABを有する患者における、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照及び実対照の、並行群の2パートの第2b相研究により、希薄なビベグロンのトラフ濃度(Ctrough)のみを測定した;ビベグロン50mg及び100mg QDの平均(±SD)Ctroughは、それぞれ27.4(±18.3)ng/mL及び73.6(±65.5)ng/mLであった。健康な若い男性におけるビベグロン50mgの平均(±SD)Ctroughは、15.2(±5.07)ng/mLであった。ビベグロン100mgの平均(±SD)Ctrough値は、健康な若い男性における31.9(±11.5)から、健康な高齢者における54.2(±15.3)までの範囲であった。
特別な集団における薬物動態
3.1 年齢の影響
ビベグロン曝露を、若い(18から45歳)、中年の(46から64歳)、及び高齢の(65から85歳)男性及び女性において評価した。曝露は、中年の男性では、若い男性と比較した場合に同様であったが、血漿中濃度は、高齢者では、中年及び若い対象と比較して高かった。単回の50mg投与後、ビベグロンAUC0−inf及びCmaxは、高齢対象では、若い対象と比較してそれぞれ70%及び60%高かった。消失半減期t1/2は、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増単回投与研究において、92時間時点での高齢者では、若い対象における52時間と比較して長かった。定常状態ビベグロンAUC0−24h及びCmax値は、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増反復投与研究において、高齢者では、若い男性と比較してそれぞれ約1.7倍及び約1.3倍大きかった。さらに、定常状態AUCの幾何平均蓄積比は、若い男性では約2、高齢者では約2.8であった。高齢の日本人では、AUC0−24及びCmaxは、高齢の非日本人と比較してそれぞれ約35%及び82%増大した。
100又は150mg投与後の定常状態ビベグロン曝露に対する性別の影響を、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増反復投与研究において評価した。ビベグロン血漿中濃度は、中年の男性では、若い男性と比較した場合に同様であった;しかし、曝露は、中年の女性では、中年の男性と比較して、やや高く(中年の女性では約1.5倍高い定常状態AUC)、これは、高齢の女性における曝露を高齢の男性における曝露と比較した場合にも認められた。
腎機能障害を有する24人の患者(重度8人、中等度8人、及び軽症8人)における単回投与ビベグロン100mgの薬物動態を、非盲検の、単回投与PK研究において、8人の健康な対照の対象と比較した。薬物動態パラメータ、及び様々な程度の腎機能障害を有する患者とその健康な対応対象との間の統計学的比較の概要を、表7に示す。
ビベグロン100mgの単回投与の薬物動態を、2パートの、非盲検の、単回投与第1相研究で、中等度肝障害(7から9のチャイルド・ピュー分類(Child−Pugh Score))を有する8人の患者と、年齢、性別、及びBMIを対応させた8人の健康な対象において評価した。ビベグロン薬物動態パラメータの統計学的比較を、表8に示す。中等度肝障害患者及び健康な対照の対象についてのAUC0−inf及びCmax GMR(90% CI)は、それぞれ1.27(0.96、1.67)及び1.35(0.88、2.06)であり、これは、中等度肝障害が、ビベグロンの曝露に対する臨床的に重要な影響を受けなかったことを示唆していた。
6種の化合物と組み合わせたビベグロンを評価する、4本の薬物相互作用研究を実施した。表9は、ビベグロンの薬物動態に対する、ケトコナゾール、ジルチアゼム、又はトルテロジンの効果をまとめて示す。表10は、ジゴキシン、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、又はトルテロジンの薬物動態に対する、ビベグロンの効果をまとめて示す。
QTc間隔に対するビベグロンの影響を、単回経口投与研究において評価した。52人の健康な対象が、400mgビベグロンの投与、ビベグロン200mgの単回投与、モキシフロキサシン400mgの単回投与、及びビベグロンと対応するプラセボの単回投与を受けた。
臨床的有効性データ
OAB(OAB wet及びOAB dryとして層別化されている)を有する男性及び女性における、ビベグロンの、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照及び実対照の、並行群の2パートの第2b相研究を完了した。パート1は、ビベグロンの安全性、忍容性、及び有効性を評価するための用量範囲探索研究、並びにビベグロンのトルテロジンER 4mgとの同時投薬についての概念研究の立証であった。パート1におけるおよそ980人の対象を、二重盲検の様式で、7つの治療アームのうちの1つに均等に無作為化した:ビベグロン3mg、15mg、50mg、若しくは100mg(1日1回、8週間);トルテロジンER 4mg(1日1回、8週間);プラセボ(1日1回、8週間);又はビベグロン50mgをトルテロジンER 4mgと共に4週間、それに続いてビベグロン50mgを4週間。パート2は、同時投薬の安全性及び有効性を継続して評価するために設計された。パート2では、408人の対象を、二重盲検の様式で、4つの治療アームのうちの1つに、2:2:2:1の比で無作為化した:ビベグロン100mg、トルテロジンER 4mg、トルテロジンER 4mgと共にビベグロン100mg、又はプラセボ(1日1回、4週間)。パート1とパート2のどちらにおける対象も、1年の延長に登録する選択肢を有していた。参加者は、それぞれの強い切迫、全尿失禁、及び切迫失禁エピソードの発生を記録する排尿日記をつけるように求められた。パート1及びパート2についての有効性データを、ここにまとめて示す。
安全性データ
5.1 第I相安全性データ
15本の完了した第1相研究と、早期に終了した1本の研究(この研究は、有効性又は安全性とは無関係の理由で終了した)が含まれる、16本の第1相研究からの安全性データを収集した。第1相計画では、合計466人の対象が、ビベグロンの少なくとも1回の投与を受け;238人の対象が、2から600mgまでの範囲の単回投与を受け、238人の対象が、最大28日間、25から400mgまでの範囲の反復投与を受けた。第1相計画にわたって、ビベグロンは、概して良好な耐容性を示していた。治療により発現した重篤有害事象(SAE)又は死亡は報告されず、有害事象(AE)の大部分は、一過性で、強度が軽い又は中程度であった。
933人の対象がビベグロンの少なくとも1回の投与を受けた、完了している単一の第2B相研究からの第2相安全性データを収集した。対象は、主研究中に、最大8週間、3から100mgまでの範囲のビベグロン投与(単独又はトルテロジンと組み合わせた)を受けた。親(parent)研究を完了する者のうち、605人の対象は、延長研究中に、最大52週間、ビベグロン50mg(単独)又はビベグロン100mg(単独又はトルテロジン4mgと組み合わせた)の投与を受けた。主研究には、プラセボ群が含まれ、主研究と延長には、トルテロジン単剤療法を受ける群が含まれた。研究中に、死亡は報告されなかった。ビベグロンは、概して良好な耐容性を示した。プラセボと比較して、治療群の間に、AE又は薬物関連AEの全発生率又は重症度の、意味のある差は認められなかった。
ビベグロンの心血管安全性を、OABを有する患者、及び健康な協力者において評価した。52週の延長を伴う、無作為化された、プラセボ対照及び対照薬(comparator)(トルテロジン)実対照の、2パートの有効性及び安全性研究では、6人(0.4%)の対象において、7件の起立性関連のAE(これには、体位性めまい、前失神、及び起立性低血圧という有害事象用語が含まれていた)が発生した。これらの事象は、それぞれ、プラセボ群(0.5%)、ビベグロン15mg群(0.3%)、及びビベグロン50mg+トルテロジンER/ビベグロン50mg治療群(0.8%)における1人の対象において、また、ビベグロン100mg群(1.1%)における3人の対象において発生した。これらの事象は、研究全体を通して不定期に発生し、研究者によって重症度が軽度であると判断された。中止を引き起こすものはなかった。起立性の症状の全発生率は、低かった。
用量漸増
6.1 用量比較有効性
実施例4で論じた第2相研究は、表19で分かる通り、排尿に対する用量依存性の効果を実証した。逆に、切迫失禁又は全尿失禁に対する用量依存性の効果は認められなかった。これらのデータは、50mgと100mg(1日1回)との間の比較的に浅い用量反応関係を明らかにする。ビベグロン有効性は、50から100mgでプラトーに到達し始めるので、75mgで、100mgで得られる有効性の大部分が獲得される。
ビベグロンは、用量に比例するよりも大きい曝露の増大を示す。驚いたことに、50から100mgまでの用量の増大は、Cmax、すなわち心血管の影響と最も密接に関連すると考えられるPKパラメータの、およそ3倍の増大をもたらす。75mg用量のPKパラメータを説明するために、第1相研究からのデータを使用して、用量−Cmax及び用量−AUCモデルを作成した。シミュレーションに基づくと、75mgのビベグロン投与は、100mg用量で認められる曝露のおよそ29%を防ぎ、続いて、100mg用量で得られ得る曝露の範囲の上限を低下させることが判明した。この外れたCmax値の低下は、臨床的に関連する心血管の影響の可能性を低下させる。
75mg用量についての薬物動態学的データ
ビベグロンとリファンピンの薬物相互作用を評価する薬物動態学的研究を完了した。すべての対象は、健康な成人であった。予備的な結果の概要を、表20に示す。対象は、第1日にビベグロン75mgの単回投与、第10〜23日にリファンピン600mg QD、及びリファンピン投与と同時に第17日にビベグロン75mgの単回投与を受けた。ビベグロン及びリファンピンの投与は、健康な男性及び女性対象において良好な耐容性を示した。研究中に、重度TEAE、SAE、又は死亡は報告されなかった。20人の対象のうちの3人(15%)は、研究薬物に関連するAE、すなわち頭痛2人及び便秘1人、すべて軽症を経験した。バイタルサイン、ECG、又は臨床検査による評価において、臨床的に有意な変化又は結果は認められなかった。
Claims (32)
- 過活動膀胱を治療する方法であって、第1の期間の第1の投薬量のビベグロン/日とその後の第2の投薬量のビベグロン/日(ここでは、第2の投薬量は、第1の投薬量よりも多い)を、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法。
- 前記第1の投薬量が、約50mgから約75mg/日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の投薬量が、約50mg/日である、請求項2に記載の方法。
- 前記第1の投薬量が、約75mg/日である、請求項2に記載の方法。
- 前記第2の投薬量が、約75mgから約100mg/日である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の投薬量が、約75mg/日である、請求項5に記載の方法。
- 前記第2の投薬量が、約100mg/日である、請求項5に記載の方法。
- 前記第1の投薬量が、約50mg/日であり、且つ、前記第2の投薬量が、約75mg/日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の投薬量が、約50mg/日であり、且つ、前記第2の投薬量が、約100mg/日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の投薬量が、約75mg/日であり、且つ、前記第2の投薬量が、約100mg/日である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の期間が、約1週から約12週である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の期間が、約2週から約8週である、請求項11に記載の方法。
- 前記対象が、切迫性尿失禁、尿意切迫、尿意頻数、又はその組み合わせからなる群から選択される症状を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、切迫性尿失禁、尿意切迫、及び尿意頻数の症状を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、女性である、請求項15に記載の方法。
- 前記ヒトが、男性である、請求項15に記載の方法。
- 前記ヒトが、65歳を超えている、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、重度腎機能障害を患っている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、中等度腎機能障害を患っている、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、CYP3A/P糖タンパク質阻害剤を同時に受けている、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ビベグロンが、1日に1回投与される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ビベグロンが、食事と共に投与される、請求項22に記載の方法。
- ビベグロンが、食事を伴わずに投与される、請求項22に記載の方法。
- ビベグロンが、遊離塩基として投与される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- ビベグロンが、その薬学的に許容し得る塩として投与される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の投薬量及び/又は第2の投薬量が、約0ng/mLから約313ng/mLのビベグロンの定常状態Cmaxを提供する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の投薬量及び/又は第2の投薬量が、約331ng・hr/mLから約3613ng・hr/mLのビベグロンの定常状態AUCを提供する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の投薬量及び/又は第2の投薬量が、約0.5時間から約6.0時間のビベグロンのTmaxを提供する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の投薬量及び/又は第2の投薬量が、以下:
(i)約0ng/mLから約313ng/mLのビベグロンの定常状態Cmax;
(ii)約331ng・hr/mLから約3613ng・hr/mLのビベグロンの定常状態AUC;又は
(iii)約0.5時間から約6.0時間のビベグロンのTmax
の1つ又は複数を提供する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。 - ビベグロンが、約4週、約3週、又は約2週の作用の開始を有する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 膀胱平滑筋弛緩を増大させる方法であって、第1の期間の第1の投薬量のビベグロン/日とその後の第2の投薬量のビベグロン/日(ここでは、第2の投薬量は、第1の投薬量よりも多い)を、それを必要とする対象に経口的に投与する方法。
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