KR20230116950A - 불안 장애를 치료하기 위한 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올또는 그의 대사산물 - Google Patents

불안 장애를 치료하기 위한 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올또는 그의 대사산물 Download PDF

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KR20230116950A
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symptom
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레미 루트링거
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

본 개시내용은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 개시한다. 상기 조성물 및 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 (화합물 I) 또는 화학식 II의 화합물 (화합물 II), 또는 화합물 I 또는 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 이용한다.
Figure pat00019

Description

불안 장애를 치료하기 위한 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 또는 그의 대사산물{(2S)-1-[4-(3,4-DICHLOROPHENYL)PIPERIDIN-1-YL]-3-[2-(5-METHYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-YL)BENZO[B]FURAN-4-YLOXY]PROPAN-2-OL OR ITS METABOLITE FOR TREATING ANXIETY DISORDERS}
관련 출원
본 출원은 2016년 5월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/341,517; 및 2016년 8월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/373,720의 우선권 및 그의 이익을 주장하며, 이들 가출원 각각의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 환자에서 불안 장애를 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
불안 장애는 과도한 두려움과 불안 및 관련 행동 장애의 특색을 공유하는 정신 장애의 범주이다. 상이한 불안 장애는 구별되는 증상 프로파일을 갖고 있으며, 주요 유형은 다음을 포함한다: 범불안 장애 (GAD), 불안 발작 (공황 장애), 강박 장애 (OCD), 공포증, 사회 불안 장애, 및 외상 후 스트레스 장애 (PTSD).
총괄하여, 불안 장애는 미국에서 가장 흔한 정신 장애 중 하나이며, 약 18%의 미국 성인 인구에서 12개월 유병률을 가지며, 약 4%의 미국 성인 인구가 중증으로 분류된 불안 장애를 갖는다. (http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/prevalence/any-anxiety-disorder-among-adults.shtml). 불안 장애는 또한 세계적으로 공통적인 건강 문제이며 - 최근의 조사 결과에 따르면 임상 불안이 북미, 서유럽 및 호주/뉴질랜드 인구의 약 10%, 중동 인구의 약 8% 및 아시아 인구의 6%에 영향을 미친다는 것으로 나타났다 (Baxter, A.J. et al., Global prevalence of anxiety disorders: a systematic review and meta-regression. Psychol. Med. 2013 43:897-910.
불안 장애를 가진 환자는 신체적, 정서적, 인지적 및 행동적 증상의 조합을 전형적으로 경험한다. 다수의 상이한 약물이 현재 불안 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 데 사용된다. 불안 장애를 가진 많은 사람들이 우울증을 또한 앓고 있기 때문에, 항우울제 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)가 빈번히 사용된다. 불안 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 의약은 다음을 포함한다: 불안 공황 발작, 또는 극심한 두려움과 걱정을 줄이는 데 도움이 될 수 있는 항불안 의약, 예컨대 벤조디아제핀; 및 불안의 신체적 증상 예컨대 불안한 상황에서 빠른 심장 박동, 흔들림, 떨림 및 홍조를 제어하는 데 유용할 수 있는, 베타-차단제, 예컨대 프로프라놀롤 및 아테놀롤. 그러나, 현재 사용되는 의약 중 어느 것도 최적의 효능 및 부작용 프로파일을 갖고 있지 않다.
불안 장애의 증상을 치료하는 데 있어서 개선된 효능 및/또는 더 낮은 부작용의 잠재력을 제공하는 추가의 의약 및 방법을 확인할 필요성이 여전히 있다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 (화합물 I)의 히드로클로라이드 염이, 6주의 치료에 걸쳐 해밀턴 불안 등급화 척도(Hamilton Anxiety Rating Scale) (HAM-A)에서 기준선으로부터의 변화에 측정된 바와 같이 주요 우울 장애 (MDD)를 가진 성인 대상체의 코호트에서 위약과 비교하여 불안 증상을 감소시켰음을 나타내는 임상 데이터를 기반으로 한다.
Figure pat00001
HAM-A 척도는 문헌 [Hamilton M: The assessment of anxiety states by rating. British Journal of Medical Psychology. 32:50-55, 1959]에 기재되어 있다.
화학적 명칭 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드를 갖는 화합물 I의 이러한 히드로클로라이드 염은, MIN-117 (이전에 SON-117 및 Wf-516으로 공지됨)로 명명되며, 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 위해 미네르바 뉴로사이언시즈(Minerva Neurosciences) (매사추세츠주 월섬)에 의해 임상 개발 중이다. MIN-117 약물 물질은 (2S) 배위, C25H25Cl2N3O4·HCl의 분자식 및 538.85의 분자량을 가진 거울상 이성질체이다. 이러한 시험용 작용제는 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체 및 세로토닌 도파민 재흡수 둘 다에서 길항제로서 거동할 뿐만 아니라, α1A- 및 α1B-아드레날린작동성 수용체에 대해 친화도를 갖는 것으로 기재되어 있다 (미네르바 뉴로사이언시즈, 인크., 형태 10K, 2016년 3월 14일).
화학식 II의 화합물 (화합물 II)은 MIN-117 (M1)의 주요 대사산물이다:
Figure pat00002
화합물 II의 화학명은 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-히드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올이다. 화학식 I 및 II의 화합물은 유사한 수용체 및 친화도 결합 프로파일을 가지므로, 화학식 I 및 II의 화합물은 불안 장애를 앓고 있는 인간 대상체에게 투여시 유사한 노출을 가질 것으로 예상된다. 따라서, 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 단리된 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은, MIN-117에 대해 유용한 것으로 밝혀진 바와 유사한 용량으로 이러한 대상체에서 불안 증후군의 감소를 초래할 것으로 예상된다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 조성물, 방법, 또는 용도에서, 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 단리된 형태, 예를 들어, 정제된 형태이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 (화합물 I), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물이며, 여기서 방법은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 상기 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 II의 화합물 (화합물 II), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물이며, 여기서 방법은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 상기 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 mg 내지 3 mg 미만, 약 0.2 mg 내지 약 2.9 mg, 약 0.3 mg 내지 약 2.8 mg, 약 0.4 mg 내지 약 2.7 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.6 mg, 약 0.6 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg 및 약 0.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량이다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.75 mg, 약 0.25 내지 약 0.75 mg 및 약 0.45 mg 내지 약 0.55 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량이다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg; 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg; 및 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 화합물 I, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 화합물 II, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 I 또는 화합물 II, 또는 화합물 I 또는 화합물 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은, 약 0.1 mg 내지 3 mg 미만; 약 0.2 mg 내지 약 2.9 mg; 약 0.3 mg 내지 약 2.8 mg, 약 0.4 mg 내지 약 2.7 mg; 약 0.5 mg 내지 약 2.6 mg; 약 0.6 mg 내지 약 2.5 mg; 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg; 및 약 0.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량으로 경구 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 I 또는 화합물 II, 또는 화합물 I 또는 화합물 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg; 약 0.1 mg 내지 약 1 mg; 약 0.1 mg 내지 약 0.75 mg; 약 0.25 내지 약 0.75 mg; 및 약 0.45 mg 내지 약 0.55 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량으로 경구 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 I 또는 화합물 II, 또는 화합물 I 또는 화합물 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg; 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg; 및 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 총 1일 용량으로 경구 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용의 상기 조성물 또는 방법으로 치료되는 대상체는 동반이환 정신 장애로 진단받은 바 있다. 한 실시양태에서, 동반이환 정신 장애는 우울증-관련 기분 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 동반이환 정신 장애는 주요 우울 장애 (MDD)이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용의 상기 조성물 또는 방법으로 치료되는 대상체는 우울증-관련 기분 장애로 진단받은 적이 없다.
본 개시내용의 상기 측면 중 어느 한 측면의 일부 실시양태에서, 불안 장애는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정 공포증(Specific Phobia), 사회 불안 장애 (사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 명시자(Panic Attack Specifier), 광장공포증, 범불안 장애, 물질/의약-유도 불안 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 불안 장애, 기타 특정된 불안 장애, 비특정된 불안 장애, 강박 장애 (OCD), 신체 추형 장애, 저장강박 장애(Hoarding Disorder), 발모벽(Trichotillomania) (모발-뽑기 장애(Hair-Pulling Disorder)), 피부 벗기기(Excoriation) (피부-뜯기(Skin-Picking)) 장애, 물질/의약-유도 강박 및 관련 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 강박 및 관련 장애, 기타 특정된 강박 및 관련 장애, 비특정된 강박 및 관련 장애, 반응성 애착 장애, 탈억제 사회 관여 장애(Disinhibited Social Engagement Disorder), 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 적응 장애, 기타 특정된 외상- 및 스트레스인자-관련 장애(Other Specified Trauma- and Stressor-Related Disorder), 비특정된 외상- 및 스트레스인자-관련 장애. 한 실시양태에서, 대상체는 미국 정신과 학회(American Psychiatric Association) (DSM)에 의해 발행된 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)에 제시된 기준을 기반으로 한 이들 불안 장애 중 하나로 진단받는다. 한 실시양태에서, DSM는 2000년 (DMS-IV-TR)에 발행된 제4판 또는 2013년 (DSM-5)에 발행된 제5판이다.
본 개시내용의 상기 측면 중 어느 한 측면의 일부 실시양태에서, 화합물 I 또는 화합물 II는 대상체에게 적어도 하나의 불안 증상의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키기 위해 충분한 길이의 제1 치료 기간 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 기간은 적어도 2주, 적어도 4주, 또는 적어도 6주이다. 한 실시양태에서, 불안 증상은 불안의 신체적 증상, 불안의 정서적 증상, 불안의 행동적 증상 또는 불안의 인지적 증상이다.
본 개시내용의 상기 측면 중 어느 한 측면의 일부 실시양태에서, 대상체가 제1 치료 기간 동안에 적어도 하나의 불안 증상의 감소를 경험한다면, 치료 유효 용량의 화합물 I 또는 화합물 II의 투여가 적어도 12주, 적어도 24주, 적어도 48주 또는 대상체가 불안 장애로부터 완화 상태에 있는 것으로 결정되는 때까지의 제2 치료 기간 동안 계속된다.
본 개시내용의 상기 측면 중 어느 한 측면의 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 적어도 18세이며, 한편 본 개시내용의 상기 측면 중 어느 한 측면의 다른 실시양태에서, 인간 대상체는 18세 미만이다.
본 개시내용의 상기 측면 중 어느 한 측면의 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 이전에 항불안 약물로 치료받은 적이 없다. 본 개시내용의 상기 측면 중 어느 한 측면의 다른 실시양태에서, 인간 대상체는 불충분한 반응 경험 및/또는 견딜 수 없는 부작용으로 인해 항불안 약물을 사용한 이전 치료를 중단하였다.
본 개시의 다른 특색 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 개시내용의 전술한 요약, 뿐만 아니라 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 경우 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 위약 (실선), 2.5 mg MIN-117 (긴 대시기호) 또는 0.5 mg MIN-117 (짧은 대시기호)의 1일 1회 투여로 6주에 걸쳐 치료된 MDD 환자의 집단에서 총 HAM-A 점수 (y-축)에서 기준선으로부터의 평균 변화를 나타내는 그래프이다
하기 제시된 실시예에 기재된 바와 같이, 화합물 I은 불안 치료에서 임상 활성을 갖는 것으로 나타났다. 따라서 다양한 불안 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 포괄된다.
미국 특허 6,720,320은 화합물 I 및 화합물 II를 포함한 대다수의 페녹시프로필아민 화합물 및 유도체가 5-HT 재흡수 억제 활성 뿐만 아니라 5-HT1A 수용체에 대한 선택적 친화도 및 그에 대항하는 길항 활성을 갖는 것으로 개시하고 있다. 이 시험관내 활성을 기반으로, 미국 특허 6,720,320은 이들 화합물 모두가 불안 신경증, OCD, 공황 장애, 사회 불안 장애 (사회 공포증) 및 PTSD를 포함한, 중추 신경계의 다수의 5-HT 매개 질환의 치료를 위한 그리고 급속 발병 항우울제(rapid onset antidepressant)로서 유용할 것이라고 가정하였다. 그러나, 개시된 화합물 또는 질환 중 어느 하나에 대한 어떠한 동물 모델 데이터도 미국 특허 6,720,320에 함유되어 있지 않다. 특히, 미국 특허 6,720,320은 경구 투여의 경우에 상기 기재된 페녹시프로필아민 화합물의 일반적인 1일 용량이 0.5-10 mg/kg, 바람직하게는 1-5 mg/kg의 체중 기준 용량 범위인 것으로 서술하고 있다.
공개된 특허 출원 (US2014-0206722)은 우울증의 증상을 치료하거나 감소시키기 위한 화합물 I의 용도를 개시하고, 0.001 mg/kg에 근접하는 경구 투여로 선택된 장애의 효과적인 치료가 일어날 수 있음을 교시한다. 그러나, 불안 또는 임의의 불안 장애를 치료하기 위한 화합물 I의 용도는 US2014-0206722에 언급되어 있지 않다
본 발명에 이르러 0.5 mg 및 2.5 mg의 화합물 I의 총 경구 1일 용량이 HAMA-A 척도로 측정된 바와 같은 MDD로 진단받은 환자에서 하나 이상의 불안 증상의 중증도를 감소시킬 수 있으며, 상기 0.5 mg 용량은 2.5 mg 용량보다 총 HAMA-A 점수에서 더 급격한 감소를 나타낸다는 것이 예기치 않게 관찰되었다. 참조로, 70 kg 대상체에 대한 2.5 mg 용량은 미국 특허 6,720,320에 언급된 최저 경구 1일 용량보다 10배 초과 낮은 0.036 mg/kg의 체중-기준 용량에 해당된다.
따라서, 본 개시내용의 목적은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 화합물 I 또는 화합물 II 또는 화합물 I 또는 화합물 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 개시내용의 목적은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화합물 I 또는 화합물 II, 또는 화합물 I 또는 화합물 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물이며, 여기서 방법은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 추가 목적은 불안 장애로 그리고 우울증과 같은 동반이환 정신 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 본 개시내용의 조성물 및 방법을 이용하는 것이다
실시양태에서, 달리 명시되지 않는 한, 화합물 II, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 단리된 형태이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단리된" 또는 표현 "단리된 형태로"는 다른 성분들로부터 실질적으로 분리되는 것을 의미하여 이를 사용하여 화합물은 자연에서 발생하는 것처럼 발견될 수 있다. 화합물은 반드시 정제될 필요 없이 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원의 화학식 I 또는 II의 단리된 화합물 (또는 화합물 I 또는 화합물 II)은 합성된 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 II는 대사산물이며 다른 성분들로부터 단리되며 이를 사용하여 화합물은 자연 환경, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간 또는 적절한 비-인간 포유동물, 예컨대 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 및 낙타의 세포에서 발생하는 것처럼 발견될 수 있다. 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 염, 그의 수화물, 또는 용매화물은 각각 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 또는 99% 이상의 순도를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 불안 장애를 퇴치하기 위한 목적으로 대상체의 관리 및 보살핌을 포함하고 불안 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하기에 충분한 양 및 치료 기간 동안 화합물 I 또는 화합물 II의 투여, 불안 장애의 하나 이상의 증상의 빈도, 강도 또는 중증도를 줄이거나, 추가적인 음성 증상의 발달을 지연시키거나 피하거나, 이들 치료 목적의 임의의 조합을 포함하는 것으로 한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 또는 화합물 II를 사용한 치료의 효과는 기준선 (예를 들어, 화합물 I 또는 화합물 II를 사용한 치료 이전) 및 적어도 한 치료 기간 후에 대상체의 우울증의 중증도를 비교함으로써 평가된다. 한 실시양태에서, 치료 기간은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 또는 적어도 12주이다.
한 실시양태에서, 치료의 효과는 해밀턴 불안 척도(Hamilton Anxiety Scale) (HAM-A)를 사용하여 측정한다. HAM-A는 14개의 항목으로 구성되어 있으며, 각각은 아래 표 1에 나타낸 바와 같은 일련의 증상에 의해 정의된다. 대상체는 0 내지 4의 5-단계 척도를 사용하여 각각의 항목의 심각성(gravity)을 등급화하도록 요구되며, 여기서 0은 존재하지 않음이고 4는 중증이다. 그 다음에 결과를 수집 분석하고 표로 만들어 불안의 중증도를 결정한다: <17의 HAM-A 점수는 경증 불안이며, 18-24의 HAM-A 점수는 경증 내지 중등도 불안이며, 25-30의 HAM-A 점수는 중등도 내지 중증 불안이다.
<표 1>
해밀턴 불안 척도 (HAM-A)
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
총 점수 _______
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 교환하여 사용될 수 있으며, 임의의 연령의 인간을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체는 6세 이상이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 18, 19, 20 또는 21세이다. 대상체는 불안 장애로 진단받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 또 다른 동반이환 정신 장애로 진단받지 않는다. 다른 실시양태에서, 대상체는 동반이환 정신 장애로 진단받는다. 일부 실시양태에서, 동반이환 정신 장애는 우울증-관련 기분 장애이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 또는 방법은 항불안 약물에 치료-경험이 없는 불안 장애로 진단받은 대상체를 치료하는 데 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 항불안 약물은 화합물 I 또는 화합물 II를 함유하지 않고 불안 또는 불안 장애의 치료를 위해 규제 기관에 의해 승인된 임의의 약물이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 또는 방법은 이전에 항불안 약물로 치료받았으나, 예를 들어, 약물이 대상체의 불안 증상을 충분히 제어하지 못했기 때문에 및/또는 대상체가 약물의 부작용을 견딜 수 없었기 때문에, 이러한 치료를 중단한 불안 장애로 진단받은 대상체를 치료하는 데 사용된다.
본원에 포괄된 개시내용의 목적으로, 용어 "불안 장애"는 2000년 (DSM-IV-TR) 및 2013년 (DSM-5)에 각각 발행된 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 제4판 또는 제5판 (the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth or Fifth Editions)에서 불안 장래로 정의된 그러한 병태를 포괄하는 것으로 이해된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법을 사용하여 치료되는 불안 장애의 적어도 하나의 증상은 공황 발작, 불안의 신체적 증상, 불안의 정서적 증상, 불안의 행동적 증상 또는 불안의 인지적 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 불안의 이러한 증상 중 하나 이상을 가진 대상체는 증상(들)이 그 증상이 대상체에 심각한 고통을 야기하고/거나 대상체의 기능을 방해하게 되도록 하는 강도, 지속시간 및 빈도의 수준에 도달하지 않는 한 전형적으로 불안 장애를 갖는 것으로 간주될 것이다.
한 실시양태에서, 불안 장애 증상은 갑작스럽고, 극도의 두려움 및/또는 불편함이 뚜렷한 기간 동안 지속되는, 공황 발작이다. 전형적으로, 대상체가 다음 증상 중 적어도 4 가지를 갖고 있다면 대상체는 공황 발작으로 진단받을 것이다: 심계항진 및/또는 두근거리는 심장; 발한; 떨림 또는 흔들림; 호흡 곤란 또는 지독한 숨가뿜 또는 숨이 막히는 느낌; 질식 느낌; 흉통 또는 불편함, 오심; 어지럼증, 동작이 불안정한, 약간 어지러움, 또는 현기증(faint); 일과성 열감 또는 오한; 저림(numbness) 또는 얼얼한 느낌; 현실감 상실 (비현실성의 느낌), 몰개인화 (자신과 분리된 느낌); 통제력 상실에 대한 두려움; 사망에 대한 두려움. 일부 실시양태에서, 대상체는 공황 발작을 촉발하는 식별 가능한 출처를 갖지 않은, 예기치 않은 (비단서의) 공황 발작을 앓고 있다. 한편 다른 실시양태에서, 대상체는 예상 된 (단서의) 공황 발작, 즉, 명백한 단서 또는 촉발을 가진 발작을 앓고 있다.
한 실시양태에서, 불안 장애 증상은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 신체적 증상이다: 안절부절, 숨가뿜, 질식 느낌, 땀에 젖은 손바닥, 마구 뛰는 심장, 흉통 또는 불편함, 가슴이 벌렁거림("butterflies" in the stomach), 근육 긴장, 떨림, 씰룩거림, 오심, 설사, 어지러움, 현기증, 일과성 열감, 오한, 저림, 얼얼한 느낌, 과장된 놀라움 반응, 두통, 수면 장애 및 피로.
한 실시양태에서, 불안 장애 증상은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 정서적 증상이다: 우려 또는 두려움의 느낌, 고통, 두려움, 신경과민, 압도된 느낌, 공황, 불안, 걱정, 두려움 또는 공포, 신경에 거슬림 또는 초초해함, 화를 잘 냄, 및 아무 생각이 안 나는 것과 같은 느낌.
한 실시양태에서, 불안 장애 증상은 다음으로 이루어진 군으로부터 불안의 선택된 행동적 증상이다: 불안-초래 상황 (예를 들어, 사교 모임) 또는 장소 (예를 들어, 엘리베이터 대신에 계단을 사용)를 피하는 것을 지칭하는, 불안 회피; 불안-초래 상황 또는 장소로부터 탈출; 대상체가 두려운 사건에 대해 배우고, 연습하고, 예상하는 것을 추구하는 대처 전략인 민감화; 대상체가 안전 대상이나 사람에게 과도하게 애착되는 안전 행동 (예를 들어 떨어져 있는 것을 피하기 위해 외출하거나, 집에서 멀어지거나, 학교를 가거나, 일하러 가는 것을 거부함); 건강에 해롭고, 위험하거나 자기-파괴적인 행동에 관여하는 것 (예를 들어 과잉 음주 또는 약물 사용으로 불안을 처리하는 것); 및 불안의 전반적인 수준을 줄이기 위해 매일 활동의 양 및 범위를 제한하도록 강요당한 느낌 (예를 들어, 대상체의 집에 남아 있음).
한 실시양태에서, 불안 장애 증상은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 불안의 인지적 증상이다: 집중 문제 (즉, 과제를 계속하는 어려움); 기억 곤란; 및 우울 증상 (예를 들어, 절망, 무기력, 식욕 부진).
한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 또는 방법은 범불안 장애 (GAD)로 진단받은 인간 대상체를 치료하는 데 사용된다. 한 실시양태에서, 치료되는 GAD의 증상은 만성 걱정, 두려움이나 불안감의 일반적인 느낌, 불안이 제어할 수 없는 것과 같은 느낌, 불확실성을 용납하지 못함, 신경과민, 긴장, 불면증, 오심, 설사, 안절부절 및 피로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 또는 방법은 공황 장애로 진단받은 인간 대상체를 치료하는 데 사용되며, 공황 장애는 반복되며, 예기치 못한 공황 발작이며, 이는 더 많은 발작을 갖는 것에 대한 끊임없는 우려 및 발작의 결과에 대한 걱정에 의해 적어도 1개월 동안 이어짐을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 또는 방법은 공포증으로 진단받은 인간 대상체를 치료하는 데 사용된다. 한 실시양태에서, 공포증은 광장공포증, 특정 공포증 또는 사회 공포증 (예를 들어, 사회 불안 장애)이다. 전형적으로, 대상체는 공포증을 갖는 것으로 진단되는 적어도 6개월 동안 지속되는 증상을 가져야 한다.
광장공포증의 예시적인 증상은 공황 발작이 발생할 경우 어려움의 도피나 도움을 이용할 수 없을 수 있는 비특이적 상황에 대한 극심한 두려움, 불안 및 회피를 포함한다. 전형적으로, 다음 상황 중 적어도 두 가지 상황에서 이들 증상이 발생하면 대상체는 광장공포증으로 진단받는다: 대중 교통 이용, 열린 공간에 있는 것, 밀폐된 공간에 있는 것, 줄을 서는 것 또는 군중 속에 있는 것, 혼자 집 밖에 있는 것.
특정 공포증의 예시적인 증상은 물체 또는 상황, 예컨대 비행, 높이, 주사, 동물에 의해 제기되는 임의의 실제 위험에 비해 과중한 특정 물체 또는 상황의 극심한 두려움, 불안 및 회피를 포함한다.
사회 공포증의 예시적인 증상은 다른 사람들에 의해 면밀히 조사되거나 부정적으로 판단될 가능성이 있는 사회적 상황에 대한 극심한 두려움, 불안 및 회피를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 또는 방법은 선택적 함구증으로 진단된 인간 대상체를 치료하는 데 사용되며, 선택적 함구증은 말하기가 예상되는 특정 상황에서, 전형적으로 적어도 1개월 동안, 말하는 것에 대한 지속적인 거절을 특징으로 한다
본 개시내용의 조성물 및 방법은 불안 장애 및 우울증-관련 기분 장애 둘 다로 진단받은 환자에서 불안의 하나 이상의 증상을 치료하는 데 또한 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 우울 관련 기분-관련 장애는 주요 우울 장애, 지속적인 우울 장애, 양극성 장애와 연관된 우울증, 기분저하 장애, 순환성 장애(cyclothymic disorder), 및 물질-유도 기분 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화합물 I 또는 화합물 II, 또는 화합물 I 또는 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 이용한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 적어도 하나의 불안 증상의 존재 및/또는 중증도를 기준선과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 40%, 또는 적어도 80% 만큼 감소시키는데 효과적인 양을 의미한다. 대상체에서의 불안 증상은 HAM-A 척도, 상태-특성 불안 검사(State-Trait Anxiety Inventory) (STAI, 마인드 가든(Mind Garden)로부터 입수 가능함, 캘리포니아주 94025 멘로 파크 스위트 215 오크 그로브 애비뉴 855, http://www.mindgarden.com/index.htm), 벡 불안 검사(Beck Anxiety Inventory) (BAI, www.pearsonassessments.com에서 입수 가능함), 병원 불안 및 우울 척도-불안(Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety) (HADS-A, 다음으로부터 입수 가능함: 엔퍼 넬슨(Nfer Nelson), 영국 런던 W4 5TF 치스윅 하이로드 414 더 치스윅 센터, www.nfer-nelson.co.uk)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에서 일반적으로 허용된 임의의 측정 툴을 사용하여 측정될 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 방법의 일부 실시양태에서, 불안 장애로 진단받은 대상체에게 투여되는 화합물 I 또는 화합물 II의 용량은 기준선으로부터 총 HAMA-A 점수를 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주 또는 적어도 6주 치료 후 적어도 25%, 적어도 50%, 또는 적어도 75% 만큼 감소시키는데 효과적이다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 본원에 구체적으로 기재된 총 1일 용량 중 어느 한 용량의 경구 투여와 실질적으로 동등한 용량의 화합물 I 또는 화합물 II를 제공하는 방식으로 제제화되며 대상체에게 투여된다. 통상의 기술자는 이러한 기능적 동등성을 제공할 제제 및 투여 경로를 용이하게 선택할 수 있다.
본 개시내용은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화합물 I 또는 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도를 또한 제공한다. 예를 들어, 의약은 경구 투여에 적합하다. 예를 들어, 의약은 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 화합물 I의 총 1일 용량에 상응하는 치료 유효량의 화합물 I을 갖는다.
치료 의사가 치료될 대상체의 건강 및 병태, 뿐만 아니라 치료의 원하는 결과에 기초하여 그 또는 그녀가 적절하다고 여기는 상기 지침 내에서 용량 및 투여 요법을 선택할 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 치료 의사는 화합물 I 또는 화합물 II의 치료 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 요법을 시작하고 목표 치료 유효 용량까지 적정할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량은 단일 용량으로 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 약 X 값 내지 약 Y 값의 범위로서 인용된 정량적 표현은 X 및 Y 각각 보다 10% 더 높거나 낮은 임의의 값을 포함하며, X와 Y 사이에 있는 임의의 수치를 또한 포함한다. 따라서, 예를 들어, 약 0.5 mg의 용량은 0.45 내지 0.55 mg의 용량을 포함한다.
본원에서 화합물 I 및 화합물 II에 대한 모든 언급은 달리 명시되지 않는 한 그의 모든 제약상 허용되는 염 및 모든 용매화물 및 대안적인 물리적 형태를 포함한다. 화합물 I에 대해 본원에 인용된 모든 용량은 달리 명시되지 않는 한, 조성물 중의 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 또는 임의의 부형제보다는, 화합물 I의 유리 염기의 중량을 기준으로 한다. 유사하게, 화합물 II에 대해 본원에 인용된 모든 용량은 달리 명시되지 않는 한, 조성물 중의 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 또는 임의의 부형제보다는, 화합물 II의 유리 염기의 중량을 기준으로 한다. 추가로, 본원에 인용된 모든 용량의 화합물 I 또는 II는 달리 명시되지 않는 한 고정 용량 (예를 들어, 환자의 체중에 의존하지 않음)이다.
본 개시내용에 따른 치료적 투여를 위해, 화합물 I 또는 화합물 II는 그의 유리 염기의 형태로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 제약상 허용되는 염의 형태로 사용된다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물 I의 형태는 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물 II의 형태는 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-히드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드이다.
화합물 (I) 및 화합물 (II)는 관련 과학 문헌 또는 그 분야의 표준 참조 교과서로부터 수득될 수 있는 바와 같이, 보호 기의 사용을 포함한, 유기 분자의 제조 및 관능기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 임의의 하나 또는 몇몇 출처에 제한되지는 않긴 하지만, 유기 합성에 대한 인정된 참조 교과서는 다음을 포함한다: Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999. 화합물 (I)을 제조하는 방법은 미국 특허 번호 6,720,320에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 화합물 I 또는 화합물 II와 제약상 허용되는 산의 대안적인 염, 예를 들어, 팔미트산, 브로민화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 살리실산, 시트르산, 옥살산, 락트산, 말산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔 술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 기능성 유기 염기 및 산으로부터 유래된 염을 치료적 투여에 또한 이용할 수 있다.
대안적인 결정질 형태, 비정질 형태 및 다형체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 바와 같은 모든 용매화물 및 모든 대안적인 물리적 형태의 화합물 I, 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가, 또한 본 개시내용의 범위에 속하며, 본원에서 화학식 I 또는 II의 화합물 (또는 화합물 I 또는 화합물 II)에 대한 모든 언급은 모든 제약상 허용되는 염, 및 모든 용매화물 및 그의 대안적인 물리적 형태를 포함한다.
치료적 투여를 위해, 화합물 I 또는 화합물 II, 또는 화합물 I 또는 II의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, HCl 염은 순수한 형태로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 체내 활성 성분의 유효 수준을 제공하는 임의의 적합한 제약상 허용되고 유효한 조성물로 제제화될 것이다.
화합물 또는 조성물과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는"은, 화합물 또는 조성물의 생체이용률을 촉진시키거나 증진시키기 위해 대상체 내의 화합물의 용해도 또는 이용률을 증가시키거나 증진시킬 수 있는 화합물 또는 조성물의 형태를 지칭한다. 한 실시양태에서, 본원의 개시내용은 본원에 구체화되는 화합물 및 조성물의 제약상 허용되는, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 비정질 고체를 또한 포괄한다. 예를 들어, 용어 "제약상 허용되는 염"은, 화합물 및/또는 조성물의 용해 및 생체이용률을 촉진시키기 위해, 예를 들어, 환자의 위장관의 위액에서 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제시되는 본원의 조성물 중 하나 이상의 염 형태를 기재하는 것이다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 염은 제약 분야에서 널리 공지된 수많은 다른 산 중에서, 알칼리 금속 예컨대 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로부터 유래된 것들을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염은 본 개시내용에 의해 포괄된 카르복실산 및 유리 산 포스페이트 함유 조성물의 중화 염으로서 특히 바람직하다. 용어 "염"은 본 개시내용에 의해 포괄된 화합물의 용도와 일치하는 임의의 염을 의미하는 것으로 한다. 화합물이 우울증의 치료를 포함하여 제약 적응증에서 사용되는 경우에, 용어 "염"은 약제로서의 화합물의 용도와 일치하는, 제약상 허용되는 염을 의미하는 것으로 한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제약상 허용되는 유도체" 또는 "유도체"는, 환자에게 투여시, 본 화합물 또는 본 화합물의 활성 대사산물을 직접 또는 간접적으로 제공하는 임의의 제약상 허용되는 전구약물 형태 (예컨대 에스테르 또는 에테르 또는 다른 전구약물 기)를 기재한다.
상기 제시된 바와 같이, 조성물은 조성물 중 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 앞서 언급한 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하기 위해 사용되는 산은 무독성 산 부가 염, 즉, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 그 중에서도 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것들이다.
한 실시양태에서, 조성물은 본 화합물의 염기 부가 염을 포함한다. 본질적으로 산성인 본 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 함께 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 무독성 염기성 염은 이러한 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 그 중에서도 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유래된 것들, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염 예컨대 N-메틸글루카민 (메글루민), 및 제약상 허용되는 유기 아민의 저급 알칸올암모늄 및 기타 염기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 제약상 허용되는 염 또는 복합체는 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 만약에 있다면, 최소한의 바람직하지 않은 독성학적 영향을 나타내는 염 또는 복합체 (예를 들어, 용매화물, 다형체)를 지칭한다. 이러한 염의 비제한적인 예는 (a) 무기산 (예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염; (b) 아연, 칼슘, 비스무스, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨 등과 같은 다가 금속 양이온으로, 또는 N,N-디벤질에틸렌-디아민, 암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온으로 형성된 염기 부가 염; 또는 (c) (a)와 (b)의 조합물; 예를 들어, 탄닌산아연 염 등이다.
화합물의 변형은 활성 종의 용해도, 생체이용률 및 대사율에 영향을 미쳐, 활성 종의 전달에 대한 제어를 제공할 수 있다. 추가로, 변형은 화합물의 항불안 활성에 영향을 미칠 수 있으며, 일부 경우에 모 화합물에 대한 활성을 증가시킬 수있다. 이는 유도체를 제조하고 본원에 포괄된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법에 따라 그 활성을 시험함으로써 쉽게 평가할 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있으며 제어-방출 제제로 또한 투여될 수 있다. 이들 제약 조성물에서 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체는, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프롤라민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 포괄된 조성물은 경구 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장 내로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 경피, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 포괄된 실시양태의 관점에서, 유효 성분 또는 성분들 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 투여량은 선택된 투여 경로에 기초하여 상향 또는 하향 조정될 수 있다. 더욱이, 임의의 선택된 투여 형태에 대한 활성 성분의 투여량을 최적화하는 것이 바람직할 수 있고, 항불안 화합물의 유효성을 평가하기 위해 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용함으로써 달성될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에 구체화된 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 한 실시양태에서, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 두 가지 비제한적인 예로서, 락토스 및/또는 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구용으로 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
본 개시내용에 의해 포괄된 제약 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 또한 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체 이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수 용액으로서 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 I은 정신 장애의 치료를 위해 지시되는 임의의 다른 의약과 독립적으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 I은 1종 이상의 다른 약물과 함께 투여되어 불안 장애를 치료하거나 우울증-관련 기분 장애를 포함한, 동반이환 의학적 병태를 치료한다. 이러한 다른 의약은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은, 또는 대안으로, 화합물 I의 투여에 대해 상기 기재된 바와 같은, 형태 및 투여량으로 투여되거나 공동-투여될 수 있다. 다른 의약(들)은 원하는 치료 기간 동안에 화합물 I의 전에, 후에, 또는 동시에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 I은 우울증-관련 기분 장애로 진단받고 이미 항우울제 치료를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 II는 정신 장애의 치료를 위해 지시되는 임의의 다른 의약과 독립적으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 II는 1종 이상의 다른 약물과 함께 투여되어 불안 장애를 치료하거나 우울증-관련 기분 장애를 포함한, 동반이환 의학적 병태를 치료한다. 이러한 다른 의약은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은, 또는 대안으로, 화합물 II의 투여에 대해 상기 기재된 바와 같은, 형태 및 투여량으로 투여되거나 공동-투여될 수 있다. 다른 의약(들)은 원하는 치료 기간 동안에 화합물 II의 전에, 후에, 또는 동시에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 II는 우울증-관련 기분 장애로 진단받고 이미 항우울제 치료를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 1종 이상의 비정형 항정신병제와 공동-투여될 수 있다. 비정형 항정신병제의 예는 플루페나진, 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 세르틴돌, 조테핀, 및 페로스피론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 포괄된 바와 같은 조합 요법에서 유용한 항우울제의 예는 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 벤라팍신, 둘록세틴 및 부프로피온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적 실시양태
본 개시내용은 적어도 하기 실시양태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시양태 1: 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 (화합물 I) 또는 화학식 II의 화합물 (화합물 II), 또는 화합물 I 또는 화합물 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물이며,
Figure pat00010
Figure pat00011
여기서 방법은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 상기 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 치료 유효량은
(i) 약 0.1 mg 내지 3.0 mg 미만;
(ii) 약 0.2 mg 내지 약 2.9 mg;
(iii) 약 0.3 mg 내지 약 2.8 mg;
(iv) 약 0.4 mg 내지 약 2.7 mg;
(v) 약 0.5 mg 내지 약 2.6 mg;
(vi) 약 0.6 mg 내지 약 2.5 mg,
(vii) 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg; 및
(viii) 약 0.5 mg
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량인
조성물.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 치료 유효량이
(i) 약 0.25 mg 내지 약 2.5 mg;
(ii) 약 0.25 mg 내지 약 1.5 mg;
(iii) 약 0.25 내지 약 1.0 mg;
(iv) 약 0.25 mg 내지 약 0.75 mg;
(v) 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg;
(vi) 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg; 및
(vii) 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량인
조성물.
실시양태 3: 실시양태 1 또는 2에서, 약 0.5 mg의 화합물 I 또는 화합물 II를 포함하는 조성물.
실시양태 4: 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드 또는 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-히드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드를 포함하는 조성물.
실시양태 5: 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드를 포함하는 조성물.
실시양태 6: 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 (화합물 I) 또는 화학식 II의 화합물 (화합물 II), 또는 화합물 I 또는 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 경구 투여하는 것을 포함하며,
Figure pat00012
Figure pat00013
여기서 치료 유효량은
(i) 약 0.1 mg 내지 3.0 mg 미만;
(ii) 약 0.2 mg 내지 약 2.9 mg;
(iii) 약 0.3 mg 내지 약 2.8 mg;
(iv) 약 0.4 mg 내지 약 2.7 mg;
(v) 약 0.5 mg 내지 약 2.6 mg;
(vi) 약 0.6 mg 내지 약 2.5 mg,
(vii) 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg; 및
(viii) 약 0.5 mg
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량인,
불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법.
실시양태 7: 실시양태 6에 있어서, 치료 유효량이
(i) 약 0.25 mg 내지 약 2.5 mg;
(ii) 약 0.25 mg 내지 약 1.5 mg;
(iii) 약 0.25 내지 약 1.0 mg;
(iv) 약 0.25 mg 내지 약 0.75 mg;
(v) 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg;
(vi) 약 0.1 mg 내지 약 0.75 mg; 및
(vii) 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 8: 실시양태 6 또는 7에 있어서, 치료 유효량이 약 0.5 mg인 방법.
실시양태 9: 실시양태 6 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 투여되는 화합물 I의 형태가 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드인것인 방법.
실시양태 10: 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법을 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 (화합물 I) 또는 화학식 II의 화합물 (화합물 II) 또는 화합물 I 또는 화합물 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며,
Figure pat00014
Figure pat00015
여기서 방법은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 상기 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 치료 유효량은
(i) 약 0.1 mg 내지 3.0 mg 미만;
(ii) 약 0.2 mg 내지 약 2.9 mg;
(iii) 약 0.3 mg 내지 약 2.8 mg;
(iv) 약 0.4 mg 내지 약 2.7 mg;
(v) 약 0.5 mg 내지 약 2.6 mg;
(vi) 약 0.6 mg 내지 약 2.5 mg,
(vii) 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg; 및
(viii) 약 0.5 mg
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량인
용도.
실시양태 11: 실시양태 10에 있어서, 치료 유효량이
(i) 약 0.25 mg 내지 약 2.5 mg;
(ii) 약 0.25 mg 내지 약 1.5 mg;
(iii) 약 0.25 내지 약 1.0 mg;
(iv) 약 0.25 mg 내지 약 0.75 mg;
(v) 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg;
(vi) 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg; 및
(vii) 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량인
용도.
실시양태 12: 실시양태 10 또는 11에서, 약 0.5 mg의 화합물 I 또는 화합물 II를 포함하는 용도.
실시양태 13: 실시양태 10 내지 12 중 어느 한 실시양태에서, 조성물이 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드 또는 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-히드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드를 포함하는 것인 용도.
실시양태 14: 실시양태 10 내지 13 중 어느 한 실시양태에서, 조성물이 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드를 포함하는 것인 용도.
실시양태 15: 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 동반이환 정신 장애로 진단받은 바 있는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 16: 실시양태 15에 있어서, 동반이환 정신 장애가 우울증-관련 기분 장애인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 17: 실시양태 16에 있어서, 동반이환 정신 장애가 주요 우울 장애것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 18: 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 동반이환 정신 장애로 진단받은 적이 없는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 19: 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불안 장애가 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정 공포증, 사회 불안 장애 (사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 명시자, 광장공포증, 범불안 장애, 물질/의약-유도 불안 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 불안 장애, 기타 특정된 불안 장애, 비특정된 불안 장애, 강박 장애, 신체 추형 장애, 저장강박 장애, 발모벽 (모발-뽑기 장애), 피부 벗기기 (피부-뜯기) 장애, 물질/의약-유도 강박 및 관련 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 강박 및 관련 장애, 기타 특정된 강박 및 관련 장애, 비특정된 강박 및 관련 장애, 반응성 애착 장애, 탈억제 사회 관여 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 적응 장애, 기타 특정된 외상- 및 스트레스인자-관련 장애, 비특정된 외상- 및 스트레스인자-관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 20: 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불안 장애 진단이 미국 정신과 학회 (DSM)에 의해 발행된 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼에 제시된 기준을 기반으로 한 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 21: 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 적어도 하나의 불안 증상이 불안의 신체적 증상, 불안의 정서적 증상, 불안의 행동적 증상 또는 불안의 인지적 증상인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 22: 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료가 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주 및 적어도 6주로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 치료 기간 동안 수행되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 23: 실시양태 22에 있어서, 제1 치료 기간이 대상체에서 적어도 하나의 불안 증상의 감소를 유발한다면, 적어도 12주, 적어도 24주, 및 적어도 48주로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료 기간 동안 치료가 계속되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 24: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 대상체가 이전에 항불안 약물로 치료받은 적이 없는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 25: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 대상체가 불충분한 반응 경험 및/또는 견딜 수 없는 부작용으로 인해 항불안 약물을 사용한 이전 치료를 중단한 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 26: 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 대상체가 MDD로 진단받고 (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드가 화합물 I 또는 화합물 II를 포함하지 않는 항우울제와 공동-투여되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 27: 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[b]푸란-4-일옥시]프로판-2-올 모노히드로클로라이드가 1종 이상의 비정형 항정신병제와 공동-투여되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 28: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 I의 총 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 29: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 I의 총 1일 용량이 다중 용량으로, 예를 들어, 1일 2회 또는 1일 3 또는 4회 투여되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 30: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 II의 총 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
실시양태 31: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 II의 총 1일 용량이 다중 용량으로, 예를 들어, 1일 2회 또는 1일 3 또는 4회 투여되는 것인 조성물, 방법, 또는 용도.
본원에 포괄된 실시양태는 하기 실시예를 참조하여 이제 기재된다. 이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며, 본원에 포괄된 개시내용은 결코 이들 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 임의의 그리고 모든 변형을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
실시예 1. MIN-117은 MDD로 진단받은 환자에서 불안 증상을 감소시킨다.
임상 2a상, 다중심, 다국적, 무작위, 이중 맹검, 위약- 및 활성-대조 평행-군(controlled parallel-group) 연구를 수행하여 MDD를 가진 성인 대상체에서 MIN-117의 효능 및 안전성을 조사하였다. 연구의 탐구 목표 중 하나는 6주 치료에 걸쳐 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A)에서의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정된 바와 같이 불안에 대한 위약과 비교된 MIN-117의 효과를 평가하는 것이었다.
연구는 이 동안 대상체가 항우울 의약 또는 다른 정신작용제로부터 워시아웃된 4-주 예비-치료 단계에 뒤이어, 6-주 치료 단계, 그리고 그 다음에 치료 단계의 종료 후 대략 2주에 연구 종료 (EOS) 추적 방문으로 이루어졌다. 0.5 mg 및 2.5 mg 강도의 MIN-117 캡슐을 연구에서 사용하였다. 캡슐은 약물 물질, 락토스, 옥수수 전분, 저 치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스를 함유하는 백색 경질 젤라틴, 및 정수로 제조된 크기 4였다.
(정신병적 특색이 없이, 중등도 내지 중증의 MDD에 대한 DSM-5 진단 기준을 충족한) 84명의 적격 대상체는 1:1:1:1의 비로 무작위화되어, 1일 1회 경구 용량의 위약, MIN-117 0.5 mg, MIN-117 2.5 mg, 또는 활성 비교군으로서 파록세틴 20 mg을 6주 동안 받았다. 파록세틴은 SSRI 부류의 항우울제이며 MDD, OCD, PTSD, 사회 불안 장애, 공황 장애, GAD, 월경전 불쾌 장애 및 폐경기 일과성 열감을 치료하는 데 사용된다. HAM-A 척도는 스크리닝, 기준선, 및 1, 2, 4, 6 주 (또는 조기 탈퇴(early withdrawal)) 및 EOS에서 각각의 대상체 불안의 중증도를 측정하는데 사용되었다.
연구를 위한 포함 및 제외 기준은 이하에 제시되어 있다.
포함 기준
대상체는 이 연구에 참여할 자격이 있기 위해 다음의 포함 기준 모두를 충족하여야 한다:
1. 대상체는 동의서를 읽고 이해하며, 연구-관련 절차를 완료하고, 연구 직원과 의사 소통할 수 있어야 한다.
2. 대상체는 연구 참여에 대한 서면 동의서를 제공하여야 하였으며 언제든지 연구에서 자유롭게 탈퇴할 수 있음을 이해한다.
3. 남성 또는 여성 대상체는 스크리닝 (방문 1)에서, 18세부터 65세까지의 연령이어야 한다.
4. 대상체는 스크리닝 (방문 1)에서 ≥18 내지 ≤ 35 kg/m2의 체 질량 지수 (BMI) [BMI = 체중 (kg)/신장 (m2)]를 갖는다
5. 대상체는 임상 평가 및 MINI, v7.0을 기반으로 한 스크리닝에서 정신병적 특색이 없이, 중등도 또는 중증의 우울증의 진단을 위한 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 - 제5판 (DSM-5) 기준을 충족하여야 한다 (ICD-9 코드 296.32 및 296.33; ICD-10 코드 F33.1 및 F33.2, 각각).
6. 대상체는 현재 에피소드 이전에 우울증의 적어도 하나의 이전의 에피소드의 이력을 갖는다.
7. 지속시간에서 적어도 8주의 현재 주요 우울 에피소드.
8. 대상체는 스크리닝 (방문 1) 및 기준선 (방문 2a)에서 연구원-등급의 MADRS에 대해 ≥ 30의 점수를 가져야 한다.
9. 대상체는 스크리닝 (방문 1) 및 기준선 (방문 2a)에서 연구원-등급의 CGI-S에 대해 ≥ 4의 점수를 가져야 한다.
10. 대상체는 연구원에 의해 평가되고 이력, 신체 검사, 혈액 화학, 혈액학, 소변 검사, 및 심전도 (ECG)에 의해 결정된 바와 같이 어떠한 임상 관련 이상이 없이 연구 참여 전에 일반 건강이 양호하여야 한다.
11. 여성 대상체는 폐경 후이어야 하고, 자궁 절제술 또는 난관 결찰술을 받았거나 달리 임신이 불가능하여야 하거나, 연구의 지속시간 동안 그리고 연구 치료의 마지막 용량 후 90일까지 2 가지 승인된 피임법 (경구 또는 비경구 호르몬 피임 또는 자궁내 장치 또는 장벽에 더하여 살정제)의 지속적 사용에 동의하여야 한다.
12. 남성 대상체는, 이들이 정관 절제술을 받았음에도 불구하고, 연구의 지속시간 동안 그리고 연구의 마지막 용량 후 90일까지 콘돔을 기꺼이 사용하고자 하며, 조사단계 의약 복용에 관해 그의 파트너에게 고지하여야 한다. 정관 절제술을 받지 않은 대상체의 여성 파트너는 연구 치료의 마지막 용량 후 90일까지 승인된 피임법을 사용하는 것에 또한 동의하여야 한다.
제외 기준
다음 기준 중 어느 하나를 충족한 대상체는 이 연구에 참여로부터 제외시켰다:
1. 현재 (활성) 강박 장애 (OCD), 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 신경성 식욕부진증, 또는 신경성 폭식증의 DSM-5 진단.
2. 연구 평가를 방해할 수 있는 중대한 과거 또는 현재의 신경계 또는 신경 외과 장애 (뇌졸증, 중추 신경계 [CNS]-관련 종양, 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 현재 항경련제를 필요로 하는 발작 장애, 뇌 손상 또는 외상의 이력, 또는 신경매독을 포함하나 이에 제한되지는 않음).
3. 조현병 또는 임의의 정신병적 장애, 양극성 장애, 정신 지체, 또는 클러스터 B 인격 장애, 산후 발병된 기분 장애, 신체형 장애, 만성 피로 증후군, 또는 섬유근육통의 이력 또는 현재 진단.
4. 스크리닝 방문 이전 12개월 내에 물질 남용 (알콜 또는 약물) 또는 스크리닝 방문 이전 6개월 내에 물질 의존 (니코틴 및 카페인 제외) 또는 남용 약물에 대한 양성 검사에 대한 DSM-5 기준 충족
5. 자살 시도의 임의의 이력에 의해 평가된 바와 같은 폭력적 행동 또는 자살의 중등도 또는 고위험, 또는 MADRS 항목 10에 대해 > 4의 점수
6. 충분한 지속시간 동안 허가된 용량으로 치료시 개선되지 못함으로 정의된 바와 같은 승인된 항우울제 (파록세틴 포함)로 2회 이상 치료한 경우 불충분한 치료 반응 이력.
7. 광 요법을 포함하여, 스크리닝 방문 이전 6개월 내에 전기경련 요법 (ECT), 경두개 자기 자극법 (TMS), 미주 신경 자극법 (VNS), 또는 임의의 관련된 신경조정인자 요법을 사용한 치료 이력.
8. 연구원의 의견으로, 금지된 병용 의약의 워시아웃에 참여하거나, 중단하여서는 안되는 대상체.
9. 적어도 3개월 동안 지속되지 않았거나, 이 연구 동안에 변화될 수 있는,기초 방문 (무작위화) 이전 1주 내에 심리학적 학습 능력 평가 방법 이외의 심리적 치료 (예를 들어, 인지적 행동 치료, 대인 정신요법, 또는 정신역동 정신요법)를 받는 중.
10. 중대한 과거 또는 현재 대사, 간 (스크리닝 및 기준선에서의 간 기능 검사에서의 > 3X 정상 상한치 [ULN] 포함), 신장, 혈액학, 폐, 심혈관, 대사, 위장관, 또는 비뇨기과 장애.
11. 연구 약물 중 어느 한 약물에 대한 알려진 과민증 또는 약물 또는 다른 중대한 알레르기의 임의의 이력.
12. 사소한 표재성 피부 질환 (즉, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종)을 제외한 지난 5년 내에 악성 질환의 이력.
13. 연구 약물의 경구 장관 흡수 (예를 들어, 위 절제술), 신진 대사 (예를 들어, 간부전), 또는 배설 (예를 들어, 신부전)을 잠재적으로 변경시킬 수 있는 임의의 의학적 병태.
14. 스크리닝 이전에 적어도 3개월 동안 적절한 의약에 의해 안정화되지 않는 한, 갑상선기능저하증 또는 갑상선기능항진증 (정상 갑상선-자극 호르몬 (TSH)은 스크리닝시 필요함).
15. 임신 또는 수유중인 여성.
16. 계획된 치료 시작 (제1일) 전 6개월 내에 실험 약물 사용 또는 실험용 의료 기기 사용.
17. 스크리닝에서 양성 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), 또는 C형 간염 항체, 또는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 1 및 2 항체.
18. 남성의 경우 > 430 msec이고 여성의 경우 > 450 msec인, 프리데리시아(Fridericia)의 공식을 사용하여 심박수를 보정한 QT 간격 값 (QTcF)을 포함한, 연구에서 안전성 문제가 될 수 있는 스크리닝 또는 기준선 방문에서 임상적으로 유의한 심전도 (ECG) 이상을 가진 대상체.
19. 연구원 또는 연구 센터의 직원 (그 연구원 또는 연구 센터의 지시 하에 제안된 연구 또는 기타 연구에 그 직원이 직접 관여한 경우); 또한 그 직원 또는 연구원의 가족 구성원.
20. 법적 능력이 없거나 제한된 법적 능력 또는 고지에 입각한 동의서 제공 불능.
21. 연구원에 의해 예상된 저조한 규정 준수, 및/또는 연구에서 협조 개연성이 낮은 대상체.
연구의 각각의 부문에 배정된 환자의 인구 통계학적 특징에 대한 요약은 하기 표 2에 나타냈다.
<표 2>
인구 통계학
위약 또는 연구 약물로 치료한지 1, 2, 4 및 6 주에 기준선으로부터의 HAM-A 점수의 변화를 도 1에 나타냈다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 연구 약물 각각은 연구 과정에 걸쳐 HAM-A 척도에 의해 측정된 바와 같은 치료 의향 집단(intent to treat population) (ITT)에서 위약과 비교한 불안 증상의 중증도에서 감소를 나타냈으며, MIN-117의 0.5 mg 용량으로 치료받은 환자는 이 유익한 효과의 가장 빠른 개시를 나타냈다 (모든 4 부문에 대해 1주 대 2주 비교). 6주까지, MIN-117의 두 용량 모두는 증상의 중증도를 줄이는 그의 능력면에서 비슷한 것으로 보였다. 두 용량 모두에서의 MIN-117 치료는 내약성이 양호하였다.
비록 연구가 통계적 유의성을 달성하도록 강화되진 않았지만, 이들 결과는 MIN-117이 0.5 mg 또는 2.5 mg의 총 1일 용량에서 하나 이상의 불안 증상의 중증도를 감소시킬 수 있음을 나타내며, 상기 0.5 용량은 치료 시작 후 이미 2주에 위약에 비해 유익한 결과를 달성하였다.
등가물 및 참고문헌에 의한 포함
본 발명은 특정 바람직한 실시양태를 참조하여 본원에 기재되어 있다. 그러나, 본원에 제시된 개시내용에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 그에 대한 특정한 변형이 명백해질 것이므로, 본 발명은 이에 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수형을 또한 포함한다.
본 발명의 설명 중 적어도 일부는, 명확성을 위해, 본 발명의 일부를 또한 포함할 수 있을 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자가 알고 있을 다른 요소를 제거하면서, 본 발명의 명확한 이해와 관련된 요소에 초점을 맞추기 위해 간략화되었음이 이해된다. 그러나, 이러한 요소는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있기 때문에, 그리고 이들이 본 발명의 더 양호한 이해를 반드시 용이하게 하지는 않기 때문에, 이러한 요소에 대한 설명은 본원에 제공되지 않는다.
추가로, 상기 방법이 본원에 제시된 단계의 특정 순서에 의존하지 않는 정도까지, 단계의 특정 순서가 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 개시내용의 방법에 관한 청구범위는 기재된 순서로 그의 단계의 수행에 제한되어서는 안되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그 단계가 다양할 수 있으며 여전히 본 개시내용의 취지 및 범위 내에 남아 있을 수 있음을 용이하게 알 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 참고문헌 및 간행물은 그 전문이 제시된 것처럼 참조로 전적으로 그리고 완전히 포함된다.

Claims (1)

  1. 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에서 불안 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 (화합물 I) 또는 화학식 II의 화합물 (화합물 II), 또는 화합물 I 또는 화합물 II의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물이며,


    여기서 방법은 불안 장애로 진단받은 인간 대상체에게 치료 유효량의 상기 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 치료 유효량은
    (i) 약 0.1 mg 내지 3.0 mg 미만;
    (ii) 약 0.2 mg 내지 약 2.9 mg;
    (iii) 약 0.3 mg 내지 약 2.8 mg;
    (iv) 약 0.4 mg 내지 약 2.7 mg;
    (v) 약 0.5 mg 내지 약 2.6 mg;
    (vi) 약 0.6 mg 내지 약 2.5 mg,
    (vii) 약 0.4 mg 내지 약 0.6 mg; 및
    (viii) 약 0.5 mg
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 I 또는 화합물 II의 총 1일 용량인
    조성물.
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