JPH11507371A - メラノーマを阻止する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒ¹及びＲ³は独立して、水素、−ＣＨ₃、（ａ）、又は（ｂ）（Ａrは場合により置換されているフェニルである）であり；Ｒ²は、ピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、及びピペリジノからなる群から選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の有効量を、単独でか又は１又はそれ以上のメラノーマ阻害剤と組み合わせて、その処置を必要とするヒトに投与することを含む、メラノーマを阻止する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 メラノーマを阻止する方法 発明の背景 メラノーマは、皮膚に多く存在するメラニン細胞の悪性腫瘍である。メラノー マはおもに、成人に発生し、一般に良性の色素性母斑から発生する。サイズの増 大、色の変化、又はかゆみの発生はすべて、悪性変化を示し得る初期の兆候であ る。悪性メラノーマは現在、癌による死亡のすべての約１％を占める。しかし、 メラノーマの発生率は、女性における肺がんを除いて、他の腫瘍よりも早い速度 で増加している。 メラノーマによる最も大きな危険は、リンパ球を介する局所的な広がりによる 転移及び、血液経路による離れた部位への転移である。転移によっていずれの器 官も影響を受け得るが、肺と肝臓が一般的な部位である。離れた部位へ広がった メラノーマは、一般的治療により治癒可能であることはまれであるが、転移の切 除により長期間の生存が達成される場合もある。多くの場合、このような患者は 、化学療法又は生物学的応答改変剤の新たな形態を探求する臨床試験のための適 当な候補者である。 現在、約２０年間の実験を経て、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）は、転移性メラノ ーマの治療のためにＦＤＡにより認可された唯一の薬剤であり、いずれの化学療 法剤の組み合わせも、ダカルバジン単独よりも確実により効果的であると示され たことはない。ダカルバジン治療は、応答率が１５〜２５％であり、５％の患者 のみが完全な応答を達成する。したがって、より有益な治療レジメや、さらなる メラノーマを阻止する薬剤を見い出すことにおいて強い関心ある。 発明の要約 本発明は、式（Ｉ） Ｒ²は、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、及びピペリジノからなる群から 選択される］ で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の有効量を、単独 でか又は１又はそれ以上のメラノーマ阻害剤と組み合わせて、その処置を必要と するヒトに投与することを含む、メラノーマを阻止するための方法を提供する。 発明の詳細な記載 本発明は、２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン（ベンゾチオフェン ）の選択群、すなわち式（Ｉ）の化合物、がメラノーマの阻止に有用であるとい う発見に関する。 本発明によって提供される使用方法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許 容し得る塩もしくは溶媒和物の投与量、すなわちＢＥＦ−１転写因子を誘導する に効果的な量を、その処置を必要とするヒトに投与することによって実施される 。このように、本方法は、医学治療的及び／又は予防的な投与の両方を適宜に含 むものである。 「阻止」なる語は、一般に受け入れられている意味を含み、進行、重篤度の禁 止(prohibiting)、予防(preventing)、抑制(restraining)、及び緩和(slowing) 、停止(stopping)、若しくは逆転(reversing)、又は生じた症状若しくは影響の 改善を包含する。したがって、本発明の方法は、医学的治療及び／又は予防的な 投与の両方を適宜包含するものである。 ラロキシフェン、すなわち、Ｒ¹とＲ³が水素であり、Ｒ²が１−ピペリジニル である式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩である本発明の化合物は、中核をなす 調節分子である。ラロキシフェンは、エストロゲンレセプターに結合することが わかり、子宮組織とエストロゲン依存性乳癌を活性化するエストロゲンの能力を 阻止するという点において、その分子の機能と薬理は、抗エストロゲンのそれで あると当初考えられた。確かに、ラロキシフェンは、ある細胞中においては、エ ストロゲンの作用を阻止する。しかしながら、他のタイプの細胞においては、ラ ロキシフェンは、エストロゲンが活性化するのと同し遺伝子を活性化し、例えば 、骨粗鬆症、高脂質血症といった同じ薬理を呈する。その結果、ラロキシフェン は、アゴニスト−アンタゴニスト混在の特性を有する抗エストロゲンであるとい われてきた。ラロキシフェンが示す、エストロゲンとは異なる、この独特のプロ ファイルは、ラロキシフェン−エストロゲンレセプター複合体による様々な遺伝 子機能の独特の活性化及び／又は抑制が、エストロゲン−エストロゲンレセプタ ー複合体による遺伝子の活性化及び／又は抑制とは対照的であることによるもの であると、現在は考えられている。したがって、ラロキシフェンとエストロゲン は、同一のレセプターに作用し、競合するけれども、この両者による遺伝子調節 の結果得られるこの薬理学的な成果は、容易に予想することができないのであり 、各々にとって独特なものなのである。 一般に、本発明の化合物は、慣用の添加剤、希釈剤又は担体と共に調剤され、 そして錠剤に圧縮され、又は経口投与に便利なエリキシル剤又は液剤として調剤 され、あるいは筋肉内若しくは静脈内の経路で投与される。本発明の化合物は、 経皮投与でき、また、徐放性の剤型などに調剤してもよい。 本発明の方法に使用する化合物は、米国特許第４，１３３，８１４号、米国特 許第４，４１８，０６８号、及び米国特許第４，３８０，６３５号に記載のよう な、確立された手順にしたがって製造することができ、これらはすべて本明細書 の一部を構成する。一般に、６−ヒドロキシル基と２−（４−ヒドロキシルフェ ニル）基を有するベンゾ［ｂ］チオフェンで、製造工程を開始する。出発化合物 を、保護し、アシル化し、脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する。このような 化合物の製造例は、上記に述べた米国特許に記載されている。置換されているこ ともあるフェニルには、フェニル、及び１又は２の、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、又はトリ（クロロ又 はフルオロ）メチルで置換されたフェニルが含まれる。 本発明の方法に使用される化合物は、広範囲の有機及び無機の酸及び塩基と薬 学上許容し得る酸及び塩基の付加塩を形成し、薬化学においてしばしば使用され る生理学的に許容し得る塩を含む。このような塩もまた、本発明の一部を構成す る。このような塩の形成に使用される典型的な無機の酸には、塩酸、臭化水素酸 、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族のモノ 及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロ キシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などの有機の酸 から誘導される塩もまた使用し得る。従って、このような薬学的上許容し得る塩 には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安 息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩 、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒ ドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリ ン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩 、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸 塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩 、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、 プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セ バシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫 酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニル スルホ ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフ タレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩 、酒石酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。 薬学上許容し得る酸付加塩は、典型的には式（Ｉ）の化合物を、等モル又は過 剰量の酸と反応させることによって形成する。反応成分は一般に、ジエチルエー テル又はベンゼンなどの相互溶媒中で混合する。塩は普通、約１時間から１０日 以内に溶液から沈殿し、濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を 除去し得る。 塩の形成に一般的に使用される塩基には、水酸化アンモニウム及びアルカリ及 びアルカリ土類金属の水酸化物、並びに脂肪族の第一級、第二級及び第三級アミ ン、脂肪族のジアミンが含まれる。付加塩の製造に特に有用な塩基には、水酸化 アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ ン及びシクロヘキシルアミンが含まれる。 薬学上許容し得る塩は一般に、それらが由来する化合物と比較すると溶解度が 増大しており、したがって、液体又はエマルジョンとしてより容易に調剤するこ とができる場合が多い。 医薬製剤は当技術分野で知られている手順により製造できる。例えば、化合物 を、慣用の添加剤、希釈剤、又は担体と共に調剤し、錠剤、カプセル剤、懸濁剤 、散剤などに形成することができる。このような製剤に適当な添加剤、希釈剤、 及び担体の例には次のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ 酸誘導体などの賦形剤及び展開剤；カルボキシメチルセルロース及び他のセルロ ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニル‐ピロリドンなどの結合 剤；グリセリンなどの湿潤剤；炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊 剤；パラフィンなどの溶出遅延剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤 ；セチルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面活性剤；カオリン 及びベントナイトなどの吸着担体；そして、タルク、ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、及び固体のポリエチルグリコール類などの滑沢剤。 本発明の化合物はまた、便利な経口投与のためのエリキシル剤若しくは液剤、 又は、例えば筋肉、皮下又は静脈経路による非経口投与に適当な液剤として調剤 することができる。さらに本発明の化合物は、徐放性の剤型等としての製剤によ く適合する。この製剤は、腸管の特定の部分においてのみか又はその部分にて好 ましく、できるだけ一定期間活性成分を放出するように構成することができる。 例えばポリマー物質又はワックス類でコーティング、薬袋、及び保護マトリック スを製造し得る。 本発明にしたがってメラノーマを阻止するために必要な、式（Ｉ）の化合物の 投与レジメと具体的な投与量は、状態の重さ、投与経路、及び主治医によって決 定されるであろう関連する因子に依存する。一般に、受け入れられ、効果的であ る１日の投与量は、約０.１〜約１０００ｍg／日であり、より典型的には約５０ 〜約２００ｍg／日である。このような投与量を、必要とする患者に１日に１回 〜３回投与するが、必要ならばより頻繁に投与し、メラノーマを効果的に阻止す るために十分な期間投与する。本発明はさらに、１またはそれ以上のメラノーマ 阻止剤と共に式（Ｉ）の化合物の組み合わせ投与を包含する。このような薬剤に は、シスプラチン、ダカルバジン、及びカルムスチンが含まれる。 ピペリジノ環等の塩基性の基を有する医薬の投与においては慣用であるように 、式（Ｉ）の化合物を酸付加塩の形態として投与することが通常好ましい。経口 投与によってこのような化合物を投与するのも都合良い。このような目的のため に、以下の経口投与剤形が有効である。 製剤 以下の製剤中、「活性成分」は式（Ｉ）の化合物を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する 成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、硬質ゼラチンカプセル 中へ充填する。 製造したラロキシフェンのカプセル製剤の具体的な例には、以下に示したもの が含まれる。製剤２ ：ラロキシフェンカプセル剤 製剤３：ラロキシフェンカプセル剤 製剤４：ラロキシフェンカプセル剤 製剤５：ラロキシフェンカプセル剤 上記の具体的な製剤は、規定された合理的な変化にしたがって変更してもよい 。 錠剤は、以下の成分を用いて製造する。製剤６ ：錠剤 成分を混合して圧縮し、錠剤を形成する。 若しくは、活性成分０.１〜１０００ｍgをそれぞれ含有する錠剤を以下のよう に製造する。製剤７ ：錠剤 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、 十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、Ｎo.１ ４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.１ ８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通 したナトリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、及び タルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。 ５ｍL用量あたり、薬物０.１〜１０００ｍgをそれぞれ含有する懸濁剤を以下 のように製造する。製剤８ ：懸濁剤 薬物を、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチル セルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、 香料、及び着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。さらに水を加え て所要の容量にする。 アッセイ コロニー形成アッセイを用いて、製剤化された化合物の活性を試験する。メラ ノーマ細胞に及ぼす式（Ｉ）で示される化合物の短い暴露の効果についての試験 では、メラノーマ細胞の単一細胞懸濁液を６０mm組織培養皿（Corning，Corning ，NY）に、２０,０００細胞／皿で接種し、２〜４時間細胞を付着させる。化合 物を皿に加え、１時間インキュベーションした後、皿をリン酸緩衝生理食塩水（ Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO）で３回洗浄し、細胞をトリプシン処理に よって採集し、もう１度洗浄して薬物を除き、０.３％寒天溶液を含む完全培地 （Difco，Detroit，MI）５ｍL中に再懸濁する。細胞懸濁液をよく混合した後、 固化した１％アガロースの基層を含む準備した３５mm皿に、１ｍL／皿ずつ３つ に分け取った。寒天を含む細胞懸濁液を室温で固化させて、皿を加湿５％ＣＯ₂ 中３７℃でインキュベーションする。１２５μｍより大きなコロニーを、継代セ ルラインについては５日後、又は初代細胞については７〜１４日後に計数する。 製剤化された化合物の継続的暴露を用いるアッセイは、メラノーマ細胞を０. ３％寒天溶液（Difco，Detroit，MI）中、４０００細胞／ｍLで再懸濁し、この 懸濁液を、製剤化した化合物及び完全培地例えばＲＰＭＩ１６４０（Irving Sci entific，Santa Ana，CA）（１０％ウシ胎児血清（HyClone，Logan，UT）、５０ μg／ｍLジェンタマイシン（Gemini Bio-Products，Calabasas，CA）、２mＭ Ｌ −グルタミン、１０nＭ ヒドロコルチソーム，５μL／ｍLインスリン、５μg／ ｍLヒトトランスフェリン、１０nＭ エストラジオール、及び５nｇ／ｍLセレン （Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO）を補った）とを含む試験管に分け取る ことにより行う。細胞懸濁液をよく混合した後、固化した１％アガロースの基層 を含む準備した３５mm皿上に、１ｍL／皿で３つ分け取った。寒天を含む細胞懸 濁液を室温で固化させて、皿を加湿５％ＣＯ₂中３７℃でインキュベーションす る。１２５μｍより大きなコロニーを、継代セルラインについては５日後、又は 初代細胞については７〜１４日後に計数する。 上記アッセイのうちの少なくとも１つにおける活性は、メラノーマの阻害に対 する有用性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 Ｒ²は、ピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、及びピペリジノからなる群から 選択される］ で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の有効量を、 単独でか又は１若しくはそれ以上のメラノーマ阻害剤と組み合わせて、その処置 を必要とするヒトに投与することを含む、メラノーマを阻止する方法。 ２．前記化合物が塩酸塩である請求項１に記載の方法。 ３．前記化合物が、 又はその塩酸塩である請求項１に記載の方法。 ４．前記投与がシスプラチン、ダカルバジン又はカルムスチンの１つ又はそれ以 上との組む合わせである、請求項１に記載の方法。 ５．前記メラノーマが転移性のものである請求項１に記載の方法。