KR19990064099A - 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제 방법 - Google Patents

플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제 방법 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 유효량을 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제 방법을 개시한다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3, (a)또는 (b)(여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 피페리디노로 이루어진 군 중에서 선택된다.

Description

플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제 방법
섬유소 용해계는 정상 지혈 균형을 유지하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 이 계에서 중요한 인자는 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1(PAI-1)이고, 이는 조직형 플라스미노겐 활성인자 (tPA)와 같은 플라스미노겐 활성인자를 억제함으로써 피브린을 제거하는 내인성 능력을 감소시킨다. 지금까지의 연구에 따르면, PAI-1의 증가는 심부성(deep) 정맥 혈전증의 위험 증가와 관련되는 것으로 보고되었다. 또한, PAI-1의 증가는 심근 경색증 및 패혈증(septicemia)으로 고통받는 환자에게서 발견되었다. 섬유소 용해 능력의 손상은 심혈관계의 위험 증가와 관련되므로, PAI-1을 저하시키면 심장보호를 유발할 것이다. 실제로, 프래밍햄 자손 연구(Framingham Offspring Study)에서 폐경전 및 폐경기 여성의 PAI-1 농도 분석에 관한 최근의 연구에 따르면, 폐경기 여성에서 PAI-1 농도가 현저하게 더 높고, 이는 에스트로겐 치료를 받으면 폐경전 농도로 감소될 수 있는 것으로 나타났다. PAI-1 효과에서의 이러한 감소는 심장 질환의 위험을 감소시키는 에스트로겐 대체 요법의 전체 효과에 기여하는 것으로 믿어진다.
PAI-1은 다양한 조직에서 생산될 수 있지만, 실질적인 농도는 혈관 내피 세포에 의해 분비된다. 혈관 내피는 혈액 응고의 조절, 염증 및 혈관열공과 유연 조직 사이의 내액과 매개체(mediator)의 교환에 작용하는 주요 기관을 형성한다. 그와 같이, 내피의 적절한 작용은 전체 항상성(homeostasis)에 중요하다. PAI-1은 사이토카인을 포함하는 특정 자극에 반응하여 내피 세포에서 증가될 수 있으므로, PAI-1은 응혈 결함과 국소 및 전신 혈관 염증을 일으킬 수 있으며, 아테롬성 동맥경화반의 진행 및 파괴를 강화시킬 수 있는 기능 장애 상태에 기여한다. 이러한 효과는 또한 심근 경색증, 심부성 정맥 혈전증 및 산재성 혈관내 혈전증을 포함하는 질병 상태를 유발할 수 있다.
내피 세포/혈장 계면에서의 PAI-1의 국소 조절은 많은 병리 진행에서 중요한 역할을 할 수 있으므로, 내피에서 PAI-1의 발현을 억제하는 활성제는 패혈증(sepsis), 주요 조직 손상 및 외상을 포함하는 손상, 전신 염증 반응 증후군, 패혈성 증후군, 패혈성 쇼크 및 다기관 기능 장애 증후군(DIC 포함) 뿐만 아니라 심근 경색증, 심부성 정맥 혈전증, 산재성 혈관내 혈전증, 아테롬성 동맥 경화반 파괴 및 그와 연관된 후유증과 같은 질병 상태를 치료하는데 유용할 수 있을 것이다. 또한, 종양 세포 생물학에서 피브린의 중요한 역할로 인해, PAI-1을 조절하는 활성제는 항전이제로서 사용될 수도 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제를 요하는 사람에게 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,또는(여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 및 피페리디노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 화학식 I의 화합물인 2-페닐-3-아로일벤조티오펜(벤조티오펜)의 특정 군이 PAI-1의 억제에 유용하다는 발견에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 사용 방법은 치료를 요하는 사람에게 PAI-1 또는 이의 과다와 관련된 생리 상태를 억제하기에 유효한 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 실행된다. 용어 "억제하다"는 진행, 심각도 또는 결과의 증상 또는 영향을 제한하고, 예방하고, 억제하고, 저지하고, 중단시키거나 역전시키는 것을 포함하는 그의 일반적으로 수용되는 의미를 포함한다.
본 발명의 화합물 중 하나인 랄옥시펜, 즉, R1및 R3이 수소이고 R2가 1-피페리디닐인 화학식 I의 화합물의 염산염은 핵 조절 분자이다. 랄옥시펜은 에스트로겐 수용체에 결합하는 것으로 나타났고, 원래 자궁 조직과 에스트로겐 의존성 유방암을 활성화시키는 에스트로겐의 능력을 차단하는 점에서 그의 작용 및 약물학이 항에스트로겐제의 작용 및 약물학과 동일한 분자인 것으로 생각되었다. 실제로, 랄옥시펜은 일부 세포에서 에스트로겐의 작용을 차단하지만, 다른 유형의 세포에서 랄옥시펜은 에스트로겐이 작용하는 바와 동일한 유전자를 활성화시키고, 동일한 약물학, 예를 들면, 골다공증 및 고지혈증을 나타낸다. 결과적으로, 랄옥시펜은 효능제-길항제의 혼합 특성을 갖는 항에스트로겐제로서 불리어 왔다. 랄옥시펜이 나타내는 에스트로겐과 구별되는 특유의 프로파일은 현재 에스트로겐-에스트로겐 수용체 복합체에 의한 유전자의 활성화 및(또는) 억제와는 반대되는 랄옥시펜-에스트로겐 수용체 복합체에 의한 다양한 유전자 기능의 특유의 활성화 및(또는) 억제에 기인하는 것으로 생각되고 있다. 따라서, 랄옥시펜 및 에스트로겐이 동일한 수용체를 이용하고 경쟁하지만, 이들 두 화합물의 유전자 조절에 의한 약물학적 결과는 쉽게 예측되지 않으며 서로 특유하다.
일반적으로, 상기 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화하고, 정제로 압축하거나, 간편한 경구 투여용 엘릭서제 또는 용액제로 제형화하거나, 근육내 또는 정맥내 경로로 투여한다. 상기 화합물은 경피적으로 투여할 수 있고, 지속 방출 투여형 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 모두 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,133,814호, 동 제4,418,068호 및 동 제4,380,635호에 상세히 기재된 바와 같은 확립된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 6-히드록실기 및 2-(4-히드록시페닐)기를 갖는 벤조[b]티오펜을 출발 물질로 사용한다. 출발 화합물을 보호하고, 아실화시키고, 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 그러한 화합물의 제조예는 상기 미국 특허들에 나타나있다. 임의로 치환된 페닐은 페닐, 및 C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 매우 다양한 유기산 및 무기산 및 염기와 함께 제약학적으로 허용되는 산 부가염 및 염기 부가염을 형성하며, 제약 화학에서 종종 사용되는 생리적으로 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염은 또한 본 발명의 일부를 구성한다. 그러한 염을 형성하기 위해 사용된 전형적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 및 차아인산 등을 포함한다. 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 또한 사용할 수 있다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용되는 염은 아세트산염, 페닐아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 아크릴산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 나프탈렌-2-벤조산염, 브롬화물, 이소부티르산염, 페닐부티르산염, β-히드록시부티르산염, 부틴-1,4-디오산염, 헥신-1,4-디오산염, 카프린산염, 카프릴산염, 염화물, 신남산염, 시트르산염, 포름산염, 푸마르산염, 글라이콜산염, 헵탄산염, 히푸르산염, 락트산염, 말산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 말론산염, 만델산염, 메실산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 프로피올산염, 프로피온산염, 페닐프로피온산염, 살리실산염, 세바신산염, 숙신산염, 수베린산염, 황산염, 중황산염, 피로황산염, 아황산염, 중아황산염, 술폰산염, 벤젠-술폰산염, p-브로모페닐술폰산염, 클로로벤젠술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 메탄술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 크실렌술폰산염 및 주석산염 등을 포함한다. 바람직한 염은 염산염이다.
제약학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산과 반응시킴으로써 형성된다. 반응물들을 일반적으로 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 공용매 중에서 혼합한다. 염은 일반적으로 약 1시간 내지 10일 내에 용액으로부터 석출되며, 이를 여과에 의해 단리할 수 있거나, 통상의 방법에 의해 용매를 스트리핑시킬 수 있다.
염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 염기는 수산화암모늄, 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 뿐만 아니라, 지방족 및 1급, 2급 및 3급 아민, 지방족 디아민을 포함한다. 부가염의 제조에 특히 유용한 염기는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌 디아민 및 시클로헥실아민을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 그들이 유도되는 모 화합물에 비해 용해성이 증가하므로, 종종 액제 또는 유제로 제형화하기가 더 쉽다.
제약 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화하여, 정제, 캡슐제, 현탁액제 및 분말제 등으로 형성할 수 있다. 그러한 제형화에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해 지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 재흡수 촉진제; 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착성 담체; 및 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고체 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다.
화합물은 또한 간편한 경구 투여용 엘릭서제 또는 액제로서, 또는 예를 들면, 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 의한 비경구 투여에 적합한 액제로서 제형화할 수 있다. 또한, 화합물은 지속 방출 투여형 등으로 제형화하기에 매우 적합하다. 제제는 활성 성분만을 방출하거나, 또는 바람직하게는 장관의 특정 부위에서, 가능하게는 장기간에 걸쳐 방출하도록 조성할 수 있다. 예를 들면, 고분자 물질 또는 왁스로 코팅, 엔벨롭 및 보호 매트릭스를 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 PAI-1을 억제하기 위해 또는 본원 명세서에 개시된 임의의 다른 용도에 필요한 화학식 Ⅰ의 화합물의 구체적인 투여량은 질환의 심각도, 투여 경로 및 관련 요인에 의해 좌우될 것이며, 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 허용되고 유효한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 ㎎/일, 및 더 전형적으로는 약 50 내지 약 200 ㎎/일일 것이다. 그러한 투여량은 PAI-1을 유효하게 억제하기 위해 또는 본원 명세서에 개시된 임의의 다른 용도에 필요한 만큼 매일 1회 내지 약 3회, 또는 보다 빈번하게 그러한 치료를 요하는 환자에게 투여될 것이다.
피페리디노 고리와 같은 염기성기를 포함하는 약제의 투여에 통상적인 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 산 부가염의 형태로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 또한, 그러한 화합물은 경구 경로로 투여하는 것이 유리하다. 그러한 목적에 하기 경구 투여 형태가 이용가능하다.
제형예
하기의 제형에서, "활성 성분"은 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
제형예 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
유동성 전분 분말 0 - 650
실리콘 유액 (점도 350 센티스톡크스) 0 - 15
성분들을 배합하고, 45 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시킨 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제조된 랄옥시펜의 구체적인 캡슐 제형의 예는 하기에 나타낸 것을 포함한다.
제형예 2: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 1
전분, NF 112
유동성 전분 분말 225.3
실리콘 유액 (점도 350 센티스톡크스) 1.7
제형예 3: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 5
전분, NF 108
유동성 전분 분말 225.3
실리콘 유액 (점도 350 센티스톡크스) 1.7
제형예 4: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 10
전분, NF 103
유동성 전분 분말 225.3
실리콘 유액 (점도 350 센티스톡크스) 1.7
제형예 5: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 50
전분, NF 150
유동성 전분 분말 397
실리콘 유액 (점도 350 센티스톡크스) 3.0
상기 구체적인 제형들은 제공된 적당한 변수에 따라 변화될 수 있다.
하기 성분을 사용하여 정제 제형을 제조하였다:
제형예 6: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
셀룰로스 (마이크로결정성) 0 - 650
이산화 규소 (발연) 0 - 650
스테아르산 0 - 15
성분들을 배합하고 압축하여 정제를 형성하였다.
별법으로, 각각 0.1 내지 1000 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
제형예 7: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
전분 45
셀룰로스 (마이크로결정성) 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시킨 다음, 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 이를 14 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 18 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시켰다. 미리 60 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합시킨 후에 타정기 상에서 압축시켜 정제를 얻었다.
각각 5 ㎖ 투여량 당 0.1 내지 1000 ㎎의 활성 성분을 함유하는 현탁액제를 하기와 같이 제조하였다.
제형예 8: 현탁액제
성분 양 (㎎/5 ㎖)
활성 성분 0.1 - 1000 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎎
벤조산 용액 0.10 ㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5 ㎖가 되게 하는 양
활성 성분을 45 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 물의 일부로 희석하여, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 채웠다.
내피 세포 PAI-1 분석
96 웰 조직 배양 평판에 2% FBS를 보충한 클로네틱스(Clonetics') 내피 세포 성장 배지(EGM)내에서 웰당 5×104개의 사람 내피 세포(HUVEC)를 준비하였다. 37℃에서 밤새 인큐베이션시킨 후, 배지를 R1및 R3이 히드록시이고, R2가 피롤리디노인 화합물 1을 함유하거나 함유하지 않고, 1 nM IL-1-베타를 함유하거나 함유하지 않는 무혈청 배지(DMEM/F-12 배지, 20mM-HEPES, pH 7.5, 50㎍/㎖ 젠타미신, 1㎍/㎖ 사람 트랜스페린 및 1㎍/㎖ 소 인슐린)로 교체하였다. 37℃에서 밤새 인큐베이션시킨 후, 배양 배지의 샘플을 이뮤빈드(Imubind) 혈장 PAI-1 ELISA(아메리칸 다이아그노스틱사(American Diagnotics Inc.) #822/1S)를 사용하여 분비된 PAI-1에 대해 분석하였다.
결과
사람 태정맥 내피 세포(HUVEC)를 IL-1를 사용하여 PAI-1을 유도시킴과 동시에 화합물 1로 처리하였다. 상업적인 공급원(클로네틱스)으로부터 구입한 세포의 일부 로트(lot)를 사용한 초기 실험에서, 본 발명자들은 모든 로트가 17-베타 에스트라디올에 대해 반응하지는 않으며, 따라서 PAI-1 분비에 대한 화합물 1의 효과를 측정하기 위한 실험에서 사용되지 않음을 발견하게 되었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 에스트로겐-반응선을 이용하여, 본 발명자들은 화합물 1이 0.5 nM의 농도에서 IL-1에 의한 PAI-1의 유도를 상당히 감소시킨다는 것을 관찰하였다. 상이한 로트의 에스트로겐-반응성 세포를 이용하는 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 농도 의존 방식으로 IL-1 유도 분비를 억제하였다. 이들 데이터는 화합물 1이 활성화된 내피 세포로부터의 PAI-1 유도의 매우 강력한 억제제이고, 섬유소 용해 가능성을 강화시킴으로써 심장보호 효과를 일으킬 것이며, 즉, 심혈관계 발병률을 감소시킬 것임을 증명한다. 또한, PAI-1의 감소에 미치는 화합물 1의 명확한 효과로 인해 PAI-1의 상승된 농도가 병의 상태와 관련되는 질병에서 화합물 1을 급속으로 사용할 수 있다.
사람 내피 세포로부터의 PAI-1 분비에 미치는 화합물 1의 효과
처리 PAI-1 농도 (ng/㎖)(평균 +/- SE, n=4)
IL-1 없는 대조군 328 +/- 46
IL-1 735 +/- 11
IL-1 & 0.5nM 화합물 1 521 +/- 52
사람 내피 세포로부터의 PAI-1 분비에 미치는 화합물 1의 효과에 대한 농도 반응
처리 (M) PAI-1 농도 (억제%)
5×10-9M 화합물 1 82 +/- 17
5×10-10M 화합물 1 65 +/- 8
5×10-11M 화합물 1 48 +/- 11
5×10-12M 화합물 1 22 +/- 4
5×10-13M 화합물 1 -1 +/- 7
5×10-14M 화합물 1 0

Claims (3)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 유효량을 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 플라스미노겐 활성인자 억제물질 1의 억제 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,또는(여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
    R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 피페리디노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 그의 염산염인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염산염인 방법.
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