CZ322494A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting derangements being manifested by obsessive urgency and derangement of ingestion - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting derangements being manifested by obsessive urgency and derangement of ingestion Download PDF

Info

Publication number
CZ322494A3
CZ322494A3 CZ943224A CZ322494A CZ322494A3 CZ 322494 A3 CZ322494 A3 CZ 322494A3 CZ 943224 A CZ943224 A CZ 943224A CZ 322494 A CZ322494 A CZ 322494A CZ 322494 A3 CZ322494 A3 CZ 322494A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
phenyl
pharmaceutical composition
obsessive
active ingredient
Prior art date
Application number
CZ943224A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Paul Gray
James Joseph Sales
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ322494A3 publication Critical patent/CZ322494A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká farmaceutického prostředκττ-pgfcujnhiSici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí a poruchami požívání .
Dosavadní stav techniky
Posedlostní nutkavost je řídké psychiatrické onemocnění, jakkoliv menší symptomy se pravděpodobně dostavují u šestiny populace CEncycklopedia of Medicine, American Medica1 Association; Current diagnosis, V-B. Saunders Company, 1985). Je charakterizována jedním nebo dvěma symptomy. První zahrnuje vracející se, dotírající, přemýtavé myšlení, které pacient může realizovat v bezvědomí, nemůže však na ně přestat myslet. Nějčastějšími takovými myšlenkami jsou násilnictví, kontaminace, nejistota nebo osobní nemoc. Normálně pacient nevěří, že tyto myšlenky jsou pravdivými reflexemi reality. Někteří nemocní dojdou k přesvědčení, že je jich posedlostní uvažování je pravdivé a trpí psychotickými klamy
Druhým symptomem je opakující se rituální chování, které pacient pocituje jako zbytečné, avšak nemůže si sám pomoci, aby se tak nechoval. Jakožto příklady takovéhoto chování se uvádí mytí rukou, počítání, kontrolování a dotýkání. Provádění těchto rituálů není nýbrž kolísá a je odrazen míry úzkosti. Normální jsou intenzivní pocity paniky a strachu, když se nemocnému zabrání ve vykonání těchto zvyklostí.
Ačkoli se jeví jako potlačené, ukazuje normálně přehled minulosti posedlostní nutkavostí postižených pacientů, že posedlost a nutkavost předchází navození stavů dysforických nálad, a že depresivní pocity jsou odvozeny od dopadu, který má posedlostní a nutkavostí chování na život. V závažných případech se pacient stává neschopným, úplně překonán rozptylem trvalého utkvělého přemítání nebo žádostí ukončit nekonečné nutkavostní rituály.
Poruchy požívání zahrnují poruchy, při kterých přijímání, zpravidla orální, množství látek je mimo mormál, často do míry. poškozující zdraví. Příklady jsou poruchy v jídle a poruchy chuti (obesita, bulimia, pica, anorexia nervosa a psychogenní žvýkání), zneužívání nebo nadužívání látek (kouření, závislost na nikotinu, alkoholismus, zneužívání alkoholu).
Je dobře známo, že chronické podávání nikotinu vede k toleranci pro nikotin a popřípadě k závislosti na nikotinu. Používání tabáku je v mnoha zemích značně rozšířeno bez zřetele na známost nepříznivých důsledků puožívání tabáku ve všech formách. Proto je jasné, že puožívání tabáku je mimořádně návykové pokud ne zlozvykové, přičemž je pro uživatele vzrušující, příjemné a žádoucí i když je si uživatel plně vědom drastických dlouhodobých následků požívání tabáku.
Kouření tabáku je hlavní příčinou úmrtí a časného úmrtí ve vyvinutých zemích. Kuřáci umírají v průměru o několik let dříve než nekuřáci a je u nich zvýšené nebezpečí osudných onemocnění srdce, rakoviny plic, rakoviny úst, hrdla, esophagu, pankreas. ledvin, močového měchýře a cervix, peptických vředů a zlomenin kyčli, zápěstí a páteře. Kuřáci mají poškozený čich a chut a zvýšenou vrásčitost pokožky. Diabetici, kteří kouří, mohou vykazovat zvýšené nebezpečí proteinuria.
Přestat kouřit je příznivé i v pozdějším životě, jelikož se tak sníží nebezpečí smrti nebo infarktu myokardu u lidí s onemocněním koronártních arterií, sníží se postup karotidní atherosclerosis a vracející se chronické bronchitis.
Děti kuřáků mají nižší porodní hmotnost, časté infekce dýchacích cest, méně účinnou plicní funkci a vyyší výskyt chronických sluchových infekcí než děti nekuřáků a snadněji se samy stávají kuřáky. Vystavení pasivnímu kouření zvyšuje nebezpečí krční rakoviny, plicní rakoviny a nemocí srdce a podporuje endotheliální poškození a agregaci destiček.
Nyní se vedou intensivní kampaně proti užívání tabáku a je obecně známo, že ustání s kouřením přináší četné nepříjemné odvy3 kácí symptomy, jako jsou podrážděnost, pocit úzkosti, neklid, nemožnost soustředění, slabé bolesti hlavy, nespavost, třes, zvýšená chut k jídlu a vzrůst tělesné hmotnosti a touha po tabáku.
Nadměrné požívání alkoholu a závislost na alkoholu ( to je alkoholismus) jsou závažným problémem národního zdraví moderní společnosti. V samotných Spojených státech amerických podle odhadu 13 milionů dospělých vykazuje symptomy závislosti na alkoholu v důsledku nadměrného požívání alkoholu a dalších 7 milionů nadměrně požívá alkohol bez symptomů závislosti podle vládních studijích projektů uskutečněných v polovině 80. let. Závislost na alkoholu a nadměrné požívání alkoholu jsou velmi nákladné a podle odhadu vynaložily Spojené státy americké přes 200 miliard dolarů v roce 1991 bez naděje na pokles nebo vyrovnání těchto nákladů. Sociální a psychologické škody jednotlivců a důsledky nadměrného požívání alkoholu, například děti s vrozeným smrtelným alkoholovým syndromem CFAS), oběti smrtelných nehod zaviněných alkoholem, vraždy a sebevraždy jsou nezměrné.
Jakkoliv je obecně známo, že alkoholismus a nadměrné požívání alkoholu jsou přidružené ke stagnující nezinárodní ekonomice. sociální, lékařské a psychologické reakce, úspěch v prevenci nebo jiná zlepšení následků těchto problémů jsou unikajícím cílem. Pouze skutečně nejnovější názor veřejnosti, že alkohol a nadměrné požívání alkoholu jsou vyléčitelné toliko morálními imperativy se změnily a nyní převládá vědomí, že alkoholismus a nadměrné užívání alkoholu jsou fysiologická porucha, jejíž etiologie se může pochopit a pro kterou se může nalézti terapie vědeckým výzkumem. Jak nadměrné požívání alkoholu tak závislost jsou výsledkem různých, komplexních a dosud plně nepochopených procesů. V současné době je výzkum alkoholismu velkým proudem vědeckého úsilí a hledají se prostředky k léčení takových stavů.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí a poruch požívání spočívá podle vynále4 zu v tóra, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = O nebo -C = 0 i i ( Ci -6 alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrro1idinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-feny1-3aroy lbenzothiof enu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí a poruch požívání. Podle vynálezu se postupuje tak, že se lidem, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu
2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí a poruch požívání a jejich symtomů. Výraz inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidí, kteří by mohli mít shora uvedené problémy a kontrolu a/nebo ošetřování již nastalých takových symptomů. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování.
Raloxifen, výhodná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, je hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I.
kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu.
Vynález zahrnuje ošetřování alkoholismu nebo nadměrného užívání alkoholu, citlivosti na alkohol, tlumení odezvy na pití alkoholu, potlačování chutě na alkohol, navození nesnášelivosti alkoholu a pevence alkoholismu lidí se sklonem nebo beze sklonu k alkoholismu nebo nadměrnému požívání alkoholu nebo omezující konzumaci alkoholu u jednincfl kteří mají nebo nemají genetickou dispozici pro alkohol.
Vynález zahrnuje také pomoc lidem, kteří chtějí přerušit nebo omezit požívání tabáku nebo nikotinu. Nejběžnější formou požívání tabáku je kouření, nejčastěji kouření cigaret. Vynález je také pomocí při přerušení návyku kouření všech typů tabáku a používání šňupacího nebo žvýkacího tabáku.· Vynález tedy pomáhá lidem, , kteří nahradili nebo částečně nahradili požívání tabáku terapií nahrazující nikotin. Vynález tedy pomáhá snižovat nebo dokonce plně eliminovat závislost na nikotinu ve všech formách.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulární nebo intravenozní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814,
418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzolb]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfeny1)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje. chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny oobecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethy1ovou skupinu. Výrazy alkylová skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku mají ve shora uvedených patentových; spisech vysvětlený význam.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologický vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková. dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxy1ové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methy1benzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, $-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát, kapry lát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, ma— leát, hydroxymaleát, malonát, mandělát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydro— genfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát„ propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát. sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát. sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfeny1sulfonát, chlorbenzensulfonát. ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naítalen1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát u«2s>i'j4fc2Í^«ie;áá»-'žk a tartrát,. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxya1kylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendi amin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethy1celulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenozní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí a poruch požívání, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1OOO mg/den a především přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adični soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné je podávání orální cestou starým lidem (například post-menopausálni ženě). Pro takové účely jsou vhodné následující orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují- Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka
O,1 až 1000 škrob, NF 0 az 650 škrob, rozplývavý prášek 0 až 650 silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S.
(průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kaps1í.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Příklad farmaceutického prostředku raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Příklad farmaceutického prostředku ra1ox i f en škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
- raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) 1,0
112,0
225,3
1,7
- raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) 5,0
108,0 225,3
1,7
- raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) 10,0
103,0 225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle! 50,0
150,0
397,0
3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle!
účinná látka 0,1 až 1000 celulóza, mikrokrystalická 0 až 650 oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650 kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10%: roztok ve vodě! natriumkarboxymethy1ováný škrob stearát hořečnatý mastek
Množství (mg/tableta! 0,1 až 1000
45,0
35,0
4,0
4,5
0,5
1,0
.·«·✓·
Uk «ií»/'·' -<τ» .
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No,45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práskem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natřiumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem: účinná látka 0,1 až 1000 mg natr i umkarboxymethy1ee1u1óza sirup roztok kyseliny benzoové chutová přísada barvivo čištěná voda do
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S.
mikrometrů) a smísí se s natřiumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva. zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu,
50,00 mg 1,25 mg 0.10 ml g.v.
g.v.
5,0 ml (průměr ok 355
Testy farmaceutického prostředku
Test 1
K doložení působení in vivo sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I na požívání alkoholu se provádějí pokusy k testování volného požívání alkoholu zlatým křečkem. Křečci se volí na základě divějších poznatků, že jsou schopni požívat ethanol a že dávají přednost vysokému požívání ethanolu ve srovnání s četnými jinými druhy savců. Kulkosky a Cornel1 (Pharmacol- Biochem. & Behav. , 11, str. 439 až 444, 1979) zjistili, že se druhy savců lisí v přijímání ethanolu v souvislosti s rozdílnostmi v metabolismu ethano1u.
Pro popsané testy se volí dva až šest dospělých samečků zlatého křečka. Křečci se udržují v cyklu světlo/tma 14 hodin světla za den po dobu 6 týdnů k aklimatizaci. Křečci mají volný přístup k potravě a k vodě.
Při zkoušce se křečci udržují v jedné velké kleci se čtyřmi 250 ml kalibrovanými napájecími nádobkami. Napájecí nádobky jsou vybaveny sacími trubičkami z nerezavějící oceli k měření požívání kapaliny ne nejbližších 5 ml. Přetékání ze sacích trubiček se zachycuje ’kanálky, opatřenými skleněnými nálevkami a umístěnými pod sacími trubičkami. Spotřeba kapaliny křečky se měří jednou za 3 dny, takže je požitý objem dostatečně velký k dosažení rozumně přesného měření,
Po šestitýdenní aklimatizačni periodě se zjistí tělesná hmotnost křečků a zaznamemá se příjem vody. Voda ve dvou ze čtyř napájecích nádobkách se nahradí 15¾ ethanolovým roztokem a měří se spotřeba vody a vodného ethanolového roztoku po dobu dvou týdnů. V průběhu dvou až tří dnů po započetí této svobodné volby požívání křečci vykazují preferenci pro vodný ethanol před vodou a zaznamená se počáteční poměr preference (příjem vodného ethanolu děleno příjem vody).
Pro kontrolu se křečci krmí 0,2 ml vody dvakrát denně pomocí krmící jehly z nerezavějící oceli pro krmení zvířat. Nezdá se, že požívání vody by mělo nějaký vliv na návyky pití, měřeno celkově požitou kapalinou. Po šesti dnech se podává téže skupině křečků sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu ve formě kapalné směsi po dobu 3 až 12 týdnů. Aktivitu sloučeniny obecného vzorce I dokládá snížený poměr preference při podávání sloučeniny obecného vzorce I ve srovnání s původním zjištěným poměrem preference .
- 13 Test, 2
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Tyto ženy jsou meno-pausální, to znamená, že jim menstruace přestala 6 až 12 měsíců před zkouškou, jsou v dobrém zdravotním stavu a trpí buď posedlostní nutkavostí nebo poruchou požívání. Pro poněkud idiosynkratickou a subjektivní povahu těchto poruch se volí kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává raloxifen jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky dennně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 12 měsíců. Provádějí se přesné záznamy počtu a závažnosti shora uvedených symptomů žen v obou skupinách a na konci této studie se výsledky porovnávají jak pro ženy v jednotlivé skupině tak pro každou ženu před zkouškou a po zkoušce.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením v případě alespoň jednoho shora popsaného symptomu nebo poruchy.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí a poruch požívání obsahující jako účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1- Farmaceutický prostředek pro inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí .vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroyTbenzothiofenu obecného vzorce I íAiOtNiSVIA ohsaccsaia Oborán
    V 6 !IX 6 t OjSCQ
    I '3 kde znamená '--R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 ϊ í (Ci -6 alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu. R2 pyrro1idinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu.
    nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí podle nároku 1, v y z n a č u j ίο í se t í ra , že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny 1 -3-aroy lbenzothiof enu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí podle nároku 1 , vyznačující se t í m , že jako účinnou látku ob15 sáhuje derivát 2-feny1-3- aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro inhibici poruch, projevujících se posedlostní nutkavostí podle nároku 1, vyznačující se t í m . že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro inhibici poruch požívání podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I kde znamená
    - 16 R1 a
    R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C - 0 nebo -C « 0 (Ci-6alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrro1idinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné solí nebo solváty.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro inhibici poruch požívání podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 5 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici poruch požívání podle nároku 5,vyznačující se tím že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3- aroy1benzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 5 navedený význam.
  8. 8- Farmaceutický prostředek pro inhibici poruch požívání podle nároku 5,vy znacující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ943224A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting derangements being manifested by obsessive urgency and derangement of ingestion CZ322494A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16848393A 1993-12-21 1993-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ322494A3 true CZ322494A3 (en) 1995-08-16

Family

ID=22611670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943224A CZ322494A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting derangements being manifested by obsessive urgency and derangement of ingestion

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0659428A1 (cs)
JP (1) JPH07196494A (cs)
KR (1) KR950016739A (cs)
CN (1) CN1109331A (cs)
AU (1) AU8155694A (cs)
CA (1) CA2138458A1 (cs)
CZ (1) CZ322494A3 (cs)
HU (1) HUT71466A (cs)
IL (1) IL112046A0 (cs)
NO (1) NO944910L (cs)
RU (1) RU94044323A (cs)
ZA (1) ZA9410076B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0716854A3 (en) * 1994-10-20 1996-08-28 Lilly Co Eli Compositions for inhibiting neuropeptide Y
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
CA2138458A1 (en) 1995-06-22
HU9403656D0 (en) 1995-02-28
CN1109331A (zh) 1995-10-04
EP0659428A1 (en) 1995-06-28
HUT71466A (en) 1995-11-28
NO944910D0 (no) 1994-12-19
RU94044323A (ru) 1996-11-10
IL112046A0 (en) 1995-03-15
JPH07196494A (ja) 1995-08-01
NO944910L (no) 1995-06-22
AU8155694A (en) 1995-06-29
KR950016739A (ko) 1995-07-20
ZA9410076B (en) 1996-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5389670A (en) Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
AU691844B2 (en) Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
AU698389B2 (en) Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis
US5439931A (en) Method for increasing libido in post-menopausal women
AU692491B2 (en) Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
US5578614A (en) Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
AU716064B2 (en) Methods of increasing nitric oxide synthesis
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
CZ322494A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangements being manifested by obsessive urgency and derangement of ingestion
JPH10504577A (ja) 神経損傷を抑制する方法