EA000680B1 - Способ ингибирования меланомы - Google Patents

Способ ингибирования меланомы Download PDF

Info

Publication number
EA000680B1
EA000680B1 EA199800015A EA199800015A EA000680B1 EA 000680 B1 EA000680 B1 EA 000680B1 EA 199800015 A EA199800015 A EA 199800015A EA 199800015 A EA199800015 A EA 199800015A EA 000680 B1 EA000680 B1 EA 000680B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
melanoma
compound
inhibiting
raloxifene
formula
Prior art date
Application number
EA199800015A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800015A1 (ru
Inventor
Роберт А. Свифт
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199800015A1 publication Critical patent/EA199800015A1/ru
Publication of EA000680B1 publication Critical patent/EA000680B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Предпосылки к созданию изобретения
Меланома является злокачественной опухолью, развивающейся из меланоцитов, которая локализуется в большинстве случаев в коже. Меланома встречается, в основном, у взрослых и обычно развивается из доброкачественного пигментированного невуса. Любое увеличение размеров, изменение цвета или начавшийся зуд являются ранними признаками, которые могут указывать на злокачественное перерождение. В настоящее время на злокачественную меланому приходится приблизительно 1% всех смертей от злокачественных опухолей. Однако частота возникновения меланомы возрастает с большей скоростью, чем частота любых других новообразований, за исключением рака легких у женщин.
Самую большую опасность при меланоме представляет метастазирование путем местного распространения лимфогенным путем и гематогенным путем в отдаленные участки. В то время как любой орган может поражаться метастазами, самыми распространенными участками метастазирования являются легкие и печень. Меланома, которая распространилась в отдаленные участки, редко поддается обычной терапии, хотя порой с помощью резекции метастазов достигается долгосрочное выживание. Такие пациенты уже долгое время являются подходящими кандидатами для участия в клинических испытаниях, изучающих новые формы химиотерапии или модификаторов биологического ответа.
В настоящее время, после приблизительно 20 лет экспериментов, дакарбазин (DTIC) является единственным агентом, разрешенным FDA для лечения метастатической меланомы, и ни одна комбинация химиотерапевтических агентов убедительно не показала себя более эффективной, чем дакарбазин в отдельности. Лечение декарбазином связано с частотой ответа на лечение 15-25%, при этом только 5% пациентов достигают полного ответа. Таким образом, существует необходимость в изыскании более благоприятной схемы лечения и дополнительных ингибирующих меланому агентов.
Краткое описание существа изобретения
Настоящее изобретение представляет способы ингибирования меланомы, включающие введение человеку, который в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы I
в котором R1 и R3 независимо представляют О о [| II водород, -СН3, -с-<сх-св) алкил или -с-аг, где Ar представляет необязательно замещенный фенил;
R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;
или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, отдельно или в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к открытию того факта, что селективная группа 2фенил-3 -ароилбензотиофенов (бензотиофенов) формулы I является полезной для ингибирования меланомы.
Способы применения, созданные настоящим изобретением, осуществляются путем введения человеку, который в этом нуждается, дозы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, эффективной для ингибирования меланомы, отдельно или в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов.
Термин «ингибировать» употребляется в общепринятом значении, которое включает понятия «препятствовать, предотвращать, сдерживать и замедлять, останавливать или обращать вспять». С этой точки зрения настоящий способ включает в себя терапевтическое и/или профилактическое введение.
Ралоксифен, соединение настоящего изобретения, в котором он является гидрохлоридом соединения формулы I, R1 и R3 представляют водород, а R представляет 1-пиперидинил, является регуляторной молекулой по отношению к клеточному ядру. Показано, что ралоксифен связывается с рецептором эстрогена, и сначала считали, что он является молекулой, чья функция и фармакологические свойства те же, что у антиэстрогена, поскольку он блокировал способность эстрогенов активировать ткань матки и эстрогензависимые раки молочной железы. В самом деле, ралоксифен действительно блокирует действие эстрогена в некоторых клетках, однако, в других типах клеток ралоксифен активирует те же гены, что и эстроген и демонстрирует те же фармакологические свойства, например, остеопороз, гиперлипидемию. В результате ралоксифен был отнесен к антиэстрогу со смешанными агонистическими-антагонистическими свойствами. В настоящее время считают, что уникальный профиль, который демонстрирует ралоксифен и который отличается от профиля эстрогена, порождается уникальной активацией и/или подавлением различных генных функций ралоксифен-эстрогенным рецепторным комплексом, в противоположность активации и/или подавлению генов эстроген-эстрогенным рецепторным комплексом. Таким образом, несмотря на то, что ралоксифен и эстрогены используют и конкурируют за один и тот же рецептор, фармакологический результат генной регуляции этих двух агентов предсказать нелегко, и он является уникальным для каждого из них.
При составлении лекарственных готовых форм с этим соединением используют обычные наполнители, разбавители или носители и прессуют таблетки или изготавливают в форме эликсиров или растворов для удобного перорального введения или введения внутримышечным или внутривенным путями. Эти соединения можно вводить чрескожно и изготавливать в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением активного агента и т. п. форм.
Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии с известными методиками, которые подробно описаны в патентах США №№ 4 133 814, 4 418 068 и 4 380 635. В общем, процесс получения начинается с бензо [Ь]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4гидроксифенильную) группу. Это исходное соединение защищают, ацилируют и снимают защиту до получения соединений формулы I. Примеры получения таких соединений приводятся в патентах США, упомянутых выше. Необязательно замещенный фенил включает фенил и фенил, замещенный С1-С6 алкилом, С1-С4 алкокси, гидроксилом, нитрогруппой, хлором, фтором или три(хлор- или фтор)метилом.
Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований со множеством органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используют для получения таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и т.п. кислоты. Также могут использоваться соли, полученные с органическими кислотами, такими как алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают, ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, оацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират и β-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, каприат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают реакцией соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяют в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно выпадает из раствора в осадок в течение приблизительно от одного часа до 1 0 дней и может быть выделена фильтрованием, или же растворитель можно отогнать любыми обычными способами.
Основания, обычно используемые для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты, а также алифатические первичные, вторичные и третичные амины, и алифатические диамины. Основания, особенно подходящие для получения солей присоединения оснований, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Эти фармацевтически приемлемые соли обычно обладают улучшенными свойствами растворимости по сравнению с соединением, из которого они были получены, и, таким образом, зачастую более пригодны для составления лекарственных форм в виде жидкостей или эмульсий.
Лекарственные формы могут изготавливаться с помощью известных технологий. Например, соединения могут составлять лекарственные формы с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и изготавливаются в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т.п. Наполнителями, разбавителями или носителями, приемлемыми для таких лекарственных форм являются следующие: наполнители и агенты, увеличивающие массу, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремния; связывающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин, дезинтегрирующие агенты, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные агенты, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли.
Примеры конкретных изготовленных лекарственных форм ралоксифена для капсул включают лекарственные формы, приведенные ниже.
Лекарственная форма 2: Капсулы ралокИз этих соединений также могут изготавливаться лекарственные формы в виде эликсиров или растворов для удобного перрорального введения или в форме растворов, подходящих для парентерального введения, например, внутримышечного, подкожного или внутривенного. Помимо этого, эти соединения хорошо подходят для изготовления лекарственных форм с замедленным высвобождением активного ингредиента и т.п. форм. Эти лекарственные формы могут быть составлены таким образом, что они будут высвобождать активный ингредиент только или предпочтительно в конкретной части кишечного тракта, возможно, по истечении периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы могут изготавливаться, например, из полимерных веществ или восков.
Схема приема и конкретная дозировка соединения формулы I, которые требуются для ингибирования меланомы по настоящему изобретению, будут зависеть от тяжести состояния, пути введения и сопутствующих факторов, и назначаются лечащим врачом. Обычно рекомендованные и эффективные суточные дозы будут составлять приблизительно от 0,1 до 1000 мг в день, и, более типично, приблизительно от 50 до 200 мг в день. Эти дозы вводят лицу, нуждающемуся в таком лечении, примерно от одного до трех раз ежедневно, или чаще, если это необходимо, и в течение времени, достаточного для эффективного ингибирования меланомы. Настоящее изобретение охватывает также введение соединения формулы I в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов. Такие агенты включают цисплатин, дакарбазин и кармустин.
Обычно предпочтительно вводить соединение формулы I в форме соли присоединения кислоты, что является обычной практикой при введении лекарственных средств, имеющих основную группу, такую как пиперидиновое кольцо. Удобно вводить такое соединение пероральным путем. Для этих целей представлены следующие лекарственные формы для перорального введения.
Лекарственные формы
В лекарственных формах, приведенных ниже, «активный ингредиент» означает соединение формулы I.
Лекарственная форма 1. Желатиновые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы изготавливаются из следующих ингредиентов:
Ингредиент Количество (мг в капсуле)
Активный ингредиент 0,1-1000
Крахмал, NF 0-650
Крахмал, текучий порошок 0-650
Жидкий силикон 350 сантисток 0-15
Эти ингредиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и наполняют этой смесью твердые желатиновые капсулы.
сифена.
Ингредиент Количество (мг в капсуле)
Ралоксифен 1
Крахмал, NF 112
Крахмал, текучий порошок 225,3
Жидкий силикон 350 сантисток 1,7
Лекарственная форма 3. Капсулы ралоксифена.
Ингредиент Количество (мг в капсуле)
Ралоксифен 5
Крахмал, NF 108
Крахмал, текучий порошок 225,3
Жидкий силикон 350 сантисток 1,7
Лекарственная форма 4. Капсулы ралоксифена.
Ингредиент Количество (мг в капсуле
Ралоксифен 1 0
Крахмал, NF 103
Крахмал, текучий порошок 225,3
Жидкий силикон 350 сантисток 1,7
Лекарственная форма 5. Капсулы ралоксифена.
Ингредиент Количество (мг в капсуле)
Ралоксифен 50
Крахмал, NF 150
Крахмал, текучий порошок 397
Жидкий силикон 350 сантисток 3,0
Конкретные лекарственные формы, приведенные выше, можно изменять в соответствии с нужными разумными вариантами.
Лекарственная форма в виде таблеток изготавливается из следующих ингредиентов.
Лекарственная форма 6. Таблетки
Ингредиент Количество (мг в таблетке)
Активный ингредиент 0,1 -1 000
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Диоксид кремния, микроизмельченный 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Эти компоненты смешивают и прессуют в таблетки. Альтернативно, таблетки, содержащие 0,1-1000 мг активного ингредиента, изготавливаются следующим образом.
Лекарственная форма 7. Таблетки
Ингредиент Количество (мг в таблетке)
Активный ингредиент 0,1 -1 000
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза
Поливинилпирролидон (в форме 10% раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные таким способом гранулы высушивают при 50-60°С и пропускают через сито 18 меш США. Затем к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито 60 меш США натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк и после перемешивания прессуют на таблетирующей машине для получения таблеток.
Суспензии, содержащие 0,1-1000 активного ингредиента в 5 мл дозе, изготавливают следующим образом.
Лекарственная форма 8. Суспензии.
Ингредиент Количество (мг в 5 мл)
Активный ингредиент 0,1-1 000 мг
Натрийкарбоксиметилцеллю-
лоза 50 мг
Сироп 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент по желанию
Краситель по желанию
Очищенная вода до 5 мл
Лекарственное вещество пропускают через сито 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разводят в небольшом количестве воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды до получения нужного объема.
Исследования
Для испытания активности соединения в лекарственной форме проводили исследования по образованию колоний. При излучении влияния короткого воздействия соединения формулы I на клетки меланомы суспензию, содержащую только клетки меланомы, высевали в 60 мм-овые чашки для тканевых культур (Corning, Corning, NY) в концентрации 20 000 клеток на чашку, давая 2-4 ч на их закрепление. В чашки добавляли соединение и инкубировали в течение 1 ч, затем чашки трижды промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером (Sigma Chemical Co., St.Louis, МО), а клетки собирали путем трипсинизации, еще раз промывали для того, чтобы удалить лекарство, и ресуспендировали в 5 мл полной среды, содержавшей 0,3% раствора агара (Difco, Detroit, MI). Клеточную суспензию тщательно перемешивали, а затем отбирали аликвоты по 1 мл на чашку, в трех повторностях, на 35 мм-овые чашки, содержащие основной слой отвержденной 1 % агарозы. Агар, содержавший клеточную суспензию, оставляли для застывания при комнатной температуре, и чашки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере, содержавшей 5% С(')2. Колонии более 1 25 мкм подсчитывали через 5 дней для перевиваемых клеточных линий и 7-1 4 дней - для первичных клеток.
Исследование продолжительного воздействия лекарственной формы, содержащей соединение, выполняли путем ресуспендирования клеток меланомы в 0,3% растворе агара (Difco, Detroit, MI) с концентрацией 4000 клеток в мл, помещении аликвот этой суспензии в пробирки, содержащие соединение в лекарственной форме и полную среду, например, RPMI 1640 (Irving Scientific, Santa Ana, CA), дополненную 10% сыворотки плода коровы (HyClone, Logan, UT), 50 мкг/мл гентамицина (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), 2 мМ L-глутамина, 10 нМ гидрокортизона, 5 мкг/мл инсулина, 5 мкг/мл трансферрина человека, 1 0 нМ эстрадиола и 5 нг/мл селена (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО). Клеточную суспензию тщательно перемешивали, а затем отбирали аликвоты по 1 мл на чашку, в трех повторностях, на 35 мм-овые чашки, содержавшие основной слой отвержденной 1 % агарозы. Агар, содержавший клеточную суспензию, оставляли для застывания при комнатной температуре, и чашки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере, содержавшей 5% C)2. Колонии более 1 25 мкм подсчитывали через 5 дней для перевиваемых клеточных линий и 7-1 4 дней - для первичных клеток.
Активность, по меньшей мере, в одном из вышеупомянутых исследований указывала на пригодность для ингибирования меланомы.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1 . Способ ингибирования меланомы, включающий введение человеку, который в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы I в котором R1 и R3 независимо представляют о О
    II » водород, -СН3, -с- (С1-С6)алкил или ~С-Аг' где Аг представляет необязательно замещенный фенил;
    R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;
    или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, отдельно или в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов.
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанное соединение находится в форме гидрохлорида.
  3. 3. Способ по п.1, в котором указанное соединение представляет собой или его гидрохлорид.
  4. 4. Способ по п.1, в котором указанное введение осуществляют в сочетании с одним или более из группы, состоящей из цисплатина, дакарбазина и кармустина.
  5. 5. Способ по п.1, в котором указанная меланома является метастатической.
EA199800015A 1995-06-06 1996-06-06 Способ ингибирования меланомы EA000680B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/466,673 US5843974A (en) 1995-06-06 1995-06-06 Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
PCT/US1996/009839 WO1996039135A1 (en) 1995-06-06 1996-06-06 Methods of inhibiting melanoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800015A1 EA199800015A1 (ru) 1998-06-25
EA000680B1 true EA000680B1 (ru) 2000-02-28

Family

ID=23852667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800015A EA000680B1 (ru) 1995-06-06 1996-06-06 Способ ингибирования меланомы

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5843974A (ru)
EP (1) EP0747053A3 (ru)
JP (1) JPH11507371A (ru)
KR (1) KR19990022364A (ru)
CN (1) CN1192141A (ru)
AU (1) AU702716B2 (ru)
CA (1) CA2223157A1 (ru)
CZ (1) CZ383197A3 (ru)
EA (1) EA000680B1 (ru)
HU (1) HUP9901093A3 (ru)
IL (1) IL118574A0 (ru)
MX (1) MX9709466A (ru)
NO (1) NO975580L (ru)
PL (1) PL323924A1 (ru)
WO (1) WO1996039135A1 (ru)
ZA (1) ZA964682B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048847A (en) * 1997-09-30 2000-04-11 Dabur Research Foundation Use of betulinic acid and its derivatives for inhibiting cancer growth and a method of monitoring this
US6228850B1 (en) * 1997-09-30 2001-05-08 Dabur Research Foundation Antiangiogenic activity of betulinic acid and its derivatives
US6670345B1 (en) 1997-09-30 2003-12-30 Dabur Research Foundation Betulinic acid derivatives for inhabiting cancer growth and process for the manufacture of betulinic acid
DK1175433T3 (da) 1999-05-04 2005-09-19 Strakan Int Ltd Androgenglycosider og androgen aktivitet deraf
AU2005218759B2 (en) * 2004-02-27 2009-07-16 Antisense Pharma Gmbh Pharmaceutical composition
CN101389345A (zh) * 2004-03-19 2009-03-18 宾州研究基金会 治疗黑素瘤的组合方法和组合物
CN116271053A (zh) 2012-08-13 2023-06-23 洛克菲勒大学 治疗和诊断黑素瘤
EP3091970B1 (en) 2014-01-10 2020-10-28 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
US9758786B2 (en) 2016-02-09 2017-09-12 Autotelic, Llc Compositions and methods for treating pancreatic cancer
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
JP2023509845A (ja) 2019-12-13 2023-03-10 インスピルナ，インコーポレーテッド 金属塩及びその使用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
KR950010891A (ko) * 1993-10-15 1995-05-15 피터 지. 스트링거 내성 종양을 치료하는 방법
UA32427C2 (ru) * 1993-10-15 2000-12-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение бензотиофенов или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для угнетения ангиогенеза и/или ангиогенных болезней
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
US5780497A (en) * 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ383197A3 (cs) 1998-07-15
PL323924A1 (en) 1998-04-27
MX9709466A (es) 1998-02-28
NO975580D0 (no) 1997-12-03
ZA964682B (en) 1997-12-05
HUP9901093A2 (hu) 1999-10-28
CA2223157A1 (en) 1996-12-12
KR19990022364A (ko) 1999-03-25
WO1996039135A1 (en) 1996-12-12
EA199800015A1 (ru) 1998-06-25
EP0747053A3 (en) 1997-01-29
US5843974A (en) 1998-12-01
AU702716B2 (en) 1999-03-04
CN1192141A (zh) 1998-09-02
JPH11507371A (ja) 1999-06-29
IL118574A0 (en) 1996-10-16
NO975580L (no) 1997-12-03
EP0747053A2 (en) 1996-12-11
HUP9901093A3 (en) 2000-02-28
AU6109096A (en) 1996-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2100024C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты
US5691355A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
JPH07196500A (ja) 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物
EA000680B1 (ru) Способ ингибирования меланомы
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
PT652000E (pt) Metodos para a inibicao de angiogenese e doencas angiogenicas
RU2126251C1 (ru) Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез
MXPA97009466A (en) Medicine to inhibit the melan
JPH07223948A (ja) ターナー症候群を抑制するための医薬組成物
JPH07215857A (ja) 性的早熟の抑制法
EA000767B1 (ru) Бензотиофены, составы, их содержащие, и способы с их использованием
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
KR19990064099A (ko) 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제 방법
KR19980702553A (ko) 난소암의 억제 방법
JPH08253417A (ja) 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤
KR19980701329A (ko) 성장 호르몬 효과의 억제 방법(Methods of Inhibiting Growth Hormone Effects)
AU707892B2 (en) Methods of inhibiting colon tumors
KR100522646B1 (ko) 유방암의예방방법
KR19990082055A (ko) 근육건막성 섬유종증(유건종)의 억제 방법
CA2244112A1 (en) Methods of inhibiting colon tumors
MXPA97006520A (en) Methods to inhibit the ova cancer
JPH08231395A (ja) 子宮類線維腫疾患抑制用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU