WO2019124507A1 - 夜間頻尿治療剤 - Google Patents

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methyl
nocturia
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urination
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勝也 瀬川
隆史 黒瀬
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杏林製薬株式会社
キッセイ薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for nocturia.
  • Nocturia is a complaint that must occur one or more times for urination at night, and symptoms (overactive bladder, overactive bladder) caused by overactive bladder (OAB; overactive bladder) Incontinence). Nocturia often causes awakening at night and significantly reduces QOL in close association with sleep disorder (Non-patent Document 1).
  • desmopressin a vasopressin V2 receptor agonist
  • Non-patent document 3 a ⁇ 3 adrenergic receptor agonist
  • bibegron As a compound that is a ⁇ 3 adrenergic receptor agonist similar to mirabegron, bibegron (a compound described in the general formula (1) or (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) ) -Hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide)). It is known (patent document 1).
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for nocturia.
  • the present inventors diligently studied about a therapeutic agent for nighttime frequent urination with higher efficacy and safety.
  • the compound represented by the general formula (1) that is, (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ It was found that methyl) phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide is extremely effective as a therapeutic agent for nocturia at night, completed.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a therapeutic agent for nocturia comprising 6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide as an active ingredient.
  • the therapeutic agent according to [1] wherein the therapeutic agent for nocturia frequently is administered to a subject belonging to a patient group having an average value of the number of nocturnal voidings of 1.0 or more and 1.8 or less.
  • [8] A method of treating nocturia and in a subject in need thereof an effective amount of (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R)] for treating nocturia. -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6- A method comprising administering a carboxamide. [9] The method according to [8], which is administered to a subject belonging to a patient group having an average value of nocturia frequency of 1.0 or more and 1.8 or less.
  • the therapeutic agent of the present invention can be advantageously used as a therapeutic agent for nocturia at night, since it has an excellent reduction effect on the number of times during the night.
  • nocturnal frequent urination means a condition that must occur one or more times for nighttime urination.
  • nighttime means the time to enter the floor for the purpose of sleeping, waking up and leaving the floor.
  • the former is the frequency of urination recorded during the night sleep, and it is necessary to sleep before and after urination.
  • the frequency of urination is used to evaluate the degree of nocturia frequently.
  • treatment means to alleviate or alleviate at least one of a subject's disease or condition.
  • the agent for treating nocturia of the present invention enhances the function of collecting urine by relaxing the bladder, so it is preferable to be used for "nocturia due to a decrease in bladder capacity". It is further preferred that it be used on urine.
  • the nocturia treating agent of the present invention is preferably administered to a human.
  • human includes Asians, whites, blacks, African Americans and Hispanics
  • the agent for treating nocturia according to the present invention is preferably administered to Asians, preferably to Japanese. It is more preferable to be administered to the patient (a significant difference was observed when the agent for treating nocturia frequently of the present invention was administered to Japanese as compared with placebo).
  • the "Asian” in the present specification is synonymous with the term commonly used in clinical trials, and includes, for example, Taiwanese, Korean, Chinese, and Japanese.
  • Japanese is synonymous with terms commonly used in clinical trials, and has a narrower meaning than commonly used definitions based on nationality. More specifically, “Japanese” in the present specification means those whose parents and both grandparents are not foreigners. Therefore, the definition of “Japanese” in the present specification is excluded for those in which at least one of the father or mother is a foreigner and at least one of the grandfather or the grandmother is a foreigner.
  • the "average value of the number of times of night urination" in the present specification means the average value of the number of times of urination between entering the bed for the purpose of sleep, waking up and leaving the bed.
  • the average value indicates 0 or more and 1 or less in the group of healthy persons, and indicates 1.0 or more in the group of patients with frequent frequent urination.
  • the group of patients with higher numbers is the group of patients with frequent nocturia and severe cases.
  • the agent for treating nocturia of the present invention is further effective for patients with mild to severe nocturia, and is preferably administered to subjects belonging to a group of patients having an average number of nocturnal urination times of 1.0 or more. .
  • the average value of the frequency of nighttime urination may be expressed as "the frequency of nighttime average urination”.
  • night once urinating volume means the urination volume per night urination.
  • the “first awakening time” in this specification may also be referred to as Hours of Undisturbed Sleep (HUS), and means the time until first awakening for urination after bedtime.
  • HUS Hours of Undisturbed Sleep
  • the “night first urination volume” in the present specification means the urination volume of the first night urination.
  • a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable additive may be used as a therapeutic agent for nocturia, which contains 8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide as an active ingredient.
  • Pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • additives are not particularly limited as long as they can be used for the preparation of a pharmaceutical preparation, and are described, for example, in the "Pharmaceutical Additives Association” The Pharmaceutical Additives Association of Japan, Pharmaceutical Affairs Journal (2016) ". The thing can be used suitably.
  • salts with pharmaceutically acceptable non-toxic acids include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid And acid addition salts with organic acids such as malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid and palmitic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid
  • organic acids such as malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid and palmitic acid.
  • co-crystals of 1,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide mean co-crystals with commonly used co-crystal formers. Commonly used co-crystal formers include, for example, those described in WO 2004/078163.
  • (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo-4,6 7,8-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present as a hydrate.
  • (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo-4,6 7,8-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a plurality of crystal forms or non-crystals (amorphous), Crystalline forms or non-crystalline forms may be administered.
  • the therapeutic agent of the present embodiment can be administered to a subject such as a human by applying a form and administration route well known in the prior art, for example, powders, tablets, capsules, fine granules, granules
  • the composition can be orally or parenterally administered as a formulation such as syrup, injection, ophthalmic solution, aqueous nasal drop, aqueous ear drop, inhalant solution and the like. That is, the therapeutic agent of this embodiment can be produced, for example, in a dosage form as described above, by mixing the active ingredient with a physiologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent and the like.
  • the daily dose of phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide is for example, in the case of oral administration, it is preferably 10 mg or more and 250 mg or less. More preferably, it is 30 mg or more and 160 mg or less, more preferably 40 mg or more and 150 mg or less, and more preferably 50 mg or more and 100 mg or less.
  • the dose per day may be 50 mg, 62.5 mg, 75 mg, 87.5 mg or 100 mg, more preferably 50 mg, and even if it is increased up to 100 mg depending on the condition Good.
  • the daily dose may be administered once or divided into two or three, but once a day administration is preferable.
  • the daily dose described above is (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) Free when using pharmaceutically acceptable salts, co-crystals or hydrates of phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide Use the value converted to the body.
  • a "free body” is neither a salt, a co-crystal nor a hydrate form, (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy ( Phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide, its molecular formula is C 26 H The compound is 28 N 4 O 3 and has a molecular weight of 444.53.
  • one aspect of the present invention is a method of treating nocturia, which is effective for treating nocturia in a subject in need thereof (6S) -N- [4- (4) ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-] a) A method comprising administering pyrimidine-6-carboxamide.
  • one aspect of the present invention is (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl)] in the manufacture of a medicament for treating nocturia.
  • Methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide relates to the use.
  • (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidine- for treating nocturia is also provided.
  • (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) phenyl] -4-oxo- 4,6,7,8-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide may be used as an active ingredient, and its pharmaceutically acceptable salt or coadministration when administered to a subject. Crystals may be administered.
  • Bibegron (a compound of the general formula (1) or (6S) -N- [4-( ⁇ (2S, 5R) -5-[(R) -hydroxy (phenyl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methyl) ) Phenyl] -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxamide) was prepared according to the method disclosed in WO2009 / 124167. In addition, a preparation to be orally administered to a patient was manufactured by a commonly used additive and manufacturing method.
  • bibegron 50 mg / day or 100 mg / day
  • placebo 50 mg / day or 100 mg / day
  • 50 mg / day or 100 mg / day of bibegron was orally administered in the form of a tablet after breakfast once in a day.
  • the demographic characteristics of the subjects are shown in Table 1. Subject background such as gender, age, BMI, etc. did not differ between each treatment group.
  • the therapeutic effect of vibegron on nocturia in OAB patients was investigated using the urination diary to investigate urination frequency for 3 days before the hospital visit, go to bed for the purpose of sleep, wake up and go out of bed as night time average The frequency of urination was assessed.
  • the evaluation results are shown in Table 2 and FIG.
  • Statistical analysis was performed using a constrained Longitudinal Data Analysis model (cLDA) to estimate the least mean square and two-sided 95% confidence intervals for each group. Furthermore, using the cLDA method, the least squares mean difference and two-sided 95% confidence intervals for the 50 mg and 50 mg placebo groups at each evaluation time were estimated, and the least mean square difference test for the placebo group was performed.
  • cLDA constrained Longitudinal Data Analysis model
  • the numbers in Table 2 are the average of baseline (pre-drug administration) nocturnal frequency, the least mean square of changes in nocturnal frequency at 12 weeks of administration from the baseline, and the change from the vibegron group to the placebo group Represents the least mean square of the difference in quantities, the p-value. The smaller the change amount is than 0, the higher the therapeutic effect. Also, a p value of less than 0.05 indicates that there is a significant difference between the bibegron group and the placebo group.
  • the main subject group is “patients with a non-zero average frequency of voiding frequency” and the other “one or more patients” and “two or more patients” are groups with more frequent nocturia symptoms.
  • the numerical values in FIG. 1 are graphs showing the least mean square ( ⁇ Lsmean) of the amount of change in the number of times of voiding at night from the baseline at 12 weeks of administration.
  • the first awakening time in the patient group where the number of night urinations is 1 or more per day (baseline is 1 or more) is 50 mg of vibegron compared with the placebo group (65.08 minutes) (81.79 minutes) was longer and vibegron 100 mg group (90.95 minutes) was significantly prolonged.
  • the first nighttime voiding volume in the patient group where the number of nighttime voidings is 1 or more per day (baseline is 1 or more) is 50 mg vibegron compared with the placebo group (24.80 mL) There was a significant increase in the group (48.71 mL) and the 100 mg group (71.42 mL).
  • nocturia frequently affects sleep, and considering the reduction of patients' QOL, decreases the frequency of night urination and also increases the volume of first urination during the first night awakening time.
  • Vibegron which prolongs urinaryis, is also promising as a treatment for sleep disorders caused by nighttime urination.
  • desmopressin a vasopressin V2 receptor agonist
  • the group is restricted (Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305, MiniLinmelt OD tablet 60 ⁇ g / MiniLinmelt OD tablet 120 ⁇ g / MiniLinmelt OD tablet 240 ⁇ g Attachment Revised March 2017 (4th Edition).
  • vibegron is a highly safe compound, so it can be administered to more frequent nocturia patients and is an excellent nocturia treatment.

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Abstract

【課題】　本発明は新規な夜間頻尿の治療剤を提供することを目的とする。 【解決手段】　（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを有効成分として含有する夜間頻尿の治療剤。

Description

夜間頻尿治療剤
　本発明は、夜間頻尿の治療剤に関する。
　夜間頻尿とは、夜間排尿のために１回以上起きなければならないという訴えであり、過活動膀胱（ＯＡＢ；ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ　ｂｌａｄｄｅｒ）により生じる症状（尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁）の１つである。夜間頻尿は夜間覚醒を引き起こし、睡眠障害と密接に関連して著しくＱＯＬを低下させる（非特許文献１）。
　現在までに、夜間頻尿治療薬としては、バソプレシンＶ２受容体作動薬であるデスモプレシンが知られているが、水中毒（低ナトリウム血症）等の重篤な副作用リスクがあり、投与可能な患者群は制限されている（非特許文献２）。
　また、β３アドレナリン受容体作動薬であるミラベグロンは、生殖可能な年齢の患者への投与を避ける必要があるなど投与可能な患者群が制限されており（非特許文献３）、夜間頻尿治療作用については、プラセボと比較して日本人について有意な差が認められたとの報告はない（非特許文献４～９）。
　ミラベグロンと同様にβ３アドレナリン受容体作動薬である化合物として、ビベグロン（一般式（１）に記載の化合物、又は（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドと称す。）が知られている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
ＷＯ２００９／１２４１６７
日本排尿機能学会夜間頻尿診療ガイドライン作成委員会（２００９）,夜間頻尿診療ガイドライン　第１版 Neurourol Urodyn 2004;23:302-305、ミニリンメルトＯＤ錠６０μｇ／ミニリンメルトＯＤ錠１２０μｇ／ミニリンメルトＯＤ錠２４０μｇ　添付文書　２０１７年３月改訂（第４版） ベタニス（登録商標）２５ｍｇ／ベタニス（登録商標）錠５０ｍｇ　添付文書　２０１６年３月改訂（第９版） ベタニス（登録商標）錠２５ｍｇ、ベタニス錠（登録商標）５０ｍｇインタビューフォーム、２０１６年改訂版 Neurourology and Urodynamics(2015),34(7),685-692. BJU International(2014),113(6),951-960. International Journal of Urology(2014),21(10),960-967. Neurourology and Urodynamics(2013),32(8),1116-1122. Journal of Urology (New York, NY, United States)(2013),189(4),1388-1395.
　本発明は新規な夜間頻尿の治療剤を提供することを目的とする。
　本発明者は、有効性及び安全性のより高い夜間頻尿治療剤について鋭意検討を行った。その結果、一般式（１）に記載の化合物、すなわち（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドが夜間頻尿の治療剤として極めて有効であることを見出し、本発明を完成した。
　本発明には以下の発明が含まれる。
［１］（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを有効成分として含有する夜間頻尿の治療剤。
［２］前記夜間頻尿の治療剤が、夜間排尿回数の平均値が１．０以上１．８以下の患者群に属する対象に対して投与される、［１］に記載の治療剤。
［３］前記有効成分の１日あたりの投与量が５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下であり、１日１回経口投与される、［１］又は［２］に記載の治療剤。
［４］アジア人に対して投与される、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを有効成分として含有する夜間頻尿の治療剤。
［５］日本人に対して投与される、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを有効成分として含有する夜間頻尿の治療剤。
［６］（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを有効成分として含有する夜間頻尿に伴う睡眠障害の治療剤。
［７］前記夜間頻尿が、夜間多尿を伴わない夜間頻尿である、［１］から［６］のいずれか一つに記載の治療剤。
［８］夜間頻尿を治療する方法であって、それを必要とする対象に、夜間頻尿を治療するのに有効な量の（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを投与することを含む方法。
［９］夜間排尿回数の平均値が１．０以上１．８以下の患者群に属する対象に対して投与される、［８］に記載の方法。
［１０］（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの１日あたりの投与量が５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下であり、１日１回経口投与される、［８］又は［９］に記載の方法。
［１１］夜間頻尿を治療するための医薬の製造における、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの使用。
［１２］夜間排尿回数の平均値が１．０以上１．８以下の患者群に属する対象に対して投与される、［１１］に記載の使用。
［１３］（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの１日あたりの投与量が５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下であり、１日１回経口投与される、［１１］又は［１２］に記載の使用。
［１４］夜間頻尿を治療するための、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
［１５］夜間排尿回数の平均値が１．０以上１．８以下の患者群に属する対象に対して投与される、［１４］に記載の夜間頻尿を治療するための化合物。
［１６］１日あたりの投与量が５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下であり、１日１回経口投与される、［１４］又は［１５］に記載の夜間頻尿を治療するための化合物。
　本発明の治療剤は、優れた夜間排尿回数の低減効果を有するので、夜間頻尿の治療剤として有利に用いることができる。
投与１２週時におけるベースラインからの夜間排尿回数の変化量の最小二乗平均（ΔＬｓｍｅａｎ）を表したグラフである。 ベースラインの夜間排尿回数が１回／日以上の患者群における、投与１２週時におけるベースラインからの夜間一回排尿量の変化量の最小二乗平均（ΔＬＳｍｅａｎ）を表したグラフである。 ベースラインの夜間排尿回数が１回／日以上の患者群における、投与１２週時におけるベースラインからの第一覚醒時間（ＨＵＳ；Ｈｏｕｒｓ ｏｆ Ｕｎｄｉｓｔｕｒｂｅｄ Ｓｌｅｅｐ）の変化量の最小二乗平均（ΔＬＳｍｅａｎ）を表したグラフである。 ベースラインの夜間排尿回数が１回／日以上の患者群における、投与１２週時におけるベースラインからの夜間１回目の排尿量の変化量の最小二乗平均（ΔＬＳｍｅａｎ）を表したグラフである。
　以下、本発明の一つの実施形態について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
　本明細書において、「夜間頻尿」とは、夜間排尿のために１回以上起きなければならない症状を意味する。また、「夜間」とは、睡眠を目的として床に入り、目覚めて床から出るまでの時間を意味する。
　夜間頻尿の程度を表すパラメーターとして、「夜間頻尿の回数」と「夜間排尿回数」が存在する。前者は夜間睡眠中に記録された排尿回数であり、排尿の前後では睡眠していることが必要である。従って、床に入っても眠れずにトイレへ行った回数は「夜間頻尿の回数」には入らない。一方、後者は、寝ようと思い床に入った時点から、起きようと思い起床（床を離れる）した時点までの排尿回数を意味する。従って、床に入り入眠するまでの排尿や、早朝に覚醒し排尿した後、再び寝付くまでの排尿を含む。本明細書においては、夜間排尿回数を用いて、夜間頻尿の程度を評価している。
　本明細書において、「治療」とは、対象の疾病又は病状のうち少なくとも１つを緩和又は軽減することを意味する。
　本発明の夜間頻尿治療剤は膀胱を弛緩させることで蓄尿機能を亢進させるため、「膀胱容量の減少に伴う夜間頻尿」に対して用いられるのが好ましく、「過活動膀胱に伴う夜間頻尿」に対して用いられるのが更に好ましい。
　本発明の夜間頻尿治療剤は、好ましくはヒトに対して投与される。本明細書において、ヒトとは、アジア人、白人、黒人、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニックを含み、本発明の夜間頻尿治療剤は、アジア人に対して投与されるのが好ましく、日本人に対して投与されるのが更に好ましい（本発明の夜間頻尿治療剤を日本人に投与したとき、プラセボと比較して有意な差が認められた）。
　本明細書における「アジア人」は、臨床試験において通常用いられる用語と同義であり、例えば、台湾人、韓国人、中国人、日本人が挙げられる。
　本明細書における「日本人」は、臨床試験において通常用いられる用語と同義であり、一般に用いられる、国籍に基づく日本人の定義よりも狭義である。より具体的にいえば、本明細書における「日本人」とは、両親及び両祖父母が外国人でない者を意味する。よって、父又は母の少なくともいずれか一方が外国人である者、祖父又は祖母の少なくとも一名が外国人である者については、本明細書における「日本人」の定義からは除外される。
　本明細書における「夜間排尿回数の平均値」とは、睡眠を目的として床に入り、目覚めて床から出るまでの間の排尿回数の平均値を意味する。当該平均値は、健常人の集合では０以上１未満を示し、夜間頻尿患者の集合では、１．０以上を示す。数値が高い患者群ほど重症の夜間頻尿患者群である。本発明の夜間頻尿治療剤は、軽症～重症の夜間頻尿患者群にさらに有効であり、好ましくは夜間排尿回数の平均値が１．０以上の患者群に属する対象に対して投与される。より好ましくは当該平均値が１．０以上１．８以下、さらに好ましくは１．２以上１．８以下、特に好ましくは１．３以上１．７以下の患者群に属する対象への投与が挙げられる。なお、「夜間排尿回数の平均値」は「夜間平均排尿回数」と表すこともある。
　本明細書における「夜間一回排尿量」とは、夜間排尿一回あたりの排尿量を意味する。
　本明細書における「第一覚醒時間」とは、ＨＵＳ（Ｈｏｕｒｓ ｏｆ Ｕｎｄｉｓｔｕｒｂｅｄ Ｓｌｅｅｐ）と称することもあり、就寝後排尿のために最初に覚醒するまでの時間を意味する。
　本明細書における「夜間１回目の排尿量」とは、１回目の夜間排尿の排尿量を意味する。
　（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを有効成分として含有する夜間頻尿の治療剤として、薬学的に許容される添加剤を含有した医薬組成物を用いても良い。薬学的に許容される添加剤とは、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤が挙げられる。これらの添加剤としては、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典「日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）」に記載されているものを適宜使用できる。
　なお、「（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを有効成分として含有する」とは、有効成分として（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドが含まれていればよく、対象に投与する際にはその薬学的に許容される塩又は共結晶が投与されてもよい。
　（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの薬学的に許容される塩とは、薬学上許容される非毒性酸（例えば有機酸又は無機酸）との塩を意味する。薬学上許容される非毒性酸との塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
　（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの薬学的に許容される共結晶とは、一般に用いられる共結晶形成物との共結晶を意味する。一般に用いられる共結晶形成物としては、例えば、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが挙げられる。
　さらに、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩は、水和物として存在する場合もある。
　また、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩には、複数の結晶形又は非結晶（アモルファス）が存在することがあるが、いずれの結晶形又は非結晶が投与されてもよい。
　本実施形態の治療剤は、従来薬学的によく知られた形態及び投与経路を適用してヒトなどの対象に投与することができ、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、眼科用液剤、水性点鼻剤、水性点耳剤、吸入液剤等の製剤として経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち本実施形態の治療剤は、有効成分を生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、例えば上述したような剤形で製造することができる。
　本実施形態の治療剤においては、薬効を発揮し、かつ、副作用が低減できるという点で、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの１日あたりの投与量は、例えば経口投与の場合、１０ｍｇ以上２５０ｍｇ以下であることが好ましい。より好ましくは３０ｍｇ以上１６０ｍｇ以下、さらに好ましくは４０ｍｇ以上１５０ｍｇ以下、より好ましくは５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下が挙げられる。１日あたりの投与量として、さらに具体的には、５０ｍｇ、６２．５ｍｇ、７５ｍｇ、８７．５ｍｇ又は１００ｍｇが挙げられるが、より好ましくは、５０ｍｇが挙げられ症状に応じて１００ｍｇまで増量してもよい。１日あたりの投与量は、１回で投与しても、２～３回に分けて投与してもよいが、１日１回投与が好ましい。
　なお、上記の１日あたりの投与量は、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの薬学的に許容される塩、共結晶又は水和物を用いる場合は、フリー体に換算した値を用いる。
　なお、「フリー体」とは、塩、共結晶及び水和物のいずれの形態でもない、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを意味し、分子式はＣ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、分子量は４４４．５３の化合物である。　
　本実施形態によれば、有効性及び安全性に優れた夜間頻尿治療剤の提供が可能となる。
　また、本発明の一態様は、夜間頻尿を治療する方法であって、それを必要とする対象に、夜間頻尿を治療するのに有効な量の（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを投与することを含む方法に関する。
　また、本発明の一態様は、夜間頻尿を治療するための医薬の製造における、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの使用に関する。
　また、本発明の一態様は、夜間頻尿を治療するための、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドに関する。
　これらの態様においても（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドが有効成分として使用されていればよく、対象に投与する際にはその薬学的に許容される塩又は共結晶が投与されてもよい。
　以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例によって本発明の範囲を限定するものではない。
　ビベグロン（一般式（１）に記載の化合物、又は（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）は、ＷＯ２００９／１２４１６７に開示されている方法に準じて製造した。また、患者に経口投与する製剤は、通常用いられる添加剤と製造方法により製造した。
　１２週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験において、ＯＡＢ患者の夜間頻尿に対するビベグロンの効能を評価した。
　日本人のＯＡＢ患者を対象に、ビベグロン（５０ｍｇ／日又は１００ｍｇ／日）又はプラセボのいずれかを１２週間投与した。なお、ビベグロン５０ｍｇ／日又は１００ｍｇ／日は、いずれも１日１回朝食後に錠剤の形態で経口投与した。被験者の人口統計学的特性を表１に示す。性別、年齢、ＢＭＩ等、被験者背景は各投与群の間で差が無かった。
　ＯＡＢ患者におけるビベグロンの夜間頻尿に対する治療効果は、排尿日誌を用いて来院前の３日間の排尿回数を調査し、睡眠を目的として床に入り、目覚めて床から出るまでを夜間として、夜間平均排尿回数を評価した。評価結果を表２及び図１に示す。統計解析はｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ　Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ　Ｄａｔａ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｍｏｄｅｌ（ｃＬＤＡ）を用いて各群の最小二乗平均及び両側９５％信頼区間を推定した。更に、ｃＬＤＡ法を用い各評価時期でのビベグロン５０ｍｇ群及び１００ｍｇ群のプラセボ群に対する最小二乗平均の差及び両側９５％信頼区間を推定し、プラセボ群に対する最小二乗平均の差の検定を実施した。
　表２中の数値は、ベースライン（薬物投与前）の夜間排尿回数の平均、投与１２週時のベースラインからの夜間平均排尿回数の変化量の最小二乗平均、ビベグロン群のプラセボ群との変化量の差の最小二乗平均、ｐ値を表す。なお、変化量が０よりも小さいほど、治療効果が高いことを表す。また、ｐ値が０．０５よりも小さいと、ビベグロン群とプラセボ群との間に有意な差があることを表す。夜間平均排尿回数のベースラインが「０でない患者」を主要な被験者集団とし、その他「１以上の患者」及び「２以上の患者」を夜間頻尿の症状がより顕著な集団として示す。また、図１中の数値は、投与１２週時におけるベースラインからの夜間排尿回数の変化量の最小二乗平均（ΔＬｓｍｅａｎ）を表したグラフである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２及び図１から分かる通り、夜間排尿がある（ベースラインが０でない）患者において、ビベグロン５０ｍｇ群及び１００ｍｇ群はプラセボ群と比較して夜間頻尿に対する有意な治療効果を示した。さらに、夜間排尿回数が１回以上及び２回以上（ベースラインが１以上）である、夜間頻尿の症状がより顕著な集団においても、ビベグロン群は夜間頻尿に対する優れた治療効果を示した。以上より、ビベグロンは夜間頻尿に対して、極めて有効な治療剤となることが見出された。
　図２に示す通り、夜間排尿回数が１回／日以上（ベースラインが１以上）の患者群における夜間一回排尿量は、プラセボ群（＋１９．４２ｍＬ）と比較して、ビベグロン５０ｍｇ群（＋４７．８５ｍＬ）及び１００ｍｇ群（＋５８．１４ｍＬ）の方が有意に増加した。夜間一回排尿量の増加が、夜間排尿回数の減少に寄与した可能性が示唆される。
　また、図３に示す通り、夜間排尿回数が１回／日以上（ベースラインが１以上）の患者群における第一覚醒時間は、プラセボ群（６５．０８分）と比較して、ビベグロン５０ｍｇ群（８１．７９分）の方が長くなり、ビベグロン１００ｍｇ群（９０．９５分）の方が有意に延長した。さらに、図４に示す通り、夜間排尿回数が１回／日以上（ベースラインが１以上）の患者群における夜間１回目の排尿量は、プラセボ群（２４．８０ｍＬ）と比較して、ビベグロン５０ｍｇ群（４８．７１ｍＬ）及び１００ｍｇ群（７１．４２ｍＬ）の方が有意に増加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３から、第一覚醒時間と夜間１回目の排尿量との間には正の相関が認められることがわかる（ビベグロン５０ｍｇ群：ρ＝０．４１９、ビベグロン１００ｍｇ群：ρ＝０．４２３）。また、第一覚醒時間と夜間排尿回数との間には負の相関が認められることもわかる（ビベグロン５０ｍｇ群：ρ＝－０．６７０、ビベグロン１００ｍｇ群：ρ＝－０．６２２）。第一覚醒時間は睡眠の質を確保するために重要であることが報告されており（Eur. Urol. Suppl. 2006; 5: 3-11）、また、睡眠の最初の３時間は睡眠の質に寄与することも示唆されている（Sleep 1991; 14: 294-306）。先述の通り、夜間頻尿は睡眠に大きな影響を与え、患者のＱＯＬを低下させることを考慮すると、夜間排尿回数を減少させ、また、夜間１回目の排尿量を増加させることにより第一覚醒時間を延長させるビベグロンは、夜間排尿に起因する睡眠障害の治療剤としても有望である。
　ベースラインの夜間排尿回数が１回／日以上の患者群を夜間多尿の有無によって比較した。
　夜間多尿を伴わない夜間頻尿患者群における夜間排尿回数は、プラセボ群と比較して、ビベグロン５０ｍｇ群及び１００ｍｇ群の方が有意に減少し、また、夜間一回排尿量は、プラセボ群と比較して、ビベグロン５０ｍｇ群及び１００ｍｇ群の方が有意に増加した。一方、夜間多尿を伴う夜間頻尿患者群における夜間排尿回数は、プラセボ群と比較して、ビベグロン５０ｍｇ群及び１００ｍｇ群の方が減少したものの有意差はなかった。しかしながら、夜間一回排尿量は、プラセボ群と比較して、ビベグロン５０ｍｇ群及び１００ｍｇ群の方が有意に増加した。
　現在までに、夜間頻尿治療薬としては、バソプレシンＶ２受容体作動薬であるデスモプレシンが知られているが、水中毒（低ナトリウム血症）等の重篤な副作用リスクがあり、投与可能な患者群は制限されている（Neurourol Urodyn 2004;23:302-305、ミニリンメルトＯＤ錠６０μｇ／ミニリンメルトＯＤ錠１２０μｇ／ミニリンメルトＯＤ錠２４０μｇ
　添付文書　　２０１７年３月改訂（第４版））。一方で、ビベグロンは安全性が高い化合物であるため、より多くの夜間頻尿患者に投与可能なものであり、優れた夜間頻尿治療剤である。
　本実施形態によれば、（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する新規の夜間頻尿治療剤を提供することが可能であり、産業上有用である。

Claims (3)

  1. 　（６Ｓ）－Ｎ－［４－（｛（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル｝メチル）フェニル］－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを有効成分として含有する夜間頻尿の治療剤。
  2. 　前記夜間頻尿の治療剤が、夜間排尿回数の平均値が１．０以上１．８以下の患者群に属する対象に対して投与される、請求項１に記載の治療剤。
  3. 　前記有効成分の１日あたりの投与量が５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下であり、１日１回経口投与される、請求項１又は２に記載の治療剤。
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