KR20200103034A - 야간빈뇨 치료제 - Google Patents

야간빈뇨 치료제 Download PDF

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카츠야 세가와
타카후미 쿠로세
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

[과제] 본 발명은 신규한 야간빈뇨 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
[해결 수단] (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 유효성분으로서 함유하는 야간빈뇨 치료제.

Description

야간빈뇨 치료제
본 발명은, 야간빈뇨 치료제에 관한 것이다.
야간빈뇨란, 야간배뇨를 위하여 1회 이상 일어나지 않으면 안된다고 하는 호소이며, 과활동 방광(overactive bladder: OAB)에 의해 생기는 증상(뇨의 절박감, 빈뇨, 야간빈뇨, 절박성 요실금) 중 하나이다. 야간빈뇨는 야간 각성을 일으키고, 수면 장해와 밀접에 관련되어서 현저하게 QOL을 저하시킨다(비특허문헌 1).
현재까지, 야간빈뇨 치료약으로서는, 바소프레신 V2 수용체 작용제인 데스모프레신이 알려져 있지만, 물중독(water intoxication)(저나트륨혈증) 등의 심한 부작용 위험이 있어, 투여 가능한 환자군은 제한되어 있다(비특허문헌 2).
또한, β3 아드레날린 수용체 작용제인 미라베그론(mirabegron)은, 생식 가능한 연령의 환자에의 투여를 피할 필요가 있는 등 투여 가능한 환자군이 제한되어 있고(비특허문헌 3), 야간빈뇨 치료작용에 대해서는, 위약과 비교해서 일본인에 대해서 유의한 차이가 인정되었다는 보고는 없다(비특허문헌 4 내지 9).
미라베그론과 마찬가지로 β3 아드레날린 수용체 작용제인 화합물로서, 비베그론(vibegron)(일반식 (1)에 기재된 화합물, 또는 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드라 칭함)이 알려져 있다(특허문헌 1).
Figure pct00001
WO2009/124167 A
Nihon Hainyou Kinou Gakkai Yakanhinnyou Sinryou Guideline Sakusei Iinkai (in Japanese) (Preparation Committee on Practice Guideline for Nocturnal Pollakiuria of The Japanese Continence Society) (2009), Yakanhinnyou Sinryou Guideline Dai 1 Pan (in Japanese) (Practice Guideline for Nocturnal Pollakiuria, the first edition). Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305, Package inserts of Minirinmelt OD tablet 60㎍, Minirinmelt OD tablet 120㎍, and Minirinmelt OD tablet 240㎍, revised in March 2017 (the fourth edition). Package inserts of Betanis (R) 25 ㎎ and Betanis (R) tablet 50 ㎎, revised in March 2016 (the ninth edition). Interview forms of Betanis (R) tablet 25 ㎎ and Betanis tablet (R) 50 ㎎, revised in 2016. Neurourology and Urodynamics (2015), 34 (7), 685-692. BJU International (2014), 113 (6), 951-960. International Journal of Urology (2014), 21 (10), 960-967. Neurourology and Urodynamics (2013), 32 (8), 1116-1122. Journal of Urology (New York, NY, United States) (2013), 189 (4), 1388-1395.
본 발명은 신규한 야간빈뇨 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는, 유효성 및 안전성이 보다 높은 야간빈뇨 치료제에 대해서 예의 검토를 행하였다. 그 결과, 일반식 (1)에 기재된 화합물, 즉, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드가 야간빈뇨 치료제로서 매우 유효한 것을 찾아내고, 본 발명을 완성되었다.
본 발명에 이하의 발명이 포함된다.
[1] (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 유효성분으로서 함유하는 야간빈뇨 치료제.
[2] 상기 야간빈뇨 치료제가, 야간배뇨 횟수의 평균치가 1.0 이상 1.8 이하의 환자군에 속하는 대상에 대해서 투여되는, [1]에 기재된 치료제.
[3] 상기 유효성분의 1일당 투여량이 50㎎ 이상 100㎎ 이하이고, 1일 1회 경구 투여되는, [1] 또는 [2]에 기재된 치료제.
[4] 아시아인에 대해서 투여되는, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 유효성분으로서 함유하는 야간빈뇨 치료제.
[5] 일본인에 대해서 투여되는, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 유효성분으로서 함유하는 야간빈뇨 치료제.
[6] (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 유효성분으로서 함유하는 야간빈뇨에 따르는 수면 장해의 치료제.
[7] 상기 야간빈뇨가, 야간 다뇨를 수반하지 않는 야간빈뇨인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 치료제.
[8] 야간빈뇨를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게, 야간빈뇨를 치료하는데 유효한 양의 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
[9] 야간배뇨 횟수의 평균치가 1.0 이상 1.8 이하의 환자군에 속하는 대상에 대해서 투여되는, [8]에 기재된 방법.
[10] (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 1일당 투여량이 50㎎ 이상 100㎎ 이하이고, 1일 1회 경구 투여되는, [8] 또는 [9]에 기재된 방법.
[11] 야간빈뇨를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 사용.
[12] 야간배뇨 횟수의 평균치가 1.0 이상 1.8 이하의 환자군에 속하는 대상에 대해서 투여되는, [11]에 기재된 사용.
[13] (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 1일당 투여량이 50㎎ 이상 100㎎ 이하이고, 1일 1회 경구 투여되는, [11] 또는 [12]에 기재된 사용.
[14] 야간빈뇨를 치료하기 위한, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드.
[15] 야간배뇨 횟수의 평균치가 1.0 이상 1.8 이하인 환자군에 속하는 대상에 대해서 투여되는, [14]에 기재된 야간빈뇨를 치료하기 위한 화합물.
[16] 1일당 투여량이 50㎎ 이상 100㎎ 이하이고, 1일 1회 경구 투여되는, [14] 또는 [15]에 기재된 야간빈뇨를 치료하기 위한 화합물.
본 발명의 치료제는, 우수한 야간배뇨 횟수의 저감 효과를 지니므로, 야간빈뇨 치료제로서 유리하게 이용할 수 있다.
도 1은 투여 12주 때에 있어서의 기준선으로부터의 야간배뇨 횟수의 변화량의 최소제곱평균(ΔLSmean)을 나타낸 그래프이다.
도 2는 기준선의 야간배뇨 횟수가 1회/일 이상의 환자군에 있어서의, 투여 12주 때에 있어서의 기준선으로부터의 야간 1회 배뇨량의 변화량의 최소제곱평균(ΔLSmean)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 기준선의 야간배뇨 횟수가 1회/일 이상의 환자군에 있어서의, 투여 12주 때에 있어서의 기준선으로부터의 제1 각성 시간(Hours of Undisturbed Sleep: HUS)의 변화량의 최소제곱평균(ΔLSmean)을 나타낸 그래프이다.
도 4는 기준선의 야간배뇨 횟수가 1회/일 이상의 환자군에 있어서의, 투여 12주 때에 있어서의 기준선으로부터의 야간 1회째의 배뇨량의 변화량의 최소제곱평균(ΔLSmean)을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 일 실시형태에 대해서 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, "야간빈뇨"란, 야간배뇨를 위하여 1회 이상 일어나지 않으면 안되는 증상을 의미한다. 또, "야간"이란, 수면을 목적으로 해서 잠자리에 들어간 때부터, 눈을 떠서 잠자리에서 나갈 때까지의 시간을 의미한다.
야간빈뇨의 정도를 나타내는 파라미터로서, "야간빈뇨 횟수"와 "야간배뇨 횟수"가 존재한다. 전자는 야간 수면 중에 기록된 배뇨 횟수이고, 배뇨의 전후에는 수면하고 있는 것이 필요하다. 따라서, 잠자리에 들어가서도 잠을 안 자고 화장실에 간 횟수는 "야간빈뇨 횟수"에는 들어가지 않는다. 한편, 후자는, 자려고 생각해서 잠자리에 들어간 시점부터, 일어나려고 생각해서 기상한(잠자리에서 벗어난) 시점까지의 배뇨 횟수를 의미한다. 따라서, 잠자리에 들어가서 잠들 때까지의 배뇨나, 이른 아침에 각성해서 배뇨한 후, 다시 잠들기까지의 배뇨를 포함한다. 본 명세서에 있어서는, 야간배뇨 횟수를 이용해서, 야간빈뇨의 정도를 평가하고 있다.
본 명세서에 있어서, "치료"란, 대상의 질병 또는 병태 중 적어도 하나를 완화 또는 경감시키는 것을 의미한다.
본 발명의 야간빈뇨 치료제는 방광을 이완시킴으로써 축뇨기능을 항진시키기 위하여, "방광용량의 감소에 따르는 야간빈뇨"에 대해서 이용되는 것이 바람직하고, "과활동 방광에 따르는 야간빈뇨"에 대해서 이용되는 것이 더 바람직하다.
본 발명의 야간빈뇨 치료제는, 바람직하게는 인간에 대해서 투여된다. 본 명세서에 있어서, 인간이란, 아시아인, 백인, 흑인, 아프리카계 미국인, 히스패닉을 포함하고, 본 발명의 야간빈뇨 치료제는, 아시아인에 대해서 투여되는 것이 바람직하고, 일본인에 대해서 투여되는 것이 더 바람직하다(본 발명의 야간빈뇨 치료제를 일본인에게 투여했을 때, 위약과 비교해서 유의한 차이가 인정되었다).
본 명세서에 있어서의 "아시아인"은, 임상시험에 있어서 통상 이용되는 용어와 동일한 의미이며, 예를 들어, 대만인, 한국인, 중국인, 일본인을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 "일본인"은, 임상시험에 있어서 통상 이용되는 용어와 동일한 의미이며, 일반적으로 이용되는, 국적에 의거하는 일본인의 정의보다도 좁은 의미이다. 보다 구체적으로 말하면, 본 명세서에 있어서의 "일본인"이란, 양친 및 양쪽 조부모가 외국인이 아닌 자를 의미한다. 따라서, 아버지 또는 어머니 중 적어도 어느 한쪽이 외국인인 자, 조부 또는 조모 중 적어도 한 명이 외국인인 자에 대해서는, 본 명세서에 있어서의 "일본인"의 정의로부터 제외된다.
본 명세서에 있어서의 "야간배뇨 횟수의 평균치"란, 수면을 목적으로 해서 잠자리에 들어간 때부터, 눈을 떠서 잠자리에서 나갈 때까지의 사이의 배뇨 횟수의 평균치를 의미한다. 해당 평균치는, 건강한 대상체의 집합에서는 0 이상 1 미만을 나타내고, 야간빈뇨 환자의 집합에서는, 1.0 이상을 나타낸다. 수치가 높은 환자군일수록 중증의 야간빈뇨 환자군이다. 본 발명의 야간빈뇨 치료제는, 경증 내지 중증의 야간빈뇨 환자군에 더욱 유효하고, 바람직하게는 야간배뇨 횟수의 평균치가 1.0 이상인 환자군에 속하는 대상에 대해서 투여된다. 보다 바람직하게는 해당 평균치가 1.0 이상 1.8 이하, 보다 바람직하게는 1.2 이상 1.8 이하, 특히 바람직하게는 1.3 이상 1.7 이하인 환자군에 속하는 대상에의 투여를 들 수 있다. 또, "야간배뇨 횟수의 평균치"는 "야간 평균 배뇨 횟수"로 표시하는 일도 있다.
본 명세서에 있어서의 "야간 1회 배뇨량"이란, 야간배뇨 1회당의 배뇨량을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 "제1 각성 시간"이란, HUS(Hours of Undisturbed Sleep)이라 칭할 경우도 있고, 취침후 배뇨를 위하여 최초로 각성할 때까지의 시간을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 "야간 1회째의 배뇨량"이란, 1회째의 야간배뇨의 배뇨량을 의미한다.
(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 유효성분으로서 함유하는 야간빈뇨 치료제로서, 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유한 의약조성물을 이용해도 된다. 약학적으로 허용되는 첨가제란, 예를 들어, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제(flavoring agent), 희석제를 들 수 있다. 이들 첨가제로서는, 의약품 제제의 제조에 사용가능한 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 문헌["Japanese Pharmaceutical Excipients Directory" (International Pharmaceutical Excipients Council Japan, Yakuji Nippo, Limited (2016))]에 기재되어 있는 것을 적당히 사용할 수 있다.
또, "(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 유효성분으로서 함유한다"란, 유효성분으로서 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드가 함유되어 있으면 되고, 대상에 투여할 때에는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 공결정이 투여되어도 된다.
(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 약학적으로 허용되는 염이란, 약학상 허용되는 비독성산(예를 들면 유기산 또는 무기산)과의 염을 의미한다. 약학상 허용되는 비독성산과의 염으로서는, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 등의 광산과의 산부가염, 폼산, 아세트산, 말레산, 푸말산, 석신산, 락트산, 말산, 주석산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 팔미트산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.
(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 약학적으로 허용되는 공결정이란, 일반적으로 이용되는 공결정 형성물과의 공결정을 의미한다. 일반적으로 이용되는 공결정 형성물로서는, 예를 들어, WO2004/078163에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
또, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 수화물로서 존재할 경우도 있다.
또한, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에는, 복수의 결정형 또는 비결정(아몰포스(amorphous))이 존재하는 일이 있지만, 어느 쪽의 결정형 또는 비결정이 투여되어도 된다.
본 실시형태의 치료제는, 종래 약학적으로 잘 알려진 형태 및 투여 경로를 적용해서 인간 등의 대상에 투여할 수 있고, 예를 들어, 가루약, 정제, 캡슐제, 미립제, 과립제, 시럽제, 주사제, 안과용 물약, 수성 점비제, 수성 점이제, 흡입 물약 등의 제제로서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 즉, 본 실시형태의 치료제는, 유효성분을 생리학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합하고, 예를 들면 전술한 바와 같은 제형으로 제조할 수 있다.
본 실시형태의 치료제에 있어서는, 약효를 발휘하고, 그리고 부작용을 저감시킬 수 있다는 점에서, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 1일당 투여량은, 예를 들면 경구투여의 경우, 10㎎ 이상 250㎎ 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 30㎎ 이상 160㎎ 이하, 보다 바람직하게는 40㎎ 이상 150㎎ 이하, 보다 바람직하게는 50㎎ 이상 100㎎ 이하를 들 수 있다. 1일당 투여량으로서, 또한 구체적으로는, 50㎎, 62.5㎎, 75㎎, 87.5㎎ 또는 100㎎을 들 수 있지만, 보다 바람직하게는, 50㎎을 들 수 있고, 증상에 따라서 100㎎까지 증량시켜도 된다. 1일당 투여량은, 1회에 투여해도, 2∼3회로 나누어서 투여해도 되지만, 1일 1회 투여가 바람직하다.
또, 상기 1일당 투여량은, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 약학적으로 허용되는 염, 공결정 또는 수화물을 이용할 경우는, 유리체(free form)로 환산한 값을 이용한다.
또한, "유리체"란, 염, 공결정 및 수화물의 어느 쪽의 형태도 아닌, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 의미하고, 분자식은 C26H28N4O3, 분자량은 444.53인 화합물이다.
본 실시형태에 따르면, 유효성 및 안전성이 우수한 야간빈뇨 치료제의 제공이 가능해진다.
또, 본 발명의 일 양상은, 야간빈뇨를 치료하는 방법이며, 이를 필요로 하는 대상에게, 야간빈뇨를 치료하는데 유효한 양의 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 일 양상은, 야간빈뇨를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 일 양상은, 야간빈뇨를 치료하기 위한, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드에 관한 것이다.
이들 양상에 있어서도 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드가 유효성분으로서 사용되어 있으면 되고, 대상에 투여할 때에는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 공결정이 투여되어도 된다.
실시예
이하에 실시예를 제시해서 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들 실시예에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
비베그론(일반식 (1)에 기재된 화합물, 또는 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드)은, WO2009/124167에 개시되어 있는 방법에 준해서 제조했다. 또한, 환자에게 경구 투여하는 제제는, 통상 이용되는 첨가제와 제조 방법에 의해 제조했다.
12주간의 무작위화, 이중맹검, 위약대조, 병행군 간 비교 시험에 있어서, OAB 환자의 야간빈뇨에 대한 비베그론의 효능을 평가했다.
일본인인 OAB 환자를 대상으로, 비베그론(50㎎/일 또는 100㎎/일） 또는 위약 중 어느 하나를 12주간 투여했다. 또, 비베그론 50㎎/일 또는 100㎎/일은, 모두 1일 1회 아침 식사 후에 정제의 형태로 경구 투여했다. 피험자의 인구통계학적 특성을 표 1에 나타낸다. 성별, 연령, BMI 등, 피험자 배경은 각 투여군 간에 차이가 없었다.
OAB 환자에 있어서의 비베그론의 야간빈뇨에 대한 치료 효과는, 배뇨 일지를 이용해서 내원 전의 3일간의 배뇨 횟수를 조사하고, 수면을 목적으로 해서 잠자리에 들어간 때부터, 눈을 떠서 잠자리에서 나갈 때까지를 야간으로 해서, 야간 평균 배뇨 횟수를 평가했다. 평가 결과를 표 2 및 도 1에 나타낸다. 통계 해석은 Constrained longitudinal data analysis model(cLDA)을 이용해서 각 군의 최소제곱평균 및 양측 95% 신뢰 구간을 추정했다. 또한, cLDA법을 이용해서 각 평가 시기에서의 비베그론 50㎎군 및 100㎎군의 위약군에 대한 최소제곱평균의 차이 및 양측 95% 신뢰 구간을 추정하고, 위약군에 대한 최소제곱평균의 차이의 검정을 실시했다.
표 2 중의 수치는, 기준선(약물투여 전)의 야간배뇨 횟수의 평균, 투여 12주 때의 기준선으로부터의 야간 평균 배뇨 횟수의 변화량의 최소제곱평균, 비베그론군의 위약군과의 변화량의 차이의 최소제곱평균, p값을 나타낸다. 또, 변화량이 0보다도 작을수록, 치료 효과가 높은 것을 나타낸다. 또한, p값이 0.05보다도 작다면, 비베그론군과 위약군 간에 유의한 차이가 있는 것을 나타낸다. 야간 평균 배뇨 횟수의 기준선이 "0이 아닌 환자"를 주요한 피험자집단으로 하고, 기타 "1 이상의 환자" 및 "2 이상의 환자"를 야간빈뇨의 증상이 보다 현저한 집단으로 해서 나타낸다. 또한, 도 1 중의 수치는, 투여 12주 때에 있어서의 기준선으로부터의 야간배뇨 횟수의 변화량의 최소제곱평균(ΔLSmean)을 나타낸 그래프이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
표 2 및 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 야간배뇨가 있는(기준선이 0이 아닌) 환자에 있어서, 비베그론 50㎎군 및 100㎎군은 위약군과 비교해서 야간빈뇨에 대한 유의한 치료 효과를 나타냈다. 또한, 야간배뇨 횟수가 1회 이상 및 2회 이상(기준선이 1 이상)인, 야간빈뇨의 증상이 보다 현저한 집단에 있어서도, 비베그론군은 야간빈뇨에 대한 우수한 치료 효과를 나타냈다. 이상으로부터, 비베그론은 야간빈뇨에 대해서, 매우 유효한 치료제가 되는 것이 발견되었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 야간배뇨 횟수가 1회/일 이상(기준선이 1 이상)인 환자군에 있어서의 야간 1회 배뇨량은, 위약군(+19.42㎖)과 비교해서, 비베그론 50㎎군(+47.85㎖) 및 100㎎군(+58.14㎖)쪽이 유의하게 증가했다. 야간 1회 배뇨량의 증가가, 야간배뇨 횟수의 감소에 기여했을 가능성이 시사된다.
또, 도 3에 나타낸 바와 같이, 야간배뇨 횟수가 1회/일 이상(기준선이 1 이상)인 환자군에 있어서의 제1 각성 시간은, 위약군(65.08분)과 비교해서, 비베그론 50㎎군(81.79분)쪽이 길어져, 비베그론 100㎎군(90.95분)쪽이 유의하게 연장되었다. 또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 야간배뇨 횟수가 1회/일 이상(기준선이 1 이상)인 환자군에 있어서의 야간 1회째의 배뇨량은, 위약군(24.80㎖)과 비교해서, 비베그론 50㎎군(48.71㎖) 및 100㎎군(71.42㎖) 쪽이 유의하게 증가했다.
Figure pct00004
표 3으로부터, 제1 각성 시간과 야간 1회째의 배뇨량 사이에는 양의 상관이 확인되는 것을 알 수 있다(비베그론 50㎎군: ρ=0.419, 비베그론 100㎎군: ρ=0.423). 또, 제1 각성 시간과 야간배뇨 횟수 간에는 음의 상관이 확인되는 것을 일 수 있다(비베그론 50㎎군: ρ=-0.670, 비베그론 100㎎군: ρ=-0.622). 제1 각성 시간은 수면의 질을 확보하기 위하여 중요한 것이 보고되어 있고(Eur. Urol. Suppl. 2006; 5: 3-11), 또한, 수면의 최초의 3시간은 수면의 질에 기여하는 것도 시사되어 있다(Sleep 1991; 14: 294-306). 전술한 바와 같이, 야간빈뇨는 수면에 큰 영향을 주고, 환자의 QOL을 저하시키는 것을 고려하면, 야간배뇨 횟수를 감소시키고, 또한, 야간 1회째의 배뇨량을 증가시키는 것에 의해 제1 각성 시간을 연장시키는 비베그론은, 야간배뇨에 기인하는 수면 장해의 치료제로서도 유망하다.
기준선의 야간배뇨 횟수가 1회/일 이상인 환자군을 야간 다뇨의 유무에 따라서 비교했다.
야간 다뇨를 수반하지 않는 야간빈뇨 환자군에 있어서의 야간배뇨 횟수는, 위약군과 비교해서, 비베그론 50㎎군 및 100㎎군 쪽이 유의하게 감소되고, 또한, 야간 1회 배뇨량은, 위약군과 비교해서, 비베그론 50㎎군 및 100㎎군 쪽이 유의하게 증가되었다. 한편, 야간 다뇨를 수반하는 야간빈뇨 환자군에 있어서의 야간배뇨 횟수는, 위약군과 비교해서, 비베그론 50㎎군 및 100㎎군 쪽이 감소되었지만 유의차는 없었다. 그러나, 야간 1회 배뇨량은, 위약군과 비교해서, 비베그론 50㎎군 및 100㎎군 쪽이 유의하게 증가되었다.
현재까지, 야간빈뇨 치료약으로서는, 바소프레신 V2 수용체 작용제인 데스모프레신이 알려져 있지만, 물중독(저나트륨혈증) 등의 심한 부작용 위험이 있고, 투여 가능한 환자군은 제한되어 있다(Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305, Package inserts of Minirinmelt OD tablet 60㎍, Minirinmelt OD tablet 120㎍, and Minirinmelt OD tablet 240㎍, revised in March 2017 (the fourth edition)). 한편으로, 비베그론은 안전성이 높은 화합물이기 때문에, 보다 많은 야간빈뇨 환자에게 투여 가능한 것이며, 우수한 야간빈뇨 치료제이다.
본 실시형태에 따르면, (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 함유하는 신규한 야간빈뇨 치료제를 제공하는 것이 가능하여, 산업상 유용하다.

Claims (3)

  1. 야간빈뇨 치료제로서,
    (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 유효성분으로서 함유하는, 야간빈뇨 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 야간빈뇨 치료제는, 야간배뇨 횟수의 평균치가 1.0 이상 1.8 이하인 환자군에 속하는 대상에 대해서 투여되는, 야간빈뇨 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유효성분의 1일당 투여량이 50㎎ 이상 100㎎ 이하이고, 1일 1회 경구 투여되는, 야간빈뇨 치료제.
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