CZ383197A3 - Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu - Google Patents

Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu Download PDF

Info

Publication number
CZ383197A3
CZ383197A3 CZ973831A CZ383197A CZ383197A3 CZ 383197 A3 CZ383197 A3 CZ 383197A3 CZ 973831 A CZ973831 A CZ 973831A CZ 383197 A CZ383197 A CZ 383197A CZ 383197 A3 CZ383197 A3 CZ 383197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
melanoma
inhibiting
compound
formula
raloxifene
Prior art date
Application number
CZ973831A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Alan Swift
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ383197A3 publication Critical patent/CZ383197A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Melanom je maligní nádor z melanocytů široce umístěných na kůži. Melanom se vyskytuje především u dospělé populace a obecně vychází z benigního pigmentovaného nevusu. Jakýkoli nárůst velikosti, změna v zabarvení nebo začátek svědění jsou vždy časnými signály, které mohou ukazovat na maligní změnu. Malignímu melanomu se v současné době přičítá přibližně 1 % všech úmrtí na rakovinu. Míra výskytu melanomu však vzrůstá v rychlejším rozsahu než při jakémkoli jiném neoplasmu, s výjimkou rakoviny plic u žen.
Největším nebezpečím melanomu je metastáza lokálním rozšířením přes lymfatické a hernatogenními cestami do vzdálených míst. Třebaže jakýkoli orgán může být postižen metastázou, běžnými místy postižení jsou plíce a játra. Melanom, který se rozvinul ve vzdálených místech, je často léčitelný standardní terapii, třebaže dlouhodobé přežití se příležitostně dosahuje resekcí metastáz. Dlouhý čas jsou takoví pacienti vhodnými kandidáty pro klinické testy, kterými se zkoumají nové formy chemoterapie nebo modifikátory biologické odezvy.
V současné době, po přibližně 20 letech zkoušení, je dakarbazin (DTIC) jediným přípravkem, který schválil FDA pro ošetřování metastatického melanomu a žádné kombinace chemoterapeutických přípravků se neukazují jako přesvědčivě účinnější než samotný dakarbazin. Dakarbazinová terapie je spojena s odezvou v rozsahu odpovídajícím 15 až 25 %, přičemž pouze u 5 % pacientů se dosahuje kompletní odezvy. Proto je • ♦ · · · · · • · · · * · • · · · · · · • · ··· ····· tt <
• · silný zájem na nalezení blahodárnějšího režimu ošetřování a dalších přípravků působících inhibičně na melanom.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém η o
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-ÍC^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, samotné nebo v kombinaci s alespoň jedním přípravkem inhibujícím • · · · melanom, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu.
Nyní se uvádí podrobný popis vynálezu.
Tento vynález se vztahuje ke zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je vhodná pro inhibici melanomu.
Farmaceutický prostředek se podává člověku, který potřebuje takové ošetření, a obsahuje dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, která je účinná k inhibici melanomu, samotné nebo v kombinaci s alespoň jedním přípravkem inhibujícím melanom.
Výraz inhibice nebo inhibovat zahrnuje své obecně přijatelné významy, mezi které se zařazuje prohibice, prevence, omezení a zpomalení, zastavení a obrácení postupu, vážnosti nebo výsledných příznaků. Jako takový tento způsob zahrnuje lékařské terapeutické a/nebo profylaktické podávání, co je vhodné.
Raloxifen, sloučenina podle tohoto vynálezu, kterou je sůl, hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R znamenají atom vodíku a R představuje 1-piperidylovou skupinu, je molekulou jaderného regulátoru. Bylo nalezeno, že raloxifen se váže k estrogenovému receptoru a původně byl považován za molekulu, jejíž funkce a farmalokogie jsou antiestrogenové v tom, že blokují schopnost estrogenu aktivovat rakovinu děložní tkáně a rakovinu prsnu dependentní na estrogenu. Samozřejmě raloxifen neblokuje účinek estrogenu v některých buňkách, avšak u jiných typů buněk raloxifen • Β • ·
ΒΒΒ· ··· · Β · Β
ΒΒΒ Β β · Β ♦ »·· • · ΒΒΒ ······ Β Β · · · ····«» ΒΒΒ • Β · · Β · ·· · · · · · aktivuje stejné geny jako činí estrogen a projevuje stejné famakologické účinky, například na osteoporózu nebo na hyperlipidémii. Výsledkem je, že raloxifem se řadí k antiestrogenům, se smíšenými agonisticko antagonistickými vlastnostmi. Jedinečný profil, kterým se raloxifen projevuje a který se odlišuje od profilu estrogenu se nyní pokládá za příčinu zvláštní aktivace a/nebo potlačení různých funkcí genů receptorovým komplexem raloxifen-estrogen, jako opak k aktivaci a/nebo potlačení genů receptorovým komplexem estrogen-estrogen. Proto třebaže se raloxifen a estrogen používají a soutěží o stejný receptor, farmakologické vlastnosti vycházející z regulace genů oběma těmito látkami není snadné předpokládat a jsou jedinečné pro každou z nich.
Obecně se sloučenina zpracovává s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosnými látkami a lisuje do tablet, nebo zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulární nebo íntravenózní cestou. Sloučeniny se mohou podávat transdermálně a mohou se zpracovávat na dávkové formy s vytrvalým uvolňováním a podobně.
Sloučeniny používané podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako jsou podrobně popsány v US patentech č. 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do literárních odkazů. Obecně způsob vychází z benzo[b]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxyskupinu a 2-(4-hydroxyfenylovou) skupinu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje a zbaví chránící skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše. Výraz popřípadě substituovaný fenyl zahrnuje fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou ·* « · · » · · · · ··· ♦·-· * * « · • ·
s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou.
Sloučeniny k použití podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a bázemi, ve kterých jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Použití takových solí je také součástí tohoto vynálezu. Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a dále alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, teraftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-brom6 fenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Výhodná sůl je hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou obvykle vznikají reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky se obvykle nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je diethylether nebo benzen. Sůl se běžně vysráží z roztoku přibližně za 1 hodinu až 10 dní a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může gdstranit stripováním obvyklými způsoby.
Mezi báze běžně používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy.
Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninou, od kterých jsou odvozeny, a tak jsou často přístupnější k tomu, aby byly připraveny jako kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou známy v oboru. Například sloučeniny se mohou zpracovat s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosnými látkami, a formovat do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobné. Příklady excipientů, ředidel a nosných látek, které jsou vhodné pro takové prostředky, zahrnují plniva • 4
- Ί a nastavovadla, jako je škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny orthokřemičité, pojivá, jako je karboxymethylcelulóza a jiné celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači přípravky, jako je glycerol, látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, látky napomáhající retardovanému rozpouštění, jako je parafin, látky urychlující resorpci, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol a monostearát glycerolu, nosné látky působící absorpčně, jako je kaolin a bentonit, a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly.
Sloučeniny se mohou také zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánni nebo intravenózní cestou. Kromě toho se sloučeniny dobře hodí pro zpracování na dávkové formy s trvalým uvolňováním účinné látky a podobně. Prostředky se mohou také připravovat tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo výhodně ve zvláštní části intestinálního traktu, podle možnosti v určitém časovém období. Povlaky, obaly a ochranné základní hmoty se mohou připravovat například z polymerních substancí nebo vosků.
Režim podávání a zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadovaná pro inhibici melanomu podle tohoto vynálezu bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližně 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 200 mg za den. Takové dávky se budou podávat subjektu, který je potřebuje, jednou až přibližně • * · · · · * · · ·· · « · · · · ·»·· • φ · ♦ · * · ··♦· · • « · · · · · · ·«····· · · ···· · · ·<
- 8 třikrát denně každý den, nebo častěji, pokud je zapotřebí k účinné inhibici melanomu. Vynález také zahrnuje kombinované podávání sloučeniny obecného vzorce I s alespoň jedním přípravkem inhibujícím melanom. Mezi takové přípravky se zahrnuje cisplatina, dakarbazin a karmustin.
Běžně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě své adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bázickou skupinu, jakou je piperidinový kruh. Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orální cestou. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz aktivní složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s”
0,1 - 1000 0 - 650
- 650
0-15
- 9 Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice
0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle, které byly připraveny s raloxifenem.
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
Složka
Množství (mg/kapsle) raloxifen 1 škrob, NF 112 škrob, prášek schopný tečení 225,3 kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 1,7
Prostředek 3: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle) raloxifen 5 škrob, NF 108 škrob, prášek schopný tečení 225,3 kapalný silikon, 3,50 cm2.s_1 1,7
Prostředek 4: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
raloxifen 10
škrob, NF 103
škrob, prášek schopný tečení 225,3
kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 1,7
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
raloxifen 50
škrob, NF 150
škrob, prášek schopný tečení 397
kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 3,0
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit podle přiměřených odchylek, které jsou ve shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety
Složka Množství (mg/tableta)
aktivní složka 0,1 - - 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 - - 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 - - 650
kyselina stearová 0 - 15
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
Podle jiného provedení se mohou připravit tablety,
z nichž každá obsahuje 0,1 až uvedeným postupem. Prostředek 7: Tablety Složka 1000 mg aktivní složky, dále
Množství (mg/tableta)
aktivní složka 0, 1 - 1000
škrob 45
celulóza, mikrokrystalická 35
polyvinylpyrrolidon 4
(jako 10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylcelulóza 4,5
stearát hořečnatý 0,5
mastek 1
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně smíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule • · takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve).
Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.
Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg aktivní složky na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:
Prostředek 8: Suspenze
Složka Množství (mg/5 ml) aktivní složka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové ochucovadlo barvivo vyčištěná voda
0,1 - 1000 mg 50 mg
1,25 mg 0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml
Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, k dosažení požadovaného objemu.
Testy • ·
- 13 • Λ • ·
Κ testování aktivity formulované sloučeniny se použije test vytváření kolonie. Při testování na účinky způsobené krátkým vystavením buněk melanomu sloučenině obecného vzorce I se jediná buněčná suspenze buněk melanomu naočkuje do minek pro kultivaci buněk o průměru 60 mm (Corning, Corning, NY, USA) v rozsahu 20 000 buněk na misku a potom ponechá přilnout během 2 až 4 hodin. Na misky se přidá sloučenina a inkubuje po dobu 1 hodiny. Potom se misky třikrát promyjí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO, USA) a buňky se zachytí trypsinizací, ještě jednou promyjí k odstranění léčiva a znovu suspendují v 5 ml kompletního prostředí, které obsahuje 0,3 % agarového roztoku (Difco, Detroit, MI, USA). Buněčná suspenze se dobře promíchá a potom se ve třech provedeních alikvotuje v objemu 1 ml na misku do připravených misek o průměru 35 mm, které obsahují základní vrstvu ztuhlé 1% agarózy. Buněčná suspenze obsahující agar se ponechá ztuhnout za teploty místnosti a misky se inkubují za teploty 37 °C ve vlhkém prostředí s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Kolonie větší než 125 μΜ se spočítají po 5 dnech pro kontinuální buněčné linie nebo za 7 až 14 dní pro primární buňky.
Test používající kontinuální vystavení formulované sloučeniny se provádí opětovným suspendováním buněk melanomu v 0,3% agarovém roztoku (Difco, Detroit, MI, USA) při 4000 buňkách na mililitr, alikvotováním této suspenze do zkumavek obsahujících formulovanou sloučeninu a kompletní prostředí, například RPMI 1640 (Irving Scientific, Santa Ana, CA, USA) doplněné 10% fetálním telecím šerem (HyClone, Logan, UT,
USA), 50 μg/ml gentamicinu (Gemini Bio-Products, Calabasas,
CA, USA), 2 mM L-glutaminu, 10 nM hydrokortisonu, 5 μg/ml inzulínu, 5 μg/ml lidského transferinu, 10 nM estradiolu • · a 5 ng/ml selenu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA). Buněčná suspenze se dobře promíchá a potom se trojmo alikvotuje v objemu 1 ml na misku do připravených 35mm misek, které obsahují základní vrstvu ztuhlé 1% agarózy. Buněčná suspenze obsahující agar se ponechá ztuhnout za teploty místnosti a misky se inkubují za teploty 37 °C ve vlhkém prostředí s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Kolonie větší než 125 μΜ se spočítají po 5 dnech pro kontinuální buněčné linie nebo za 7 až 14 dní pro primární buňky.
Aktivita při alespoň jednom z výše uvedených testů ukazuje použitelnost pro inhibici melanomu.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
    O O
    II U
    -C-(C^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
    R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, samotné nebo v kombinaci s alespoň jedním přípravkem inhibujícím melanom, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu.
    4 « ί· * · <
    - > · « » «» · · ·· ·«* • > · · • · · • · · ·
  2. 2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, která je ve formě své hydrochloridové soli, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu.
  3. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridové sůl, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu.
  4. 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v kombinaci s alespoň jedním přípravkem inhibujícím melanom, vybraným ze skupiny zahrnující cisplatinu, dacarbazin a karmustin, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu.
  5. 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, popřípadě v kombinaci s alespoň jedním přípravkem inhibujícím melanom, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici metastatického melanomu.
CZ973831A 1995-06-06 1996-06-06 Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu CZ383197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/466,673 US5843974A (en) 1995-06-06 1995-06-06 Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ383197A3 true CZ383197A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=23852667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973831A CZ383197A3 (cs) 1995-06-06 1996-06-06 Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5843974A (cs)
EP (1) EP0747053A3 (cs)
JP (1) JPH11507371A (cs)
KR (1) KR19990022364A (cs)
CN (1) CN1192141A (cs)
AU (1) AU702716B2 (cs)
CA (1) CA2223157A1 (cs)
CZ (1) CZ383197A3 (cs)
EA (1) EA000680B1 (cs)
HU (1) HUP9901093A3 (cs)
IL (1) IL118574A0 (cs)
MX (1) MX9709466A (cs)
NO (1) NO975580L (cs)
PL (1) PL323924A1 (cs)
WO (1) WO1996039135A1 (cs)
ZA (1) ZA964682B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670345B1 (en) 1997-09-30 2003-12-30 Dabur Research Foundation Betulinic acid derivatives for inhabiting cancer growth and process for the manufacture of betulinic acid
US6048847A (en) * 1997-09-30 2000-04-11 Dabur Research Foundation Use of betulinic acid and its derivatives for inhibiting cancer growth and a method of monitoring this
US6228850B1 (en) * 1997-09-30 2001-05-08 Dabur Research Foundation Antiangiogenic activity of betulinic acid and its derivatives
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
EP1722823A2 (en) * 2004-02-27 2006-11-22 Antisense Pharma GmbH Pharmaceutical composition
WO2005089443A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 The Penn State Research Foundation Combinatorial methods and compositions for treatment of melanoma
ES2941477T3 (es) 2012-08-13 2023-05-23 Univ Rockefeller Agonista de LXRbeta para el tratamiento de cáncer
EP3091970B1 (en) 2014-01-10 2020-10-28 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
US9758786B2 (en) 2016-02-09 2017-09-12 Autotelic, Llc Compositions and methods for treating pancreatic cancer
EP3713575A4 (en) 2017-11-21 2021-08-25 Rgenix, Inc. POLYMORPHS AND THEIR USES
JP2023509845A (ja) 2019-12-13 2023-03-10 インスピルナ，インコーポレーテッド 金属塩及びその使用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
UA32427C2 (uk) * 1993-10-15 2000-12-15 Елі Ліллі Енд Компані Застосування бензотіофенів або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів для інгібування ангіогенезу і/або ангіогенних захворювань
CA2118096A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-16 Srinivasan Chandrasekhar Methods for treating resistant neoplasms
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
US5780497A (en) * 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0747053A2 (en) 1996-12-11
EP0747053A3 (en) 1997-01-29
WO1996039135A1 (en) 1996-12-12
JPH11507371A (ja) 1999-06-29
KR19990022364A (ko) 1999-03-25
CN1192141A (zh) 1998-09-02
AU6109096A (en) 1996-12-24
AU702716B2 (en) 1999-03-04
EA000680B1 (ru) 2000-02-28
ZA964682B (en) 1997-12-05
NO975580D0 (no) 1997-12-03
US5843974A (en) 1998-12-01
EA199800015A1 (ru) 1998-06-25
NO975580L (no) 1997-12-03
HUP9901093A2 (hu) 1999-10-28
MX9709466A (es) 1998-02-28
PL323924A1 (en) 1998-04-27
IL118574A0 (en) 1996-10-16
HUP9901093A3 (en) 2000-02-28
CA2223157A1 (en) 1996-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2101356C (en) Improvements in or relating to benzothiophenes
CZ248297A3 (cs) Použití benzothiofenu pro přípravu terapeutického prostředku
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
CZ287246B6 (en) Medicament for inhibiting endometriosis
AU691844B2 (en) Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
CZ287247B6 (en) Medicament for inhibition of uterus fibrosis
CZ320694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases
CZ287535B6 (en) Pharmaceutical preparation for inhibition of angiogenesis and/or angiogenic diseases
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
US5698572A (en) Methods of inhibiting turner&#39;s syndrome
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
MXPA97009466A (en) Medicine to inhibit the melan
CZ322294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
CZ321394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
CZ217497A3 (cs) Použití derivátů benzothiofenů
CA2170480A1 (en) Methods of inhibiting estrogen positive tumors of the brain or cns
AU707892B2 (en) Methods of inhibiting colon tumors