CZ106098A3 - Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru - Google Patents

Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru Download PDF

Info

Publication number
CZ106098A3
CZ106098A3 CZ981060A CZ106098A CZ106098A3 CZ 106098 A3 CZ106098 A3 CZ 106098A3 CZ 981060 A CZ981060 A CZ 981060A CZ 106098 A CZ106098 A CZ 106098A CZ 106098 A3 CZ106098 A3 CZ 106098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
activator inhibitor
plasminogen activator
inhibiting
compound
Prior art date
Application number
CZ981060A
Other languages
English (en)
Inventor
David Thompson Berg
Brian William Grinnell
Mark Alan Richardson
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ106098A3 publication Critical patent/CZ106098A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití benzothiofenu dále uvedeného obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru.
Dosavadní stav techniky
Fibrinolytický systém hraje klíčovou úlohu při udržování normální hemostatické rovnováhy. Kritickým faktorem v tomto systému je inhibitor 1 plasminogenového aktivátoru (PAI-1), který snižuje endogenní schopnost odstraňovat fibrin inhibováním plasmogeninových aktivátorů, jako plasminogenového aktivátoru typu tkáně (tPA). Studie dokládají, že zvyšování inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru je spojeno se zvýšeným rizikem trombózy v hlobokých žilách. Kromě toho zvýšení inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru se nachází u pacientů trpících infarktem myokardu a septikemií. Protože poškozená fibrinolytická kapalita je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, snižování inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru má způsobit ochranu srdce. Ve skutečnosti nedávné studie analýzy hladin inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru u premenopausálních a postmenopausálních žen při studii Framingham Offspring dokládají, že postmenopausální ženy mají zřetelně vyšší úrovně inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru, které se dají snížit na úrovně premenopausální estrogenovou terapií. Předpokládá se, že toto
- Ia snížení účinku inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru přispívá k celkovému účinku estrogenové substituční terapie na snížení rizika srdečních chorob.
• ·
Třebaže se inhibitor 1 plasmogeninového aktivátoru může produkovat v různých tkáních, podstatné hladiny jsou sekretovány vaskulárními endoteliálními buňkami. Vaskulární výstelka tvoří hlavní orgán, který funguje při regulaci koagulace krve, zánětech a výměně tekutin a mediátorů mezi intravaskulárním oddělením a tkáněmi parenchymy. Vlastní funkce výstelky jako taková je rozhodující pro celkovou homeostázu. Protože inhibitor 1 plasmogeninového aktivátoru může být zvýšen v endoteliálních buňkách v odezvu na určité podněty včetně cytokinů, přispívá ke stavu dysfunkce, co může působit závady v koagulaci, lokální a systémové vaskulární záněty a zvýšení progrese a protržení aterosklerotických plaků. Tyto účinky mohou dále být výsledkem stavů, mezi které se zahrnuje infrakce myokardu, trombóza v hlubokých žilách a roztroušená intravaskulární trombóza.
Protože lokální kontrola inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru na rozhraní endoteliálních buněk a plasmy může hrát hlavní úlohu při mnoha patologických procesech, přípravky, které inhibují expresi inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru ve výstelce by mohly být vhodné při ošetřování stavů, jako je sepse, poranění zahrnující poškození a úrazy hlavních tkání, syndrom systémové zánětlivé odezvy, syndrom sepse, septický šok a syndrom mnohočetné dysfunkce orgánu (včetně DIC), stejně jako infarkt myokardu, trombóza v hlubokých žilách, roztoušená intravaskulární trombóza, protržení aterosklerotických plaků a následky s tím spojené. Kromě toho pro rozhodující úlohu fibrinu v biologii tumorových buněk přípravky, které upravují inhibitor 1 plasmogeninového aktivátoru mohou nacházet použití jako antimetastatické přípravky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití benzothiofenu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O
II II
-C-(Cj^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru plasminogenového aktivátoru.
Nyní se uvádí podrobný popis tohoto vynálezu.
9 · · ··
• 9 ♦ •
e · • •
« 9 • · •
9 9 • •
99 ···· ♦ ♦
Tento vynález se vztahuje ke zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je vhodná pro inhibici inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru.
Farmaceutický prostředek poskytnutý tímto vynálezem se podává člověku, který potřebuje takové ošetření, v dávce obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, která je účinná k inhibici inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru nebo fyziologického stavu spojeného s přebytkem tohoto inhibitoru.
Výraz inhibice nebo inhibovat zahrnuje své obecně přijatelné významy, mezi které se zahrnuje prohibice, prevence, omezení a zpomalení, zastavení nebo obrácení postupu, vážnosti nebo výsledných příznaků či účinků.
Raloxifen jako sloučenina podle tohoto vynálezu, jež je ve formě soli, je hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 představuje 1-piperidylovou skupinu, který je jadernou regulační molekulou. Ukazuje se, že raloxifen se váže k estrogenovému receptorů a původně se předpokládalo, že jde o molekulu, jejíž funkce a farmakologie spočívá v tom, že je antiestrogenem, kterým je blokována schopnost estrogenu aktivovat děložní tkáň a rakovinu prsu dependentní na estrogen. Ve skutečnosti raloxifen neblokuje účinek estrogenu v určitých buňkách, avšak v jiných typech buněk raloxifen aktivuje stejné geny jako to provádí estrogen a vykazuje stejnou farmakologii, například k osteoporóze a hyperlipidémii. Výsledkem je, že raloxifen je uváděn jako antiestrogen se smíšenými agonisticko antagonistickými vlastnostmi. Jedinečný profil, který projevuje raloxifen a odlišuje se od profilu • · · ·· · · ·· estrogenu, je nyní pokládán za důsledek jedinečné aktivace a/nebo suprese různých genových funkcí receptorového komplexu raloxifen-estrogen jako opaku k aktivaci a/nebo supresi genů receptrovým komplexem estrogen-estrogen. Proto ačkoliv se raloxifen a estrogen používají a jsou kompetivní pro stejný receptor, farmakologický výstup z regulace genu obou těchto substancí se nesnadno předpovídá a je jedinečný pro každý z nich.
Obecně se sloučenina obecného vzorce I zpracovává s obvyklými ekcipienty, ředidly nebo nosnými látkami a lisuje do tablet, nebo zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulární nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se mohou podávat transdermálně a mohou se zpracovávat na dávkové formy s vytrvalým uvolňováním a podobně.
Sloučeniny nacházející použití podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako jsou podrobně popsány v US patentech č. 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Obecně způsob vychází z benzo[b]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxyskupinu a 2-(4-hydroxyfenylovou) skupinu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje a zbaví chránící skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše.
Výraz popřípadě substituovaný fenyl zahrnuje fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou • · · ···
• · ··· ··· • · skupinou.
Sloučeniny nacházející použití podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami a bázemi, ve kterých jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli jsou také zahrnuty do tohoto vynálezu. Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané v takových solích, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, dále alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, vždy substituované fenylem, aromatické kyseliny a dále alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, teraftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát,
- 6a naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Výhodná sůl je hydrochlorid.
• ·
- 7 Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou obvykle vznikají reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky se obvykle nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je diethylether nebo benzen. Sůl se běžně vysráží z roztoku přibližně za 1 hodinu až 10 dní a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odstranit stripováním obvyklými způsoby.
Mezi báze běžně používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy. Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninou, od kterých jsou odvozeny, a tak jsou často přístupnější k tomu, aby byly připraveny jako kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou známy v oboru. Například sloučeniny se mohou zpracovat s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosnými látkami, a formovat do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady excipientů, ředidel a nosných látek, které jsou vhodné pro takové prostředky, zahrnují plniva a nastavovadla, jako je škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny orthokřemičité, pojivá, jako je karboxymethylcelulóza a jiné celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači přípravky, jako je glycerol, • · · látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, látky napomáhající retardovanému rozpouštění, jako je parafin, látky urychlující resorpci, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol a monostearát glycerolu, nosné látky působící absorpčně, jako je kaolin a bentonit, a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát horečnatý a tuhé polyethylenglykoly.
Sloučeniny se mohou také zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho se sloučeniny dobře hodí pro zpracováni na dávkové formy s trvalým uvolňováním účinné látky a podobně. Prostředky se mohou také připravovat tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo výhodně ve zvláštní části intestinálního traktu, podle možnosti během určitého časového období. Povlaky, obaly a ochranné základní hmoty se mohou připravovat například z polymerních substancí nebo vosků.
Zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadovaná pro inhibici inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru nebo pro jakékoli jiné použití zde uvedené a podle tohoto.vynálezu bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližně 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 200 mg za den. Takové dávky se budou podávat subjektu, který je potřebuje, jednou až přibližně třikrát denně každý den, nebo častěji, pokud je zapotřebí k účinné inhibici inhibitoru 1 plasmogeninového aktivátoru nebo jakémukoli jinému použití zde uvedenému.
- 9 Běžně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě své adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bázickou skupinu, jakou kruh tvořený piperidinoskupinou. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz aktivní složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka 0,1 - 1000 škrob, NF 0-650 škrob, prášek schopný tečení 0 - 650 kapalný silikon, 3,50 cm2.s_1 0-15
Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle, které byly připraveny s raloxifenem.
- 10 Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
Složka
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 1
škrob, NF 112
škrob, prášek schopný tečení 225,3
kapalný silikon, 3,50 2 -1 cm .s 1,7
Prostředek 3: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
raloxifen 5
škrob, NF 108
škrob, prášek schopný tečení 225,3
kapalný silikon, 3,50 2 -1 cm . s x 1,7
Prostředek 4: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
raloxifen 10
škrob, NF 103
škrob, prášek schopný tečení 225,3
kapalný silikon, 3,50 cm .s 1,7
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle
• 9 9 9 9 9 · • 9 • 9
•
9 9 9 9 9 • • 9 • ·
9 999 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 · • 9 • 9
9999 99 99 9 • · • · 9 ·
Složka Množství (mg/kapsle)
raloxifen 50
škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 150 397 3,0
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit podle přiměřených odchylek, které jsou ve shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety
Složka Množství (mg/tableta)
aktivní složka 0,1 - 1000
celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová 0 - 650 0 - 650 0-15
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
Podle jiného provedení se mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky, dále uvedeným postupem.
Prostředek 7: Tablety
- 12 Složka
Množství (mg/tableta) aktivní složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek
0,1 - 1000
4,5
0,5
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně smíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve). Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.
Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg aktivní složky na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:
Prostředek 8: Suspenze • · ·· • · · · • · ·· ··· · « • · · • · · ·
Složka
• · • ♦
• · • ·
• • ·
• ··· ·
• •
···♦ • ·
• · · ·· · · • · · • · · · • · · • · · · ·
Množství (mg/5 ml) aktivní složka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové ochucovadlo barvivo vyčištěná voda do
0,1 - 1000 mg mg
1,25 mg
0,10 ml podle potřeby podle potřeby ml
Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, k dosažení požadovaného obj emu.
Zkouška endoteliálního buněčného inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru (PAI-1)
Desky s 96 jamkami pro kultivaci tkáně se připraví s 5 x 104 lidskými endoteliálními buňkami (HUVEC) na jamku v růstovém prostředí endoteli,álních buněk Clonetics (EGM) doplněném 2% FBS. Po inkubaci přes noc při teplotě 37 °C se prostředí nahradí prostředím zbaveným sera (prostředí DMEM/F-12, 20 mM HEPES, pH 7,5, 50 μ9/ιη1 gentamicinu, 1 μ9/ιη1 lidského transferrinu a 1 p.g/ml hovězího insulinu) se sloučeninou vzorce I (kde R1 a R·5 jsou hydroxyskupiny a R2 je pyrrolidinoskupina) nebo bez této sloučeniny a s 1 nM IL-1-β nebo bez této substance. Po inkubaci přes noc za teploty 37 °C se vzorky kultivačního prostředí testují na sekretovaný
- 14 PAI-1 za použití Imubind Plasma PAI-1 ELISA (Američan
Diagnostic lne. #822/lS).
Výsledky
Endoteliální buňky lidské umbilikální vény (HUVEC) se ošetří sloučeninou obecného vzorce I současně k indukci PAI-1 s IL-1. Při počátečních experimentech s několika šaržemi buněk získaných od komerčního dodavatele (Clonetics) bylo zjištěno, že ne všechny šarže projevují odezvu na 17-p-estradiol a tak takové šarže nebyly použity při experimentech ke stanovení účinku sloučeniny obecného vzorce I na sekreci PAI-1. Jak je uvedeno v tabulce 1, použitím linie odpovídající na estrogen se pozoruje, že sloučenina obecného vzorce I signifikantně snižuje indukci PAI-1 pomocí IL-1 při koncentraci 0,5 nM. Jak je uvedeno v tabulce 2, za použití odlišné šarže buněk odpovídajících na estrogen, sloučenina obecného vzorce I inhibuje sekreci indukovanou IL-1 způsobem závislým na koncentraci. Tyto údaje dokládají, že sloučenina obecného vzorce I je velmi silný inhibitor indukce PAI-1 z aktivovaných endoteliálních buněk a má výsledek v účinku na ochranu srdce, to znamená snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, v důsledku zvýšeni fibrinolytického potenciálu. Dále kladný účinek sloučeniny obecného vzorce I na snížení, PAI-1 může skýtat aktuální použití za podmínek, kdy zvýšené hladiny jsou spojeny s patologickými stavy.
• · ·· • · · • · ··
• · • · ·· · • • · • •
• • · • · • • · • ·
• ··· i • · • • ··· • •
• • • · • • • •
···· ·· ··· ·· • · ··
Tabulka 1
Účinky sloučeniny obecného vzorce I na sekreci z endoteliálních buněk člověka
PAI-1
Ošetření
Hladina PAI-1 (ng/ml) střední hodnota ± směrodatná odchylka, n = 4 žádný IL-1, kontrolní stanovení
IL-1
IL-1 + 0,5 nM sloučeniny obecného vzorce I
328 + 46
735 + 11
521 + 52
Tabulka 2
Odezva na koncentraci pro účinek sloučeniny obecného vzorce
I na sekreci PAI-1 z endoteliálních buněk člověka
Hladina PAI-1 (% inhibice)
Ošetření (M)
5 x 109 M sloučeniny obecného
vzorce I 82 + 17
5 x 1010 M sloučeniny obecného
vzorce I 65 + 8
5 x ΙΟ-11 M sloučeniny obecného
vzorce I 48 + 11
5 x 10-12 M sloučeniny obecného
vzorce I 22 + 4
5 x ΙΟ-13 M sloučeniny obecného
vzorce I - 1 ± : 7
5 x 10-14 M sloučeniny obecného
vzorce I

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití benzothiofenu obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
    O O
    II II
    -C-(C-^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
    R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupi ny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru
    1 plasminogenového aktivátoru.
  2. 2. Použití benzothiofenu podle nároku 1, který je ve ·· • · · ··· ···
    - 17 formě své hydrochloridové soli, k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru.
  3. 3. Použití benzothiofenů podle nároku 1, kterou tvoří sloučenina vzorce nebo její' .hydrochloridová sůl, k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru.
CZ981060A 1995-10-10 1996-10-07 Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru CZ106098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US501595P 1995-10-10 1995-10-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ106098A3 true CZ106098A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=21713702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981060A CZ106098A3 (cs) 1995-10-10 1996-10-07 Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5731328A (cs)
EP (1) EP0854715B1 (cs)
JP (1) JPH11513665A (cs)
KR (1) KR19990064099A (cs)
CN (1) CN1199337A (cs)
AR (1) AR003812A1 (cs)
AT (1) ATE255414T1 (cs)
AU (1) AU716655B2 (cs)
CA (1) CA2234404A1 (cs)
CO (1) CO4750819A1 (cs)
CZ (1) CZ106098A3 (cs)
DE (1) DE69630969T2 (cs)
EA (1) EA001003B1 (cs)
ES (1) ES2211981T3 (cs)
HU (1) HUP9802348A3 (cs)
NO (1) NO981578D0 (cs)
NZ (1) NZ319948A (cs)
PL (1) PL326294A1 (cs)
WO (1) WO1997013511A1 (cs)
ZA (1) ZA968444B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
WO2001074793A2 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
WO2006088011A1 (ja) * 2005-02-15 2006-08-24 Tokai University Educational System プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
JP5242402B2 (ja) * 2005-10-11 2013-07-24 アマノ エンザイム ユーエスエー カンパニー，リミテッド Ｐａｉ−１の酵素阻害物質
CN101544138B (zh) * 2008-03-26 2012-05-23 山东新北洋信息技术股份有限公司 热转印打印机碳带回收装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
ATE207749T1 (de) * 1993-12-21 2001-11-15 Lilly Co Eli Verwendung von raloxifen und dessen analogen zur herstellung eines medikaments zur behandlung von atherosklerose und ischämischer herzerkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE69630969T2 (de) 2004-10-21
ES2211981T3 (es) 2004-07-16
EA199800366A1 (ru) 1998-10-29
HUP9802348A2 (hu) 1999-08-30
ZA968444B (en) 1998-04-07
EP0854715B1 (en) 2003-12-03
PL326294A1 (en) 1998-09-14
ATE255414T1 (de) 2003-12-15
CA2234404A1 (en) 1997-04-17
DE69630969D1 (de) 2004-01-15
CO4750819A1 (es) 1999-03-31
NO981578L (no) 1998-04-07
AU716655B2 (en) 2000-03-02
AU7259696A (en) 1997-04-30
AR003812A1 (es) 1998-09-09
NO981578D0 (no) 1998-04-07
EP0854715A4 (en) 2001-12-19
CN1199337A (zh) 1998-11-18
JPH11513665A (ja) 1999-11-24
EP0854715A1 (en) 1998-07-29
HUP9802348A3 (en) 1999-11-29
KR19990064099A (ko) 1999-07-26
EA001003B1 (ru) 2000-08-28
NZ319948A (en) 2000-06-23
US5731328A (en) 1998-03-24
WO1997013511A1 (en) 1997-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5641790A (en) Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5484808A (en) Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5698572A (en) Methods of inhibiting turner's syndrome
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
US5760060A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5843974A (en) Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
US5980938A (en) Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
CZ217497A3 (cs) Použití derivátů benzothiofenů
US5792798A (en) Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US6110942A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
MXPA98002759A (en) Methods to inhibit plasminog activator 1 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic