JPH07196494A - 強迫性障害および消費性障害を抑制するための医薬組成物 - Google Patents
強迫性障害および消費性障害を抑制するための医薬組成物Info
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- JPH07196494A JPH07196494A JP6314562A JP31456294A JPH07196494A JP H07196494 A JPH07196494 A JP H07196494A JP 6314562 A JP6314562 A JP 6314562A JP 31456294 A JP31456294 A JP 31456294A JP H07196494 A JPH07196494 A JP H07196494A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 強迫性障害または消費性障害を抑制する方法
を提供する。また、該方法に使用する医薬組成物を提供
する。 【構成】 本発明の方法は、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1とＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)−Ａr(Ａrは置
換されていることあるフェニル)であり、またＲ2はピロ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノより成
る群から選択される］で示される化合物または製薬的に
許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、必
要とするヒトに投与することより成る。
を提供する。また、該方法に使用する医薬組成物を提供
する。 【構成】 本発明の方法は、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1とＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)−Ａr(Ａrは置
換されていることあるフェニル)であり、またＲ2はピロ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノより成
る群から選択される］で示される化合物または製薬的に
許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、必
要とするヒトに投与することより成る。
Description
【０００１】強迫性障害はまれにみられる精神医学的疾
病の一つであるが、軽度の強迫観念を伴う症状は恐らく
人口の１／６に起こる［インサイクロピーディア・オブ
・メディシン(Ｅncyclopedia of Ｍedicine)，アメリカ
ン・メディカル・アソシエイション(Ａmerican Ｍedica
l Ａssociation)、カレント・ダイアグノーシス(Ｃurre
nt Ｄiagnosis)，Ｗ.Ｂ.ソーンダーズ社(Ｓaunders Ｃo
mpany)，１９８５］。強迫性障害は二つの症状のうちの
一つまたは二つ両方の症状により特徴付けられる。第一
の症状として、その患者は無意味であるとは分かってい
ながらも思案せずにはいられないという、再発性の侵害
的な反芻性思考が包含される。これらの最も一般的なも
のには、暴力、混入、疑惑、または身体的疾病に関する
思考が挙げられる。通常、その患者は、これらの思考が
現実の真の映像とは考えていない。しかし、患者の中に
は、それらの強迫反芻症は真実であることを確信し、精
神病的妄想を患っている者もある。
病の一つであるが、軽度の強迫観念を伴う症状は恐らく
人口の１／６に起こる［インサイクロピーディア・オブ
・メディシン(Ｅncyclopedia of Ｍedicine)，アメリカ
ン・メディカル・アソシエイション(Ａmerican Ｍedica
l Ａssociation)、カレント・ダイアグノーシス(Ｃurre
nt Ｄiagnosis)，Ｗ.Ｂ.ソーンダーズ社(Ｓaunders Ｃo
mpany)，１９８５］。強迫性障害は二つの症状のうちの
一つまたは二つ両方の症状により特徴付けられる。第一
の症状として、その患者は無意味であるとは分かってい
ながらも思案せずにはいられないという、再発性の侵害
的な反芻性思考が包含される。これらの最も一般的なも
のには、暴力、混入、疑惑、または身体的疾病に関する
思考が挙げられる。通常、その患者は、これらの思考が
現実の真の映像とは考えていない。しかし、患者の中に
は、それらの強迫反芻症は真実であることを確信し、精
神病的妄想を患っている者もある。
【０００２】第二の症状として、その患者は必要ないと
は分かっていながらも自ら行わずにはいられないとい
う、反復する儀典行動が包含される。こういった儀典行
動の例としては、手を洗うこと、数えること、儀典行動
をチェックすること、および儀典行動をタッチすること
が挙げられる。儀典行動は絶えず行われているわけでは
なく、変動して、不安の程度を反映する。その患者は儀
典行動を最後までやり遂げることができなければ、通
常、恐慌や不安を激しく感じる。
は分かっていながらも自ら行わずにはいられないとい
う、反復する儀典行動が包含される。こういった儀典行
動の例としては、手を洗うこと、数えること、儀典行動
をチェックすること、および儀典行動をタッチすること
が挙げられる。儀典行動は絶えず行われているわけでは
なく、変動して、不安の程度を反映する。その患者は儀
典行動を最後までやり遂げることができなければ、通
常、恐慌や不安を激しく感じる。
【０００３】うつ状態が現れるが、通常、強迫患者の病
歴を再検討すると、強迫概念や強迫行為は不快気分状態
の発作が起こるより前に生じ、またうつ状態の気分は、
強迫性行動が生活に与える影響と関係があるということ
が明らかとなる。重篤な場合、その患者は無能となり、
絶え間ない強迫反芻症による逆上、もしくは終わりない
強迫性儀典行動をやり遂げたいという要求を全く突然に
起こす。
歴を再検討すると、強迫概念や強迫行為は不快気分状態
の発作が起こるより前に生じ、またうつ状態の気分は、
強迫性行動が生活に与える影響と関係があるということ
が明らかとなる。重篤な場合、その患者は無能となり、
絶え間ない強迫反芻症による逆上、もしくは終わりない
強迫性儀典行動をやり遂げたいという要求を全く突然に
起こす。
【０００４】消費性障害には、物質の摂取量、通常、経
口摂取量が正常範囲最大であって、健康を損なう限界で
あることが多い障害が包含される。こういった障害の例
としては、摂食障害または食欲障害(肥満症、病的飢
餓、異食症、神経性食欲不振、および心因性反芻症)並
びに物質の乱用または過剰使用(喫煙、ニコチン依存
症、アルコール中毒症、アルコールの乱用)が挙げられ
る。
口摂取量が正常範囲最大であって、健康を損なう限界で
あることが多い障害が包含される。こういった障害の例
としては、摂食障害または食欲障害(肥満症、病的飢
餓、異食症、神経性食欲不振、および心因性反芻症)並
びに物質の乱用または過剰使用(喫煙、ニコチン依存
症、アルコール中毒症、アルコールの乱用)が挙げられ
る。
【０００５】ニコチンを常習的に投与すると耐性が生
じ、最終的には依存症が生ずるということは公知であ
る。タバコはどういった形態で使用しても悪影響を及ぼ
すことは公知であるにもかかわらず、タバコの使用は全
国で大変普及してきた。従って、タバコの使用には大変
習慣性があり、たとえ習慣とはならなくても、タバコの
使用が原因となって、長期にわたり猛烈に悪影響が及ぼ
されるということを使用者が十分に知っていても、使用
者はタバコを使用することにより、快適で好ましい感覚
を得るということは明らかである。
じ、最終的には依存症が生ずるということは公知であ
る。タバコはどういった形態で使用しても悪影響を及ぼ
すことは公知であるにもかかわらず、タバコの使用は全
国で大変普及してきた。従って、タバコの使用には大変
習慣性があり、たとえ習慣とはならなくても、タバコの
使用が原因となって、長期にわたり猛烈に悪影響が及ぼ
されるということを使用者が十分に知っていても、使用
者はタバコを使用することにより、快適で好ましい感覚
を得るということは明らかである。
【０００６】喫煙は、先進国における、予防可能な罹患
状態および早期死去の最も主要な原因である。平均的に
喫煙者は非喫煙者より数年早く死亡し、また致死性心疾
患、肺癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、
膀胱癌、および頚部癌、消化性潰瘍を患う危険性、並び
に腰関節、手関節、および椎骨を骨折する危険性が増大
する。喫煙者は嗅覚や味覚を損い、また顔面のしわが増
える。喫煙する糖尿病患者では、タンパク尿の見られる
危険性が増大し得る。
状態および早期死去の最も主要な原因である。平均的に
喫煙者は非喫煙者より数年早く死亡し、また致死性心疾
患、肺癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、
膀胱癌、および頚部癌、消化性潰瘍を患う危険性、並び
に腰関節、手関節、および椎骨を骨折する危険性が増大
する。喫煙者は嗅覚や味覚を損い、また顔面のしわが増
える。喫煙する糖尿病患者では、タンパク尿の見られる
危険性が増大し得る。
【０００７】禁煙は、晩年であっても、冠状動脈疾患を
患っている人々が死亡する、もしくは心筋梗塞を起こす
危険性を減少する、アテローム性頚動脈硬化症の進行を
妨げ、また慢性気管支炎の反転を伴うといったような利
点をもたらす。
患っている人々が死亡する、もしくは心筋梗塞を起こす
危険性を減少する、アテローム性頚動脈硬化症の進行を
妨げ、また慢性気管支炎の反転を伴うといったような利
点をもたらす。
【０００８】喫煙者の子供は、非喫煙者の子供より出生
時体重が軽く、呼吸感染することが多く、肺機能があま
り有効ではなく、また慢性外耳感染の発生率が高くて、
まるで喫煙者自身のようになるらしい。受身的な喫煙の
立場に置かれた場合、頚部癌、肺癌、および心疾患を患
う危険性が増大すること、また内皮傷害や血小板凝集を
助長することが示されている。
時体重が軽く、呼吸感染することが多く、肺機能があま
り有効ではなく、また慢性外耳感染の発生率が高くて、
まるで喫煙者自身のようになるらしい。受身的な喫煙の
立場に置かれた場合、頚部癌、肺癌、および心疾患を患
う危険性が増大すること、また内皮傷害や血小板凝集を
助長することが示されている。
【０００９】最近、タバコの使用に反対する活発な運動
が行われているが、禁煙が多くの不快な禁断症状をもた
らすということは現在の一般常識となっており、これに
は、過敏症、不安、動揺、集中力の欠乏、めまい、不眠
症、振戦、飢餓亢進および体重増加、また当然のことな
がら、タバコに対する欲求が包含される。
が行われているが、禁煙が多くの不快な禁断症状をもた
らすということは現在の一般常識となっており、これに
は、過敏症、不安、動揺、集中力の欠乏、めまい、不眠
症、振戦、飢餓亢進および体重増加、また当然のことな
がら、タバコに対する欲求が包含される。
【００１０】アルコールの乱用やアルコール依存症(す
なわち、アルコール中毒症)は、現代社会における重大
な公衆衛生問題である。１９８０年代半ばに行われた調
査に基づく米国の政府計画によれば、米国だけでも、概
算で１３００万人の成人がアルコールの過剰摂取に起因
するアルコール依存症の症状を呈しており、またさらに
７００万人が依存症の症状は示していないがアルコール
を乱用している。減少する、または安定する見込みな
く、１９９１年の時点で、かるく２０００億ドル以上は
かかると概算されているように、アルコール依存症やア
ルコールの乱用は非常に費用がかさむ。アルコールの乱
用の結果として人々が受ける社会的および心理的損害
(例えば、胎児性アルコール症候群(ＦＡＳ)を患って生
まれる子供達、またアルコールが関与する事故死、殺
人、自殺等の患者)は莫大なものである。
なわち、アルコール中毒症)は、現代社会における重大
な公衆衛生問題である。１９８０年代半ばに行われた調
査に基づく米国の政府計画によれば、米国だけでも、概
算で１３００万人の成人がアルコールの過剰摂取に起因
するアルコール依存症の症状を呈しており、またさらに
７００万人が依存症の症状は示していないがアルコール
を乱用している。減少する、または安定する見込みな
く、１９９１年の時点で、かるく２０００億ドル以上は
かかると概算されているように、アルコール依存症やア
ルコールの乱用は非常に費用がかさむ。アルコールの乱
用の結果として人々が受ける社会的および心理的損害
(例えば、胎児性アルコール症候群(ＦＡＳ)を患って生
まれる子供達、またアルコールが関与する事故死、殺
人、自殺等の患者)は莫大なものである。
【００１１】アルコール中毒症やアルコールの乱用は、
驚くべき国際的な経済的、社会的、医学的、および心理
的影響と合わさるということは一般的に容認されている
が、これらの問題から生ずる影響の防止、または逆に改
善に成功することは、未解明の目標である。しかし、ア
ルコール中毒症やアルコールの乱用は単に道義的命令だ
けで治療できるという極く最近の公的な一見解は、病因
を解明することができ、またその治療を科学的研究を通
じて見いだすことができる心理的異常として、アルコー
ル中毒症やアルコールの乱用に関する認識を包含する方
向に変化してきている。アルコールの乱用とアルコール
依存症は両方共、種々の複雑な、また今だ完全には解明
されていない過程の結果として起こる。現在、アルコー
ルの研究は科学的努力の主流をなす。
驚くべき国際的な経済的、社会的、医学的、および心理
的影響と合わさるということは一般的に容認されている
が、これらの問題から生ずる影響の防止、または逆に改
善に成功することは、未解明の目標である。しかし、ア
ルコール中毒症やアルコールの乱用は単に道義的命令だ
けで治療できるという極く最近の公的な一見解は、病因
を解明することができ、またその治療を科学的研究を通
じて見いだすことができる心理的異常として、アルコー
ル中毒症やアルコールの乱用に関する認識を包含する方
向に変化してきている。アルコールの乱用とアルコール
依存症は両方共、種々の複雑な、また今だ完全には解明
されていない過程の結果として起こる。現在、アルコー
ルの研究は科学的努力の主流をなす。
【００１２】本発明は、強迫性障害または消費性障害を
抑制する方法であって、式Ｉ：
抑制する方法であって、式Ｉ：
【化５】 で示される化合物および製薬的に許容し得るそれらの塩
並びに溶媒和物の有効量を、そのような抑制を必要とす
るヒトに投与することより成る方法を提供する。本発明
はまた、該方法に使用する医薬組成物を提供する。
並びに溶媒和物の有効量を、そのような抑制を必要とす
るヒトに投与することより成る方法を提供する。本発明
はまた、該方法に使用する医薬組成物を提供する。
【００１３】本発明は、選択された２−フェニル−３−
アロイルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)群、つま
り式Ｉで示される群が、強迫性障害および消費性障害並
びにそれらの症状を抑制するのに有用であるという発見
に関する。本発明により提供される治療的処置および予
防的処置は、強迫性障害または消費性障害もしくはそれ
らの症状を抑制するのに有効である、式Ｉで示される化
合物または製薬的に許容し得るそれらの塩もしくは溶媒
和物のある投与量を、必要とするヒトに投与することに
より行う。「抑制」という語は、その一般的に容認され
た意味を包含すると定義され、これには、記載した障害
または症状にかかりやすいヒトへ予防的に投与し、また
実在する障害または症状を食い止めるおよび／または処
置することが包含される。このように、本発明の方法
は、適切な医学治療的投与および／または予防的投与の
両方を包含する。
アロイルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)群、つま
り式Ｉで示される群が、強迫性障害および消費性障害並
びにそれらの症状を抑制するのに有用であるという発見
に関する。本発明により提供される治療的処置および予
防的処置は、強迫性障害または消費性障害もしくはそれ
らの症状を抑制するのに有効である、式Ｉで示される化
合物または製薬的に許容し得るそれらの塩もしくは溶媒
和物のある投与量を、必要とするヒトに投与することに
より行う。「抑制」という語は、その一般的に容認され
た意味を包含すると定義され、これには、記載した障害
または症状にかかりやすいヒトへ予防的に投与し、また
実在する障害または症状を食い止めるおよび／または処
置することが包含される。このように、本発明の方法
は、適切な医学治療的投与および／または予防的投与の
両方を包含する。
【００１４】ラロキシフェンは本発明の好ましい化合物
の１つであるが、これは、式Ｉで示され、Ｒ1とＲ3が水
素、またＲ2が１−ピペリジニルである化合物の塩酸塩
である。
の１つであるが、これは、式Ｉで示され、Ｒ1とＲ3が水
素、またＲ2が１−ピペリジニルである化合物の塩酸塩
である。
【００１５】本発明は、アルコール中毒症またはアルコ
ールの乱用を処置する方法、アルコール感作に対する方
法、アルコール飲用時反応をなくす方法、アルコールに
対する欲求を抑える方法、アルコール不耐性を誘発する
方法、およびアルコール中毒症またはアルコールの乱用
に敏感な人または敏感でない人におけるアルコール中毒
症を予防する方法、もしくは遺伝的にかかりやすい人ま
たはかかりにくい人におけるアルコール消費を制限する
方法を包含する。
ールの乱用を処置する方法、アルコール感作に対する方
法、アルコール飲用時反応をなくす方法、アルコールに
対する欲求を抑える方法、アルコール不耐性を誘発する
方法、およびアルコール中毒症またはアルコールの乱用
に敏感な人または敏感でない人におけるアルコール中毒
症を予防する方法、もしくは遺伝的にかかりやすい人ま
たはかかりにくい人におけるアルコール消費を制限する
方法を包含する。
【００１６】本発明の方法はまた、タバコまたはニコチ
ンの使用を止めたい、もしくは減らしたい人々を助力す
ることも包含する。最も一般的に、タバコの使用形態は
吸うこと、最も一般的にはタバコを吸うことである。し
かし、本発明はまた、あらゆるタイプの喫煙習慣、さら
には嗅ぎタバコ、噛みタバコ等の使用をなくすのを助力
する際にも役立つ。本発明はまた、タバコの使用をニコ
チン代償療法の使用に切り換えている、または一部切り
換えた人々にも役立つ。従って、このような患者があら
ゆる形態のニコチン依存症を減らし、またさらには完全
になくすよう助力することもできる。
ンの使用を止めたい、もしくは減らしたい人々を助力す
ることも包含する。最も一般的に、タバコの使用形態は
吸うこと、最も一般的にはタバコを吸うことである。し
かし、本発明はまた、あらゆるタイプの喫煙習慣、さら
には嗅ぎタバコ、噛みタバコ等の使用をなくすのを助力
する際にも役立つ。本発明はまた、タバコの使用をニコ
チン代償療法の使用に切り換えている、または一部切り
換えた人々にも役立つ。従って、このような患者があら
ゆる形態のニコチン依存症を減らし、またさらには完全
になくすよう助力することもできる。
【００１７】通例、式Ｉで示される化合物の少なくとも
一つは、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して錠
剤に圧縮成形するか、もしくは経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として製剤化するか、もしくは筋肉
内または静脈内経路で投与する。本化合物は、経皮投与
することができ、また徐放性投与形態等に製剤化するこ
とができる。
一つは、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して錠
剤に圧縮成形するか、もしくは経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として製剤化するか、もしくは筋肉
内または静脈内経路で投与する。本化合物は、経皮投与
することができ、また徐放性投与形態等に製剤化するこ
とができる。
【００１８】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書に包含される］。通例、そ
の製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシ
フェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始さ
れる。その出発化合物を保護し、アシル化して、脱保護
すると、式Ｉで示される化合物となる。そのような化合
物の製造例は、上述の米国特許に記載されている。「置
換されていることあるフェニル」には、フェニル、およ
びＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロある
いはフルオロ)メチルで一または二置換されているフェ
ニルが包含される。
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書に包含される］。通例、そ
の製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシ
フェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始さ
れる。その出発化合物を保護し、アシル化して、脱保護
すると、式Ｉで示される化合物となる。そのような化合
物の製造例は、上述の米国特許に記載されている。「置
換されていることあるフェニル」には、フェニル、およ
びＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロある
いはフルオロ)メチルで一または二置換されているフェ
ニルが包含される。
【００１９】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００２０】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中で混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中で混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
【００２１】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および
第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加
塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含さ
れる。
は、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および
第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加
塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含さ
れる。
【００２２】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００２３】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および
増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤、グリセロールとい
ったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような
溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような吸
収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステア
レートといったような界面活性剤、カオリンおよびベン
トナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステ
アリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポ
リエチルグリコールといったような滑沢剤。
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および
増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤、グリセロールとい
ったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような
溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような吸
収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステア
レートといったような界面活性剤、カオリンおよびベン
トナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステ
アリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポ
リエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００２４】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００２５】本発明によれば、強迫性障害または消費性
障害もしくはそれらの症状を抑制するのに必要な、式Ｉ
で示される化合物の個々の用量は、容体の重篤度、投与
経路、および関連要因によって異なり、これらは担当医
師により決定されるであろう。通例、一日の許容有効量
は約０.１〜約１０００mg／日、さらに一般的には約５
０〜約２００mg／日である。そのような用量を毎日１〜
約３回、もしくはその障害または症状を有効に処置し、
あるいは予防する必要があればそれ以上の回数で、必要
とする対象患者に投与する。
障害もしくはそれらの症状を抑制するのに必要な、式Ｉ
で示される化合物の個々の用量は、容体の重篤度、投与
経路、および関連要因によって異なり、これらは担当医
師により決定されるであろう。通例、一日の許容有効量
は約０.１〜約１０００mg／日、さらに一般的には約５
０〜約２００mg／日である。そのような用量を毎日１〜
約３回、もしくはその障害または症状を有効に処置し、
あるいは予防する必要があればそれ以上の回数で、必要
とする対象患者に投与する。
【００２６】ピペリジノ環といったような塩基性基を有
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。本発明の化合物を老人(例えば、閉経期後
の女性)に投与するのが好ましい。そのような目的のた
めには、以下の経口投与剤形を利用できる。
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。本発明の化合物を老人(例えば、閉経期後
の女性)に投与するのが好ましい。そのような目的のた
めには、以下の経口投与剤形を利用できる。
【００２７】製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示さ
れる化合物を意味する。
れる化合物を意味する。
【００２８】〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
る。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
【００２９】製造したラロキシフェンのカプセル製剤の
具体例を以下に示す。
具体例を以下に示す。
【００３０】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００３１】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００３２】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００３３】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０
【００３４】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化
に応じて変更することができる。
に応じて変更することができる。
【００３５】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【００３６】 〈製剤例 ６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３７】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【００３８】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００３９】５ml用量につき、活性成分を各々０.１〜
１０００mg含有する懸濁液を以下のようにして製造す
る。
１０００mg含有する懸濁液を以下のようにして製造す
る。
【００４０】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 活性成分を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、お
よび着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加え
る。次いで、水を加え、所望の容量とする。
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、お
よび着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加え
る。次いで、水を加え、所望の容量とする。
【００４１】アッセイ 〈アッセイ １〉アルコール消費に対する化合物のイン
ビボ作用を実証するため、ゴールデンハムスターにおけ
るエタノール摂取の自由選択に対する作用を試験するよ
う実験を計画する。ハムスターは、他の幾つかの哺乳類
種と比較した場合に、ハムスターが多量のエタノールを
摂取し、また好むという、あらかじめなされた報告を基
準にして選ばれる。クルコスキー(Ｋulkosky)およびコ
ーネル(Ｃornell)［ファーマコロジー・バイオケミスト
リー・アンド・ビヘイバー(Ｐharmacol.Ｂiochem.＆ Ｂ
ehav.) １１：４３９−４４，１９７９］は、エタノー
ル摂取量と嗜好における種差は、エタノール代謝の違い
に関連があるという結論に達した。
ビボ作用を実証するため、ゴールデンハムスターにおけ
るエタノール摂取の自由選択に対する作用を試験するよ
う実験を計画する。ハムスターは、他の幾つかの哺乳類
種と比較した場合に、ハムスターが多量のエタノールを
摂取し、また好むという、あらかじめなされた報告を基
準にして選ばれる。クルコスキー(Ｋulkosky)およびコ
ーネル(Ｃornell)［ファーマコロジー・バイオケミスト
リー・アンド・ビヘイバー(Ｐharmacol.Ｂiochem.＆ Ｂ
ehav.) １１：４３９−４４，１９７９］は、エタノー
ル摂取量と嗜好における種差は、エタノール代謝の違い
に関連があるという結論に達した。
【００４２】本明細書中に記載した実験に使用する動物
は、２〜６匹のゴールデンハムスター(成体，雄)であ
る。６週間の新環境順応期間中、動物を明／暗サイクル
(１日１４時間は明所)で飼育する。動物は、飼料や水を
制限なく摂取できるようにしておく。
は、２〜６匹のゴールデンハムスター(成体，雄)であ
る。６週間の新環境順応期間中、動物を明／暗サイクル
(１日１４時間は明所)で飼育する。動物は、飼料や水を
制限なく摂取できるようにしておく。
【００４３】実験のために、２５０mlの目盛付飲用ボト
ルを４つ備えた１つの大きなケージ内で、上記のように
動物を飼育する。飲用ボトルには、液体消費を５ml単位
で測定するのに使用するステンレススチール製の真っす
ぐな滴飲管(sipper tubes)が取り付けてある。飲用管か
らの流出物は、滴下管の下に置いた、ガラス製の漏斗が
取り付けてある０.２オンス(oz.)のビンで受ける。消費
量が、かなり正確な測定値を得るのに十分多くなるよ
う、ハムスターによる液体消費を３日に１度測定する。
ルを４つ備えた１つの大きなケージ内で、上記のように
動物を飼育する。飲用ボトルには、液体消費を５ml単位
で測定するのに使用するステンレススチール製の真っす
ぐな滴飲管(sipper tubes)が取り付けてある。飲用管か
らの流出物は、滴下管の下に置いた、ガラス製の漏斗が
取り付けてある０.２オンス(oz.)のビンで受ける。消費
量が、かなり正確な測定値を得るのに十分多くなるよ
う、ハムスターによる液体消費を３日に１度測定する。
【００４４】６週間の新環境順応期間後、動物の体重を
測定し、また水の摂取量を記録する。次いで、４つの飲
用ボトルのうちの２つの水を１５％エタノール溶液に入
れ換えて、水と水性エタノールの消費を２週間にわたっ
て測定する。こういった自由選択の供給段階を開始して
から２〜３日以内に、ハムスターは水より水性エタノー
ルに対し明らかな嗜好を確立するので、最初の嗜好比
(水性エタノールの摂取量を水の摂取量で割ったもの)を
記録する。
測定し、また水の摂取量を記録する。次いで、４つの飲
用ボトルのうちの２つの水を１５％エタノール溶液に入
れ換えて、水と水性エタノールの消費を２週間にわたっ
て測定する。こういった自由選択の供給段階を開始して
から２〜３日以内に、ハムスターは水より水性エタノー
ルに対し明らかな嗜好を確立するので、最初の嗜好比
(水性エタノールの摂取量を水の摂取量で割ったもの)を
記録する。
【００４５】次に、対照として、ステンレススチール製
の動物供給針を用い、動物に水０.２mlを１日２回与え
る。水の供給は、液体摂取量全体で測定する動物の飲酒
行動に対し何ら影響はないものと思われる。６日後、同
じグループのハムスターに式Ｉで示される化合物を混合
液として３〜１２週間与える。本発明の該化合物を投与
している間の嗜好比が最初の嗜好比より低いことによ
り、式Ｉで示される化合物の活性が示される。
の動物供給針を用い、動物に水０.２mlを１日２回与え
る。水の供給は、液体摂取量全体で測定する動物の飲酒
行動に対し何ら影響はないものと思われる。６日後、同
じグループのハムスターに式Ｉで示される化合物を混合
液として３〜１２週間与える。本発明の該化合物を投与
している間の嗜好比が最初の嗜好比より低いことによ
り、式Ｉで示される化合物の活性が示される。
【００４６】試験方法 臨床試験を行うために、５〜５０人の女性を選ぶ。女性
は閉経期後、すなわち試験開始の６〜１２カ月前に月経
が止んでいる者であり、全身の健康状態は良好で、強迫
性障害または消費性障害のいずれかを患っている。こう
いった障害には特異的および主観的性質があることか
ら、試験にはプラセボ対照グループが存在する。すなわ
ち女性を２つのグループに分け、一方のグループには活
性物質としてラロキシフェンを与え、もう一方のグルー
プにはプラセボを与える。試験グループの女性には、１
日５０〜２００mgの薬物を経口経路で与える。こういっ
た治療を３〜１２カ月続ける。両グループで症状をうっ
たえる女性の数と重篤度を正確に記録し続け、試験が終
わったら、これらの結果を比較する。結果は、各グルー
プのメンバー間で共に比較し、また試験を開始する前に
各々の患者より報告された症状と各々の患者に関する結
果を比較する。
は閉経期後、すなわち試験開始の６〜１２カ月前に月経
が止んでいる者であり、全身の健康状態は良好で、強迫
性障害または消費性障害のいずれかを患っている。こう
いった障害には特異的および主観的性質があることか
ら、試験にはプラセボ対照グループが存在する。すなわ
ち女性を２つのグループに分け、一方のグループには活
性物質としてラロキシフェンを与え、もう一方のグルー
プにはプラセボを与える。試験グループの女性には、１
日５０〜２００mgの薬物を経口経路で与える。こういっ
た治療を３〜１２カ月続ける。両グループで症状をうっ
たえる女性の数と重篤度を正確に記録し続け、試験が終
わったら、これらの結果を比較する。結果は、各グルー
プのメンバー間で共に比較し、また試験を開始する前に
各々の患者より報告された症状と各々の患者に関する結
果を比較する。
【００４７】上記アッセイで使用した場合に式Ｉで示さ
れる化合物が一つまたはそれ以上の障害／症状に対して
有するプラスの効果により、式Ｉで示される化合物に関
する有用性が示される。
れる化合物が一つまたはそれ以上の障害／症状に対して
有するプラスの効果により、式Ｉで示される化合物に関
する有用性が示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイムズ・ジョゼフ・セイルズ アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ベーナー・ブルック・ド ライブ9215番
Claims (4)
- 【請求項１】 強迫性障害を抑制するのに適した医薬組
成物であって、式： 【化１】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
物。 - 【請求項２】 該化合物が 【化２】 またはその塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成
物。 - 【請求項３】 消費性障害を抑制するのに適した医薬組
成物であって、式： 【化３】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
物。 - 【請求項４】 該化合物が 【化４】 またはその塩酸塩である、請求項３に記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16848393A | 1993-12-21 | 1993-12-21 | |
| US168483 | 1993-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196494A true JPH07196494A (ja) | 1995-08-01 |
Family
ID=22611670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| A02 | Decision of refusal |
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