TW201929859A

TW201929859A - 夜間頻尿治療劑

Info

Publication number: TW201929859A
Application number: TW107146477A
Authority: TW
Inventors: 瀨川勝也; 黑瀨隆史
Original assignee: 日商杏林製藥股份有限公司; 日商橘生藥品工業股份有限公司
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2019-08-01
Also published as: SG11202004642YA; US20220347181A1; EP3730141A4; US20210000831A1; CA3085745A1; CN111556753A; WO2019124507A1; PH12020550756A1; TWI802623B; JP7291632B2; EP3730141A1; TWI846430B; US11376253B2; KR20200103034A; JPWO2019124507A1; CN118078835A; TW202333733A

Abstract

本發明之目的在於提供一種新穎之夜間頻尿治療劑。

本發明之夜間頻尿治療劑含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分。

Description

夜間頻尿治療劑

本發明係關於一種夜間頻尿治療劑。

所謂夜間頻尿，係訴說為了夜間排尿而必須起床1次以上，且係由於膀胱過動(OAB，overactive bladder)而產生之症狀(尿意急迫感、頻尿、夜間頻尿、急迫性尿失禁)之一。夜間頻尿引起夜間覺醒，與睡眠障礙密切相關，顯著降低生活品質(QOL，Quality of life)(非專利文獻1)。

迄今為止，作為夜間頻尿治療藥，已知有屬於血管加壓素V2受體促效劑之去氨加壓素，但存在水中毒(低鈉血症)等嚴重之副作用風險，可投予之患者群受到限制(非專利文獻2)。

又，屬於β3腎上腺素受體促效劑之米拉貝隆(Mirabegron)必須避免向可生殖之年齡之患者投予等，可投予之患者群受到限制(非專利文獻3)，關於夜間頻尿治療作用，並無與安慰劑相比而對於日本人確認到顯著差異之報告(非專利文獻4~9)。

作為與米拉貝隆同樣地屬於β3腎上腺素受體促效劑之化合物，已知有維貝隆(Vibegron)(通式(1)所記載之化合物，或稱作(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺)(專利文獻1)。

[化1]

[先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：WO2009/124167

[非專利文獻]

非專利文獻1：日本排尿功能學會夜間頻尿診療指南制定委員會(2009)，夜間頻尿診療指南第1版

非專利文獻2：Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305，迷你寧凍晶(Minirin Melt)口溶(OD，Oral dispersing)錠60μg/迷你寧凍晶口溶錠120μg/迷你寧凍晶口溶錠240μg隨附文件2017年3月修訂(第4版)

非專利文獻3：Betanis(註冊商標)錠25mg/Betanis(註冊商標)錠50mg隨附文件2016年3月修訂(第9版)

非專利文獻4：Betanis(註冊商標)錠25mg、Betanis錠(註冊商標)50mg答疑說明書(Interview-Form)，2016年修訂版

非專利文獻5：Neurourology and Urodynamics(2015), 34(7), 685-692.

非專利文獻6：BJU International(2014), 113(6), 951-960.

非專利文獻7：International Journal of Urology(2014), 21(10), 960-967.

非專利文獻8：Neurourology and Urodynamics(2013), 32(8), 1116-1122.

非專利文獻9：Journal of Urology(New York, NY, United States)(2013), 189(4), 1388-1395.

本發明之目的在於提供一種新穎之夜間頻尿治療劑。

本發明者對有效性及安全性更高之夜間頻尿治療劑進行了銳意研究。結果發現，通式(1)所記載之化合物、即(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為夜間頻尿治療劑極為有效，從而完成了本發明。

本發明包含以下發明。

[1]一種夜間頻尿治療劑，其含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分。

[2]如[1]所記載之治療劑，其中，上述夜間頻尿治療劑係對屬於夜間排尿次數之平均值為1.0以上且1.8以下之患者群之對象進行投予。

[3]如[1]或[2]所記載之治療劑，其中，上述有效成分之每1天之投予量為50mg以上且100mg以下，並且1天1次經口投予。

[4]一種夜間頻尿治療劑，其係對亞洲人進行投予，且含有 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分。

[5]一種夜間頻尿治療劑，其係對日本人進行投予，且含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分。

[6]一種伴隨夜間頻尿之睡眠障礙之治療劑，其含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分。

[7]如[1]至[6]中任一項所記載之治療劑，其中，上述夜間頻尿係不併發夜間多尿者。

[8]一種治療夜間頻尿之方法，其包含向需要治療之對象投予對於治療夜間頻尿為有效量之(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。

[9]如[8]所記載之方法，其係對屬於夜間排尿次數之平均值為1.0以上且1.8以下之患者群之對象進行投予。

[10]如[8]或[9]所記載之方法，其中，(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之每1天之投予量為50mg以上且100mg以下，並且1天1次經口投予。

[11]一種用以治療夜間頻尿之醫藥製造的(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之使用。

[12]如[11]所記載之使用，其係對屬於夜間排尿次數之平均值為1.0以上且1.8以下之患者群之對象進行投予。

[13]如[11]或[12]所記載之使用，其中(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之每1天之投予量為50mg以上且100mg以下，並且1天1次經口投予。

[14]一種用以治療夜間頻尿之(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。

[15]如[14]所記載之用以治療夜間頻尿之化合物，其係對屬於夜間頻尿次數之平均值為1.0以上且1.8以下之患者群之對象進行投予。

[16]如[14]或[15]所記載之用以治療夜間頻尿之化合物，其每1天之投予量為50mg以上且100mg以下，並且1天1次經口投予。

本發明之治療劑由於具有優異之降低夜間排尿次數之效果，故可有利地用作夜間頻尿治療劑。

圖1係表示投予12週時之距基準線之夜間排尿次數變化量之最小均方根(△Lsmean)之圖。

圖2係表示基準線之夜間排尿次數為1次/天以上之患者群之投予12週時之距基準線之夜間一次排尿量之變化量之最小均方根(△LSmean)之圖。

圖3係表示基準線之夜間排尿次數為1次/天以上之患者群之投予12週時之距基準線之第一覺醒時間(HUS，Hours of Undisturbed Sleep)之變化量之最小均方根(△LSmean)之圖。

圖4係表示基準線之夜間排尿次數為1次/天以上之患者群之投予12週時之距基準線之夜間第1次排尿量之變化量之最小均方根(△LSmean)之圖。

以下，詳細說明本發明之一實施形態，但本發明並非限定於此。

於本說明書中，所謂「夜間頻尿」，意指為了夜間排尿而必須起床1次以上之症狀。又，所謂「夜間」，意指以睡眠為目的而就寢直至睡醒後離床之時間。

作為表示夜間頻尿程度之參數，存在「夜間頻尿次數」與「夜間排尿次數」。前者係夜間睡眠中記錄之排尿次數，必須於排尿前後睡眠。因此，即便就寢但未睡眠而去洗手間之次數不屬於「夜間頻尿次數」。另一方面，後者意指自想入睡而就寢之時間點至想起床而起床(離開床)之時間點為止之排尿次數。因此，包含就寢後至入睡為止之排尿、及早晨睡醒排尿後至再次睡著為止之排尿。於本說明書中，使用夜間排尿次數對夜間頻尿之程度進行評估。

於本說明書中，所謂「治療」，意指緩解或減輕對象之疾病或病狀中之至少1種。

本發明之夜間頻尿治療劑係藉由使膀胱鬆弛而使蓄尿功能亢進，故較佳為用於「膀胱容量之減少所併發之夜間頻尿」，進而更佳為用於「膀胱過動所併發之夜間頻尿」。

本發明之夜間頻尿治療劑較佳為對人進行投予。於本說明書中，所謂人，包含亞洲人、白人、黑人、非洲裔美國人、拉美裔美國人，本發明之夜間頻尿治療劑較佳為對亞洲人進行投予，進而較佳為對日本人進行投予(對日本人投予本發明之夜間頻尿治療劑時，與安慰劑相比確認到顯著差異)。

本說明書中之「亞洲人」與臨床試驗中通常使用之用語同義，例如可列舉臺灣人、韓國人、中國人、日本人。

本說明書中之「日本人」與臨床試驗中通常使用之用語同義，較一般使用之基於國籍之日本人之定義更狹窄。更具體而言，本說明書中之「日本人」意指雙親及兩祖父母並非外國人者。因此，關於父親或母親之至少任意一方為外國人者、祖父或祖母之至少一人為外國人者，自本說明書之「日本人」之定義中排除在外。

本說明書中所謂「夜間排尿次數之平均值」，意指以睡眠為目的而就寢至睡醒後離床之間之排尿次數之平均值。關於該平均值，健康人之集合顯示0以上且未滿1，夜間頻尿患者之集合顯示1.0以上。數值越高之患者群係越為重症之夜間頻尿患者群。本發明之夜間頻尿治療劑進而對輕症~重症之夜間頻尿患者群有效，較佳為對屬於夜間排尿次數之平均值為1.0以上之患者群之對象進行投予。可列舉：對屬於更佳為該平均值為1.0以上且1.8以下、進而較佳為1.2以上且1.8以下、特佳為1.3以上且1.7以下之患者群之對象進行投予。再者，「夜間排尿次數之平均值」有時亦表示為「夜間平均排尿次數」。

本說明書中所謂「夜間一次排尿量」，意指夜間排尿每一次之排尿量。

本說明書中所謂「第一覺醒時間」，有時亦稱作 HUS(Hours of Undisturbed Sleep，第一睡眠週期時間)，意指就寢後至為了排尿而最初覺醒為止之時間。

本說明書中所謂「夜間第1次之排尿量」，意指第1次夜間排尿之排尿量。

作為含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分之夜間頻尿治療劑，亦可使用含有藥學上容許之添加劑之醫藥組成物。所謂藥學上容許之添加劑，例如可列舉：賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、穩定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑。作為該等添加劑，只要可使用於醫藥品製劑之製造則無特別限定，例如可適當使用醫藥品添加物事典「日本醫藥品添加劑協會，藥事日報社(2016年)」所記載者。

再者，所謂「含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分」，係只要含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分即可，於向對象投予時亦可投予其藥學上容許之鹽或共結晶。

所謂(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之藥學上容許之鹽，意指與藥學上容許之非毒性酸(例如有機酸或無機酸)之鹽。作為與藥學上容許之非毒性酸之鹽，例如可列舉：與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等礦酸之酸加成鹽，與甲酸、乙酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、棕櫚酸等有機酸之酸加成鹽。

所謂(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之藥學上容許之共結晶，意指與一般使用之共晶形成物之共結晶。作為一般使用之共晶形成物，例如可列舉WO2004/078163所記載者。

進而，(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺或其藥學上容許之鹽亦有作為水合物而存在之情形。

又，對於(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺或其藥學上容許之鹽而言，有存在數種晶形或非晶形(amorphous)之情況，可投予任一種晶形或非晶形。

本實施形態之治療劑可應用習知藥學上已知之形態及投予路徑向人等對象投予，例如，可作為散劑、錠劑、膠囊劑、細粒劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑、眼科用液劑、水性滴鼻劑、水性滴耳劑、吸入液劑等製劑而經口或非經口地進行投予。即，本實施形態之治療劑可將有效成分與生理學上可容許之載體、賦形劑、結合劑、稀釋劑等混合，例如以如上所述之劑型而進行製造。

關於本實施形態之治療劑，就可發揮藥效且降低副作用之方面而言，(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之每1天之投予量，例如於經口投予之情形時，較佳為10mg以上且250mg以下。可列舉更佳為30mg以上且160mg以下，進而較佳為40mg以上且150mg以下，更佳為50mg以上且100mg以下。作為每 1天之投予量，進而具體而言，可列舉50mg、62.5mg、75mg、87.5mg或100mg，但更佳為亦可列舉50mg並根據症狀而增量至100mg。每1天之投予量可1次投予，亦可分成2~3次投予，但較佳為以1天1次之方式進行投予。

再者，上述每1天之投予量於使用(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之藥學上容許之鹽、共結晶或水合物之情形時，使用換算成游離體之值。

再者，所謂「游離體」，意指並非鹽、共結晶及水合物之任一形態之(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，係分子式為C₂₆H₂₈N₄O₃、分子量為444.53之化合物。

根據本實施形態，可提供一種有效性及安全性優異之夜間頻尿治療劑。

又，本發明之一態樣係關於一種治療夜間頻尿之方法，其包含向需要治療之對象投予對於治療夜間頻尿為有效量之(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。

又，本發明之一態樣係關於一種用以治療夜間頻尿之醫藥製造的(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之使用。

又，本發明之一態樣係關於一種用以治療夜間頻尿之(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。

於該等態樣中，只要使用(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分即可，亦可於向對象投予時投予其藥學上容許之鹽或共結晶。

實施例

以下示出實施例而進一步詳細地說明本發明，但並非根據該等實施例而限定本發明之範圍。

Vibegron(通式(1)所記載之化合物，或(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺)係依據WO2009/124167所揭示之方法製造。又，向患者經口投予之製劑係藉由通常使用之添加劑及製造方法進行製造。

於12週之隨機分配、雙重盲檢、安慰劑對照、平行群間比較試驗中，評估維貝隆對OAB患者之夜間頻尿之功效。

以日本人之OAB患者為對象，將維貝隆(50mg/天或100mg/天)或安慰劑之任一種投予12週。再者，維貝隆50mg/天或100mg/天均係1天1次於早餐後以錠劑之形態經口投予。將受驗者之人口統計學特性示於表1。性別、年齡、身體質量指數(BMI，Body Mass Index)等受驗者背景於各投予群之間無差異。

OAB患者之維貝隆對於夜間頻尿之治療效果係使用排尿日誌調查來院前3天之排尿次數，將以睡眠為目的而就寢至睡醒離床為止作為夜間，對夜間平均排尿次數進行評估。將評估結果示於表2及圖1。統計分析係使用約束縱向資料分析模式(cLDA，constrained Longitudinal Data Analysis model)推定各群之最小均方根及兩側95%信賴區間。進而，使用cLDA法推定各評估時期中之維貝隆50mg群及100mg群相對於安慰劑群之最小均方根之差及兩側95%信賴區間，實施相對於安慰劑群之最小均方根之差之檢驗。

表2中之數值表示基準線(藥物投予前)之夜間排尿次數之平均、投予12週時之距基準線之夜間平均排尿次數之變化量之最小均方根、維貝隆群之與安慰劑群之變化量之差之最小均方根、p值。再者，變化量越小於0，表示治療效果越高。又，若p值小於0.05，則表示於維貝隆群與安慰劑群之間存在顯著差異。將夜間平均排尿次數之基準線「不為0之患者」表示為主要之受驗者團體，將其他「1以上之患者」及「2以上之患者」表示為夜間頻尿之症狀更顯著之團體。又，圖1中之數值係表示投予12週時之距基準線之夜間排尿次數之變化量之最小均方根(△Lsmean)之圖表。

由表2及圖1可知，於有夜間排尿(基準線不為0)之患者中，維貝隆50mg群及100mg群與安慰劑群相比顯示出對夜間頻尿之顯著之治療效果。進而，即便於夜間排尿次數為1次以上及2次以上(基準線為1以上)之夜間頻尿之症狀更顯著之團體中，維貝隆群亦顯示對夜間頻尿之優異治療效果。根據以上，發現維貝隆成為對夜間頻尿極為有效之治療劑。

如圖2所示，夜間排尿次數為1次/天以上(基準線為1以上)之患者群之夜間一次排尿量與安慰劑群(+19.42mL)相比，維貝隆50mg群(+47.85mL)及100mg群(+58.14mL)顯著增加。夜間一次排尿量之增加係暗示有助於夜間排尿次數減少之可能性。

又，如圖3所示，關於夜間排尿次數為1次/天以上(基準線為1以上)之患者群之第一覺醒時間，與安慰劑群(65.08分鐘)相比，維貝隆50mg群(81.79分鐘)較長，維貝隆100mg群(90.95分鐘)顯著延長。進而，如圖4所示，關於夜間排尿次數為1次/天以上(基準線為1以上)之患者群之夜間第1次之排尿量，與安慰劑群(24.80mL)相比，維貝隆50mg群(48.71mL)及100mg群(71.42mL)顯著增加。

由表3可知於第一覺醒時間與夜間第1次排尿量之間確認到正相關(維貝隆50mg群：ρ=0.419，維貝隆100mg群：ρ=0.423)。又，亦可知於第一覺醒時間與夜間排尿次數之間確認到負相關(維貝隆50mg群：ρ=-0.670，維貝隆100mg群：ρ=-0.622)。已報告有為了確保睡眠品質而第一覺醒時間係屬重要(Eur.Urol.Suppl.2006；5：3-11)，又，亦暗示睡眠之最初3小時有助於睡眠品質(Sleep 1991；14：294-306)。如上所述，若考慮到夜間頻尿對睡眠產生較大影響，使患者之QOL降低，則藉由減少夜間排尿次數、及增加夜間第1次之排尿量而延長第一覺醒時間之維貝隆，亦有望作為起因於夜間排尿之睡眠障礙之治療劑。

根據夜間有無多尿而對基準線之夜間排尿次數為1次 /天以上之患者群進行比較。

關於不併發夜間多尿之夜間頻尿患者群之夜間排尿次數，與安慰劑群相比，維貝隆50mg群及100mg群顯著減少，又，關於夜間一次排尿量，與安慰劑群相比，維貝隆50mg群及100mg群顯著增加。另一方面，關於併發夜間多尿之夜間頻尿患者群之夜間排尿次數，與安慰劑群相比，維貝隆50mg群及100mg群雖減少，但無明顯差。然而，關於夜間一次排尿量，與安慰劑群相比，維貝隆50mg群及100mg群顯著增加。

迄今為止，作為夜間頻尿治療藥，已知有屬於血管加壓素V2受體促效劑之去氨加壓素，但有水中毒(低鈉血症)等嚴重之副作用風險，可投予之患者群受到限制(Neurourol Urodyn 2004；23：302-305，迷你寧凍晶OD錠60μg/迷你寧凍晶OD錠120μg/迷你寧凍晶OD錠240μg隨附文件2017年3月修訂(第4版))。另一方面，維貝隆係安全性高之化合物，故而可向更多之夜間頻尿患者投予，係優異之夜間頻尿治療劑。

(產業上之可利用性)

根據本實施形態，可提供一種含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺之新穎之夜間頻尿治療劑，其於產業上有用。

Claims

一種夜間頻尿治療劑，其含有(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基}甲基)苯基]-4-側氧-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺作為有效成分。
如請求項1之治療劑，其中，上述夜間頻尿治療劑係對屬於夜間排尿次數之平均值為1.0以上且1.8以下之患者群之對象進行投予。
如請求項1或2之治療劑，其中，上述有效成分之每1天之投予量為50mg以上且100mg以下，並且1天1次經口投予。