TW201808285A - 焦慮症處置用組成物及處置方法 - Google Patents

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Abstract

本揭示說明處置人類受試者之至少一種焦慮症症狀的組成物及方法。該組成物及方法係施用治療有效量的式I化合物(化合物I)或式II化合物(化合物II)，或化合物I或II之藥學上可接接受的鹽、水合物或溶劑合物。

Description

焦慮症處置用組成物及處置方法 相關申請案
本申請要求美國臨時申請案2016年5月25日提交的No.62/341,517及2016年8月11日提交的No.62/373,720的優先權及利益；通過引用將其各自全部內容併入本文中。
本揭示係有關處置患者之焦慮症的組成物及方法。
焦慮症是精神障礙的一種類型，具有過度恐懼及焦慮的特徵及相關行為失調。不同的焦慮症具有不同的症狀概況，主要類型包含：廣泛性焦慮症(GAD)、焦慮發作(恐慌症)、強迫症(OCD)、恐懼症、社交焦慮症及創傷後壓力障礙(PTSD)。
總的來說，焦慮症在美國是最常見的精神障礙之一，在大約18%的美國成年人口的年患病率中，約4%的美國成年人口具有歸類為嚴重性的焦慮症。(http：//www.nimh.nih.gov/health/statistics/ prevalence/any-anxiety-disorder-among-adults.shtml)。焦慮症也是常見的全球性健康問題-最近的調查結果指出臨床焦慮症在北美、西歐及澳洲/紐西蘭影響約10%的人口及在中東約8%及在亞洲約6%。(Baxter,A.J.et al.,Global prevalence of anxiety disorders：a systematic review and meta-regression.Psychol.Med.2013 43：897-910.)
焦慮症患者通常經歷合併的身體、情緒、認知及行為症狀。目前使用若干不同藥物處置焦慮症的一種或多種症狀。因為許多被診斷為焦慮症的人也患有憂鬱症，所以經常使用抗憂鬱劑諸如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRIs)。其他處置焦慮症的藥物包含：抗焦慮藥物，諸如苯并二氮呯類(benzodiazepines)，其可幫助降低焦慮恐慌發作或極度恐懼和憂慮；及β阻斷劑類，諸如普萘洛爾(propranolol)及阿替洛爾(atenolol)，可適用於控制焦慮之身體症狀諸如在焦慮狀態時的心跳加速、搖動、發抖及臉紅。然而，目前使用的藥物沒有一種具有理想的功效及副作用概況。
仍然有必要確定另外的藥物和方法，在處置焦慮症的症狀具有提供改進的功效及/或降低副作用的潛力。
本揭示基於臨床數據顯示式I化合物的鹽酸鹽(化合物I) 以6個月治療，經由漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)相對於基線的變化而測量，相較於安慰劑降低患有重度憂鬱症(MDD)的成人受試者群組的焦慮症狀。於Hamilton M：The assessment of anxiety states by rating.British Journal of Medical Psychology.32：50-55,1959中說明HAM-A量表。
這種化合物I的鹽酸鹽，具有化學式(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽，稱為MIN-117(以前為SON-117及Wf-516)且由Minerva Neurosciences(Waltham,MA)臨床發展用於治療重度憂鬱症(MDD)。MIN-117藥物原料為(2S)組態的鏡相異構物，分子式為C25H25C12N3O4‧HCl及分子量為538.85。已說明這種試驗藥是作為5-HT1A及5-HT2A受體的拮抗劑及血清素及多巴胺二者再吸收，以及具有α1A-及α1B-腎上腺素受體親合力(Minerva Neurosciences,Inc.,Form 10K,14 March 2016)。
式II化合物(化合物II)是MIN-117的主要代謝物(M1)： 化合物II的化學名稱為(2 S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-羥基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇。式I及II的化合物具有類似的受體及親合力結合分布，預期將式I及II的化合物給予患有焦慮症的人類受試者時會有同樣的展現。因此，預期式II的化合物，如，分離的化合物II或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，將以如所見適用於MIN-117的類似劑量降低受試者的焦慮症狀。除非另有說明，本文揭示的組成物、方法或用途中，化合物II或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物是分離的形式，如，純化的形式。
在一方面，本揭示提供包括式I化合物(化合物I)，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的組成物，在處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法中使用，其中該方法包括將治療有效量的該組成物口服給予受試者。
在另一方面，本揭示提供包括式II化合物(化合物II)，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的組成物，在處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法中使用，其中該方法包括將治療有效 量的該組成物口服給予受試者。
一具體例中，治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：約0.1mg至少於3mg、約0.2mg至約2.9mg、約0.3mg至約2.8mg、約0.4mg至約2.7mg、約0.5mg至約2.6mg、約0.6mg至約2.5mg、約0.4mg至約0.6mg及約0.5mg。
另一個具體例中，治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：約0.1mg至約2.5mg、約0.1mg至約1mg、約0.1mg至約0.75mg、約0.25mg至約0.75mg及約0.45mg至約0.55mg。
另一個具體例中，治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：約0.1mg至約2.0mg、約0.1mg至約1.0mg及約0.1mg至約0.5mg。
在另一方面，本揭示提供處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法，其中該方法包括將治療有效量的化合物I或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物給予受試者。
在另一方面，本揭示提供處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法，其中該方法包括將治療有效量的化合物II或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物給予受試者。
一具體例中，口服給予治療有效量的化合物I或化合物II，或化合物I或化合物II之藥學上可接受 的鹽、水合物或溶劑合物，化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：約0.1mg至少於3mg、約0.2mg至約2.9mg、約0.3mg至約2.8mg、約0.4mg至約2.7mg、約0.5mg至約2.6mg、約0.6mg至約2.5mg、約0.4mg至約0.6mg及約0.5mg。
另一個具體例中，口服給予治療有效量的化合物I或化合物II，或化合物I或化合物II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：約0.1mg至約2.5mg、約0.1mg至約1mg、約0.1mg至約0.75mg、約0.25mg至約0.75mg及約0.45mg至約0.55mg，。
另一個具體例中，口服給予治療有效量的化合物I或化合物II，或化合物I或化合物II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：約0.1mg至約2.0mg、約0.1mg至約1.0mg及約0.1mg至約0.5mg。
在另一方面，用上述本揭示的組成物或方法處置的受試者已被診斷患有共病精神障礙。一具體例中，共病精神障礙為憂鬱相關情緒障礙。另一個具體例中，共病精神障礙為重度憂鬱症(MDD)。
在另一方面，用上述本揭示的組成物或方法處置的受試者未被診斷患有憂鬱相關情緒障礙。
在本揭示任一上述方面的一些具體例中，焦慮症係選自下列者所組成之群組：分離性焦慮症、選擇 性緘默症、特定恐懼症、社交焦慮症(社交恐懼症)、恐慌症、恐慌發作特性(Panic Attack Specifier)、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、物質/藥物引起的焦慮症、由於其他醫療病狀的焦慮症、其他特定的焦慮症、未特定的焦慮症、強迫症(OCD)、身體畸形障礙(Body Dysmorphic Disorder)、囤積障礙、拔毛症(拔頭髮障礙)、剝皮(皮膚摘揀)障礙、物質/藥物引起的強迫及相關障礙、由於其他醫療病狀的強迫及相關障礙、其他特定的強迫及相關障礙、未特定的強迫及相關障礙、反應性依戀障礙、去抑制性社會參與障礙、創傷後壓力障礙、急性壓力障礙、適應障礙、其他特定的創傷及壓力相關障礙、未特定的創傷及壓力相關障礙。一具體例中，基於美國心理學會(DSM)出版的精神障礙的診斷和統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)中所列標準而診斷受試者患有這些焦慮症之一。一具體例中，DSM是2000年出版的第四版(DMS-IV-TR)或2013年出版的第五版(DSM-5)。
在本揭示任一上述方面的一些具體例中，在足夠長的第一治療期將化合物I或化合物II給予受試者而降低至少一種焦慮症狀的頻率及/或嚴重性。一具體例中，第一治療期為至少2星期、至少4星期或至少6星期。一具體例中，焦慮症狀為焦慮的身體症狀、焦慮的情緒症狀、焦慮的行為症狀或焦慮的認知症狀。
在本揭示任一上述方面的一些具體例中，如果受試者在第一治療期期間經歷至少一種焦慮症狀的降 低，則在至少12星期、至少24星期、至少48星期的第二治療期或直至受試者確定從焦慮症緩解繼續給予治療有效量的化合物I或化合物II。
在本揭示任一上述方面的一些具體例中，人類受試者年齡至少是18歲，而在本揭示任一上述方面的其他具體例中，人類受試者年齡在18歲以下。
在本揭示任一上述方面的一些具體例中，該人類受試者先前從未接受抗焦慮藥物處置。在本揭示任一上述方面的其他具體例中，人類受試者由於經歷回應不足及/或不能忍受的副作用而中斷抗焦慮藥物的先前治療。
從下列的詳細說明及申請專利範圍將清楚看見本揭示的其他特點及優勢。
與附圖一起研讀時，將更瞭解前述發明內容以及下列的詳細說明。
第1圖是顯示於6星期每天一次給藥安慰劑(實線)、2.5mg MIN-117(長虛線)或0.5mg MIN-117(短虛線)而處置的MDD患者群體的HAM-A總分相對於基線的平均變化(y-軸)曲線圖。
如以下所列實施例中說明，顯示化合物I具有處置焦慮之臨床活性。因此本文包含處置各種焦慮症的方法及組成物。
美國專利6,720,320揭露包含化合物I及化 合物II的許多苯氧基丙胺化合物及衍生物具有對5-HT1A受體的選擇性親合力及拮抗活性，以及5-HT再吸收抑制活性。基於這種體外活性，美國專利6,720,320假設所有這些化合物應適用作為快速起效用的抗憂鬱劑並用於治療許多5-HT介導的中樞神經系統疾病，包含焦慮性神經官能症、OCD、恐慌症、社交焦慮症(社交恐懼症)及PTSD。然而，美國專利6,720,320未包含任何所揭露之化合物或疾病的動物模型數據。尤其是，美國專利6,720,320指出在口服給藥的情況，所述苯氧基丙胺化合物的一般每日劑量以重量計的劑量範圍為0.5至10mg/kg，較佳為1至5mg/kg。
一公開的專利申請案(US2014-0206722)揭露化合物I用於處置或減少憂鬱症狀的用途，並教導以接近0.001mg/kg的口服劑量可發生對所選擇疾病的有效治療。然而，US2014-0206722中未提及化合物I用於處置焦慮或任何焦慮症的用途。
現在已經非預期的觀察到每日口服總劑量0.5mg及2.5mg的化合物I能夠降低經由HAMA-A量表評量而診斷為MDD之患者的一種或多種焦慮症狀的嚴重性，0.5mg劑量顯示HAMA-A總分比2.5mg劑量降低更快。作為參考之目的，2.5mg劑量用於70kg受試者相當於以體重計的劑量0.036mg/kg，該劑量低於美國專利6,720,320提及的最低每日口服劑量之10倍以上。
因此，本揭示的目的為提供處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法，該方 法包括將治療有效量的組成物給予受試者，而該組成物係包括化合物I或化合物II，或化合物I或化合物II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物者。
本揭示目的也為提供包括化合物I或化合物II，或化合物I或化合物II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的組成物，該組成物在處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法中使用，其中該方法包括將治療有效量的該組成物給予受試者。
本揭示的再一個目的為採用本揭示的組成物及方法來處置經診斷為焦慮症及共病精神障礙諸如憂鬱的人類受試者之至少一種焦慮症症狀。
一具體例中，除非另有說明，化合物II，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物是分離的形式。
本文所使用，術語“分離”或詞句“分離的形式”意指實質上從其他組分中分離出來的化合物，係可發現天然存在者。化合物可不需經純化而分離。一具體例中，本文之分離的式I或式II化合物(或化合物I或化合物II)是合成的化合物。另一個具體例中，化合物II是代謝物且係從其他組分中分離出來的化合物，可發現存在於自然環境中，如，哺乳動物的細胞，如，人類或適當的非人哺乳動物，諸如靈長類、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、山羊及駱駝。一具體例中，本文揭露的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物各具有不少於40%、不少於50%、不少於55%、不少於60%、不少於65%、不少於70%、不少於75%、 不少於80%、不少於85%、不少於90%、不少於92、不少於95%、不少於97%或不少於99%之純度。
除非另有說明，本文所使用術語“處置(treat)”、“處置(treating)”或“治療(treatment)”等，應包含為了對抗焦慮症的目的而管理及照顧受試者及包含以足夠的量及治療期而給藥化合物I或化合物II而防止焦慮症之一種或多種症狀發作、降低焦慮症之一種或多種症狀的頻率、強度或嚴重性、延遲或避免額外症狀的發展，或這些治療目的的任何組合。一具體例中，經由比較基礎線(如，用化合物I或II治療前)與至少一個治療期後之受試者的焦慮嚴重性而評估用化合物I或化合物II治療的效果。一具體例中，治療期為至少1星期、至少2星期、至少4星期、至少6星期、至少8星期或至少12星期。
一具體例中，使用漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)測量治療效用。HAM-A由14個項目組成，各項目由以下表1顯示的一系列症狀所定義。要求受試者使用5級制-從0至4，來定級各項目的嚴重性，其中0為不存在及4為嚴重。然後將結果整理及列表而測定焦慮的嚴重性：HAM-A得分<17為輕度焦慮，HAM-A得分18-24為輕度至中度焦慮及HAM-A得分25-30為中度至重度焦慮。
本文所使用術語“受試者”及“患者”可交換使用，及意指任何年齡的人。一具體例中，受試者年齡是6歲或以上。一些具體例中，受試者年齡至少是18、19、20或21歲。受試者被診斷患有焦慮症。一些具體例中，受試者未被診斷患有其他共病精神障礙。其他具體例中，受試者被診斷患有共病精神障礙。一些具體例中，共病精神障礙是憂鬱相關情緒障礙。
一些具體例中，使用本揭示組成物或方法來處置經診斷為焦慮症的受試者而該受試者係初次接受抗焦慮藥物治療。本文所使用，抗焦慮藥物為不含有化合物I或化合物II且經監管機構批准用於治療焦慮或焦慮症的任何藥物。
其他具體例中，使用本揭示組成物或方法來處置經診斷為焦慮症的受試者，而該受試者先前接受抗焦慮藥物治療但已停止此種治療，如，因為該藥物未提供對受試者之焦慮症狀的足夠控制及/或因為受試者不能忍受該藥物的副作用。
為本文所包含之本揭示的目的，應瞭解術語“焦慮症”包含分別在2000年出版("DSM-IV-TR")及2013年出版(DSM-5)的精神障礙的診斷和統計手冊，第四或第五版中定義為焦慮症的那些條件。
一具體例中，使用本揭示組成物及方法來處置的該至少一種焦慮症症狀係選自恐慌發作、焦慮的身體症狀、焦慮的情緒症狀、焦慮的行為症狀及焦慮的身認 知症狀所組成之群組。對熟練之技術人員來說是顯見的，有一種或多種這些焦慮症狀的受試者通常不會被認為有焦慮症，除非症狀達到一個程度的強度、持續時間及頻率而使得該症狀造成受試者重大的苦惱及/或干擾受試者的功能運行。
一具體例中，焦慮症症狀為恐慌發作，恐慌發作為持續一段明顯時間的一種突然的、極端的恐懼感及/或不適感。通常，如果受試者具有至少4個下列症狀則受試者將被診斷為恐慌發作：心悸及/或心跳；出汗；顫抖或搖動；短促的呼吸或喘不過氣的感覺；窒息感；胸痛或不適、噁心；頭暈、搖晃、頭暈眼花或昏厥；熱潮或寒顫；麻木或刺痛感；現實感消失(不真實感)、自我感喪失(脫離自己的感覺)；害怕失控；及害怕死亡。一些具體例中，受試者遭受意外的(無線索的)恐慌發作，沒有引發恐慌發作的可識別來源。而在其他具體例中，受試者遭受意料中的(有線索的)恐慌發作，即，帶有明顯線索或引發的發作。
一具體例中，焦慮症症狀為選自下列者所組成之群組的焦慮的身體症狀：煩躁、呼吸短促、窒息感、手掌出汗、心臟狂跳、胸痛或不適、心裡七上八下、肌肉緊張、顫抖、抽搐、噁心、腹瀉、頭暈、感到暈眩、熱潮、寒顫、麻木、刺痛感、誇張的驚嚇反應、頭痛、睡眠障礙及疲勞。
一具體例中，焦慮症症狀為選自下列者所組成之群組的焦慮的情緒症狀：疑懼或恐懼的感覺、苦惱、 恐懼、神經緊張、感覺不堪負荷、恐慌、局促不安、憂慮、害怕或恐怖、易變或急躁、易怒及感覺腦子一片空白。
一具體例中，焦慮症症狀為選自下列者所組成之群組的焦慮行為症狀：焦慮迴避，其指避免焦慮產生的情況(如，社交聚會)或地方(如，使用樓梯取代電梯)；從焦慮的情況或地方逃脫；敏化作用，其為應付策略其中受試者試圖學習、排練及/或預見害怕的事情；安全行為，其中受試者變得過分依附安全的物體或人(如，拒絕外出、離家、上學或工作，以避免分離)；從事不健康、危險或自我毀滅的行為(如，過度飲酒或吸毒來應付焦慮)；及感覺被迫限制一個人的日常活動量和範圍，而降低整體焦慮程度(如，待在受試者家中)。
一具體例中，焦慮症症狀為選自下列者所組成之群組的焦慮的認知症狀：注意力問題(即，在任務上的困難)；記憶困難；即憂鬱症狀(如，絕望、無精打采、胃口不好)。
一具體例中，使用本揭示組成物或方法來處置經診斷為廣泛性焦慮症(GAD)的人類受試者。一具體例中，所處置的GAD症狀為選自下列者所構成的群組：慢性憂慮，一般的恐懼或不安感，感到焦慮像是無法控制的，無法忍受不確定性、神經緊張、緊張、失眠、噁心、腹瀉、煩躁及疲勞。
一具體例中，使用本揭示組成物或方法來處置經診斷為恐慌症的人類受試者，恐慌症的特徵為重複 的、未預料的恐慌發作，隨後至少一個月不斷擔心會有更多的發病，並憂慮發病的後果。
一具體例中，使用本揭示組成物或方法來處置經診斷為恐懼症的人類受試者。一具體例中，恐懼症為廣場恐懼症、特定恐懼症或社交恐懼症(如，社交焦慮症)。通常，受試者的症狀必須持續至少6個月才能確診為恐懼症。
廣場恐懼症的示例症狀包含強烈害怕、焦慮及避免非特定情況其中如果發生恐慌發作，逃避困難或幫助可能無用。通常，如果這些症狀在至少2種下列的情況發生時，則診斷受試者患有廣場恐懼症：使用公共交通工具、在開放的空間、在封閉的空間、排隊時或在人群中、獨自呆在家外面。
特定恐懼症的示例症狀包含強烈害怕、焦慮及避免與物體或情況諸如飛行、高度、注射、動物所造成的任何實際危險不成比例的特定物體或情況。
社交恐懼症的示例症狀包含強烈害怕、焦慮及避免有可能受到別人的詳細檢查或負面評判的社交情況。
一具體例中，使用本揭示組成物或方法來處置經診斷為選擇性緘默症的人類受試者，選擇性緘默症的特徵為持續拒絕在需要發言的特定場合發言，通常至少一個月的時間。
也可使用本揭示組成物及方法來處置經診 斷為焦慮症又是憂鬱相關情緒障礙的患者之一種或多種焦慮症狀。一具體例中，憂鬱相關情緒相關障礙選自重度憂鬱症、持續型憂鬱症、與雙極性障礙有關的憂鬱症、輕度憂鬱症、循環情感障礙及物質引起的情緒障礙所構成的群組。
本揭示方法係給予受試者治療有效量的化合物I或化合物II，或化合物I或II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本文所使用，術語"治療有效量"意指相較於基線有效降低至少一種焦慮症狀的存在及/或嚴重性至少10%、至少20%、至少40%或至少80%的量。可使用任何一般所屬領域接受的測量工具來測量受試者的焦慮症狀，包含但不限於HAM-A量表、特質焦慮量表(State-Trait Anxiety Inventory)(STAI，可從Mind Garden,855 Oak Grove Avenue,Suite 215,Menlo Park,CA 94025,http：//www.mindgarden.com/index.htm購得)、貝克焦慮量表(Beck Anxiety Inventory)(BAI，可從www.pearsonassessments.com購得)、醫院焦慮憂鬱量表(Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety)(HADS-A，可從：Nfer Nelson,The Chiswick Centre,414 Chiswick High Road,London W4 5TF United Kingdom,www.nfer-nelson.co.uk購得)。
本揭示組成物及方法的一些具體例中，給予經診斷為焦慮症的受試者的化合物I或化合物II之劑量在至少1星期、至少2星期、至少3星期、至少4星期、至少5星期或至少6星期的治療後有效降低相對於基線的 HAMA-A總分至少25%、至少50%或至少75%。
在本揭示的再另一方面，調配本揭示組成物並給予受試者，係提供實質上相當於口服給藥化合物I或化合物II之劑量為本文具體說明的任何每日總劑量。熟練技術人員可以很容易地選擇配方及給藥途經而提供這種功能等同。
本揭示也提供化合物I或化合物II，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同素異形體，用來製造藥物的用途，而該藥物是用來處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀。例如，該藥物適用於口服。例如，該藥物具有治療有效量的化合物I，相當於每日總劑量為約0.5mg至約2.5mg間的化合物I。
熟練技術人員應瞭解，處置的醫師可以根據欲治療患者的健康狀況，以及理想的治療結果，在上述指南中選擇他或她所認為適當的一種劑量和劑量方案。例如，處置的醫師可以選擇比化合物I或化合物II的治療有效量較低的劑量來開始治療並向上調整至目標治療有效劑量。例如，可以單劑量或多劑量給予化合物I或化合物II的每日總劑量。
本文所使用，所述約X值至約Y值之範圍的定量表達包含任何高於或低於各X及Y 10%的值，及亦包含落在X及Y之間的任何數值。因此，例如，約0.5mg的劑量包含0.45至0.55mg間的劑量。
除非另有說明，本文所有對化合物I及化合 物II的引用包含其所有藥學上可接受的鹽及所有溶劑合物及替代的物理形式。除非另有說明，本文所列化合物I的所有劑量均基於化合物I之游離鹼的重量，而不是其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或組成物中的任何賦形劑。同樣地，除非另有說明，本文所列化合物II的所有劑量均基於化合物II之游離鹼的重量，而不是其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或組成物中的任何賦形劑。再者，除非另有說明，本文所列化合物I或II的所有劑量均為固定劑量(flat doses)(如，不取決於患者重量)。
根據本揭示的治療給藥，可採用化合物I或化合物II的游離鹼形式，但較佳是使用藥學上可接受鹽的形式。一具體例中，本揭示組成物及方法中使用的化合物I之形式為(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。一具體例中，本揭示組成物及方法中使用的化合物II之形式為(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-羥基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。
可使用製備有機分子和官能基團轉化和操控的標準合成方法和製程來合成化合物(I)及化合物(II)，包含使用保護基，這些可從相關的科學文獻或所屬領域標準參考教材中獲得。雖然不限於任何一種或數種來源，公認的有機合成參考教材包含：Smith,M.B.；March,J.March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,5th ed.；John Wiley & Sons：New York,2001；及Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,3rd；John Wiley & Sons：New York,1999。美國專利號6,720,320中說明製備化合物(I)的方法。
一具體例中，也可在治療給藥上使用與藥學上可接受的酸所形成之化合物I或化合物II之替代鹽類，例如衍生自官能游離鹼及酸類的鹽，而酸類包含，但不限於，棕櫚酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸、檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、甲烷磺酸及對甲苯磺酸。
本文說明的化合物I、化合物II或其等藥學上可接受的衍生物的所有溶劑合物及所有替代的物理形式，包含但不限於其他的結晶形式、非晶質形式及同素異形體，也包含在本揭示的範圍內，及本文對式I或II的化合物(或化合物I或化合物II)的所有引用包含其所有藥學上可接受的鹽，及所有溶劑合物及替代的物理形式。
於治療給藥，可將化合物I或化合物II，或化合物I或II之藥學上可接受的鹽，例如，HCl鹽，以純的形式給予，但較佳為調配成任何適當之藥學上可接受及有效之組成物而在體內提供有效水平的活性成分。
關於化合物或組成物，本文所使用術語“藥學上可接受的”意指能增加或加強化合物在受試者體內的溶解性或可用性的化合物或組成物的形式，而用於促進或加強化合物或組成物的生物可用性。一具體例中，本 揭示在此也包含本文所述之化合物及組成物之藥學上可接受的水合物、溶劑合物、立體異構物或非晶質固體。例如，術語“藥學上可接受的鹽”是描述一種或多種本文組成物的鹽形式而其存在是用以增加化合物的溶解性，例如，在病人胃腸道的胃液中，以促進化合物及/或組成物的溶解和生物可用性。一具體例中，藥學上可接受的鹽包含衍生自藥學上可接受的無機或有機鹼及酸的鹽。對製藥領域中廣為人知的許多其他酸類，適合的鹽包含衍生自鹼金屬諸如鉀及鈉，鹼土金屬諸如鈣、鎂及銨鹽。以含有鈉鹽及鉀鹽作為羧酸及游離酸式磷酸鹽的中和鹽為本揭示所包含組成物的特別優選。術語“鹽”應指符合本揭示所包含化合物之用途的任何鹽。在化合物係使用於藥物適應症的情況，包含治療憂鬱症，術語“鹽”應指藥學上可接受的鹽，符合化合物作為藥劑的用途。
本文所使用術語“藥學上可接受的衍生物”或“衍生物”係說明任何藥學上可接受的前藥形式(諸如酯或醚或其他前藥基團)，在給予患者時，直接或間接提供本化合物或本化合物的活性代謝物。
如以上所列，組成物包含組成物中的化合物之藥學上可接受的鹽。其他具體例中，使用於製備上述化合物之藥學上可接受的酸加成鹽的酸為該等形成無毒性酸加成鹽的酸，而無毒性酸加成鹽即，含有藥理上可接受的陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、 乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖二酸鹽(saccharate)、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(pamoate)[即，1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]等鹽類。
一具體例中，組成物包括本化合物之鹼加成鹽。可用來作為製備本化合物藥學上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼類本質上是酸性的而與此種化合物形成無毒的鹼鹽。這種無毒的鹼鹽包含，但不限於那些衍生自這種藥理上可接受的陽離子諸如鹼金屬陽離子(如，鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(如，鈣及鎂)、銨或水溶性胺之加成鹽諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)(meglumine)，及低級烷醇銨(lower alkanolammonium)及其他藥學上可接受的有機胺之無毒鹼鹽，等。
本文所使用術語藥學上可接受的鹽或複合物意指保有親體化合物之所需生物活性及，如果有，呈現最小的不良毒理效應的鹽或複合物(如，溶劑合物、同素異形體)。這種鹽的非限制實例為(a)與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)所形成的酸加成鹽，及與有機酸諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸所形成的鹽；(b)與多價金屬陽離子諸如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀等所形成的鹼加成鹽，或與有機陽離子N,N-二甲基 乙二胺、銨或乙二胺所形成的鹼加成鹽；或(c)(a)及(b)的組合；如，單寧酸鋅鹽等。
改性化合物可影響活性物種的溶解性、生物可用性及代謝率，因此提供對活性物種傳遞的控制。再者，改性可影響化合物的抗焦鬱活性，在一些實例中增加了親體化合物的活性。可很容易地根據本文包含的方法或其他所屬領域熟練之技術人員習知的方法來製備衍生物並測試其活性而評估。
一具體例中，可按慣用的方式使用一種或多種藥學上可接受的載體來調配組成物及也可以控制釋放製劑給藥。可使用於這些醫藥組成物之藥學上可接受的載體包含，但不限於，離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人血清白蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽酸膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素系物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本文包含的組成物可口服給予。其他具體例中，組成物可腸外給予，經由吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻、口腔、陰道或通過植入型藥盒。本文所使用術語"腸外"包含皮下、經皮、靜脈、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。熟練技 術人員應瞭解，考慮到本文所包含的具體例，可基於選定的給藥途徑而向上或向下調整活性成分或成分(如，式I化合物)的劑量。再者，應瞭解，對於任何選定的劑型，活性成分的劑量是可最優化的，可經由使用本文所述方法或所屬領域習知的方法來評估抗焦慮化合物的功效而達到。
本文所包含的醫藥組成物可按任何口服可接受的劑型來口服給予，包含，但不限於，膠囊、錠劑、水性懸浮液或水溶液。在口服用錠劑的情況，普遍使用的載體包含乳糖及玉米澱粉。一具體例中，也添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。於膠囊形式的口服給藥，適用的稀釋劑包含乳糖及/或乾燥玉米澱粉作為2個非限制實例。當口服使用需要水性懸浮液時，則將活性成分與乳化劑及懸浮劑相結合。如需要，也可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
本揭示包含的醫藥組成物也可經由鼻噴霧劑及吸入劑而給藥。可根據藥物製劑領域熟知的技術來製備這種組成物且可製備成鹽水溶液，採用苯甲醇或其他適當的防腐劑、加強生物可用性的吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他慣用的助溶劑或分散劑。
一具體例中，係獨立於用於治療精神障礙的任何其他藥物，而給予治療有效量的化合物I。
另一個具體例中，將治療有效量的化合物I與一種或多種其他藥物配合而給藥來處置焦慮症或處置共病醫療病狀，包含憂鬱相關情緒障礙。這種其他藥物可按所屬領域習知的形式或劑量給藥或共同給藥，或替代的， 如上述用於化合物I之給藥。其他藥物可在所需治療期間，在化合物I之前、之後或同時給藥。
一具體例中，可將治療有效量的化合物I給予經診斷為憂鬱相關情緒障礙的患者而該患者已在接受抗憂鬱劑治療。
一具體例中，係獨立於用於治療精神障礙的任何其他藥物，而給予治療有效量的化合物II。
另一個具體例中，將治療有效量的化合物II與一種或多種其他藥物配合而給藥來處置焦慮症或處置共病醫療病狀，包含憂鬱相關情緒障礙。這種其他藥物可按所屬領域習知的形式或劑量給藥或共同給藥，或替代的，如上述用於化合物II之給藥。其他藥物可在所需治療期間，在化合物II之前、之後或同時給藥。
一具體例中，可將治療有效量的化合物II給予經診斷為憂鬱相關情緒障礙的患者而該患者已在接受抗憂鬱劑治療。
一具體例中，可將本文所述之化合物與一種或多種非典型抗精神病劑共同給藥。非典型抗精神病劑的實例包含，但不限於氟奮乃靜(fluphenazine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、舍吲哚(sertindole)、佐替平(zotepine)及哌羅匹隆(perospirone)。適用於本文所包含組合療法的抗憂鬱劑之實例包含，但不限於，氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭 (citalopram)、右旋西酞普蘭(escitalopram)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)及安非他酮(bupropion)。
示例性具體例
本揭示包含，但不限於，至少下列具體例。
具體例1：包括式I化合物(化合物I) 或式II化合物(化合物II) 或化合物I或化合物II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的組成物，該組成物係在處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法中使用，其中該方法包括口服給予受試者治療有效量的組成物，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量係選自下列者所組成之群組： (i)約0.1mg至少於3.0mg；(ii)約0.2mg至約2.9mg；(iii)約0.3mg至約2.8mg；(iv)約0.4mg至約2.7mg；(v)約0.5mg至約2.6mg；(vi)約0.6mg至約2.5mg；(vii)約0.4mg至約0.6mg；及(viii)約0.5mg。
具體例2：具體例1的組成物，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量係選自下列者所組成之群組：(i)約0.25mg至約2.5mg；(ii)約0.25mg至約1.5mg；(iii)約0.25至約1.0mg；(iv)約0.25mg至約0.75mg；(v)約0.1mg至約2.0mg；(vi)約0.1mg至約1.0mg；及(vii)約0.1mg至約0.5mg。
具體例3：具體例1或2的組成物，其包括約0.5mg的化合物I或化合物II。
具體例4：任何一種具體例1至3的組成物，其中該組成物包括(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽或(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2- (5-羥基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。
具體例5：任何一種具體例1至4的組成物，其中該組成物包括(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。
具體例6：處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法，其中該方法包括口服給予受試者治療有效量的式I化合物I(化合物I) 或式II化合物(化合物II) 或化合物I或II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量係 選自下列者所組成之群組：(i)約0.1mg至少於3.0mg；(ii)約0.2mg至約2.9mg；(iii)約0.3mg至約2.8mg；(iv)約0.4mg至約2.7mg；(v)約0.5mg至約2.6mg；(vi)約0.6mg至約2.5mg；(vii)約0.4mg至約0.6mg；(viii)約0.5mg。
具體例7：具體例6的方法，其中治療有效量係選自下列者所組成之群組：(i)約0.25mg至約2.5mg；(ii)約0.25mg至約1.5mg；(iii)約0.25至約1.0mg；(iv)約0.25mg至約0.75mg；(v)約0.1mg至約1.0mg；(vi)約0.1mg至約0.75mg；及(vii)約0.1mg至約0.5mg。
具體例8：具體例6或7的方法，其中治療有效量為約0.5mg。
具體例9：任何一種具體例6至8的方法，其中化合物I的給予形式為(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。
具體例10：式I化合物(化合物I) 或式II化合物(化合物II) 或化合物I或化合物II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，該用途為製造用於處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法之藥物，其中該方法包括口服給予受試者治療有效量的組成物，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量係選自下列者所組成之群組：(i)約0.1mg至少於3.0mg；(ii)約0.2mg至約2.9mg；(iv)約0.3mg至約2.8mg；(iv)約0.4mg至約2.7mg； (v)約0.5mg至約2.6mg；(vi)約0.6mg至約2.5mg；(vii)約0.4mg至約0.6mg；及(viii)約0.5mg。
具體例11：具體例10的用途，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量係選自下列者所組成之群組：(i)約0.25mg至約2.5mg；(ii)約0.25mg至約1.5mg；(iii)約0.25至約1.0mg；(iv)約0.25mg至約0.75mg；(v)約0.1mg至約2.0mg；(vi)約0.1mg至約1.0mg；及(vii)約0.1mg至約0.5mg。
具體例12：具體例10或11的用途，其包括約0.5mg的化合物I或II。
具體例13：任何一種具體例10至12的用途，其中該組成物包括(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽或(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-羥基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。
具體例14：任何一種具體例10至13的用途，其中該組成物包括(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1- 基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。
具體例15：任何一種具體例1至14的組成物、方法或用途，其中該受試者經診斷患有共病精神障礙。
具體例16：具體例15的組成物、方法或用途，其中該共病精神障礙為憂鬱相關情緒障礙。
具體例17：具體例16的組成物、方法或用途，其中該共病精神障礙為重度憂鬱症。
具體例18：具體例1至14的組成物、方法或用途，其中該受試者未經診斷患有共病精神障礙。
具體例19：任何一種具體例1至18的組成物、方法或用途，其中焦慮症係選自下列者所組成之群組：分離性焦慮症、選擇性緘默症、特定恐懼症、社交焦慮症(社交恐懼症)、恐慌症、恐慌發作特別註明、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、物質/藥物引起的焦慮症、由於其他醫療病狀的焦慮症、其他特定的焦慮症、未特定的焦慮症、強迫症、身體畸形障礙、囤積障礙、拔毛症(拔頭髮障礙)、剝皮(皮膚摘揀)障礙、物質/藥物引起的強迫及相關障礙、由於其他醫療病狀的強迫及相關障礙、其他特定的強迫及相關障礙、未特定的強迫及相關障礙、反應性依戀障礙、去抑制性社會參與障礙、創傷後壓力障礙、急性壓力障礙、適應障礙、其他特定的創傷及壓力相關障礙、未特定的創傷及壓力相關障礙。
具體例20：任何一種具體例1至19的組成 物、方法或用途，其中焦慮症診斷是基於美國心理學會(DSM)出版的精神障礙的診斷和統計手冊中所列的標準。
具體例21：任何一種具體例1至20的組成物、方法或用途，其中所述至少一種焦慮症狀為焦慮的身體症狀、焦慮的情緒症狀、焦慮的行為症狀及焦慮的認知症狀。
具體例22：任何一種具體例1至21的組成物、方法或用途，其中在選自至少1星期、至少2星期、至少3星期、至少4星期、至少5星期及至少6星期所組成之群組的第一治療期進行處置。
具體例23：具體例22的組成物、方法或用途，其中如果第一治療期造成受試者之至少一種焦慮症狀的降低，則在選自至少12星期、至少24星期及至少48星期所組成之群組的第二治療期繼續進行處置。
具體例24：任何一種具體例1至23的組成物、方法或用途，其中該人類受試者先前未經抗焦慮藥物處置。
具體例25：任何一種具體例1至23的組成物、方法或用途，該人類受試者由於經歷回應不足及/或不能忍受的副作用而已停止先前的抗焦慮藥物治療。
具體例26：任何一種具體例1至25的組成物、方法或用途，其中該人類受試者經診斷患有MDD並經共同給予(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽 酸鹽及不包括化合物I或化合物II的抗憂鬱劑。
具體例27：任何一種具體例1至25的組成物、方法或用途，其中(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽係與一種或多種非典型抗精神病劑共同給予。
具體例28：任何一種具體例1至27的組成物、方法或用途，其中係以單劑量給予化合物I的每日總劑量。
具體例29：任何一種具體例1至27的組成物、方法或用途，其中係以多劑量給予化合物I的每日總劑量，如，每日2次或每日3或4次。
具體例30：任何一種具體例1至27的組成物、方法或用途，其中係以單劑量給予化合物II的每日總劑量。
具體例31：任何不足一種具體例1至27的組成物、方法或用途，其中係以多劑量給予化合物II的每日總劑量，如，每日2次或每日3或4次。
將參照下列實施例來說明本文所包含的具體例。提供這些實施例只用於說明之目的，而在此包含的本揭示不得被解釋為限制在這些實施例中，而應解釋為包含由於本文提供的教導之結果而顯見的任何和所有的變化。
[實施例]
實施例1. MIN-117降低經診斷為MDD之患者的焦慮症狀。
進行2a期、多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑及活性對照平行組研究來探討MIN-117對患有MDD之成人受試者的效應及安全性。該研究的探索目標之一為評估相較於安慰劑之MIN-117對焦慮症的效用，係以6個月治療，經由漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)相對於基線的變化來測量。
該研究由受試者在其間洗脫抗鬱劑藥物或其他精神藥物的4星期預治療期，隨後6星期的治療期及治療期結束後約2星期的研究結束(EOS)後續訪問所組成。該研究使用強度0.5mg及2.5mg MIN-117膠囊。膠囊為白色硬明膠製成的4號膠囊，含有藥品原料、乳糖、玉米澱粉、低取代羥丙基纖維素及羥丙基纖維素，及純水。
84名合格受試者(符合中度至重度MDD的DSM-5診斷標準，沒有精神病特徵)隨機以1：1：1：1的比率，經6星期接受每日1次口服劑量的安慰劑、0.5mg的MIN-117、2.5mg的MIN-117或作為活性比較劑的20mg帕羅西汀(paroxetine)。帕羅西汀是SSRI類的抗憂鬱劑及使用於處置MDD、OCD、PTSD、社交焦慮症、恐慌症、GAD、經前情緒障礙及更年期熱潮。使用HAM-A量表測量各受試者在篩選中、基線及第1、2、4、6星期(或提前退出時)及EOS的焦慮嚴重性。
以下列出研究的納入及排除標準。
納入標準
受試者必須符合所有下列納入標準以合格參加這項研究：
1.受試者必須能夠閱讀和理解同意書，完成研究相關的程序，並與研究人員溝通。
2.受試者必須提供書面同意參加研究，並瞭解他們可以隨時自由退出研究。
3.篩選時(訪問1)，男性或女性受試者年齡必須是18至65歲，包含18歲及65歲。
4.篩選時(訪問1)，受試者的身體質量指數(BMI)為18至35kg/m2[BMI=重量(kg)/身高(m2)]。
5.篩選時基於臨床評估及基於MINI,v7.0，受試者必須符合精神障礙的診斷和統計手冊-第五版(DSM-5)之沒有精神病特徵的中度或重度憂鬱症診斷標準(分別是ICD-9編碼296.32 & 296.33；ICD-10編碼F33.1 & F33.2)。
6.在目前的發作前，受試者具有至少一次先前的憂鬱症發作病史。
7.目前的重度憂鬱發作至少持續8星期的時間。
8.受試者必須在篩選時(訪問1)及基線(訪問2a)具有研究人員評定MADRS的得分30。
9.受試者必須在篩選時(訪問1)及基線(訪問2a)具有研究人員評定CGI-S的得分4。
10.經由研究人員評估及病史、體格檢查、血液化學、血液學、尿液分析及心電圖(ECG)的測定，受試者在參與研 究前必須是一般健康良好而沒有臨床相關的異常。
11.女性受試者必須是停經後、有子宮切除或輸卵管結紮或者是不能懷孕，或必須同意在研究期間持續使用2種認可的避孕方法(口服或腸外激素類避孕藥或子宮內避孕器或屏障加上殺精劑)，直到研究治療之最後一次劑量的90天後。
12.男性受試者願意在研究的持續期間使用安全套，直到研究的最後一次給藥後90天，即使他們有輸精管結紮，且必須告知其夥伴關於服用試驗藥物。沒有輸精管結紮的受試者之女性伴侶也必須同意使用經過認可的避孕方法直到研究治療的最後一次劑量後90天。
排除標準
符合任何下列標準的受試者將被排除參加這個研究：
1.DSM-5診斷為目前的(活躍的)強迫症(OCD)、創傷後壓力障礙(PTSD)、神經性厭食症或神經性暴食症。
2.可能影響研究評估之顯著的過去或現在神經性或神經外科疾病(包含但不限於中風、中樞神經系統[CNS]相關腫瘤、多發性硬化症、帕金森氏症、阿滋海默症、亨丁頓舞蹈症、需要現有之抗痙攣藥的痙攣發作、腦損傷或創傷的病史或神經系梅毒)。
3.歷史或目前診斷為精神分裂症或任何精神性障礙、雙極性障礙、智能遲緩、B群人格障礙、產後發病的情緒障礙、身體型障礙、慢性疲勞症候群或纖維肌痛。
4.在篩選訪問前的12個月內符合DSM-5藥物濫用標準 (酒精或藥物)或在篩選訪問前的6個月內符合DSM-5藥物依賴標準(尼古丁及咖啡因除外)或藥物濫用陽性試驗。
5.經任何自殺企圖歷史評估為暴力行為或自殺的中度或高度風險，或MADRS項目10的得分>4。
6.經批准的抗憂鬱劑(包括帕羅西汀)治療2次或更多次而治療反應不充分的病史，其定義為經許可劑量且經足夠持續時間治療而未能改善。
7.在篩選訪問前6個月內，電擊痙攣休克療法(ECT)、經顱磁刺激(TMS)、迷走神經刺激(VNS)或任何相關的神經調節物質療法包括光療法的治療史。
8.根據研究人員的意見，受試者不應停止或參與洗脫被禁止的合併用藥。
9.在基線訪問(隨機)之前1星期接受心理教育以外的心理治療(如，認知行為療法、人際心理治療或精神動力學心理治療)，在至少3個月內沒有維持不變，或在這項研究中可能改變。
10.顯著的過去或現在的代謝、肝(包括在篩選及基線之肝功能試驗>3X正常上限[ULN])、腎、血液、肺、心血管、代謝、胃腸道或泌尿系統障礙。
11.任何藥物或其他顯著過敏史或已知對任何研究藥物的過敏。
12.過去5年裡，輕微的淺表皮膚病(即，基底細胞癌和鱗狀細胞癌)除外的惡性疾病病史。
13.可能會改變研究藥物之口服腸內吸收的任何醫療狀況(如，胃切除術)、代謝(如，肝衰竭)或排泄(如，腎衰竭)。
14.甲狀腺功能減退症或甲狀腺機能亢進症，除非在篩選前至少3個月經適當的藥物穩定(篩選時需要有正常的促甲狀腺激素[TSH])。
15.孕婦或哺乳期女性。
16.在治療計畫開始(第1天)前6個月內使用實驗性藥物或使用實驗性醫療器械。
17.篩選時有陽性B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎抗體，或人類免疫缺陷病毒(HIV)1及2抗體。
18.在篩選及基線訪問，有臨床上顯著的的心電圖(ECG)異常的受試者，可能是研究安全問題，包含使用Fridericia公式心率校正的QT間期值(QTcF)>430毫秒的男性和>450毫秒的女性。
19.研究人員或研究中心的雇員，當雇員直接參與研究人員或研究中心指導下擬議的研究或其他研究時；雇員或研究人員的家庭成員亦然。
20.沒有法律能力或有限的法律能力或無法給予知情同意。
21.不大可能在研究中合作，及/或研究人員預料依從性差的受試者。
以下表2顯示分配給各研究組的患者人口統計特徵總結。
第1圖顯示安慰劑或研究藥物在治療第1、2、4及6星期之HAM-A評分相對於基線的變化。如第1圖所示，經由HAM-A量表測量，相較於安慰劑，各研究藥物在意圖治療人群(ITT)的研究過程中展現降低之焦慮症狀的嚴重性，而經0.5mg劑量之MIN-117處置的患者展現這種有益效果的最快速起效用(比較所有4組的第1星期對第2星期)。到第6星期，就彼等降低症狀嚴重性的能力而言，兩種劑量的MIN-117似乎是可相比的。兩種劑量的MIN-117治療耐受性均良好。
雖然這項研究沒有強到達統計上的意義，但這些結果指明每日總劑量0.5mg或2.5mg的MIN-117能夠降低一種或多種焦慮症狀的嚴重性，而0.5的劑量在開始治療2星期後就達到比安慰劑有益的結果。
經參考等同及合併(EQUIVALENTS AND INCORPORATION BY REFERENCE)
本發明已在此經由引用某些較佳具體例來說明。然而，基於本文所述的本揭示，因為對所屬領域熟練技術人員來說在其上的特定變化將變得顯見，所以不應認為本發明是被限制於此。血清素
除非另有定義，本文使用之所有技術及科學術語具有本發明所屬領域普通熟練技術人員通常所瞭解的相同意義。在說明書及申請專利範圍中，除非上下文另有明確規定，單數形式也包括複數。
應瞭解，至少一些本發明的說明已簡化而聚焦於明確瞭解本發明相關的元素，同時為了清楚的目的，消除所屬領域普通熟練技術人員會瞭解也包括於本發明一部分的其他元素。然而，由於這些元素在所屬領域中是眾所周知的，並且由於它們不一定有助於更佳瞭解本發明，因此本文不提供對這些元素的說明。
再者，在方法不依賴本文所述步驟的特定順序的限度內時，步驟的特定順序不應被解釋為對申請專利範圍的限制。針對本揭示的方法的權利要求不應只限於按所寫順序執行步驟，所屬領域熟練技術人員可以很容易地瞭解步驟可能是多種的並且仍在本揭示的精神和範圍內。
所有引用的專利、專利申請、參考文獻和出版物都被完全和完整地引用，如同全部在本文中闡述。

Claims (16)

  1. 一種組成物，其包括式I化合物(化合物I) 或式II化合物(化合物II) 或化合物I或化合物II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，係在處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法中使用，其中該方法包括將治療有效量的組成物口服給予受試者，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：(i)約0.1mg至少於3.0mg；(ii)約0.2mg至約2.9mg；(iii)約0.3mg至約2.8mg； (iv)約0.4mg至約2.7mg；(v)約0.5mg至約2.6mg；(vi)約0.6mg至約2.5mg；(vii)約0.4mg至約0.6mg；及(viii)約0.5mg。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：(i)約0.25mg至約2.5mg；(ii)約0.25mg至約1.5mg；(iv)約0.25至約1.0mg；(iv)約0.25mg至約0.75mg；(v)約0.1mg至約2.0mg；(vi)約0.1mg至約1.0mg；及(vii)約0.1mg至約0.5mg。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之組成物，其包括約0.5mg的化合物I或化合物II。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之組成物，其中該組成物包括(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽或(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-羥基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之組成 物，其中該組成物包括0.5mg的(2S)-1-[4-(3,4-鹽酸鹽]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之組成物，其中該受試者經診斷患有共病精神障礙。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之組成物，其中該受試者未經診斷患有共病精神障礙。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之組成物，其中焦慮症係選自下列者所組成之群組：分離性焦慮症、選擇性緘默症、特定恐懼症、社交焦慮症(社交恐懼症)、恐慌症、恐慌發作特別註明、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、物質/藥物引起的焦慮症、由於其他醫療病狀的焦慮症、其他特定的焦慮症、未特定的焦慮症、強迫症、身體畸形障礙、囤積障礙、拔毛症(拔頭髮障礙)、剝皮(皮膚摘揀)障礙、物質/藥物引起的強迫及相關障礙、由於其他醫療病狀的強迫及相關障礙、其他特定的強迫及相關障礙、未特定的強迫及相關障礙、反應性依戀障礙、去抑制性社會參與障礙、創傷後壓力障礙、急性壓力障礙、適應障礙、其他特定的創傷及壓力相關障礙、未特定的創傷及壓力相關障礙。
  9. 一種處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法，其中該方法包括將治療有效量的式I化合物(化合物I) 或式II化合物(化合物II) 或化合物I或II之藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物口服給予受試者，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：(i)約0.1mg至少於3.0mg；(ii)約0.2mg至約2.9mg；(iii)約0.3mg至約2.8mg；(iv)約0.4mg至約2.7mg；(iv)約0.5mg至約2.6mg；(v)約0.6mg至約2.5mg；(vi)約0.4mg至約0.6mg；及(viii)約0.5mg。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中治療有效量的化合物I或化合物II每日總劑量是選自下列者所組成之群組：(i)約0.25mg至約2.5mg；(ii)約0.25mg至約1.5mg；(iii)約0.25至約1.0mg；(iv)約0.25mg至約0.75mg；(v)約0.1mg至約1.0mg；(vi)約0.1mg至約0.75mg；及(vii)約0.1mg至約0.5mg。
  11. 如申請專利範圍第9項或第10項所述之方法，其中治療有效量是化合物I或化合物II每日總劑量為約0.5mg。
  12. 如申請專利範圍第9項至第11項中任一項所述之方法，其中該受試者經診斷患有重度憂鬱症。
  13. 如申請專利範圍第9項至第12項中任一項所述之方法，其中焦慮症係選自下列者所組成之群組：分離性焦慮症、選擇性緘默症、特定恐懼症、社交焦慮症(社交恐懼症)、恐慌症、恐慌發作特別註明、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、物質/藥物引起的焦慮症、由於其他醫療病狀的焦慮症、其他特定的焦慮症、未特定的焦慮症、強迫症、身體畸形障礙、囤積障礙、拔毛症(拔頭髮障礙)、剝皮(皮膚摘揀)障礙、物質/藥物引起的強迫及相關障礙、由於其他醫療病狀的強迫及相關障礙、 其他特定的強迫及相關障礙、未特定的強迫及相關障礙、反應性依戀障礙、去抑制性社會參與障礙、創傷後壓力障礙、急性壓力障礙、適應障礙、其他特定的創傷及壓力相關障礙、未特定的創傷及壓力相關障礙。
  14. 如申請專利範圍第9項至第13項中任一項所述之方法，其中在選自至少1星期、至少2星期、至少3星期、至少4星期、至少5星期及至少6星期所組成之群組的第一治療期給予化合物I及，如果第一治療期造成受試者之至少一種焦慮症狀的降低，則在選自至少12星期、至少24星期及至少48星期所組成之群組的第二治療期繼續進行處置。
  15. 一種處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法，其中該方法包括口服給予受試者治療有效量的(2S)-1-[4-(3,4-鹽酸鹽]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽，其中治療有效量是化合物I每日總劑量為0.5mg至2.5mg間。
  16. 一種組成物，其包括(2S)-1-[4-(3,4-鹽酸鹽]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇單鹽酸鹽，係在處置經診斷為焦慮症的人類受試者之至少一種焦慮症症狀的方法中使用，其中該方法包括將治療有效量的組成物口服給予受試者，其中治療有效量是化合物I每日總劑量為0.5mg至2.5mg間。
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