RU2126251C1 - Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез - Google Patents

Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез Download PDF

Info

Publication number
RU2126251C1
RU2126251C1 RU94045280A RU94045280A RU2126251C1 RU 2126251 C1 RU2126251 C1 RU 2126251C1 RU 94045280 A RU94045280 A RU 94045280A RU 94045280 A RU94045280 A RU 94045280A RU 2126251 C1 RU2126251 C1 RU 2126251C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
agent
raloxifene
gynecomastia
mammae
Prior art date
Application number
RU94045280A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94045280A (ru
Inventor
Джозеф Сейлс Джеймс
Джозеф Каллинан Джордж
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU94045280A publication Critical patent/RU94045280A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2126251C1 publication Critical patent/RU2126251C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно - к гинекологии. Предложено новое средство для подавления патологических состояний молочных желез: гинекомастии, галактореи, нефиброзной нераковой мастодинии и мастопатии. В качестве такого средства предложено соединение формулы I
Figure 00000001

где R1 и R3 независимо представляют собой водород, -CH3,
Figure 00000002
(С1-С6-алкил) или
Figure 00000003
где Ar является необязательно замещенным фенилом, а R2 выбран из следующих групп: пирролидино, гeкcaмeтилeнaминo и пиперидино, либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения указанных заболеваний. 3 з.п.ф-лы.

Description

В США каждая четвертая женщина нуждается во врачебной помощи по поводу тех или иных заболеваний молочной железы. Заболевания молочных желез, хотя и намного реже, встречаются также у мужчин. Такими заболеваниями являются галакторея, гинекомастия, гипертрофия, полителия, мастодиния/масталгия, гиперпролактинемия и мастопатии, которые, в основном, не являются кистозно-фиброзного или ракового происхождения.
Боли в молочной железе представляют собой достаточно распространенное явление и наблюдаются у 50% женщин. Их этиология часто бывает неясна. Указанные явления дискомфорта обычно классифицируют следующим образом:
(1) циклическая масталгия или мастодиния, наблюдающаяся у женщин перед менструацией;
(2) изменения в молочной железе, такие как эктазия млечных протоков и фиброаденоматоз;
(3) отраженная боль, связанная с реберным хондритом.
Гинекомастия представляет собой увеличение молочных желез у мужчин (у женщин аналогичное заболевание называется гипертрофией. Это увеличение локализуется, в основном, в районе соска и может быть односторонним, но чаще всего бывает двусторонним. Указанное отклонение является обычно доброкачественным по своей природе; однако оно может быть источником серьезных психологических расстройств у пациента. Чаще всего гинекомастия наблюдается у мужчин в период полового созревания, но может возникать в любом возрасте.
Гинекомастия может быть вызвана множеством причин, например, таких как синдром Клайнфелтера (хромосомный дефект XXV), заболевания печени, эстрагеновая терапия по поводу карциномы предстательной железы, опухоли органов эндокринной системы и некоторые лекарственные средства (дигиталис и Дилантин). Общим фактором, лежащим в основе всех указанных причин и индуцируемой ими гинекомастии, является продуцирование аномальных количеств экстрогена.
В настоящее время лечение этого заболевания ограничивается тремя способами терапии:
(1) определение и устранение причины, вызвавшей заболевание;
(2) хирургическое удаление ткани молочной железы;
(3) лечение диэтилстилбэстролом и лучевая терапия.
Однако, определение и устранение причин, вызывающих гинекомастию, не всегда возможно. Хирургическое вмешательство и лечение диэтилстилбэстролом и облучением часто не дают ожидаемого эффекта, являются слишком дорогостоящими и влекут за собой риск возникновения побочных явлений. В соответствии с этим, очевидно, что было бы желательно найти более эффективные и безопасные средства лечения гинекомастии.
Галакторея представляет собой патологическое истечение молока из молочных желез мужчины или женщины, непосредственно не связанное с беременностью. У мужчин, это явление встречается довольно редко и сопровождается тяжелыми психологическими расстройствами. Причиной галактореи является, очевидно, чрезмерное продуцирование в организме эстрогена и пролактина.
В этом случае, если причина, вызывающая указанную патологию, не может быть найдена или устранена, то обычно проводят хирургическое лечение. Отсюда, со всей очевидностью, возникает проблема разработки более безопасного и менее дорогостоящего способа лечения описанных патологий.
Настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний молочных желез, заключающимся в том, что человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I
Figure 00000007

где R1 и R3 независимо представляют собой водород, -CH3,
Figure 00000008
(C1-C6алкил), или
Figure 00000009
где Ar является необязательно незамещенным фенилом;
R2 выбирают из следующих групп: пирролидино, гексаметилеимино и пиперидино;
либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В настоящей заявке показывается, что выбранная группа соединений 2-фенил-3-ароилбензотиофенов (бензотиофены), т. е. соединения формулы I, могут быть использованы для подавления или устранения патологий молочных желез.
Указанные способы лечения заболеваний молочных желез, раскрываемые в настоящей заявке, заключаются в том, что человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в дозе, являющейся эффективной для подавления патологий молочной железы. Такими патологиями являются гиперпролактинемия, полителия, гинекомастия, галакторея, а также мастодиния и мастопатия, не имеющие фиброзно-кистозного или ракового происхождения.
В настоящем описании термин "подавление патологии" используется в своем обычном значении, то есть этот термин означает профилактику возможных патологий молочной железы, а также замедление развития и/или лечение уже имеющихся патологий. Способ настоящего изобретения предусматривает консервативное терапевтическое лечение и/или превентивное лечение вышеуказанных расстройств.
Рассматриваемое в настоящей заявке соединение Ралоксифен (гидрохлоридная соль соединения формулы I, где R1 и R3 являются водородом, a R2 является 1-пиперидином) представляет собой ядерную регуляторную молекулу.
Было установлено, что ралоксифен связывается с рецептором эстрогена и по своим функциям и фармакологическим свойствам является, как первоначально предполагалось, антагонистом эстрогена, то есть он блокирует способность эстрогена активировать ткани матки и подавляет возникновение эстрогензависимого рака молочной железы. Действительно, ралоксифен блокирует действие эстрогена в некоторых клетках; однако в некоторых типах клеток ралоксифен активирует те же самые гены, что и эстроген, а поэтому обнаруживает те же самые фармакологические свойства, т.е. вызывает остеопороз и гиперлипидемию.
В соответствии с этим ралоксифен был классифицирован как антагонист эстрогена со смешанными агонистическими и антагонистическими свойствами. Таким образом, ралоксифен обнаруживает уникальный фармакологический профиль, который отличается от профиля эстрогена тем, что он, как предполагается, обусловлен уникальной способностью ралоксифена активировать и/или подавлять функции различных генов посредством ралоксифен-эстрагенового рецепторного комплекса в противоположность эстроген-эстрогеновому рецепторному комплексу.
Поэтому, хотя ралоксифен и эстроген связываются с одним и тем же рецептором и являются конкурентами в отношении этого рецептора, однако фармакологическое действие, обусловленое регуляцией генов этими двумя соединениями, специфично для каждого соединения и не является легко предсказуемым.
В основном, соединение настоящего изобретения может быть введено в сочетании со стандартными наполнителями, разбавителями или носителями в виде таблеток, либо в виде эликсиров или растворов для перорального введения; либо оно может быть введено внутримышечно или внутривенно. Указанные соединения могут быть введены чрезкожно и, кроме того, они могут быть включены в лекарственные формы пролонгированного высвобождения и т.п.
Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии с известными процедурами, подробно описанными в патентах США NN 4133814, 4418068 и 4380635, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки. В общих чертах, в этих процедурах в качестве исходного соединения используют бензо[b]тиофен, имеющий 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную) группу. Это исходное соединение подвергают блокированию, ацилированию, а затем разблокированию, в результате чего получают соединения формулы I.
Примеры получения таких соединений описаны в вышеуказанных патентах США. Замещенным фенилом является фенил, моно- или дизамещенный C1-C6-алкилом, C1-C4-алкокси, гидрокси, нитро, хлоро, фторо, или трихлоро- или фторометилом.
Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, могут образовывать фармацевтически приемлемые кислые или основные аддитивные соли с широким рядом органических и неорганических кислот и оснований, включая фармацевтически приемлемые соли, часто используемые в фармацевтической практике.
Указанные соли также являются частью настоящего изобретения. Примерами неорганических кислот, которые могут быть использованы для получения вышеуказанных солей, являются хлористо-водородная (соляная), бромисто-водородная, иодисто-водородная, азотная, серная, фосфорная, фосфорноватая кислота и т.п.
Могут быть также использованы соли, происходящие от органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандионовая кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты.
Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются ацетат, фенилацетат, трифтороацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлоробензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, o-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β- гидроксибутират, бутин-1,4- диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формат, фумарат, гликоллат, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, монобифосфат, дибифосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензол-сульфонат, п-бромофенилсульфонат, хлоробензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Предпочтительной является гидрохлоридная соль.
Фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли могут быть получены посредством реакции соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Для этого реагенты объединяют в обоюдорастворяющем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Обычно соль осаждается из раствора за период времени, составляющий от 1 часа до 10 дней, после чего она может быть выделена путем фильтрации либо путем отгонки растворителя стандартными способами.
Основаниями, обычно используемыми для получения солей, являются гидроксид аммония, гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты, алифатические, первичные, вторичные и третичные амины, и алифатические диамины. Особенно предпочтительными основаниями, которые могут быть использованы для получения аддитивных солей, являются гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют более высокие характеристики растворимости, чем соединение, из которого они были получены, а поэтому они часто используются для получения жидкостей или эмульсий.
Фармацевтические препараты могут быть получены с помощью традиционной техники. Например, активные соединения в сочетании с обычно используемыми наполнителями, разбавителями или носителями могут быть изготовлены в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т.п.
Подходящими для этой цели наполнителями, разбавителями и носителями являются такие наполнители, как крахмал, сахар, маннит, и силициловые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; смачивающие агенты, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; добавки, замедляющие процесс растворения, такие как парафин; ускорители ресорбции, такие как четвертичные аммониевые основания; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт, и моностеарат глицерина; носители-адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и замасливатели, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, и твердые полиэтилгликоли.
Активные соединения могут быть также включены в состав эликсиров и растворов для перорального введения или растворов для парентерального введения, например, для внутримышечного, подкожного или внутривенного введения. Кроме того, указанные соединения могут быть введены в лекарственные формы пролонгированного высвобождения и другие препараты.
Эти препараты могут быть изготовлены таким образом, что активный ингредиент будет высвобождаться лишь (или предпочтительно) в определенной части кишечного тракта и, по возможности, в определенный период времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы для таких препаратов могут быть изготовлены, например, из полимерных материалов и восков.
В соответствии с настоящим изобретением конкретная доза соединения формулы I, необходимая для подавления заболевания молочной железы, зависит от тяжести заболевания, способа введения и других факторов, которые должны учитываться лечащим врачом. В основном, приемлемая и эффективная суточная доза составляет от около 0,1 до около 1000 мг/день, а предпочтительно, от около 50 до около 200 мг/день. Указанные дозы могут быть введены пациенту, нуждающемуся в соответствующем лечении, от одного до трех раз в день или чаще, если это необходимо для эффективного лечения патологий.
Обычно, бывает предпочтительным вводить соединение формулы I в виде кислой аддитивной соли, как это обычно принято при использовании фармацевтических средств, имеющих основную группу, такую как пиперидиновое кольцо. Кроме того, указанное соединение предпочтительно вводить перорально. Для этой цели подходящими являются пероральные лекарственные препараты, описанные ниже.
Лекарственные препараты
В нижеприведенных примерах получения препаратов понятие "активный ингредиент" означает соединение формулы I.
Препарат 1. Желатиновые капсулы.
Жесткие желатиновые капсулы получали с использованием следующих ингредиентов:
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал, NF - 0-650
Текучий порошок крахмала - 0-650
Кремнийорганическая жидкость, 350 сантистокс - 0-15
Указанные ингредиенты смешивали, пропускали через сито N 45 меш (США) и полученной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы.
Ниже приводятся примеры конкретно изготовленных капсул, содержащих ралоксифен:
Препарат 2. Капсула, содержащая ралоксифен.
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 1
Крахмал, NF - 112
Текучий порошок крахмала - 225,3
Кремнийорганическая жидкость, 350 сантистокс - 1,7
Препарат 3 . Капсула, содержащая ралоксифен.
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 5
Крахмал, NF - 108
Текучий порошок крахмала - 225,3
Кремнийорганическая жидкость, 350 сантистокс - 1,7
Препарат 4. Капсула, содержащая ралоксифен.
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 10
Крахмал, NF - 103
Текучий порошок крахмала - 225,3
Кремнийорганическая жидкость, 350 сантистокс - 1,7
Препарат 5. Капсула, содержащая ралоксифен.
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 50
Крахмал, NF - 150
Текучий порошок крахмала - 397
Кремнийорганическая жидкость, 350 сантистокс - 3,0
По желанию, в конкретные препараты, описанные выше, могут быть внесены некоторые изменения в пределах, не выходящих за рамки настоящего изобретения.
Препараты в виде таблеток получали с использованием следующих ингредиентов:
Препарат 6. Таблетки.
Ингредиент - Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Коллоидальная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Указанные компоненты смешивали и спрессовывали в таблетки.
Альтернативно, таблетки, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг активного ингредиента, могут быть изготовлены, как описано ниже:
Препарат 7. Таблетки.
Ингредиент - Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (10%-ный раствор в воде) - 4
Натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито N 45 меш (США) и тщательно смешивали. Полученный порошок смешивали с раствором поливинилпирролидона, а затем пропускали через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы осушали при 50-60oC и пропускали через сито N 18 меш США. Затем к этим гранулам добавляли натрийсодержащую карбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, которые были предварительно пропущены через сито N 60 меш США, и полученную смесь после размешивания спрессовывали в таблетки на таблетирующей машине.
Суспензии, каждая из которых содержала 0,1-1000 мг лекарственного средства на дозу в 5 мл, получали следующим образом:
Препарат 8. Суспензии.
Ингредиент - Количество (мг/5мл)
Активный ингредиент - 0,1-1000 мг
Натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мг
Ароматизатор - дост. кол.
Краситель - дости. кол.
Очищенная вода - до 5 мл
Лекарственное средство пропускали через сито N 45 меш США и смешивали с натрийсодержащей карбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования однородной пасты. После этого, размешивая, добавляли раствор бензойной кислоты, ароматизатор и краситель, которые были разведены некоторым количеством воды. Затем добавляли достаточное количество воды до получения требуемого объема.
Процедуры испытаний.
Анализ 1. Для клинических исследований отбирали 5-50 женщин. В истории болезни этих женщин были зафиксированы патологические состояния молочных желез, описанные в настоящей заявке, а в остальном эти женщины имели хорошее здоровье. Поскольку указанные состояния носят субъективный характер, то в исследованиях участвовала контрольная группа (плацебо), то есть все женщины были разделены на две группы, одна из которых получала активное соединение настоящего изобретения, а другая - плацебо.
Женщины испытуемой группы принимали перорально от 50 до 200 мг лекарственного средства в день. Продолжительность терапии составляла 3-12 месяцев. Конкретная схема приема соответствовала уровню патологии молочных желез для обеих групп. В конце исследований полученные результаты сравнивают. Причем полученные результаты сравнивали между членами каждой группы и, кроме того, результаты, полученные для каждой пациентки, сравнивали с симптомами этой пациентки, зарегистрированными до начала исследований.
Проведенные исследования показали, что соединения настоящего изобретения оказывают благоприятное воздействие на заболевание молочной железы или его симптомы.
Анализ 2. Для исследований отбирали 3-20 мужчин, страдающих гинекомастией или галактореей. Перед исследованиями проводили измерения размеров молочных желез и фиксировали наличие лактации. Эти пациенты получали перорально 30-100 мг активного соединения в день в виде разовой или разделенной дозы. Продолжительность лечения составляла 3-12 месяцев. Через определенные интервалы времени проводили дополнительные измерения молочных желез или проверяли наличие лактации.
Проведенные исследования показали, что соединения настоящего изобретения оказывают благоприятное воздействие на заболевание молочной железы или его симптомы.

Claims (4)

1. Применение соединения формулы
Figure 00000010

в которой R1 и R3 независимо представляют водород, -CH3,
Figure 00000011
(C1- C6-алкил) или
Figure 00000012
где Ar представляет необязательно замещенный фенил;
R2 - выбран из группы, состоящей из пирролидино и пиперидино, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для ингибирования таких патологических состояний молочных желез, как гинекомастия, галакторея, нефиброзная нераковая мастодиния и мастопатия.
2. Применение по п. 1, при котором соединением является его гидрохлоридная соль.
3. Применение по п.1, при котором соединение назначают для профилактики.
4. Применение по п.1, при котором соединением является
Figure 00000013

или его гидрохлоридная соль.
RU94045280A 1993-12-21 1994-12-16 Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез RU2126251C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,955 1993-12-21
US08/171,955 US5593987A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting breast disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94045280A RU94045280A (ru) 1996-10-10
RU2126251C1 true RU2126251C1 (ru) 1999-02-20

Family

ID=22625779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94045280A RU2126251C1 (ru) 1993-12-21 1994-12-16 Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5593987A (ru)
EP (1) EP0659419A1 (ru)
JP (1) JPH07196501A (ru)
KR (1) KR950016729A (ru)
CN (1) CN1108100A (ru)
AU (1) AU701701B2 (ru)
CA (1) CA2138501A1 (ru)
CZ (1) CZ321294A3 (ru)
HU (1) HUT71480A (ru)
IL (1) IL112039A (ru)
NO (1) NO944933L (ru)
NZ (1) NZ270170A (ru)
PH (1) PH31326A (ru)
RU (1) RU2126251C1 (ru)
ZA (1) ZA9410088B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
DE19604231A1 (de) * 1996-01-29 1997-07-31 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
PT1175433E (pt) 1999-05-04 2005-11-30 Strakan Int Ltd Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica
US20020016318A1 (en) * 2000-07-06 2002-02-07 American Home Products Corporation Methods of treating breast disorders
ITMI20011495A1 (it) * 2001-07-12 2003-01-12 Pharmaproducts Uk Ltd Sali di calcio ad attivita' citotossica
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
ITMI20041279A1 (it) * 2004-06-24 2004-09-24 Pharmaproducts Uk Ltd Uso di calcio trifluoroacetato per la preparazione di medicamenti ad effetto anti-angiogenetico

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001242A (en) * 1974-08-02 1977-01-04 Eli Lilly And Company D-6-methyl-8-formyl-10α-alkoxy-8-ergolene
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5227375A (en) * 1990-02-08 1993-07-13 Endorecherche, Inc. Aromatase inhibitors
FR2677027B1 (fr) * 1991-05-27 1993-09-10 Roussel Uclaf Nouveaux produits sterouides substitues en position 6, et comportant, en position 10, un radical thioethyle, leur procede de preparation leurs intermediaires, leur application comme medicaments.
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Советская энциклопедия, 1991, т.1, с.384. 457, 1992, т.3, с.183. *

Also Published As

Publication number Publication date
US5593987A (en) 1997-01-14
ZA9410088B (en) 1996-06-19
CA2138501A1 (en) 1995-06-22
RU94045280A (ru) 1996-10-10
EP0659419A1 (en) 1995-06-28
KR950016729A (ko) 1995-07-20
JPH07196501A (ja) 1995-08-01
NO944933D0 (no) 1994-12-19
HU9403666D0 (en) 1995-02-28
NO944933L (no) 1995-06-22
IL112039A0 (en) 1995-03-15
HUT71480A (en) 1995-11-28
CZ321294A3 (en) 1995-08-16
PH31326A (en) 1998-07-06
IL112039A (en) 1999-03-12
AU701701B2 (en) 1999-02-04
CN1108100A (zh) 1995-09-13
NZ270170A (en) 1997-07-27
AU8156094A (en) 1995-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2126251C1 (ru) Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
ES2197312T3 (es) Mejoras en o en relacion con la profilaxis del cancer de mama por administracion de raloxifeno.
RU2138261C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования расстройств цнс у женщин в постменопаузе
EP0659417A2 (en) Inhibition of dysfunctional uterine bleeding
US5441966A (en) Methods of inhibiting Turner's syndrome
US5843962A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5451590A (en) Methods of inhibiting sexual precocity
EP0747053A2 (en) Methods of inhibiting melanoma
EP0854715B1 (en) Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
AU688112B2 (en) Methods of inhibiting endometrial cancer
JPH08253417A (ja) 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤
EP0729755A2 (en) 2-Phenyl-3-aroylbenziothiophenen for inhibiting ovarian cancer
KR19980701329A (ko) 성장 호르몬 효과의 억제 방법(Methods of Inhibiting Growth Hormone Effects)
RU2176503C2 (ru) Способы снижения уровней кальция в сыворотке
PT771201E (pt) Metodos para inibir a hiperplasia endometrica primaria