EA045454B1

EA045454B1 - Применение вибегрона для лечения гиперактивного мочевого пузыря

Info

Publication number: EA045454B1
Application number: EA201992690
Authority: EA
Inventors: Стивен К. Писителли; Пол Мадд
Original assignee: Юровэнт Саенсис Гмбх
Priority date: 2017-06-06
Filing date: 2018-06-06
Publication date: 2023-11-27

Description

Предпосылки создания изобретения

Гиперактивный мочевой пузырь (ОАВ) представляет собой хроническое и иногда изнуряющее состояние нижних мочевых путей. Функция нижних мочевых путей заключается в накоплении и периодическом выделении мочи. Для этого необходимо согласование рефлексов накопления и мочеиспускания, которые включают различные афферентные и эфферентные нервные пути, что приводит к модуляции центральных и периферических нейроэффекторных механизмов и, как следствие, к скоординированной регуляции симпатического и парасимпатического компонентов автономной нервной системы, а также соматических моторных путей. Это проксимально регулирует сократительное состояние мочевого пузыря (детрузора), гладких мышц мочеиспускательного канала и поперечнополосатых мышц сфинктера уретры.

Гиперактивный мочевой пузырь, с патофизиологической точки зрения, связывали с гиперактивностью детрузора. ОАВ характеризуется симптомами императивных позывов к мочеиспусканию, с или без императивного недержания мочи, и, как правило, ассоциирован с частым мочеиспусканием и ноктурией. Распространенность ОАВ в Соединенных Штатах и Европе оценивается в 16-17% среди женщин и мужчин в возрасте старше 18 лет. Гиперактивный мочевой пузырь чаще всего классифицируется как идиопатический, но также может быть вторичным по отношению к неврологическому состоянию, обструкции выходного отверстия мочевого пузыря и другим причинам.

В настоящее время преобладающим классом лекарственных средств, применяемых для лечения ОАВ, являются антимускариновые средства. Клиническое применение антимускариновых средств ограничено малой эффективностью и плохой переносимостью из-за побочных эффектов, связанных с механизмом действия препаратов, включая сухость во рту, запоры и возможность неблагоприятных эффектов со стороны ЦНС (например, когнитивных нарушений). Большой процент пациентов, прервавших терапию, наблюдался как для толтеродина, так и для оксибутинина, двух часто назначаемых антимускариновых средств, как в клинических испытаниях, так и в реальных условиях.

Активация бета-3-адренергических рецепторов (e₃-AR) является эффективным способом расслабления детрузора в нормальных и патогенных состояниях. Функциональные данные, подтверждающие важную роль в₃-АР в накоплении мочи, получены в исследованиях in vivo. Агонисты в₃-АР продемонстрировали эффективность в облегчении симптомов ОАВ. На сегодняшний день только один агонист β₃AR, мирабегрон (Astellas Pharma Global Development, Inc), получил разрешение на продажу в США и Японии для лечения ОАВ. Мирабегрон активирует e₃-AR в детрузорной мышце в мочевом пузыре, что приводит к расслаблению мышц и увеличению емкости мочевого пузыря. Уменьшение частоты мочеиспускания, недержания мочи и эпизодов императивных позывов к мочеиспусканию, а также увеличение среднего объема мочеиспускания за мочеиспускание наблюдались при использовании мирабегрона.

Вибегрон, (6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-гидрокси(фенил)метил]пирролидин-2-ил]метил]фенил]-4-оксо7,8-дигидро-6Н-пирроло[1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид, является сильным и высокоселективным агонистом бета-3-адренергических рецепторов (в₃-АР), демонстрирующим более чем 9000-кратную селективность в отношении активации в₃-АР по сравнению с 32-AR и e1-AR в клеточных анализах in vitro. См. Edmondson et al., J. Med. Chem. 59:609-623 (2016).

Вибегрон раскрыт как агонист e₃-AR в патентах США № 8399480 и 8247415.

Способы синтеза для получения вибегрона раскрыты в публикациях США № US 2017/0145014, US 2015/0087832, US 2016/0176884 и US 2014/0242645. Все цитируемые публикации включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 изображено наложение плотности распределения воздействия с помощью вибегрона в количестве 100 и 75 мг, рассчитанное для специальных групп населения.

На фиг. 2 изображена химическая структура метаболитов вибегрона.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающий пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, вибегрона в количестве от 60 до 90 мг в сутки.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию в виде единичной лекарственной формы, содержащую от 60 до 90 мг вибегрона, где композиция в виде единичной лекарственной формы подходит для перорального введения.

Подробное описание

Для того чтобы настоящее изобретение могло быть более легко понято, сначала даны определения

- 1 045454 отдельных терминов. Как используется в настоящем изобретении, если иное прямо не предусмотрено в данном документе, каждый из следующих терминов имеет значение, изложенное ниже. Дополнительные определения изложены в изобретении.

В данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают объекты во множественном числе, если из контекста прямо не следует иное. Формы единственного числа, а также термины один или несколько и по меньшей мере один могут использоваться в данном документе взаимозаменяемо. В определенных аспектах формы единственного числа означают одиночный. В других аспектах формы единственного числа включают два или более или множество.

Кроме того, использование и/или в данном документе следует понимать как конкретное раскрытие каждого из двух указанных признаков или компонентов с другим или без него. Таким образом, термин и/или, используемый в данном документе во фразе, такой как А и/или В, предполагает включение А и В, А или В, А (отдельно) и В (отдельно). Аналогично, термин и/или, используемый в такой фразе, как А, В и/или С, предполагает охват каждого из следующих аспектов: А, В и С; А, В или С; А или С; А или В; В или С; А и С; А и В; В и С; А (отдельно); В (отдельно); и С (отдельно).

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно специалисту в данной области, к которой относится настоящее изобретение.

Термин приблизительно, используемый в связи с числовым значением в описании и формуле изобретения, обозначает интервал точности, знакомый и приемлемый для специалиста в данной области. Такой интервал точности составляет ±10%.

Термин гиперактивный мочевой пузырь обычно относится к клиническому синдрому, характеризующемуся императивными позывами к мочеиспусканию, с ургентным недержанием мочи или без него, необязательно связанным с частым мочеиспусканием и ноктурией.

Термин императивное недержание мочи (UUI) при использовании в данном документе означает непроизвольное недержание мочи, сопровождающееся сильной, внезапной потребностью в мочеиспускании, и может использоваться взаимозаменяемо с терминами ургентное недержание мочи или императивное недержание. UUI отличается от стрессового недержания мочи, которое представляет собой непроизвольное недержание мочи при напряжении или физических нагрузках (например, при занятиях спортом), а также при чихании или кашле.

Используемый в данном документе термин нарушение означает острое или хроническое снижение функции. Например, почечная недостаточность относится к состоянию здоровья, при котором почки не могут поддерживать свою нормальную функцию, вследствие чего в крови накапливаются продукты жизнедеятельности и метаболиты.

Используемый в данном документе термин императивный позыв к мочеиспусканию означает внезапная непреодолимая необходимость испустить мочу, которую трудно задержать.

Используемый в данном документе термин частое мочеиспускание относится к необходимости частого опорожнения мочевого пузыря.

Используемый в данном документе термин свободное основание относится к собственно основному химическому соединению, не в форме соли. Например, свободное основание вибегрона относится к (6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-гидрокси(фенил)метил]пирролидин-2-ил]метил]фенил]-4-оксо-7,8-дигидро6Н-пиррол[ 1,2-а]пиримидин-6-карбоксамиду.

Используемый в данном документе термин мокрый ОАВ означает гиперактивный мочевой пузырь, определяемый частым мочеиспусканием и императивными позывами к мочеиспусканию, с недержанием мочи.

Используемый в данном документе термин сухой ОАВ означает гиперактивный мочевой пузырь, определяемый частым мочеиспусканием и императивными позывами к мочеиспусканию, без недержания мочи.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает те соли соединений, которые безопасны и эффективны для применения у субъектов и которые обладают необходимой биологической активностью.

Фармацевтически приемлемые соли основного соединения могут представлять собой соли органических или неорганических кислот. В некоторых вариантах осуществления органические и неорганические кислоты включают без ограничения хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, миндальную кислоту, янтарную кислоту и метансульфоновую кислоту. См. в целом Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Используемый в данном документе термин C_max относится к максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови после его введения.

Используемый в данном документе термин T_max относится ко времени после введения лекарственного средства, когда достигается максимальная концентрация в плазме крови.

Используемый в данном документе термин AUC относится к площади под кривой графика зависимости концентрации в плазме крови от времени после введения лекарственного средства.

Термин равновесное состояние означает, что количество лекарственного средства, попадающего в

- 2 045454 систему, приблизительно равно количеству лекарственного средства, покидающего систему. Таким образом, в равновесном состоянии организм пациента выводит лекарство примерно с той же скоростью, с которой лекарство становится доступным для системы кровотока пациента через абсорбцию в кровоток.

Термин период лечения означает период времени, в течение которого лекарственное средство вводится субъекту. Например, период лечения может составлять от приблизительно 2 недель до приблизительно 2 лет. В некоторых вариантах осуществления период лечения может составлять приблизительно 2, приблизительно 4, приблизительно 6, приблизительно 8, приблизительно 10, приблизительно 12, приблизительно 14, приблизительно 16, приблизительно 18, приблизительно 20, приблизительно 24, приблизительно 52, приблизительно 76 или приблизительно 104 недели. Эффективность препарата можно оценить путем измерения определенных параметров и расчета изменений по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения. Параметры эффективности включают без ограничения мочеиспускание, эпизоды ургентного недержания мочи, эпизоды полного недержания мочи и эпизоды императивных позывов к мочеиспусканию.

Способы лечения.

Настоящее изобретение относится к способу лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающему пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, дозы вибегрона, таким образом, чтобы желаемая эффективность сохранялась, в то время как нежелательные побочные эффекты сводились к минимуму. Неожиданно, что побочные эффекты, связанные с повышенным C_max, могут быть непропорционально уменьшены путем выбора дозировки вибегрона.

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающий пероральное введение субъекту, нуждающемуся в лечении, вибегрона в количестве от 50 до 100 мг в сутки.

Настоящее изобретение также предусматривает способ увеличения расслабления гладких мышц мочевого пузыря, включающий пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, вибегрона в количестве от 50 до 100 мг в сутки.

В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, составляет от приблизительно 55 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 60 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 65 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 70 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 80 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 85 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 90 до приблизительно 100 мг или от приблизительно 95 до приблизительно 100 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, составляет от приблизительно 50 до приблизительно 95 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 90 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 85 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 80 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 70 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 65 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 55 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, составляет от приблизительно 60 до приблизительно 90 мг, от приблизительно 65 до приблизительно 85 мг или от приблизительно 70 до приблизительно 80 мг. В некоторых вариантах осуществления количество вибергона, вводимого в сутки, составляет от 60 до 90 мг, от 65 до 85 мг или от 70 до 80 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, составляет приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 85 мг, приблизительно 90 мг или приблизительно 95 мг. В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, составляет приблизительно 75 мг. В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, составляет 75 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, не составляет приблизительно 50 мг. В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, не составляет приблизительно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, не составляет 50 мг. В некоторых вариантах осуществления количество вибегрона, вводимого в сутки, не составляет 100 мг.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет симптомы императивного недержания мочи, императивных позывов к мочеиспусканию и частого мочеиспускания.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет один или несколько симптомов императивного недержания мочи (или ургентного недержания мочи), императивных позывов к мочеиспусканию, частого мочеиспускания и ноктурии.

В некоторых вариантах осуществления субъектом является млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек или животное. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.

В некоторых вариантах осуществления субъект старше 18 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект младше приблизительно 18 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект в возрасте

- 3 045454 от приблизительно 6 до приблизительно 18 лет, от приблизительно 6 до приблизительно 12 лет или от приблизительно 12 до приблизительно 18 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше приблизительно 20 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше приблизительно 25 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше приблизительно 30 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше приблизительно 35 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше 40 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше 45 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше 50 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше 55 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше 60 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше 65 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше 70 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект старше 75 лет.

В некоторых вариантах осуществления способ включает измельчение фармацевтической композиции в виде единичной лекарственной формы, содержащей вибегрон, перед введением субъекту. В некоторых вариантах осуществления субъекту перорально вводят измельченную фармацевтическую единичную дозу, содержащую вибегрон.

В некоторых вариантах осуществления субъект страдает почечной недостаточностью или подвержен риску развития почечной недостаточности. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает легкой почечной недостаточностью, умеренной почечной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью.

В некоторых вариантах осуществления субъект был подвержен предварительной терапии ОАВ. В некоторых вариантах осуществления субъект не был подвержен предварительной терапии ОАВ.

В некоторых вариантах осуществления субъект страдает почечной недостаточностью и ему вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки.

В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят со вторым фармацевтическим средством, включая, например, любое, указанное в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят одновременно со вторым фармацевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления вибегрон и второе фармацевтическое средство вводят последовательно. В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят до и/или после второго фармацевтического средства. Варианты осуществления, описанные ниже, включают такие последовательные введения.

В некоторых вариантах осуществления субъект одновременно получает, принимает или иным образом подвергается воздействию ингибитора цитохрома Р450, такого как ингибитор CYP3A, и с лекарственными средствами, которые являются субстратами следующих CYP: CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

В некоторых вариантах осуществления субъект одновременно получает, принимает или иным образом подвергается воздействию ингибитора Р-гликопротеина.

Ингибиторы CYP3А/Р-гликопротеина включают без ограничения амиодарон, карведилол, кларитромицин, дронедарон, итраконазол, лапатиниб, лопинавир и ритонавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир и ритонавир, телапревир, типранавир и ритонавир, верапамил, куркумин, циклоспорин А, элтромбопаг, атазанавир и ритонавир, кларитромицин, циклоспорин, эритромицин, гемфиброзил, лопинавир и ритонавир, рифампицин (например, однократная доза), симепревир, паминогипуриновая кислота (РАН)(Ь), пробенецид, терифлуномид, циметидин, долутегравир, изавуконазол, ранолазин, триметоприм и вандетаниб.

В некоторых вариантах осуществления субъект одновременно получает, принимает или иным образом подвергается воздействию антагониста мускаринового рецептора.

Антагонисты мускариновых рецепторов включают без ограничения скополамин, атропин, гидроксизин, ипратропий, тропикамид, пирензепин, дифенгидрамин, доксиламин, дименгидринат, дицикломин, флавоксат, оксибутинин, тиотропий, циклопентолат, атропин метилнитрат, тригексифенидил/тригексифенидил, толтеродин, солифенацин, дарифенацин, бензатропин, мебеверин, проциклидин и аклидиния бромид.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и он одновременно получает, принимает или иным образом подвергается воздействию антагониста мускариновых рецепторов.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и он одновременно получает, принимает или иным образом подвергается воздействию ингибитора CYP3A.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и он одновременно получает, принимает или иным образом подвергается воздействию ингибитора Ргликопротеина.

В некоторых вариантах осуществления субъект не получает, принимает или иным образом не подвергается одновременно воздействию ингибитора бета-блокатора.

В некоторых вариантах осуществления субъект не получает, принимает или иным образом не подвергается одновременно воздействию амлодипина.

В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят вместе с пищей, в течение 60 мин после приема пищи или в течение 2 ч после приема пищи.

- 4 045454

В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят вне приема пищи или перед приемом пищи. В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят более чем за два часа до приема пищи. В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят независимо от того, принимал субъект пищу или нет.

В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления вибегрон вводят один раз в сутки.

Изменения по сравнению с исходным уровнем кровяного давления (ВР) и частоты сердечных сокращений (HR) у субъектов, принимающих вибегрон, существенно не отличаются от таковых у субъектов, принимающих плацебо. В некоторых вариантах осуществления субъект испытывает среднее максимальное изменение систолического кровяного давления (SBP) по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), и среднее максимальное изменение составляет менее 2,0, менее 1,9, менее 1,8, менее 1,7, менее 1,6, менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2, менее 1,1, менее 1,0, менее 0,9, менее 0,8, менее 0,7, менее 0,6 или менее 0,5 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 2 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 65 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 2 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо. В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 65 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 45 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель) составляет менее 2 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо. В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 45 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель) составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъект испытывает среднее максимальное изменение диастолического кровяного давления (DBP) по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), и среднее максимальное изменение составляет менее менее 2,0, менее 1,9, менее 1,8, менее 1,7, менее 1,6, менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2, менее 1,1, менее 1,0, менее 0,9, менее 0,8, менее 0,7, менее 0,6 или менее 0,5 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 2 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 65 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 2 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо. В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 65 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 45 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 2 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо. В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 45 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (на- 5 045454 пример, 8 недель или 12 недель), составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 45 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона один раз в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо, и среднее максимальное изменение SBP по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 65 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона один раз в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо, и среднее максимальное изменение SBP по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель) составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с субъектом, принимающим плацебо.

В некоторых вариантах осуществления субъект испытывает среднее максимальное изменение систолического кровяного давления (SBP) по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), которое составляет менее 10, менее 9,5, менее 9, менее 8,5, менее , менее 7,5, менее 7, менее 6,5, менее 6, менее 5,5 или менее 5 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 10 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 65 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 10 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 45 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение SBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 10 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъект испытывает среднее максимальное изменение диастолического кровяного давления (DBP) от исходного уровня в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), которое составляет менее 7, менее 6,5, менее 6, менее 5,5, менее 5, менее 4,5, менее 4, менее 3,5, менее 3, менее 2,5 или менее 2 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 7 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и он испытывает изменение по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель) среднего числа мочеиспусканий за 24 часа, где изменение является большим, чем у субъекта, принимающего плацебо. Отличие от плацебо составляет от приблизительно -0,4 до приблизительно -1,5, например, от приблизительно -0,4, -0,5, -0,6, -0,7, -0,8, -0,9, -1,0, -1,1, -1,2, -1,3, -1,4 или 1,5, или находится в диапазоне между любыми двумя из предыдущих значений.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки и субъект испытывает изменение по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель) среднего числа мочеиспусканий за 24 часа, составляющее от приблизительно -1,5 до приблизительно -2,5, например, приблизительно -1,5, -1,6, -1,7, -1,8, -1,9, -2,0, -2,1, -2,2, -2,3, 2,4 или -2,5, или находящееся в диапазоне между любыми двумя из предыдущих значений.

В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается в среднем >1 эпизода ургентного недержания мочи (UUI) в сутки до начала лечения, и ему вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки и он испытывает изменение по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель) среднего числа эпизодов UUI, где изменение является большим, чем у субъекта, принимающего плацебо. Отличие от плацебо составляет от приблизительно -0,2 до приблизительно -1,5, например, от приблизительно -0,2, -0,3, -0,4, -0,5, -0,6, -0,7, -0,8, -0,9, -1,0, -1,1, -1,2, -1,3, -1,4 или -1,5, или находится в диапазоне между любыми двумя из предыдущих значений.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки и субъект испытывает изменение по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель) среднего числа эпизодов UUI, составляющее от приблизительно -1,3 до приблизительно -2,5, например, приблизительно -1,3, -1,4, -1,5, -1,6, -1,7, -1,8, -1,9, -2,0, -2,1, -2,2, -2,3, 2,4 или -2,5, или находящееся в диапазоне между любыми двумя из предыдущих значений.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и он испытывает изменение объема мочеиспускания (мл) на каждое мочеиспускание, где изменение является большим, чем у субъекта, принимающего плацебо. Отличие от плацебо составляет от приблизительно 20 мл до приблизительно 35 мл, например, от приблизительно 20 мл, 21 мл, 22 мл, 23 мл, 24 мл,

- 6 045454 мл, 26 мл, 27 мл, 28 мл, 29 мл, 30 мл, 31 мл, 32 мл, 33 мл, 34 мл или 35 мл, или находится в диапазоне между любыми двумя из предыдущих значений.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет в среднем > 1 эпизода ургентного недержания мочи (UUI) в сутки до начала лечения, и ему вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки и он испытывает по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 85% снижение среднего числа ежедневных эпизодов UUI в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель).

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет в среднем >1 эпизода императивных позывов к мочеиспусканию в сутки до начала лечения, и он получает приблизительно 75 мг вибегрона в сутки и испытывает по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45, по меньшей мере 50, по меньшей мере 55, по меньшей мере 60, по меньшей мере 65, по меньшей мере 70% или по меньшей мере 75% снижение среднего числа ежедневных эпизодов императивных позывов к мочеиспусканию в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель).

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 65 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 7 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 45 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 7 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 45 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона один раз в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 недель или 12 недель), составляет менее 7 мм рт. ст., и среднее максимальное изменение SBP по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель) составляет менее 10 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления субъекту старше 65 лет вводят приблизительно 75 мг вибегрона один раз в сутки, и среднее максимальное изменение DBP, которое испытывает субъект по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель), составляет менее 7 мм рт. ст., и среднее максимальное изменение SBP по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения (например, 8 или 12 недель) составляет менее 10 мм рт. ст.

В некоторых вариантах осуществления начало действия вибегрона наблюдается приблизительно через 4 недели. В некоторых вариантах осуществления начало действия вибегрона наблюдается приблизительно через 3 недели. В некоторых вариантах осуществления начало действия вибегрона наблюдается приблизительно через 2 недели. Начало действия, как используется в данном документе, относится к продолжительности времени, которое требуется для того, чтобы эффекты лекарственного средства стали заметными при введении.

Фармацевтическая композиция в виде единичной лекарственной формы.

Настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы, содержащие дозу вибегрона, раскрытую в данном документе, где композиция в виде единичной лекарственной формы подходит для перорального введения. Специалисты в данной области понимают, что лекарственные формы для перорального применения включают, например, такие формы, как жидкие составы, таблетки, капсулы и желатиновые капсулы. В некоторых вариантах осуществления композиции в виде единичной лекарственной формы представляют собой твердые лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы. В некоторых вариантах осуществления композиции в виде единичной лекарственной формы представляют собой таблетки.

Фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой наполнители, общепризнанные безопасными, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, карбонат кальция, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, коллоидный диоксид кремния, маннит, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде единичной лекарственной формы, раскрытая в данном документе, содержит разбавитель, разрыхлитель, связующее и смазывающее вещество. См. в целом Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000), которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде единичной лекарственной формы, раскрытая в данном документе, содержит маннит, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния.

Лекарственные формы для перорального применения могут быть получены с помощью стандартных фармацевтических методик производства. Такие методики включают, например, влажное гранулирование, мокрый помол, сушку в псевдосжиженном слое, сухой помол, смазку, таблетирование и нанесение водной пленки.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению содержат от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг

- 7 045454 вибегрона.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению содержат от приблизительно 55 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 60 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 65 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 70 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 80 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 85 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 90 до приблизительно 100 мг или от приблизительно 95 до приблизительно 100 мг вибегрона.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению содержат от приблизительно 50 до приблизительно 95 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 90 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 85 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 80 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 70 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 65 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 55 мг вибегрона.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению содержат от приблизительно 60 до приблизительно 90 мг, от приблизительно 65 до приблизительно 85 мг или от приблизительно 70 до приблизительно 80 мг вибегрона. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению содержат от 60 до 90 мг, от 65 до 85 мг или от 70 до 80 мг вибегрона.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению содержат приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 85, приблизительно 90 или приблизительно 95 мг вибегрона. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению содержат приблизительно 75 мг вибегрона. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению содержат 75 мг вибегрона.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению могут быть измельчены. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы по настоящему изобретению измельчают перед пероральным введением.

Анализы in vitro.

Вибегрон протестировали в нескольких анализах in vitro для определения его агонистической активности в отношении e3-AR человека, его селективности по сравнению с другими подтипами β-AR человека и его активности в отношении e3-AR других видов.

Активность вибегрона измеряли в функциональном анализе, измеряющем увеличение клеточной активности аденилатциклазы в клетках яичника китайского хомяка (СНО), стабильно экспрессирующих e3-AR человека. Измеряли степень активации по сравнению с доказанным полным агонистом (изопротеренолом) вместе с ЕС50 соединения.

Вибегрон является сильным и селективным агонистом e3-AR, с ЕС50 1,1 нМ и активацией 84% по сравнению с изопротеренолом. Небольшое смещение в сыворотке крови наблюдается в присутствии 40% сыворотки крови человека (ЕС50 = 1,7 нМ, 102% активации), что согласуется с низким уровнем связывания этого соединения с белками плазмы крови (49% не связанно у человека).

Кроме того, селективность вибегрона в отношении e3-AR по сравнению с подтипами β1 - и e2-AR была определена путем тестирования в клетках СНО, экспрессирующих либо e1-AR, либо e2-AR. Вибегрон является высокоселективным в отношении e3-AR по сравнению с β1- и e2-AR, демонстрируя более чем 9000-кратную селективность активации e3-AR по сравнению с e1-AR или e2-AR в функциональном клеточном анализе in vitro.

IC50 вибегрона определяли в стандартном анализе конкурентного связывания с использованием мембран, полученных из клеток, экспрессирующих рекомбинантные β1, β2 или e3-AR. Вибегрон обладает IC50 e3-AR, равной 193 нМ (86 нг/мл), для конкуренции с меченным радиоактивным изотопом неспецифическим β-AR антагонистом 125I-CYP в анализе связывания на фильтрах. Относительный дефицит аффинности связывания по сравнению с сильной агонистической активностью in vitro вибегрона в отношении e3-AR человека связан с относительной способностью соединения конкурировать за несвязанные рецепторы по сравнению со связанными, оба параметра можно было бы измерить с помощью анализа связывания антагонистов. Кроме того, соединение не связывается ни с e1-AR, ни с e2-AR, как продемонстрировано в анализах конкурентного связывания, подтверждая, что соединение не является ни агонистом, ни антагонистом этих рецепторов.

Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение Вибегрон достигает максимальных концентраций в плазме крови (C_max) примерно через 1-3 часа после перорального введения у здоровых добровольцев. Средние значения C_max и AUC увеличиваются более чем пропорционально дозе до 400 мг. Равновесные концентрации были достигнуты в течение 7 дней после ежедневного однократного введения дозы

- 8 045454 вибегрона. Соотношения средних геометрических значений накопления AUC в равновесном состоянии составляли ~ 2 у молодых мужчин и ~ 2,8 у пожилых субъектов (мужчин и женщин). Воздействия вибегрона на молодых мужчин японского происхождения были умеренно увеличены (< 2 раза) после введения однократной дозы по сравнению с воздействиями на молодых мужчин, не являющихся японцами.

Введение многократных пероральных доз 150 мг вибегрона с едой здоровым женщинам среднего и пожилого возраста приводило к средним значениям AUC0-24 и C_max ~42% и 59% в день 1 и ~20% и 43% в день 14 по сравнению с такой же дозой натощак.

В двухэтапном открытом однодозовом исследовании для изучения фармакокинетики вибегрона у пациентов с печеночной недостаточностью, кажущийся объем распределения (Vd/F) вибегрона составлял примерно 9120 л. Вибегрон связан (приблизительно 49%) с белками плазмы крови человека.

Вибегрон выводится различными путями, включая выделение с мочой, выделение с желчью и печеночный метаболизм. Хотя CYP3A4 является преобладающим CYP, ответственным за метаболизм in vitro, метаболизм, по-видимому, играет лишь незначительную роль в выведении вибегрона. В исследовании баланса масс у здоровых людей большая часть извлеченной дозы была выведена в виде неизмененного вибегрона. Среднее суммарное выведение радиоактивных изотопов с экскрементами составляло 79%, при этом приблизительно 59 и 20% дозы выводилось в кале и моче соответственно.

Было обнаружено, что большая часть дозы вибегрона была выведена в виде неизмененного исходного лекарственного средства. Семь второстепенных метаболитов были обнаружены в моче и кале, шесть из которых (M1, М3, М4, М6, M11 и M17) были окислительными метаболитами (см. фиг. 2). Метаболит М7 представляет собой О-глюкуронидный конъюгат вибегрона. Концентрация радиоактивного изотопа, обеспеченная [14С]вибегроном, в плазме крови имела среднее значение C_max 0,3 мкМ и T_max 2,5 часа. Радиоактивные профили образцов плазмы крови через 2 и 4 ч показали, что ~78% и ~73% радиоактивности плазмы крови соответственно приходилось на неизменный вибегрон, а О-глюкуронид (М7) был преобладающим циркулирующим метаболитом (~12-14% от общего количества связанных с препаратом материалов). Два дополнительных второстепенных окислительных метаболита М4 (4-6%) и M17 (6-7%) были также обнаружены в плазме крови человека. Радиоактивность в образцах плазмы крови в другие моменты времени через 4 ч после введения дозы была слишком низкой для профилирования. Потенциал накопления циркулирующих метаболитов в плазме крови не оценивался из-за недостатка данных из более поздних моментов времени, которые позволили бы оценить период полураспада. Вибегрон имеет конечный t1/2, равный 59-94 ч у субъектов, представляющих собой молодых и пожилых людей. В равновесном состоянии средний почечный клиренс (CLR) у молодых мужчин варьировался от 150 до 187 мл/мин, на всех уровнях дозы, тогда как CLR у субъектов, представляющих собой пожилых людей (мужчин и женщин), был немного меньше при 127 мл/мин. Наблюдалась тенденция увеличения доли дозы, выделяемой в равновесном состоянии (fe0-24 ч., ss), с увеличением дозы, что отражает увеличение биодоступности при увеличении дозы. Fe₀.24 _ч, ss была аналогична у молодых мужчин и пожилых людей: ~14% при дозе 100 и 150 мг у молодых мужчин и ~17% при дозе 100 мг у субъектов, представляющих собой пожилых людей. Средние значения fe₀.₂4 _ч и CLR у молодых субъектов-японцев были аналогичны тем, которые наблюдались у субъектов, не являющихся японцами.

Примеры

Пример 1.

Таблетированная лекарственная форма вибегрона.

Состав таблеток вибегрона (50, 75 и 100 мг) показан в табл. 1.

- 9 045454

Таблица 1

Составы таблеток вибегрона

Компоненты	Функция	Дозировка
50 мг	75 мг	100 мг
Сердцевина таблетки		мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка
МК4618	Активный	50,00	75,00	100,0
Маннит	Разбавитель	20,75	31,125	41,50
Микрокристаллическая	Разбавитель	20,75	31,125	41,50
целлюлоза
Кроскармеллоза натрия	Разрыхлитель	3,000	4,500	6,000
Г идроксипропилцеллюлоза	Связующее	4,500	6,75	9,000
Стеарат магния	Смазывающее	1,000	1,500	2,000
	вещество
Очищенная вода ¹	Растворитель	(35,00-	(52,5-67,5)	(70,00-
		45,00)		90,00)
Общий вес сердцевины		100,0	150,0	200,00
Суспензия для пленочного
покрытия
Очищенная вода ¹	Растворитель	(45,00)	(67,50)	(90,00)
OP ADR YII Green	Краситель	5,000	7,500	10,00
(39К110004)
Всего		105,0	157,5	210,0

- удалено во время обработки.

Пример 2. Фармакокинетические данные.

2.1. Фармакокинетика после однократной дозы.

Фармакокинетику после однократного приема вибегрона исследовали в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 1 с применением однократных возрастающих пероральных доз. Все субъекты были здоровыми взрослыми. Краткое описание результатов представлено в таблице 2. После однократного перорального дозирования вибегрона в диапазоне от 2 до 600 мг среднее tmax наступало между 0,8 и 3 ч после введения дозы, t₁/₂ конечной элиминации составлял среднем от 43 до 75 ч для всех доз от 10 до 600 мг у субъектов, представляющих собой здоровых молодых мужчин. Системные воздействия были больше, чем пропорциональными дозе, до 600 мг.

Воздействия вибегрона на молодых мужчин японского происхождения были умеренно увеличены по сравнению с воздействиями на молодых мужчин, не являющихся японцами. Соотношения средних геометрических значений (GMR; японцы/не японцы) для AUC_0-беск вибегрона и соответствующих 90% CI снижались с увеличением дозы с 1,75 (1,38, 2,23) при 10 мг до 1,17 (0,99, 1,40) при 300 мг. GMR (японцы/не японцы) и 90% CI для C_max вибегрона, по-видимому, не зависели от дозы и составляли 1,75 (1,35, 2,26), объединенные во всех дозах. Медианные значения Tmax (от 1 до 3 часов) и средние гармонические оценки кажущегося конечного t_1/2 (от 58 до 71 часа) у субъектов-японцев были аналогичны таковым у субъектов, не являющихся японцами. Подобно субъектам, не являющимся японцами, AUC_0-беск и Cmax у субъектов-японцев увеличивались больше, чем пропорционально дозе, до 300 мг.

Фармакокинетика после однократной дозы 50 мг вибегрона у пожилых мужчин и женщин, не являющихся японцами, также представлена в таблице 2. У субъектов, представляющих собой пожилых мужчин и женщин, средние значения AUC_0-беск и Cmax после введения 50 мг вибегрона были на ~70% и 60% выше соответственно по сравнению с соответствующими значениями у молодых мужчин после введения 50 мг. Tmax было аналогичным с таковым, наблюдаемым у молодых мужчин (медиана Tmax =1,0 ч), в то время как кажущийся конечный t_1/2 был немного длиннее у пожилых субъектов по сравнению с молодыми (среднее гармоническое t_1/2 = 92 по сравнению с 52 ч). Воздействие вибегрона на пожилых женщин было несколько выше, чем у пожилых мужчин.

- 10 045454

Таблица 2

Краткое описание выбранных фармакокинетических параметров вибегрона в плазме крови после одной дозы

Доза (мг)^а	N	AUCo-беск. (нг-ч./мл)	AUCo-24 (нг-ч./мл)	Стах (нг/мл)	гр b 1 max (ч.)	tl/2^C (ч.)
2	3^d	е	0,80 ±0,33	0,28 ± 0,02	3,0(1,0-3,0)^с	е
5	6	е	8.31 ±4.80	0,79 ± 0,30	1,0 (0,5-6,0)	е
10	6	70,7 ±34,9	30,0 ± 12,6	4,76 ± 4,58	2,5 (1,0-6,0)	43,2 ± 13,0
10 (японцы)	6	98,7 ±27,3	31,0 ±9,33	3,34 ± 1,97	1,0 (1,0-4,0)	57,6 ± 39,0
20	6	121 ±48,9	40,0 ±21,1	5,25 ± 4,25	0,8 (0,5-6,0)	64,2 ± 12,6
50	6	551 ±262	219 ±123	31,7 ±35,0	2,0 (0,5-6,0)	52,0 ±7,8
50 (японцы)	6	885 ±241	385±136	62,2 ± 20,4	3,0 (0,5-3,0)	64,4 ± 8,7
50
(пожилые мужчины и	12	951 ±300	314±119	50,2 ± 23,6	1,0 (0,5-3,0)	92,1 ± 15,9
женщины
100	6	1890 ±698	845 ±401	142 ±108	2,0 (1,0-4,0)	72,8 ± 10,8
100 (японцы)	6	1770 ±418	920 ±300	190 ± 123	2,5 (0,5-4,0)	57,6 ± 12,0
150	6	2270 ±911	1050 ± 551	195 ± 185	1,0 (1,0-6,0)	60,5 ± 10,5
200	18	3630 ±1110	1740 ±748	274 ± 138	1,0 (1,0-4,0)	75,3 ±9,1
200 (японцы)	6	5200 ±791	3090 ±569	516 ±200	2,0 (0,5-4,0)	58,4 ±9,0
300	6	7380±1410	4427 ±996	618±231	2,5 (2,0-3,0)	63,4 ±3,0
300 (японцы)	6	6270± 1570	4050 ±1240	733 ±210	2,0 (1,0-4,0)	59,7 ±9,2
450	6	9157 ± 1850	5510±1440	645 ±165	3,0 (0,5-6,0)	60,0 ± 9,4
600	5	15500 ± 3450	10900± 2770	1330 ±529	3,0 (2,0-6,0)	60,5 ± 5,2

Данные по концентрации, переведенные из молярных в нг/мл (молекулярная масса вибегрона = 444,5).

a. Введение дозы здоровым молодым мужчинам, если не указано иное.

b. Медиана (минимум-максимум).

c. Среднее гармоническое ± Псевдо SD.

d. Только 3 из 6 субъектов имели какие-либо концентрации выше предела количественного определения при дозе 2 мг. Сводная статистика для C_max, T_max и AUC₀.₂₄ основана только на данных от этих субъектов.

e. Длительность отбора проб была слишком короткой для 2 и 5 мг, что исключало точное определение кажущегося конечного t_1/2 и AUC₀._беск.

2.2. Фармакокинетика после многократных доз.

Фармакокинетику после многократных доз вибегрона исследовали у здоровых молодых мужчин, мужчин и женщин среднего возраста и пожилых мужчин и женщин, не являющихся японцами, а также у здоровых молодых мужчин и пожилых мужчин и женщин японского происхождения в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 1 с применением многократных возрастающих доз. Субъекты, не являющиеся японцами, получали многократные дозы от 25 до 400 мг в течение 7-28 дней, тогда как субъекты-японцы получали многократные дозы от 50 до 200 мг в течение 14 дней. Фармакокинетические результаты после 14 дней введения дозы обобщены в табл. 3.

В среднем, у женщин, как правило, наблюдается на 50% более высокий уровень воздействия (AUC) по сравнению с мужчинами, независимо от возраста. Значения AUC и C_max в равновесном состоянии после доз QD 100 мг вибегрона у пожилых людей были приблизительно в 1,7 раза и в 1,3 раза выше соответственно по сравнению с молодыми мужчинами.

- 11 045454

Соотношения GM накопления C_max и AUC для субъектов-японцев составили 1,78 и 1,84 при уровне дозы 200 мг. В среднем воздействия в равновесном состоянии у молодых мужчин японского происхождения были на 30% выше, чем у молодых мужчин, не являющихся японцами; различия в воздействии были статистически значимыми. GMR (японцы/не японцы) и соответствующие 90% CIAUC и C_max вибергона, объединенные в разных дозах, составили 1,27 (1,09, 1,48) и 1,33 (1,06, 1,67) соответственно.

В среднем воздействие в равновесном состоянии в день 14 у субъектов, представляющих собой пожилых мужчин и женщин японского происхождения, было на 35% выше, чем у субъектов, представляющих собой пожилых мужчин и женщин, не являющихся японцами; различия в воздействии были статистически значимыми. GMR дня 14 (японцы/не японцы) и соответствующие 90% CI AUC0-24 и C_max вибегрона для пожилых людей составили 1,35 (1,09, 1,68) и 1,82 (1,32, 2,51) соответственно.

Таблица 3

Краткое описание выбранных фармакокинетических параметров вибегрона в плазме после многократных доз

Доза (мг)^а	N	AUCo-24 (нг-ч./мл)	Стах (нг/мл)	Смин. (нг/мл)	гр Ь Атах (ч.)	tl/2^C (ч.)
25	6	164 ±25,9	15,6 ±6,93	5,07 ± 0,711	1,0 (0,5- 2,0)	94,0 ± 9,60
50	6	507 ± 176	41,5 ± 12,3	15,2 ±5,07	2,5 (0,56,0)	77,2 ±8,9
50 (японцы)	5	613 ±296	56,9 ± 34,2	16,5 ± 6,05	3,0 (0,53,0)	69,4 ± 6,6
100	6	1280 ±529	169 ± 80,9	31,9± 11,5	1,0 (0,54,0)	79,7 ± 11,5
100 (японцы)	6	1710 ±542	180 ±111	41,0± 11,0	2,0 (2,04,0)	56,8 ± 19,2
100
(пожилые мужчины и женщины)	12	2230 ±671	224 ± 92,0	54,2 ± 15,3	1,0 (0,56,0)	88,4 ± 10,7
100 (пожилые японцы)	12	2920 ±693	393 ±165	57,3 ± 12,2	1,5 (0,54,0)	75,1 ±3,9
150	6	2285± 1140	305 ±215	54,2 ± 16,6	1,5 (0,54,0)	79,2 ± 9,2
150
(мужчины среднего возраста)	9	2170 ±452	293 ±67,1	46,2 ± 8,50	1,0 (0,53,0)	72,7 ± 16,l^d
150
(женщины среднего возраста)	9	3180 ±925	246±139	62,7 ± 12,4	2,0 (1,04,0)	83,1 ± 17,2
200	6	3200± 1120	313 ±168	61,8 ± 12,4	2,0 (1,03,0)	64,7 ±6,5
200 (японцы)	6	4370 ±618	631± 154	62,2 ± 9,07	1,0 (0,56,0)	59,5 ± 1,9
300	18	6980± 1040	733 ±164	128 ±23,6	2,0 (2,03,0)	61,7 ±7,3
400	6	10500± 2140	1400 ±257	189 ±54,7	1,5 (1,03,0)	58,9 ±5,9

b. Медиана (минимум-максимум).

- 12 045454

c. Среднее гармоническое ± Псевдо SD.

d. t_1/2 определяется после 28 дней введения дозы.

2.3. Биодоступность и биоэквивалентность.

Пять исследований фазы 1 были проведены с использованием состава в виде капсулы вибегрона, в то время как в семи исследованиях фазы 1 и одном исследовании фазы 2b использовались таблетки. В открытом рандомизированном перекрестном PK-исследовании в двух периодах у субъектов, представляющих собой здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет, сравнивали фармакокинетику после однократной дозы составов в виде капсулы (1x150 мг капсулы) и составов в виде таблетки (3x50 мг таблетки) вибегрона.

Состав в виде таблетки обеспечивал сопоставимые составу в виде капсулы воздействия, как показано в табл. 4. T_max и кажущийся конечный t_1/2 также были аналогичными у двух композиций.

Таблица 4

Краткое описание влияния состава на фармакокинетику 150 мг вибегрона у здоровых субъектов, представляющих собой мужчин

Фармакокинет ический параметр	Среднее геометрическое, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% CI)	GMR	90% CI
Капсула^а	Таблетка¹⁵
AUCo-беск	2840	2660	0,94	(0,87,
(нг ч./мл)	(2512, 3220)	(2350, ЗОЮ)	1,00)
Стах (нг/мл)	237	213	0,90	(0,75,
(190, 295)	(172, 264)		1,08)

GMR = соотношение средних геометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов, таблетки к капсуле.

a. 1x150 мг капсула вибегрона.

b. 3x50 мг таблетки вибегрона.

Открытое однодозовое рандомизированное двухпериодное, двухступенчатое, перекрестное исследование фазы 1 с двумя схемами лечения оценило относительную биоэквивалентность двух типов таблеток с немного отличающимся составом: таблетка с покрытием, растворимым в воде (тест) и таблетка с покрытием, не растворимым в воде (сравнение).

Таблица 5

Краткое описание эффекта состава на фармакокинетику 50 мг вибегрона у здоровых мужчин

Среднее геометрическое, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95%

Фармакокине		ci)
тический	Таблетка для	Тестируемая	GMR
параметр	сравнения^а	таблетка¹⁵	(%)	90% CI
AUCo-беск (нг ч./мл)	671 (529, 853)	671 (547, 827)	100,2	(91,6, Ю9,5)
Стах (НГ/МЛ)	38,0 (27,8, 52,1)	41,0 (30,0, 56,1)	107,7	(87,4, 132,7)

GMR = соотношение средних геометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов, таблетки фазы 3 к таблетке фазы 2.

а. Таблетка с покрытием, не растворимым в воде (PMF1).

b. Таблетка с покрытием, растворимым в воде (PMFII).

2.4. Влияние еды на абсорбцию при пероралъном приеме.

Влияние еды на фармакокинетику после однократной дозы вибегрона 50 мг оценивали у здоровых молодых мужчин неяпонского и японского происхождения в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 1 с применением однократных возрастающих доз, в то время как эффект еды на фармакокинетику после многократных доз вибегрона 150 мг у женщин среднего возраста оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 1 с применением многократных возрастающих доз. Краткое описание фармакокинетических результатов приведено в табл. 6. Введение 50 мг вибегрона с пищей с высоким содержанием жира моло- 13 045454 дым мужчинам, не являющимся японцами, привело к снижению AUCO-беск. и C_max на 46% и 67% соответственно и задержке T_max на ~1 ч по сравнению с введением натощак. Введение 50 мг вибегрона со стандартным японским завтраком молодым мужчинам японского происхождения привело к снижению

AUC0-беск. и C_max на 37% и 52% соответственно, что примерно аналогично результатам у мужчин, не являющихся японцами, которым вводили такую же дозу с пищей с высоким содержанием жира.

Введение многократных пероральных доз 150 мг вибегрона с пищей здоровым женщинам среднего возраста приводило к средним значениям AUC0-24 ч. и C_max 20% и 47% соответственно в день 14 по сравнению с такой же дозой натощак. Наблюдалась задержка T_max в равновесном состоянии после приема пищи по сравнению с приемом натощак (6,0 по сранвению с 2,0 часами).

Таблица 6

Краткое описание эффекта еды на фармакокинетические параметры вибегрона после введения однократной и многократной дозы после приема пищи и натощак здоровым субъектам мужского пола японского и неяпонского происхождения, а также здоровым субъектам женского пола среднего возраста, не являющимся японцами

Однократная доза (мг) у молодых мужчин	N	Фармакокинетические параметры^а
AUCo-беск. (нг-ч./мл)	AUCo-24 (нг-ч./мл)	Стах (нг/мл)	гр Ь Атах (ч.)
50
(не японцы, после	6	316 ±127	90,7 ± 22,9	7,6 ± 2,27	3,0 (2,0 - 6,0)
приема пищи)
50	6	551 ±262	219 ± 123	31,7 ± 35,0	2,0 (0,5-6,0)
(не японцы,
натощак)
50
(японцы, после	6	605 ±222	226± 112	36,2 ± 33,3	1,5 (0,5-3,0)
приема пищи)
50	5	885 ±241	385±136	62,2 ± 20,4	3,0 (0,5-3,0)
(японцы, натощак)
Многократная		Фармакокинетические параметры^а,с
доза (мг)
у женщин
среднего		AUCo-24	С_тах	Смин.	гр Ь Атах
возраста, не		(нг-ч./мл)	(нг/мл)	(нг/мл)	(ч.)
являющихся
японцами	N
150
(после приема	6	2540 ±334	185 ±32,3	65,3 ± 7,87	6,0 (3,0 - 6,0)
пищи)
150	9	3180 ±925	346±139	62,7 ± 12,4	2,0(1,0-4,0)
(натощак)

a. Геометрическое среднее (CV%).

b. Медиана (минимум-максимум).

c. Фармакокинетические параметры, полученные в день 14 введения дозы вибегрона.

2.5. Фармакокинетика в популяции с целевым заболеванием.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое и контролируемое по действующему препарату двухэтапное исследование в фазе 2b в параллельных группах у пациентов с ОАВ, в котором измеряли только редкие минимальные концентрации вибегрона (С_мин); средняя (±SD) С_мин вибегрона в количестве 50 и 100 мг QD составляла 27,4 (±18,3) нг/мл и 73,6 (±65,5) нг/мл соответственно. Средняя (±

- 14 045454

SD) С_мин вибегрона в количестве 50 мг у здоровых молодых мужчин составляла 15,2 (±5,07) нг/мл. Средние (±SD) значения С_мин вибегрона в количестве 100 мг варьировались от 31,9 (±11,5) у здоровых молодых мужчин до 54,2 (±15,3) у здоровых пожилых людей.

Пример 3. Фармакокинетика в особых группах населения.

3.1. Влияние возраста.

Воздействия вибегрона оценивали у молодых (от 18 до 45 лет), среднего возраста (от 46 до 64 лет) и пожилых (от 65 до 85 лет) мужчин и женщин. Хотя воздействие было аналогичным у мужчин среднего возраста по сравнению с молодыми мужчинами, концентрация в плазме крови была выше у пожилых субъектов по сравнению с субъектами среднего и молодого возраста. После однократной дозы 50 мг, показатели AUC₀._беск и C_max вибегрона были выше на 70% и 60% соответственно у пожилых субъектов по сравнению с молодыми субъектами, t_1/2 выведения был более длительный у субъектов, представляющих собой пожилых людей, при 92 ч по сравнению с 52 ч у субъектов, представляющих собой молодых людей, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с применением однократных возрастающих доз. Значения AUC₀_₂₄₄ и C_max вибегрона в равновесном состоянии были соответственно в ~1,7 раза и в ~1,3 раза выше у пожилых мужчин по сравнению с молодыми мужчинами в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с применением многократных возрастающих доз. Кроме того, соотношения средних геометрических значений накопления AUC в равновесном состоянии составляли ~2 у молодых мужчин и ~2,8 у пожилых. У пожилых японцев AUC0.24 и C_max были увеличены на ~35% и 82% соответственно по сравнению с пожилыми субъектами, не являющимися японцами.

3.2. Влияние пола.

Влияние пола на воздействие вибегрона в равновесном состоянии после приема дозы 100 или 150 мг было оценено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с применением многократных возрастающих доз. Концентрации вибегрона в плазме крови были аналогичными у мужчин среднего возраста по сравнению с молодыми мужчинами; тем не менее, воздействия были немного выше у женщин среднего возраста по сравнению с мужчинами среднего возраста (~1,5 раза выше AUC в равновесном состоянии у женщин среднего возраста), что также наблюдалось при сравнении воздействий у пожилых женщин с таковыми у пожилых мужчин.

3.3. Влияние почечной недостаточности.

Фармакокинетика после однократной дозы вибегрона в количестве 100 мг у 24 пациентов с нарушениями функции почек (8 тяжелых, 8 умеренных и 8 легких) сравнивалась с 8 здоровыми контрольными субъектами в открытом исследовании фармакокинетики после однократной дозы. Краткое описание фармакокинетических параметров и статистическое сравнение между пациентами с различной степенью почечной недостаточности и их здоровыми сравниваемыми субъектами представлены в табл. 7.

AUC₀._беCk вибегрона у пациентов с легкой (eGFR от >60 до <90 мл/мин./1,73 м²), умеренной (eGFR от >30 до <60 мл/мин./1,73 м²) и тяжелой (eGFR <30 мл/мин./1,73 м², но не на диализе) почечной недостаточностью была на 49, 106 и 83% выше соответственно по сравнению со здоровыми сравниваемыми контрольными субъектами. C_max вибегрона у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью была на 96, 68 и 42% выше соответственно по сравнению со здоровыми сравниваемыми контрольными субъектами. Таким образом, увеличение степени почечной недостаточности было связано с увеличением AUC0-беск.вибегрона без четкой тенденции, наблюдаемой в отношении C_max. Снижение почечной функции было связано с более низким клиренсом. Связь между клиренсом и почечной функцией моделировали с помощью линейной регрессии. На основании наклона регрессии было обнаружено, что CL/F увеличивается на ~0,8% на один мл/мин./1,73 м² увеличения eGFR. Исходя из этой линейной зависимости, соотношение CL/F для легкой, средней и тяжелой групп населения по сравнению со здоровыми субъектами прогнозировали равным 0,81, 0,64 и 0,50 соответственно. Соответствующие прогнозируемые отношения для AUC составляли 1,24, 1,57 и 2,00. Моделирование взаимосвязи между CL/F и клиренсом креатинина дало аналогичные результаты. Почечный клиренс (CLR) и доля дозы, выделяемой с мочой в течение 48-часового интервала сбора (fe[мочи]48 ч.), снижались с увеличением степени почечной недостаточности. Пациенты с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью имели снижение CLR на 39, 65 и 82% соответственно по сравнению со здоровыми сравниваемыми контрольными субъектами. Fe[мочи]48 ч. было сопоставима у пациентов с легкой почечной недостаточностью (8,5%) и здоровых сравниваемых контролируемых субъектов (7,9%) и составляло 5,5% и 2,1% у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью соответственно.

- 15 045454

Таблица 7

Краткое описание фармакокинетических параметов вибегрона в количестве 100 мг у пациентов с тяжелой, умеренной и легкой почечной недостаточностью и здоровых сравниваемых контрольных субъектов

Среднее геометрическое, рассчитанное по методу наименьших квадратов (95% CI)

					Здоровые
		Тяжелая	Умеренная	Легкая	сравниваем
		почечная	почечная	почечная	ые
Фармакокинет		недостаточно	недостаточно	недостаточно	контрольн
ический		сть	сть	сть	ые
параметр	N				субъекты

АС Со-беек		2820	3170	2290	1540
(нг ч./мл)	О	(2200, 3610)	(2500, 4030)	(1800, 2920)	(1180, 2010)
Стах (НГ/МЛ)	8	152 (103, 225)	180 (123-262)	210 (144, 308)	107 (70,8, 162)
CL/F (л/ч.)	8	35,5 (27,68, 45,53)	31,5 (24,80, 40,06)	43,6 (34,23, 55,61)	64,9 (49,87, 84,47)
Ттах^Ч.)	8	0,5 (0,5-4,0)	1,3 (0,5-3,0)	1,0 (0,5-3,0)	1,5 (0,5-4,0)
Кажущийся конечный ti/₂ ^b(ч.)	8	131 (10,0)	108 (21,0)	96,2(11,5)	98,8(13,9)
СЦ^ь(л/ч.)	8	1,9 (30,9)	3,6 (34,5)	6,3 (31,1)^с	10,4 (20,2)
Ре[мочи]48 ч.^ь(%)	8	2,1 (57,6)	5,5 (53,2)	8,5 (43,9)^с	7,9 (43,0)

GMR (90% CI) Сравнение -------------------------

	AUCo-6_ecK.	Стах	CL/F
Пациенты с тяжелой почечной
недостаточностью/здоровые	1,83	1,42	0,55
сравниваемые контрольные субъекты Пациенты с умеренной почечной	(1,36, 2,46)	(0,89, 2,27)	(0,41, 0,74)
недостаточностью/здоровые	2,06	1,68	0,49
сравниваемые контрольные субъекты Пациенты с легкой почечной	(1,55,2,74)	(1,07, 2,63)	(0,36, 0,65)
недостаточностью/здоровые	1,49	1,96	0,67
сравниваемые контрольные субъекты	(1,11,2,00)	(1,23, 3,13)	(0,50, 0,90)

CI = доверительный интервал; GMR = соотношение средних геометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов, между группами лечения.

a. Медиана (минимум-максимум).

b. Среднее геометрическое (процент геометрического коэффициента вариации).

c. N=7.

3.4. Влияние печеночной недостаточности.

Фармакокинетику после однократной приема вибегрона в количестве 100 мг оценивали у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлда-Пью от 7 до 9) и у 8 здоровых субъектов, сравниваемыхпо возрасту, полу и BMI в двухэтапном открытом исследовании фазы 1 фармакокинетики после однократной дозы. Статистическое сравнение фармакокинетических параметров вибегрона представлено в табл. 8. GMR AUC_0-беск и C_max (90% CI) для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и здоровых контрольных субъектов составили 1,27 (0,96, 1,67) и 1,35 (0,88, 2,06) соответственно, что свидетельствует о том, что умеренная печеночная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на воздействие вибегрона.

- 16 045454

Таблица 8

Краткое описание фармакокинетических параметов вибегрона в количестве 100 мг у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и здоровых сравниваемых контрольных субъектов

Фармакокинетическ ий параметр	N	Умеренная печеночная недостаточность	Здоровые сравниваемые
контрольные субъекты	GMR	90% CI
AUCo-беск		1820	1440		(0,96,
	8			1,27
(нг ч./мл)		(1440, 2300)	(1140, 1810)		1,67)
		168	125		(0,88,
Стах (НГ/МЛ)	8			1,35
		(118, 240)	(87,6, 178)		2,06)
		ι,θ	1,5
Ттах^а (Ч.)	8
		(0,5-3,0)	(0,5-4,0)
Кажущийся конечный
	8	94,5 (8,88%)	92,5 (9,37%)
tl/2 (Ч.)
CL/F^b (л/ч.)	8	56,0(31,2%)	68,3 (36,0%)
Vz/F^b (л/ч.)	8	7640 (33,3%)	9120 (30,7%)

a. Медиана (минимум-максимум).

3.5. Исследования лекарственных взаимодействий.

Было проведено четыре исследования лекарственных взаимодействий, оценивающих вибегрон в комбинации с шестью соединениями. В табл. 9 кратко описан эффект кетоконазола, дилтиазема или толтеродина на фармакокинетику вибегрона. В табл. 10 кратко описан эффект вибегрона на фармакокинетику дигоксина, этинилэстрадиола, левоноргестрела или толтеродина.

Многократные дозы сильного ингибитора CYP3 A4/P-gp, кетоконазола 200 мг и умеренного ингибитора CYP3 A4/P-gp, дилтиазема 240 мг оценивали в сочетании с однократной дозой вибегрона 100 мг. GM AUC₀__беск и C_max вибегрона увеличивались в 2,08 раза и в 2,22 раза соответственно в присутствии нескольких доз кетоконазола 200 мг. GM AUC₀__беск и C_max вибегрона увеличивались на 63% и 68% соответственно в присутствии нескольких доз дилтиазема 240 мг или 180 мг. GM t₁/₂ составляло 75, 75,4 и 80,2 часа соответственно при введении вибегрона отдельно, с дилтиаземом или с кетоконазолом соответственно. Такое отсутствие увеличения t_1/2 вибегрона в присутствии кетоконазола или дилтиазема свидетельствует о том, что взаимодействие происходило преимущественно в фазе поглощения. Однако ожидается, что эти взаимодействия не являются клинически значимыми. Толтеродин ER в количестве 4 мг не оказывал влияния на фармакокинетику вибегрона.

Многократные дозы вибегрона оценивали в сочетании с субстратом p-gp, дигоксином. 90% CI для GMR AUCo-беск дигоксина при совместном введении с вибегроном содержался в пределах диапазона биоэквивалентности 80-125%, что свидетельствует о том, что вибегрон не влияет на фармакокинетику дигоксина в клинически значимой степени. Фармакокинетика этинилэстрадиола (ЕЕ) и левоноргестрела (LNG), двух распространенных компонентов оральных контрацептивов, не изменялась при многократных дозах вибегрона. 90% CI для GMR (EE/LNG + вибегрон к EE/LNG отдельно) AUC и C_max ЕЕ содержались в пределах 0,8-1,25. Хотя LNG AUC и C_max увеличились на 18-21% в присутствии многократных доз вибегрона, эти увеличения не считались клинически значимыми. Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не происходит, при введении вибегрона в количестве 100 мг или 150 мг совместно с толтеродином ER в количестве 4 мг.

- 17 045454

Таблица 9

Изменение фармакокинетических параметров вибегрона в присутствии совместно вводимых лекарственных препаратов (Conmed)

Conmed	Доза препа рата Conm ed (мг)	Доза вибегр она (мг)	η		Среднее геометрическое (95% CI)	Соотношение (с/без продукта conmed) фармакокинети ческих параметров вибегрона; Нет эффекта = 1,00
	Вибегрон отдельно	Препарат Conmed + вибегрон	GMR	(90% CI)
Кетокона зол	200 мг кажды е 12 часов	Однокр атная доза 100 мг	1 0	AU С	1370 (788, 2380)	2850 (2100, 3870)	2,08	(1,66, 2,61)
Стах	ИЗ (53,1,241)	251 (167, 379)	2,22	(1,50- 3,28)
Дилтиазе м ER	240 мг QD	Однокр атная доза 100 мг	1 2	AU С	1330 (изо, 1570)	2170 (1990, 2480)	1,63	(1,44, 1,85)
С_тах	99,8 (73,8, 135)	167 (129-217)	1,68	(1,41, 1,99)
Толтерод hhER	4 мг QD	100 мг QD	2 4	AU С	1662 (1382, 2000)	1791^а(1533, 2094)	1,08	(0,94, 1,23)
Стах	158 (111,224)	163^а (127, 209)	1,03	(0,74, 1,43)
150 мг QD	2 3	AU С	2783 (2409, 3218)	3102^а(2787, 3463)	1Д2	(0,98, 1,27)
Стах	269 (210, 344)	304^а (260, 357)	1,13	(0,90, 1,42)

а. N=12.

- 18 045454

Таблица 10

Лекарственные взаимодействия: изменение фармакокинетических параметров совместного вводимого препарата (Conmed) в присутствии вибегрона

Conmed	Доза препар ата Сопше d (мг)	Доза вибегр она (мг)	η		Среднее геометрическое (95% CI) для препарата Conmed	Соотношение (с/без вибегрона) фармакокине тических параметров препарата Conmed; Нет эффекта = 1,00
	Препарат Conmed отдельно	Препарат Conmed + вибегрон	GM R	(90% CI)
Дигоксин	Однокр атная доза 0,25 мг	100 мг QD	18	AU С	16600 (14600, 19200)	1840 ^а(16200, 21000)	1,11	(1,03, 1,19)
Стах	1160 (965, 1400)	1410 (1170, 1700)	1,21	(1,09, 1,35)
Оральный контрацеп тив	Однокр атная доза ЕЕ 0,03 мг	100 мг QD	18	AU С	810 (713, 920)	838 (734, 958)	1,04	(1,00, 1,07)
Стах	71,9 (62,3, 82,9)	68,8 (60,5, 78,3)	0,96	(0,90, 1,02)
Однокр атная доза LNG 0,15 мг	AU С	31000 (26800, 35900)	37600 (32300, 43700)	1,21	(1,13, 1,30)
Стах	2070 (1770, 2420)	2440 (2100, 2840)	1,18	(1,09, 1,27)
Толтерод инЕЯ	4 мг QD	100 мг QD	12	AU С	28,37 (15,03, 53,56)	30,66 (16,24, 57,89)	1,08	(0,97, 1,21)
Стах	2,28 (1,32, 3,96)	2,57 (1,48, 4,45)	1,12	(1,00, 1,26)
150 мг QD	AU С	13,25^а (7,39, 23,76)	10,80 (6,02, 19,38)	1,23	(1,И, 1,35)
Стах	1,26^а (0,66, 2,39)	0,92 (0,48, 1,75)	1,37	(1,20, 1,57)

GMR = соотношение средних геометрических значений; CI = доверительный интервал; ЕЕ = этинилэстрадиол; LNG = левоноргестрел.

a. N=17.

b. N=11.

3.6. Влияние на удлинение интервала QT.

Влияние вибегрона на интервал QTc оценивали в исследовании с применением однократных пероральных доз. Пятьдесят два здоровых субъекта получали однократную дозу вибегрона 400 мг, однократную дозу вибегрона 200 мг, однократную дозу моксифлоксацина 400 мг и однократную дозу плацебо, соответсвующего вибегрону.

Доза 400 мг вибегрона привела к максимальному различию средних LS (90% CI) от плацебо при QTcF 4,60 (2,71, 6,48) мс через 1 час после введения дозы. Аналогичный результат был отмечен в QTcF после однократной дозы 200 мг, где максимальное различие средних LS (90% CI) от плацебо составляло 4,98 (3,07, 6,88) мс через 1 час после введения дозы. Верхние пределы 90% CI всех различий средних значений располагались ниже целевой отметки 10 мс. (табл. 11). Статистически значимое влияние моксифлоксацина на QTcF не наблюдалось.

- 19 045454

GM (CV%) Cmax и AUC0-23,5 ч, достигнутые после однократной дозы 200 мг, составляли 366 (50,4) нг/мл и 2270 (37,3) нгч./мл соответственно. Cmax вибегрона была в 1,63 раза выше значения, полученного у субъектов, представляющих собой пожилых людей, получавших многократные дозы 100 мг в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом чередующемся (панели А и В) многопериодном исследовании фазы 1 с применением однократных возрастающих доз, в то время как AUC была аналогична. GM (CV%) Cmax и AUC0-23,5 ч., достигнутые после однократной дозы 400 мг, составляли 1020 (39,9) нг/мл и 6450 (34,0) нгч./мл соответственно. Эти значения Cmax и AUC0-23,5 ч. в 4,55 раза и в 2,89 раза превышают значения, полученные у субъектов, представляющих собой пожилых людей, получающих многократные дозы вибегрона 100 мг.

Целевые PK-воздействия были достигнуты при дозах 200 мг и 400 мг. Значения Cmax и AUC0-24 ч. в равновесном состоянии, достигнутые у субъектов, представляющих собой пожилых женщин, при максимальной клинической дозе 100 мг, составили 278 нг/мл и 2620 нгч./мл соответственно.

Таблица 11

Статистическое сравнение изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем отличия по сравнению с плацебо (вибегрон-плацебо) в зависимости от лечения и момента времени относительно введения дозы 400 мг вибегрона, дозы 200 мг вибегрона и однократной дозы плацебо к вибегрону

Однократная доза Однократная доза Однократная доза вибегрона 400 мг (мс) вибегрона 200 мг (мс) плацебо к вибегрону (мс)

Часы N Средн 95% CI N Средн 95% CI N Средн 95% CI

ее	ее	ее
значе	значе	значен
ние	ние	ие LS
LS	LS

0,5 часа	52	2,37	(0,66, 4,07)	50	1,90	(0,16, 3,63)	50	-1,00	(-2,74, 0,73)
1 час	52	4,49	(2,78, 6,19)	50	4,87	(3,13, 6,60)	50	-0,11	(-1,84, 1,63)
2 часа	52	0,73	(-0,97, 2,43)	50	2,06	(0,32, 3,79)	50	-0,08	(-1,81, 1,65)
3 часа	52	-0,30	(-2,00, 1,41)	50	1,14	(-0,59, 2,88)	50	0,74	(-0,99, 2,47)
4 часа	52	-2,53	(-4,23, -0,82)	50	-0,40	(-2,14, 1,33)	50	0,43	(-1,30, 2,17)
6 часов	52	-8,33	(-10,03, 6,62)	50	-6,89	(-8,63, -5,16)	50	-5,63	(-7,37, 3,90)
8 часов	52	-11,60	(-13,30, 9,89)	50	-9,59	(-11,33, 7,86)	50	-8,36	(-10,09, 6,62)
10 часов	52	-10,29	(-11,99, 8,58)	50	-8,82	(-10,56, 7,09)	50	-6,15	(-7,89, 4,42)
12 часов	52	-7,10	(-8,80, -5,39)	50	-6,82	(-8,56, -5,09)	50	-3,10	(-4,83, 1,37)
23,5 часа	52	-2,87	(-4,57, -1,17)	50	-2,15	(-3,88, -0,41)	50	-2,53	(-4,26, 0,79)

- 20 045454

Часы	Отличие от однократной дозы плацебо по сравнению с дозой 400 мг вибегрона (мс)	Отличие от однократной дозы плацебо по сравнению с дозой 200 мг вибегрона (мс)
Различие для среднего значения LS	90% CI ^а	Различие для среднего значения LS	90% CI ^а
0,5 часа	3,37	(1,49, 5,25)	2,90	(1,00, 4,80)
1 час	4,60	(2,71, 6,48)	4,98	(3,07, 6,88)
2 часа	0,81	(-1,07, 2,69)	2,14	(0,23, 4,04)
3 часа	-1,04	(-2,92, 0,85)	0,40	(-1,50, 2,30)
4 часа	-2,96	(.4,84, -1,08)	-0,83	(-2,73, 1,07)
6 часов	-2,70	(-4,58, -0,81)	-1,26	(-3,16, 0,64)
8 часов	-3,24	(-5,12, -1,36)	-1,24	(-3,14, 0,66)
10 часов	-4,14	(-6,02, -2,25)	-2,67	(-4,57, -0,77)
12 часов	-4,00	(-5,88, -2,11)	-3,72	(-5,63, -1,82)
23,5 часа	-0,34	(-2,22, 1,54)	0,38	(-1,52, 2,28)

Сокращения: среднее значение LS, средние значения, полученные методом наименьших квадратов, CI, доверительный интервал.

400 мг вибегрона: однократная доза вибегрона 400 мг (8 таблеток по 50 мг).

200 мг вибегрона: однократная доза вибегрона 200 мг (4 таблетки по 50 мг вибегрона + 4 таблетки плацебо, соответствующего вибегрону).

Плацебо: однократная доза плацебо, соответствующего вибегрону (8 таблеток плацебо, соответствующего вибегрону).

Результаты QTcF на исходном уровне (среднее арифметическое): плацебо = 407,38, 400 мг вибегрона = 407,64, 200 мг вибегрона = 406,75, моксифлоксацин = 407,77.

а. Двусторонние 90% доверительные интервалы эквивалентны односторонним верхним 95% доверительным интервалам.

Пример 4. Данные по клинической эффективности.

Рандомизированное двойное слепое плацебо- и активно-контролируемое двухэтапное исследование фазы 2b в параллельных группах у мужчин и женщин с ОАВ (стратифицированных по мокрому ОАВ и сухому ОАВ) было завершено. Часть 1 представляла собой исследование диапазона доз для оценки безопасности, переносимости и эффективности вибегрона и исследование для подтверждения концепции для одновременного дозирования вибегрона с толтеродином ER 4 мг. Примерно 980 субъектов в части 1 были одинаково рандомизированы двойным слепым методом для включения в одну из семи групп лечения: вибегрон в количестве 3, 15, 50 или 100 мг один раз в сутки в течение 8 недель; толтеродин ER в количестве 4 мг один раз в сутки в течение 8 недель; плацебо один раз в сутки в течение 8 недель; или вибегрон в количестве 50 мг с толтеродином ER в количестве 4 мг в течение 4 недель, затем вибегрон в количестве 50 мг в течение 4 недель. Часть 2 была разработана для продолжения оценки безопасности и эффективности одновременного дозирования. В части 2 408 субъектов были рандомизированы двойным слепым методом для включения в одну из четырех групп лечения в соотношении 2:2:2:1: вибегрон в количестве 100 мг, толтеродин ER в количестве 4 мг, вибегрон в количестве 100 мг с толтеродином ER в количестве 4 мг или плацебо один раз в сутки в течение 4 недель. Субъекты как в части 1, так и в части 2 имели возможность зарегистрироваться на 1 год. Участники должны были вести дневник мочеиспусканий, записывая возникновение каждого сильного позыва, полного недержания мочи и эпизода императивного недержания. Данные по эффективности для части 1 и части 2 кратко описаны в данном документе.

На исходном уровне субъекты должны были иметь среднее число мочеиспусканий >8 в день в период ведения дневника в дневнике мочеиспусканий. Кроме того, субъекты в группах мокрого ОАВ должны были иметь среднее число эпизодов императивного недержания >1 в день в период ведения дневника. Субъекты в группах сухого ОАВ должны были иметь среднее количество эпизодов императивных позывов к мочеиспусканию >3 в день в период ведения дневника и в среднем < 1 эпизода императивного недержания в день в период ведения дневника. Общее количество эпизодов императивного недержания должно превышать общее количество эпизодов стрессового недержания мочи для всех субъектов.

Основными задачами этого исследования были оценка безопасности и переносимости лечения вы- 21 045454 бранными дозами вибегрона (отдельно или в сочетании с толтеродином) и исследование связанных с дозой сокращений среднего числа ежедневных мочеиспусканий по сравнению с плацебо на 8 неделе.

В части 1 статистически значимое уменьшение среднего числа ежедневных мочеиспусканий наблюдалось в группах лечения, получавших вибегрон в количестве 100 мг и 50 мг, по сравнению с группой плацебо на 8 неделе. Статистически значимые снижения по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо также наблюдались в группах лечения вибегроном в количестве 100 мг и 50 мг для вторичных конечных точек, которые включали императивное недержание и полное недержание мочи (у субъектов с мокрым ОАВ) и эпизоды императивных позывов к мочеиспусканию у всех субъектов. Статистически значимые увеличения по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо также наблюдались для вторичной конечной точки в отношении объема мочи за мочеиспускание в группах лечения вибегроном в количестве 15, 50 и 100 мг (таблицы 12 и 13).

Таблица 12

Анализ изменений по сравнению с исходным уровнем в объеме мочи (ML) на мочеиспускание на 8 неделе

Отличие по сравнению с плацебо

Неделя 8

Различие в средних

Лечение	N	значениях LS	р-значение
Вибегрон 3 мг	144	15,99	0,032
Вибегрон	131	28,23	<0,001
15 мг
Вибегрон 50 мг	146	29,05	< 0,001
Вибегрон 100 мг	148	23,36	0,002
Толтеродин ER 4 мг	133	30,77	< 0,001

Таблица 13

Анализ изменений по сравнению с исходным уровнен среднесуточного количества явлений на 8 неделе - модель продольного анализа данных с ограничениями (cl.DA) (популяция с полной выборкой для анализа - часть 1, основное исследование)

	Ежедневное количество явлений	Изменение по сравнению с исходным уровнем	Отличие по сравненик с плацебо
Начальный времени	Неделя 8	Недели 8	Недели 8
Явление	Лечение	14	Сред нее	SD	Сред нее	SD	Средне е	SD	Различи е в средних значенн ях	рзначение
Моченспускани	11лапебо	141	10,86	2,84	9,77	2.51	-1,09	2,17	ц/о	н/о
я	Вибегрон 5 мг	144	10.93	2,35	9,35	2,43	1,56	1,97	-0,46	0,056
	Вибегрон 13 мг	132	11,32	3,48	9,53	2,85	-1,71	2,22	-0,45	0,064
	Вибегрон 50 мт	148	1 1,21	3,16	9,05	2,28	-1,87	1,78	-0,64	0,007
	Вибег-рон 100 мг	148	11,15	2.32	9,02	2,59	-2,11	1.81	41,91	< ϋ.οοι
	Тплтеродин ER 4 мг	134	11,00	2.17	9,24	2,11	-1,73	2.02	4),54	0,026
ЭиН-ЮДЫ	Плацебо	118	3,11	2.68	1,71	2,50	-1,34	1.77	н/о	н/о
императивно™	Вибегрон Змг	ИЗ	2.70	1,94	1,21	1.68	-1,38	1,38	-0,28	0.167
лздержаиня^с	Вибегрон 15 mj	111	2,94	2.23	1,12	2,06	-1,81	1.60	-0,57	0,005
	Вибегрон 50 м г	121	2.81	2,06	0,86	1.16	-1,90	1,75	-0,72	< 0,001
	Вибегрон 100 мг	122	2,96	2,42	0,84	1,74	2,05	1,99	-0,71	< 0,001
	Толтеродин ER 4 мг	100	2,80	2.13	1.15	2,18	1.67	1.55	-0,46	0,030
Энитоды	Плацебо	И8	3,61	3,26	1,88	2,68	-1,68	2,01	д/и	Ei-O
полного	Вибегрон 3 мг	ИЗ	3,05	2.11	1,38	1,75	-1,56	1,55	-0,18	0,401
недержания¹²	Вибегрон 15 мг	Н1	3,32	2.44	1.31	2,26	1.99	1.64	-0,48	0,029

- 22 045454

	Внос\|-рон 50 мг	121	3J0	2,26	1,02	1,40	2,02	1,82	0,60	0,005
Вибегрон 100 мг	122	3.43	2.83	1,12	2.08	-2,26	2,41	-0,58	0.007
Толтсридин ER 4 мг	100	3,08	2,39	1,32	2.38	-1,80	1,47	-0,34	0.140
Эпизоды	Плццебо	\|4\|	6,52	4,37	4,99	3.77	-1,57	3,28	п/о	и/о
императивных	Вибегрон 5 мг	144	6.49	3,66	4,68	4,16	-1,69	2,65	-0,18	0,598
позывов к	Вибегрон 15 мг	132	6.93	4,69	4,42	4,40	-2,35	2,50	-0,67	0,052
мочеиспусканию	Вибе1рон 50 mi	148	6,43	4,22	3,71	3,76	2,36	2.35	0,76	0,024
	Вибсгрсч! 100 мг	148	7,34	4,14	4,22	4,36	-2,98	2,84	-1,24	< 0,001
	Толтеродип FR 4 мг	134	6,39	3,78	3,91	3,65	-2,52	2,73	-0,94	0,007
а Модель продольного анализа данных с ограничениями включает периоды для времени, региона и взаимодействия лечения от времени, Ь. Отрицательные средние различия влечении выступают в пользу прежних методов лечения при сравнении. С. Только у субъектов с мокрым ОАВ,

Было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование фазы 3, предназначенное для оценки безопасности и эффективности применения вибегрона у мужчин и женщин с ОАВ. После завершения вводного периода плацебо 1232 пациента были рандомизированы для получения лечения в слепом режиме в рамках исследования в течение 12 недель, включая: вибегрон в количестве 50 мг (N=370), вибегрон в количестве 100 мг (N=369), плацебо (N=369) или имидафенацин в количестве 0,2 мг (препарат сравнения; N=117). Результаты демонстрируют, что применение вибегрона один раз в сутки вызывало статистически значимые снижения параметров эффективности, включая: мочеиспускание, эпизоды UUI, эпизоды полного недержания мочи и эпизоды императивных позывов к мочеиспусканию (табл. 14).

Таблица 14

Анализ изменений по сравнению с исходным уровнем среднесуточного количества явлений на 12 неделе - модель продольного анализа данных с ограничениями (cLDA)

	Доза 50 мг	Доза 100 мг
Явление
Мочеиспускания	-0,86 (-1,12, -0,60) р< 0,0001	-0,81 (-1,07, -0,55) р< 0,0001
Эпизоды ургентного недержания мочи	-0,27 (-0,44, -0,10) р = 0,0015	-0,39 (-0,55, -0,22) р < 0,0001
Эпизоды полного недержания	-0,30 (-0,49, -0,12) р = <0,0015	-0,43 (-0,61, -0,24) р< 0,0001
Эпизоды императивных позывов к мочеиспусканию	-0,51 (-0,76, -0,25) р = 0,0001	-0,67 (-0,93, -0,42) р< 0,0001
Объем мочи (мл)	25,76 (20,02, 31,46) р< 0,0001	22,16(16,44, 27,89) р < 0,0001

а. Результаты представлены в виде изменения по сравнению с исходным уровнем, рассчитанного методом наименьших квадратов, с поправкой на плацебо (95% доверительный интервал [CI]), рзначение.

Пример 5. Данные по безопасности.

5.1. Данные по безопасности фазы I.

Были собраны данные по безопасности из 16 исследований фазы 1, которые включают 15 завершенных исследований фазы 1 и 1 исследование, которое было прекращено досрочно (это исследование было прекращено по причинам, не связанным с эффективностью или безопасностью). В рамках программы фазы 1 в общей сложности 466 субъектов получили по меньшей мере одну дозу вибегрона; 238 субъектов получали однократные дозы в диапазоне от 2 до 600 мг, а 238 субъектов получали многократные дозы в диапазоне от 25 до 400 мг не более 28 дней. В рамках программы фазы 1 вибегрон в целом характеризовался хорошей переносимостью. Не было сообщений о серьезных нежелательных явлениях (SAE) или смертельных исходах, возникающих при лечении, и большинство нежелательных явлений (АЕ) были временными и легкими или умеренными по интенсивности.

В исследованиях фазы 1 наблюдали единичные случаи ортостатической гипотензии (снижение систолического кровяного давления >20 мм рт. ст. и/или снижение диастолического кровяного давления >10 мм рт. ст.) с симптомами или без них (например, резкая слабость, головокружение, предобморочное состояние). Частота возникновения ортостатических АЕ после совместного введения вибегрона в количестве 100 мг или 150 мг и толтеродина ER в количестве 4 мг была аналогична частоте возникновения таких АЕ после введения отдельно вибегрона или толтеродина. При дозах до 100 мг в исследованиях фазы

- 23 045454 с применением многократных доз такие АЕ, как постуральное головокружение, головокружение, предобморочное состояние или обморок, не продемонстрировали четкой зависимости доза-ответ. Тем не менее, постуральное головокружение, по-видимому, усиливалось при дозах 100 мг и выше, и частота АЕ ортостатическая гипотензия с симптомами, как правило, была выше при дозах вибегрона >200 мг. Не наблюдали случаев возникновения ортостатических АЕ при совместном введении 100 мг вибегрона пациентам с эссенциальной гипертензией, которые в стабильном режиме принимали либо метопролол (типичный бета-блокатор), либо амлодипин (типичный вазодилататор).

Обзор предварительных данных по безопасности фазы 1 не предполагает клинически значимых изменений лабораторных параметров безопасности (химический состав, общий анализ крови и общий анализ мочи) или параметров ЭКГ, включая интервалы PR, QRS и QTc. Было проведено тщательное исследование QT, которое не выявило клинически значимого эффекта на QTc или кровяное давление.

5.2. Данные по безопасности фазы II.

Были собраны данные по безопасности фазы 2 из одного завершенного исследования фазы 2В, в котором 933 субъекта получили по меньшей мере одну дозу вибегрона. Субъекты получали дозы вибегрона в диапазоне от 3 до 100 мг не более 8 недель в течение основного исследования (отдельно или в сочетании с толтеродином). Из тех, кто завершил первоначальное исследование, 605 человек получали дозы вибегрона 50 мг (отдельно) или вибегрона 100 мг (отдельно или в сочетании с толтеродином 4 мг) не более 52 недель во время расширенного исследования. Группа плацебо была включена в основное исследование, а группа, получавшая монотерапию толтеродином, была включена в основное исследование и в расширенное исследование. Во время исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти. В целом вибегрон характеризовался хорошей переносимостью. Никаких значимых различий в общей заболеваемости или тяжести АЕ или связанных с препаратом АЕ не наблюдалось среди групп лечения по сравнению с плацебо.

Нежелательные явления были зарегистрированы у 607 (43,6%) из 1393 распределенных субъектов в основном исследовании. Доля субъектов с одним или несколькими АЕ в группах лечения вибегроном в количестве 50 мг и вибегроном в количестве 100 мг была аналогична плацебо (см. табл. 14). Большая доля пациентов сообщила об одном или нескольких АЕ в группах лечения вибегроном в количестве 15 мг и вибегроном в количестве 50 мг + толтеродин в количестве 4 мг по сравнению с плацебо. Наиболее частые отмеченные АЕ включали сухость во рту, головную боль, инфекции мочевыводящих путей (UTI) и назофарингит.

Частота возникновения сухости во рту была выше в группах, получавших толтеродин (отдельно или с вибегроном), по сравнению с группами, получавшими монотерапию плацебо или вибегроном.

Было зарегистрировано 221 человека с АЕ, связанными с приемом препаратов, причем наименьшая частота АЕ, связанных с приемом препаратов, отмечалась в группе лечения вибегроном в количестве 100 мг. Доля субъектов с АЕ, связанными с приемом препаратов, была аналогичной в группах монотерапии вибегроном по сравнению с плацебо и лишь немного выше в группах сопутствующего лечения по сравнению с плацебо или любой монотерапией. Доля субъектов, которые прекратили лечение из-за связанных с приемом препаратов АЕ, была низкой и аналогичной во всех группах лечения.

Всего было зарегистрировано 9 SAE у 8 субъектов, которые наблюдались в группах лечения (2 плацебо; 1 вибегрон в количестве 3 мг; 1 вибегрон в количестве 50 мг; 3 толтеродина в количестве 4 мг; 1 вибегрон в количестве 50 мг + толтеродин в количестве 4 мг). Отмеченные SAE включали фибрилляцию предсердий, анафилактическую реакцию, аденокарциному легкого IV стадии, хроническую обструктивную болезнь легких, гипертонию, передозировку, перелом стопы, и у одного субъекта после панэндоскопической процедуры возникли гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и головокружение, которые продлили госпитализацию. Не сообщалось никакого конкретного термина АЕ более чем у 1 субъекта. Все SAE рассматривались исследователем, как не связанные с исследуемым препаратом.

В течение 52-недельного расширенного исследования между группами лечения не наблюдалось значимых различий в общей частоте нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений.

Нежелательные явления были зарегистрированы у 531 (62,8%) из 845 субъектов. Доля субъектов с одним или несколькими АЕ была аналогичной во всех группах лечения. Наиболее частые отмеченные нежелательные явления включали UTI, назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей и сухость во рту. Частота возникновения сухости во рту была выше в группе лечения толтеродином ER в количестве 4 мг по сравнению с другими группами лечения. Частота запоров была выше в группе сопутствующего лечения по сравнению с группами лечения монотерапией.

Доля пациентов с АЕ, связанными с приемом препаратов, была несколько выше для толтеродина ER в количестве 4 мг и группы сопутствующих доз по сравнению с группами лечения вибегроном в количестве 50 мг и 100 мг. Доля субъектов, которые прекратили лечение из-за АЕ или АЕ, связанных с приемом препаратов, была выше для толтеродина ER в количестве 4 мг по сравнению с другими группами лечения. В течение расширенного исследования было зарегистрировано 46 SAE у 41 субъекта. Зарегистрирован более высокий уровень общей заболеваемости в группах лечения, получавших толтеродин ER в количестве 4 мг и вибегрон в количестве 50 мг, по сравнению с группой лечения, получавшей вибегрон в количестве 100 мг. В группе, получавшей толтеродин ER в количестве 4 мг, зарегистрировали

- 24 045454 одно SAE, связанное с паралитической кишечной непроходимостью; субъект завершил лечение из-за этого АЕ.

В приведенной ниже табл. 15 кратко описаны нежелательные явления, которые обычно наблюдаются в программе фазы 2 вибегрона у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем.

Таблица 15

Нежелательные явления у >2% субъектов в исследовании фазе 2 (первые 12 недель лечения)

	Плаце бо	Вибегрп и 3 мг	Вибегр он 15 мг	Вибегр он 50 мг	Вибегро и 100 мг	Т плтероди н КК 4 мг	Внбегро н 100 мг + толгеро дин ER 4 мг	Ви бе· рон 50 мг + Толтсролин ЕН 4 мг/ Вибсгрон 50 мг	Всего
N = 205	N = 144	bl = 134	X = 148	Ν = 261	Ν = 257	№ НО	№ 134	Ν = 1393
	и (%)	ή<%)	»(%)	ΰ (%>	1 (%)	и (%)	и (%)	1 (%)	* (%)
> 1 АЕ	88 (42Д)	55(382)	70 (522)	62 (41.9)	107 (41,0)	116(45.1)	40 (36,4)	69 (51,5)
Серьезные АЕ	2(1.0)	1 (0.7)	0	1 (0,7}	0	3(12)	0	8 (0.7)
АЕ, связанные с приемам препаратов	30 (14,6)	21 (14,6)	23 (172)	23 (15,5)	31 (11,9)	42 (16,3)	21 (19,1)	30 (14.6)
Прекращение лечения вследствие АЕ	5 (’.4)	3(2.1)	4(3,0)	2(1.4)	0 (2.3)	4(1.6)	2(1.8)	3 (2.2)
Прекращение лечения вследствие АЕ, связанным с приемом препаратов	3(1.5)	2(1.4)	4(3,0)	0	3(1,1)	0	1 (0.9)	2(1.5)
SOCV нреднй'нтельным термин
Нарушения со стороны органов зрения
С инлром сухого глаза	(0 (4,9)	2(1,4)	4(3.0)	2(1.4)	4(1Д)	10(3,9)	3 (2,7)	2(%)	18(1,3)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Запор	5 (2,4)	5(3,5)	6 (4,5)	6(4,1)	2 (0,8)	5(1,9)	4(3,6)	6 (4,5)	39 (2,8)
Диарея	5 (2.4)	4(2,8)	2(1.5)	1 (0.7)	5(1.9)	9(3.5)	I (0.9)	6 (4.5)	33 (2.4)
Сухость во рту	6 (2.9)	5(3,5)	6 (4,5)	7(4.7)	4(1.5)	22 (8,6)	13(11,8)	1 1 (8,2)	74 (5,3)
Тошнота	3(1,5)	2(1,4)	2(1,5)	3(2,0}	3(1.1)	6(2.3)	0 (0.0)	2(1.5)	21 (1,5)
Обшне нарушения и осложнения в месте введения дозы
Усталость	1 (0.5)	4(2.8)	6(4.5)	5(3,4}	2 (0,8)	6(2.3)	2(1,8)	2(1,5)	28 (2.0)
Инфекини н ннвлши
Назофаришн]	14 (6.8)	3(2,1)	7(5,2)	8 (5,4)	10(3.8)	4(1.6)	2(1.8)	3 (22)	51 (3.7)
Синусит	2(1.0)	00	2(1,5)	1 (0,7)	0 0	1 (0,4)	0 (0,0)	4 (3.0)	10 (0,7)
Инфекция мочелыполящик путей	7 (3.4)	5(3,5)	5 (3.7)	8 (5,4)	8(3.1)	12(4.7)	5 (4.5)	7 (5.2)	57(4.1)
Травмы, отравления и осложнения процедур
Случайная передозировка	2(1,0)	3(2,1)	6(4,5)	4(2,7)	J1 (4,2)	6(2,3)	1 (ОД)	2(1Д)	35 (2,5)
Исследования
Повышенные уровни аланинаминотрансферазы	0 (0.0)	0 (0,0)	0 (0.0)	0(0,0)	0 (0.0)	1 (0.4)	0(0.0)	3(2.2)	4 (0.3)
Повышенные уровни аспартатам инитрансфсразы	0 (ОД)	0 (0,0)	1 (0,7)	0(0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0(0,0)	3 (2.2)	4 (0.3)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительном ткани
Артралгия	2(1,0)	00	2(1.5)	3(2,0)	0 (0.0)	3(12)	1 (ОД)	0 (0.0)	1 1 (0,8)
Остеоартрит	1 (0.5)	2(1.4)	1 (0,7)	4(2,7}	1 (0.4)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	9 (0.6)
Еаль в конечности	00	2(1,4)	00	2(1,4}	1 (0,4)	1 (0,4)	з (2.7)	2(1,5)	11 (0,8)
Нарушения со стороны нервном системы
Головокружение	5 (2,4)	1 (0,7)	6(4,5)	3(2.0)	7 (2.7)	5(1.9)	3 (2,7)	1 (0.7)	31 (2,0)
Головная боль	9 (4,4)	3(2,1)	6(4,5)	6(4.1)	12(4,6)	9(3,5)	7 (6,4)	6 (4.5)	58 (4,0)
Нарушения со стороны почек н мочевыводяшнх путей
Дизурия	1 (ОД)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,7)	0 (0,0)	3(12)	3 (2.7)	0 (0,0)	8 (0,6)

Серьезные нежелательные явления, наблюдавшиеся в течение первых 12 недель лечения монотерапией с помощью вибегрона, включали аденокарциному легкого IV стадии (n=1) и хроническую обструктивную болезнь легких (n=1); SAE в виде передозировки было зарегистрировано в группе комбинации вибегрон-толтеродин. Во время расширенного исследования фазы 2 SAE, о которых сообщили 2 или более субъекта, получающие монотерапию, включали нарушение мозгового кровообращения (n=2) и остеоартрит (n=2). Единственный SAE, о котором сообщалось в группе комбинации вибегрон-толтеродин, представлял собой боррелиозную инфекцию. SAE, потенциально связанные с изменением частоты сердечных сокращений или кровяного давления (в любой момент во время лечения), включали: потерю сознания после 8 недель применения вибегрона, которая не рецидивировала при повторном назначении препарата (n=1), а также, в группе монотерапии толтеродином, фибрилляцию предсердий (n=1) и головокружение (n=1). Частота травм была численно выше в группе толтеродина, чем при использовании вибегрона (2,1%, n=5, по сравнению с 0,9%, n=4). Принимая во внимание низкое число случаев и отсутствие закономерности для SAE, не ожидается никаких серьезных явлений при использовании вибегрона.

Потенциальные риски, которые могут быть связаны с лечением вибегроном на основании неклинических данных и данных, доступных для аналогичных соединений, включают ортостатическую гипотензию и повышенное воздействие (~2-кратно) у пациентов, принимающих сопутствующие сильные индукторы P-gp.

5.3. Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы.

Безопасность вибегрона в отношении сердечно-сосудистой системы была оценена у пациентов с ОАВ и здоровых добровольцев. В рандомизированном плацебо-контролируемом и контролируемом активным компаратором (толтеродином) двухэтапном исследовании эффективности и безопасности с 52

- 25 045454 недельным расширенным исследованием было выявлено семь АЕ, связанных с ортостатикой (которые включали в себя нежелательные явления в виде постурального головокружения, предобморочного состояния и ортостатической гипотензии) у 6 (0,4%) субъектов. Явления наблюдали у одного субъекта в каждой из группы плацебо (0,5%), группы, получавшей 15 мг вибегрона (0,3%), 50 мг вибегрона + толтеродин ER/50 мг вибегрона (0,8%) и у 3 пациентов группы, получавшей 100 мг вибегрона (1,1%). Явления происходили в случайное время на протяжении всего исследования и были оценены исследователем как легкие по степени тяжести. Ни одно не привело к прекращению лечения. Общая частота ортостатических симптомов была низкой.

Изменения по сравнению с исходным уровнем ВР и HR в группах лечения показаны в табл. 16. Для систолического кровяного давления (SBP) и диастолического кровяного давления (DBP) средние изменения на 1 неделе и средние максимальные изменения в течение 8 недель для 50 мг и 100 мг были сопоставимы между плацебо и вибегроном, с разницей <1 мм рт. ст. Категориальные изменения SBP и DBP также были аналогичны с плацебо и вибегроном, с небольшим увеличением при 100 мг процента субъектов, принимающих вибегрон, с изменением по сравнению с исходным уровнем в DBP > 15 мм рт. ст. (1,3% на 100 мг против 0,5% плацебо). Не было обнаружено никакой дозозависимой закономерности для HR, так как средние максимальные изменения в течение 8 недель были сопоставимы с плацебо (<2 ударов в минуту). Небольшие различия в процентах субъектов, у которых наблюдалось превышение категориальной частоты сердечных сокращений и пороговых значений кровяного давления для вибегрона, были аналогичны таковым в группе толтеродина.

Таблица 16

Изменения жизненно важных показателей по сравнению с исходным уровнем при использовании вибегрона и толтеродина в зависимости от дозы

Изменение HR по сравнению с исходным уровнем
Лечение	η	Среднее значение (95% CI) (неделя 1)	η	Средний (95% CI) максимум	>5 мм рт. ст. η/Ν (%)	>10 уд./мин. η/Ν (%)	>15 уд./мин. η/Ν (%)
Плацебо	186	0,12(-1,04, 1,28)	200	5,08 (4,02, 6,13)	17/188 (9,0)	1/188 (0,5)	0
3 мг	141	0,36 (-0,90, 1,62)	143	5,57 (4,25, 6,90)	16/140 (11,4)	5/140 (3,6)	1/140 (0,7)
15 мг	126	0,35 (-1,15, 1,85)	134	6,56 (5,20, 7,92)	17/132 (12,9)	4/132 (3,0)	1/132(0,8)
50 мг	140	0,29 (-0,88, 1,46)	146	5,49 (4,28, 6,69)	12/144 (8,3)	4/144 (2,8)	1/144 (0,7)
100 мг	237	0,35 (-0,69, 1,38)	257	6,12(5,10, 7,15)	28/237 (11,8)	7/237 (3,0)	1/237 (0,4)
Толтеродин 4 мг	246	0,68 (-0,31, 1,67)	257	5,66 (4,69, 6,63)	29/242 (12,0)	11/242 (4,5)	4/242 (1,7)
Средний максимум от периода с 1 по 8 неделю. Расчеты на основе 3 последовательных визитов после исходного уровня.

- 26 045454

Изменение SBP по сравнению с исходным уровнем
Лечение	η	Среднее значение (95% CI) (неделя 1)	η	Средний (95% CI) максимум	>5 мм рт. ст. n/N (%)	>10 мм рт. ст. n/N (%)	>15 мм рт. ст. n/N (%)
Плацебо	186	-0,21 (-1,85, 1,43)	200	7,84 (6,27, 9,40)	24/188 (12,8)	10/188 (5,3)	3/188 (1,6)
3 мг	141	-0,35 (-2,34, 1,65)	143	7,14(5,18, 9,Ю)	21/140 (15,0)	10/140 (7,1)	4/140 (2,9)
15 мг	126	-0,34 (-2,46, 1,78)	134	8,93 (7,18, Ю,67)	22/132 (16,7)	9/132 (6,8)	1/132 (0,8)
50 мг	140	-0,79 (-2,65, 1,08)	146	7,01 (5,31, 8,70)	24/144 (16,7)	14/144 (9,7)	3/144(2,1)
100 мг	237	-0,77 (-2,22, 0,68)	257	6,51 (5,09, 7,93)	28/237 (11,8)	10/237 (4,2)	3/237 (1,3)
Толтеродин 4 мг	246	0,04 (-1,36, 1,43)	257	7,29 (6,01, 8,57)	41/242 (16,9)	19/242 (7,9)	7/242 (2,9)
Средний максимум от периода с 1 по 8 неделю. Расчеты на основе 3 последовательных визитов после исходного уровня.
Изменение DBP по сравнению с исходным уровнем
Лечение	η	Среднее значение (95% CI) (неделя 1)	η	Средний (95% CI) Мах	>5 мм рт. ст. n/N (%)	>10 мм рт. ст. n/N (%)	>15 мм рт. ст. n/N (%)
Плацебо	186	0,11 (-0,94, 1,17)	200	4,89 (3,89, 5,89)	18/188 (9,6)	6/188 (3,2)	1/188 (0,5)
3 мг	141	-0,37 (-1,69, 0,95)	143	5,03 (3,92, 6,15)	14/140 (10,0)	3/140 (2,1)	1/140 (0,7)
15 мг	126	0,03 (-1,52, 1,59)	134	6,37 (5,20, 7,53)	15/132 (11,4)	3/132 (2,3)	1/132 (0,8)
50 мг	140	-0,70 (-2,07, 0,67)	146	4,19(3,10, 5,29)	11/144 (7,6)	5/144 (3,5)	1/144 (0,7)
100 мг	237	-0,69 (-1,72, 0,34)	257	4,80 (3,88, 5,72)	31/237 (13,1)	8/237 (3,4)	3/237 (1,3)
Толтеродин 4 мг	246	-0,12(-1,10, 0,86)	257	5,19(4,26, 6,13)	30/242 (12,4)	13/242 (5,4)	3/242 (1,2)
Средний максимум от периода с 1 по 8 неделю. Расчеты на основе 3 последовательных визитов после исходного уровня.

В нескольких исследованиях фазы 1 были проведены более интенсивные оценки частоты сердечных сокращений и кровяного давления у здоровых добровольцев. Шестиэтапное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности, переносимости и PK после приема многократных доз вибегрона у здоровых субъектов, которое включало специфический анализ частоты сердечных сокращений. Дозы варьировались от 25 до 400 мг один раз в сутки в течение 7-28 дней в зависимости от когорты. Среднее, рассчитанное методом наименьших квадратов, и 90% доверительные интервалы максимального изменения по сравнению с исходным уровнем в скользящей средней частоты сердечных сокращений в течение 4 ч после введения (МА4 HR) представлены в табл. 17. Влияние на частоту сердечных сокращений зависело от дозы, а доза в 100 мг демонстрировала разницу <1 уд./мин по сравнению с плацебо.

- 27 045454

Таблица 17

Максимальная МА4 HR и разница между вибегроном и плацебо в день 14

Панель	Доза (мг)	N^a	Максимальная МА4 HR	Отличие по сравнению с плацебо'
Всего	Плацебо	14	3,07 (0,26, 5,88)
А	25	5	1,47 (-3,24, 6,17)	-1,60 (-7,09, 3,88)
В	50	6	1,50 (-2,79, 5,79)	-1,57 (-6,70, 3,56)
С	100	6	3,28 (-1,02, 7,57)	0,21 (-4,93, 5,34)
D	150	6	3,17(-1,13, 7,46)	0,10(-5,04, 5,23)
G	200	5	5,67 (0,96, 10,37)	2,60 (-2,89, 8,08)
Н	300	6	9,06 (4,76, 13,35)	5,98 (0,85, 11,12)
I	400	6	10,33 (6,04, 14,63)	7,26 (2,13, 12,39)

а. По одному субъекту из панелей А и G прекратили лечение и не имели доступных данных на день 14.

b. Среднее, рассчитанное методом наименьших квадратов, и соответствующий 90% доверительный интервал.

С. Разница наименьших квадратов (активный - плацебо) и соответствующий 90% доверительный интервал, рассчитанный по линейной модели с фиксированными эффектами.

Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы была также оценена у здоровых добровольцев в тщательном исследовании QT после однократных доз 200 и 400 мг, что примерно соответствует воздействию вибегрона в равновесном состоянии в дозе 100 мг и 200 мг соответственно. Средний максимальный эффект на кровяное давление и интервал RR уменьшались с более низкой дозой, как показано в табл. 18. Используя дважды логарифмический регрессионный анализ воздействий многократных доз вибегрона (трех исследований фазы 1), рассчитанное среднее ± стандартное отклонение C_max и AUC от дозы 75 мг было равным 120 ± 74,7 нг/мл и 1140 ± 476 нг ч./мл соответственно. Эти оценки представляют C_max и AUC, которые примерно в 3,3 раза и в 2 раза ниже, чем при однократной дозе 200 мг, и в 9,2 раза и в 6 раз ниже соответственно чем при однократной дозе 400 мг.

Таблица 18

Фармакокинетические параметры после приема однократной дозы и среднее изменение с поправкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем интервала RR и кровяного давления

Доза (мг)	Среднее±8 D Стах (нг/мл)	Среднее±8 D AUC (нг.ч./мл)	Максимально е среднее значение с поправкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем интервала RR (90% CI) (мс)	Максимально е среднее значение с поправкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем систолическог о BP (90% CI) (мм рт. ст.)	Максимальное среднее значение с поправкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем диастолическог о BP (90% CI) (мм рт. ст.)
Вибегро н 400	1100 ±436	6800 ± 2300	-162,45 (.184,24, 140,65)	3,97 (2,12, 5,81)	3,99 (2,62, 5,36)
Вибегро и 200	406± 180	2430 ± 974	-84,36 (-106,37, - 62,35)	2,20 (0,34, 4,06)	2,42 (1,04, 3,81)

Пример 6. Выбор дозы.

6.1. Сравнение эффективности доз.

Исследование фазы 2, обсуждаемое в примере 4, продемонстрировало дозозависимый эффект в отношении мочеиспусканий, как видно из табл. 19. И наоборот, дозозависимый эффект в отношении императивного недержания или тотального недержания мочи не наблюдался. Эти данные показывают относительно малую зависимость доза-ответ между 50 и 100 мг один раз в сутки. Поскольку эффективность вибегрона начинает выходить на плато от 50 до 100 мг, 75 мг охватывает большую часть эффективности, достигаемой с 100 мг.

- 28 045454

Таблица 19

Эффективность вибегрона в количестве 50 и 100 мг в исследовании фазы 2

Параметр	50 мг - Плацебо	100 мг - Плацебо	100 мг - 50 мг
Мочеиспускания^а	-0,64	-0,91	-0,27
Эпизоды императивного недержания¹⁵	-0,72	-0,71	0,01
Тотальное недержание¹⁵	-0,60	-0,58	0,02
Эпизоды императивных позывов к мочеиспусканию¹⁵	-0,76	-1,24	-0,48
Объем мочи^с (мл)	29,1	23,4	-5,69

Данные представлены как разница в средних значениях LS.

а. изменение по сравнению с исходным уровнем среднего числа мочеиспусканий на 8 неделе.

b. изменение по сравнению с исходным уровнем среднего числа эпизодов на 8 неделе.

с. изменение по сравнению с исходным уровнем среднего объема на мочеиспускание на день в период ведения дневника на 8 неделе.

6.2. Смягчение побочных эффектов.

Вибегрон демонстрирует большее, чем пропорциональное дозе, увеличение воздействия. Удивительно, что увеличение дозы с 50 до 100 мг приводит к приблизительно 3-кратному увеличению Cmax, PK-параметра, который считается наиболее тесно связанным с реакциями со стороны сердечнососудистой системы. Для того чтобы контекстуализировать PK-параметры для дозы 75 мг, были созданы модели доза-Cmax и доза-AUC с использованием данных из исследований фазы 1. На основе имитационного моделирования было обнаружено, что доза вибегрона в 75 мг позволяет избежать приблизительно 29% воздействий, наблюдаемых при дозе 100 мг, что впоследствии уменьшает верхний диапазон воздействий, который достигается при дозе 100 мг. Это снижение выпадающих значений Cmax снижает потенциал для клинически значимых реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

В исследованиях фазы 1 с применением многократных доз при дозах не более 100 мг такие нежелательные явления, как постуральное головокружение, головокружение, предобморочное состояние, обморок, не продемонстрировали четкой зависимости доза-ответ. Тем не менее, постуральное головокружение усиливалось при дозах >100 мг, а частота нежелательного явления ортостатическая гипотензия с симптомами была выше при дозах вибегрона более 150 мг. Риск этих дозозависимых нежелательных явлений может быть непропорционально уменьшен путем уменьшения дозы со 100 мг до 75 мг, так как снижение дозы на 25% приводит к снижению Cmax приблизительно на 40% (120 нг/мл при 75 мг по сравнению с 206 нг/мл при 100 мг). Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что большее, чем пропорциональное дозе, увеличение биодоступности при увеличении дозы может быть связано с насыщаемым Р-гликопротеин (Р-§р)-опосредованным выделением в кишечнике.

Более низкое воздействие с дозой 75 мг по сравнению с дозой 100 мг также непропорционально снижает риск нежелательных явлений в особых группах населения. У субъектов с умеренной почечной недостаточностью наблюдали среднее увеличение AUC в 1,6 раза по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, тогда как у субъектов, получавших сильный ингибитор CYP3A/P-gp, наблюдали приблизительно в 2 раза более высокое воздействие. Допуская 2-кратное увеличение Cmax при дозе 75 мг, вероятность того, что эти особые группы населения достигнут больших Cmax вибегрона, чем наблюдаемые при 100 мг, составляет 15% (см. фиг. 1). Минимизация воздействия у субъектов, которые попадают в крайние значения, важна для пожилых людей и женщин, у которых C_max примерно на 50-70% выше, чем у здоровых молодых мужчин.

Пример 7. Фармакокинетические данные для дозы 75 мг.

Фармакокинетическое исследование по оценке лекарственного взаимодействия вибегрона и рифампицина было завершено. Все субъекты были здоровыми взрослыми. Краткое описание предварительных результатов представлено в табл. 20. Субъекты получали однократную дозу вибегрона 75 мг в день 1, рифампицина 600 мг QD в дни 10-23 и однократную дозу вибегрона 75 мг в день 17 одновременно с дозой рифампицина. Введение вибегрона и рифампицина характеризовалось хорошей переносимостью у здоровых мужчин и женщин. Во время исследования не было зарегистрировано ни одного серьезного TEAE, SAE или случая смерти. Три из 20 субъектов (15%) испытывали АЕ, связанные с исследуемым препаратом, 2 - головную боль и 1 - запор, все легкой степени. Никаких клинически значимых изменений или результатов не наблюдалось в показателях жизненно важных функций, ЭКГ или клинических лабо

-

Claims

раторных исследованиях.

Таблица 20

Геометрическое среднее (%CV) Фармакокинетические параметры вибегрона

Схемы лечения

Фармакокинетические параметры Вибегрон отдельно (N = 18) Вибегрон + рифампицин (N = 18) tmax (я.) 1,0 (0,5, 2,0) 1,0 (0,5, 2,0)

Стах (НГ/МЛ) 82,3 (43,2) 153,9 (47,1)

AUCo-t (нгч./мл) 1160 (34,3) 1210(30,7)

AUCo-οο (нгч./мл) 1310(36,4) 1310(31,5) tl/2 (ч.) 84,0(15,0) 74,2 (25,2)

CL/F (л/ч.) 57,2 (39,7) 57,3 (30,1)

V/F (л) 6930 (48,6) 6140 (47,0)

а. Медиана (минимум, максимум).

Теперь, после полного описания этого изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что то же самое можно выполнить в широком и эквивалентном диапазоне условий, составов и других параметров, не влияя на объем изобретения или любой его вариант осуществления.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники из рассмотрения описания и исполнения изобретения, раскрытого в данном документе. Предполагается, что описание и примеры будут рассматриваться только как иллюстративные, с истинным объемом и сущностью изобретения, указанными в следующей формуле изобретения.

Все патенты, патентные заявки и другие публикации, процитированные в данном документе, полностью включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающий пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, вибегрона или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 70 мг ±10% до 80 мг ±10% в сутки.
2. Способ по п.1, где количество вибегрона составляет 75 мг ±10%.
3. Способ по п.1 или 2, где субъект представляет собой человека.
4. Способ по любому из пп.1-3, где лечение гиперактивного мочевого пузыря включает лечение одного или более чем одного симптома, выбранного из императивного недержания мочи (UUI), императивных позывов к мочеиспусканию, частого мочеиспускания или их комбинации.
5. Способ по п.4, где симптомы представляют собой императивное недержание мочи (UUI), императивные позывы к мочеиспусканию и частое мочеиспускание.
6. Способ по любому из пп.1-5, где вибегрон содержится в композиции.
7. Способ по п.6, где композиция представляет собой таблетку.
8. Способ по п.7, где таблетка измельчена.
9. Способ по любому из пп.1-8, где вибегрон эффективен в лечении гиперактивного мочевого пузыря через 4 недели ±10%, 3 недели ±10% или 2 недели ±10%.
10. Способ по п.8, где композиция, содержащая вибегрон, эффективна в лечении гиперактивного мочевого пузыря через 2 недели ±10%.
11. Способ по п.3, где человек представляет собой женщину.
12. Способ по п.3, где человек представляет собой мужчину.
13. Способ по любому из пп.1-12, где субъект страдает тяжелой почечной недостаточностью.
14. Способ по любому из пп.1-12, где субъект страдает умеренной почечной недостаточностью.
15. Способ по любому из пп.1-12, где субъект одновременно получает ингибитор CYP3A/Pгликопротеина.
16. Способ по любому из пп.1-12, где субъект одновременно получает субстрат CYP2D6, субстрат CYP2C9, ингибитор CYP3A, ингибитор Р-гликопротеина, оральный контрацептив или их комбинацию.
17. Способ по любому из пп.1-16, где вводят фармацевтически приемлемую соль вибегрона.
18. Способ по любому из пп.1-17, где субъект испытывает среднее изменение систолического кровяного давления по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения, при этом среднее изменение составляет менее 1 мм рт. ст. по сравнению с таковым у субъекта, принимающего плацебо.
19. Способ по любому из пп.1-17, где процент субъектов, испытывающих среднее изменение систо-

-