HUT71480A - Pharmaceutical compositions for inhibition of breast disorders containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation - Google Patents
Pharmaceutical compositions for inhibition of breast disorders containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71480A HUT71480A HU9403666A HU9403666A HUT71480A HU T71480 A HUT71480 A HU T71480A HU 9403666 A HU9403666 A HU 9403666A HU 9403666 A HU9403666 A HU 9403666A HU T71480 A HUT71480 A HU T71480A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salts
- compound
- phenyl
- breast
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Az Amerikai Egyesült Államokban minden negyedik nő orvosi megfigyelés alatt áll mellpanaszok miatt. Bár sokkal ritkábban, a férfiaknál is előfordulhatnak rendellenességek a mellben. Az ilyen rendellenességek közé tartozik például a galactorrhea, a gynaecomastia, a hypertrophia, a polithelia, a mastodinia/mastalgia, a hyperprolactinemia, valamint az általában nem-fibroelasztikus, nemrákos mastopathiák.
A mellben fellépő fájdalmak gyakoriak; becslések szerint a nők mintegy 50 %-ánál fellép. A kóroktan általában nem tisztázott. A kellemetlenséget általában 3 csoportra osztják: (1) közvetlenül a havi vérzés előtt fellépő ciklikus mastalgia vagy mastodynia; (2) a mellben történő elváltozások, mint amilyen például a csatorna tágulat és a szklerotizáló adenózis, és (3) fájdalmak, mint amilyen például a costochondritis.
A gynecomastia a mirigyes mellszövet megnagyobbodása férfiaknál. (Az ennek megfelelő betegség a nőknél a hipertrophia.) Ez a megnagyobbodás az aureolákhoz kötődik, és lehet egyoldali, vagy gyakrabban kétoldali. A betegség általában jóindulatú, de komoly pszichológiai panaszok forrásává válhat a betegeknél. A gynecomastia leggyakrabban a pubertáskorban jelentkezik, de előállhat bármilyen életkorban. A gynecomastiának számos oka lehet, például a Klinefelter szindróma (XXY kromoszomális abnormalitás), a máj rendellenességei, a prosztatarák esetében alkalmazott ösztrogénes kezelés, a különböző endokrin szervek tumorjai, és egyes gyógyszerek alkalmazása (digitális és Dilantin). Ezen okok, valamint az ezek eredményeképpen kialakuló gynecomastia között a kapcsolat az ösztrogén abnormális mennyiségű termelése. Jelenleg e betegség kezelése három terápiára korlátozódik: 1. A betegség alapjául szolgáló ok
meghatározása és kezelése. 2. A mellszövet sebészi úton való eltávolítása. 3. Dietil-sztilbesztrollal és sugárzással való kezelés. A gynecomastia alapjául szolgáló ok meghatározása és kezelése nem mindig lehetséges. A sebészi beavatkozás és a dietil-sztilbesztrollal és sugárzással való kezelés nem mindig sikeres, ezenfelül pedig nagy kockázattal és költségekkel jár együtt. Nyilvánvalóan hasznos lenne egy hatékonyabb és biztonságosabb kezelési eljárás.
A galactorrhea a nem közvetlenül a terhességhez kapcsolódó tejtermelés a férfiak vagy a nők esetében. A férfi mell ezen erősen abnormális és ritka viselkedése súlyos pszichológiai zavarokkal járhat együtt a betegeknél. Jelenlegi ismereteink szerint a betegség oka az ösztrogén és a prolaktin túlzott mértékű termelése. Ha a betegség alapjául szolgáló okot nem lehet megállapítani és kezelni, akkor általában a sebészi beavatkozás az egyetlen lehetőség. Hasznos volna egy biztonságosabb és kevésbé költséges kezelési eljárás.
A találmány módszereket ad meg a mell rendellenességeinek gátlására, mely módszerek abból állnak, hogy a kezelésre szorult személynek az (I) általános képlettel rendelkező vegyületnek vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy hatékony mennyiségét adjuk be, ahol az (I) általános képletben
R1 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(C=0)-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy
-(C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelöl;
R2 pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport.
A találmány arra a felfedezésre vonatkozik, miszerint a 2-fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) egy kiválasztott csoportja, vagyis azok a vegyületek, melyeket az (I) általános képlet ír le, hasznosak a mell rendellenességeinek gátlásában. A találmányban megadott kezelési eljárások abban állnak, hogy a kezelésre szoruló személynek az (I) általános képletű vegyületnek, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy olyan mennyiségét adjuk be, mely hatékonyan gátolja a mell rendellenességét. A mell rendellenességei közé tartozik a hyperprolactimenia, a polythelia, a gynecomastia, a galactorrhea és a nem fibroelasztikus, nem rákos mastoninia és mastopathia. A gátlás kifejezést olyan értelemben használjuk, hogy beleértjük a szó általánosan elfogadott jelentését, azaz a fent leírt mell rendellenességeknek kitett személy profilaktikus kezelését, valamint a fennálló rendellenesség kézbentartását és/vagy kezelését. így a módszer magában foglalja mind a terápikus, mind a profilaktikus kezelést, igény szerint.
A raloxifén, a találmány egyik vegyülete, az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója, amikor R1 és R2 hidrogénatom és R2 1-piperidinil, egy nukleáris szabályozó molekula. A raloxifénről megmutatták, hogy leköti az ösztrogén receptort, és eredetileg azt gondolták róla, hogy egy olyan molekula, mely funkciója és farmakológiája szerint egy anti-ösztrogén abban az értelemben, hogy gátolja az ösztrogén azon képességét, hogy aktiválja a méhszövet- és az ösztrogénfüggő mellrákokat. Valóban, a raloxifén némely sejtekben blokkolja az ösztrogén hatását, de más sejttípusokban a raloxifén ugyanazokat a géneket aktiválja, és ugyanazt a farmakológiát mutatja mint az ösztrogén, lásd például a csontritkulást és a hiperlipidémiát. Ennek eredményeképpen a raloxifént úgy tekintjük, mint egy olyan anti- 5 ösztrogént, melynek vegyes agonista-antagonista tulajdonságai vannak. Az az egyedi tulajdonság, amit a raloxifén mutat és amiben különbözik az ösztrogéntól, jelenlegi ismereteink szerint a különböző gén funkcióknak a raloxifén-ösztrogén receptor komplex általi egyedi aktiválásának és/vagy elnyomásának a következménye, szemben a gének ösztrogén-ösztrogén receptor komplex okozta aktiválásával és/vagy elnyomásával. így, bár a raloxifén és az ösztrogén ugyanazt a receptort használja fel, illetve ugyanazért a receptorért verseng, a génszabályozás farmakológiai kimenetelét nem könnyű megjósolni a két esetben, és az mindkét vegyület esetében egyedi.
A vegyületeket általában szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal keverjük, tablettaformába nyomjuk, elixíreket vagy oldatokat készítünk belőlük kényelmes orális beadásra, vagy intramuszkulárisan vagy intravénásán adjuk be azokat. A vegyületek beadhatók transzdermálisan is, és előállíthatok fokozatosan felszabaduló adagok formájában vagy más hasonló alakban.
A találmány módszereiben felhasznált vegyületek ismert eljárások szerint állíthatók elő, mint amilyeneket például a 4133814, a 4418068 és a 4380635 számú U.S. szabadalom ír le részletesen, amely szabadalmak a hivatkozás révén részei a találmánynak. Általában a folyamat kiindulási anyaga egy olyan benzo[b]tiofén, melyben van egy 6-hidroxil-csoport és egy 2-(4hidroxi-fenil)-csoport. A kiindulási vegyületet protektáljuk, acilezzük, majd deprotektáljuk, hogy megkapjuk az (I) általános képletü vegyületek egyikét. Az ilyen vegyületek előállítására a fent említett U.S. szabadalmak adnak példákat. Az adott esetben szubsztituált fenilcsoportok közé tartozik a fenilcsoport és az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal, a hidroxi-csoporttal, a nitrocsoporttal, a kloro-csoporttal, a fluoro-csoporttal vagy a tri(klór vagy fluor)-metilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport.
A találmány módszereiben felhasznált vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sav- és bázis-addiciós sókat alkotnak a szerves és szervetlen savak illetve bázisok széles körével. Az így keletkező sók közé tartoznak a gyógyszerészeti kémiában gyakran használt fiziológiailag elfogadható sók. E sók szintén a találmány keretei közé tartoznak. A jellemző szervetlen savak közé, melyek ilyen sókat alkotnak, tartozik például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav, valamint más hasonló savak. Szerves savakból, például alifás mono- és dikarboxilsvakból, fenilszubsztituált alkános-savakból, hidroxi-alkános-savakból és hidroxi-alkán-diolos-savakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból keletkező sókat szintén használhatunk. így a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak például az acetát-sók, a fenil-acetát-sók, a trifluor-acetát-sók, az akrilát-sók, az aszkorbát-sók, a benzoát-sók, a klór-benzoát-sók, a dinitro-benzoát-sók, a hidroxi-benzoát-sók, a metoxi-benzoát-sók, a metil-benzoát-sók, az o-acetoxi-benzoát-sók, a naftalén-2benzoát-sók, a bromid-sók, az izobutirát-sók, a fenil-butirátsók, a β-hidroxi-butirát-sók, a butin-1,4-dioát-sók, a hexin-1,4-dioát-sók, a kaprát-sók, a kaprilát-sók, a cinnamátsók, a citrát-sók, a formát-sók, a fumarát-sók, a glikollát-sók, a heptanoát-sók, a hippurát-sók, a laktát-sók, a malát-sók, a maleát-sók, a hidroxi-maleát-sók, a malonát-sók, a mandelát-sók, a mezilát-sók, a nikotinát-sók, az izonikotinát-sók, a nitrátsók, az oxalát-sók, a ftalát-sók, a teraftalát-sók, a foszfát:.:. ·* : : .· ’· • ·· ··· ···. .2, sók, a monohidrogén-foszfát-sók, a dihidrogén-foszfát-sók, a metafoszfát-sók, a pirofoszfát-sók, a propiolát-sók, a propionát-sók, a fenil-propionát-sók, a szalicilát-sók, a szebacát-sók, a szukcinát-sók, a szuberát-sók, a szulfát-sók, a biszulfát-sók, a piroszulfát-sók, a szulfit-sók, a biszulfit-sók, a szulfonát-sók, a benzén-szulfonát-sók, a p-bróm-fenil-szulfonát-sók, a klór-benzén-szulfonát-sók, az etán-szulfonát-sók, a 2-hidroxi-etán-szulfonát-sók, a metán-szulfonát-sók, a naftalén-l-szulfonát-sók, a naftalén-2-szulfonát-sók, a p-toluén-szulfonát-sók, a xilén-szulfonát-sók, a tartarát-sók, valamint más hasonló sók. Egy előnyben létesített só a hidrogénklorid-só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat általában egy, az (I) általános képletü vegyület és egy ekvimoláris mennyiségű vagy fölöslegben lévő sav reakciója során nyerjük. A reakcióban résztvevő anyagokat általában egy közös oldószerben elegyítjük, mint amilyen például a dietil-éter vagy a benzén. A só általában 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kicsapódik az oldatból, és szűréssel izolálható, vagy az oldószer hagyományos eszközökkel eltávolítható.
Azok közé a bázisok közé, melyeket általánosan használnak sóképzésre, tartozik például az ammónium-hidroxid, az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, a karbonátok, az aromás és alifás aminok, a primer, a szekunder és a tercier aminok és az alifás diaminok. Az addíciós sók előállítására különösen hasznos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
Általában a gyógyszerészetileg elfogadható sók oldhatósága jobb, mint azon vegyületek oldhatósága, amelyekből előállítjuk azokat, így azok folyadékok vagy emulziók előállítására sokszor
alkalmasabbak.
Gyógyszerkészítményeket a szakmában ismert eljárások felhasználásával állíthatunk elő. Például a vegyületeket összekeverhetjük szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal, és tablettákat, kapszulákat, szuszpenziókat, porokat, stb. készíthetünk belőlük. Az ilyen készítményekhez használható kötőanyagok, oldószerek és hordozók közé tartoznak például: az olyan töltőanyagok, mint például a keményítő, a cukrok, a mannitol és ezek kova-származékai; az olyan kötőanyagok, mint például a karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz származékok, az alginátok, a zselatin és a polivinil-pirrolidon; az olyan nedvesítőszerek, mint például a glicerol; az olyan dezintegrálószerek, mint például a kalcium-karbonát és a nátrium-bikarbonát; az olyan oldódást lassító szerek, mint például a parafin; az olyan felszívást gyorsító szerek, mint például a kvaterner ammónium vegyületek; az olyan felületaktív szerek, mint például az acetil-alkohol és a glicerol-monosztearát; az olyan abszorptív hordozók, mint például a kaolin és a bentonit; valamint olyan kenőanyagok, mint a talk, a kalcium- és magnézium-sztearát és a szilárd halmazállapotú polietil-glikolok.
A vegyületekből készíthetünk elixíreket vagy oldatokat is kényelmes orális beadásra, vagy olyan oldatokat, melyek alkalmasak parenterális beadásra, például intramuszkuláris, szubkutáns vagy intravénás beadásra. Ezen kívül a vegyületek alkalmasak fokozatosan felszabaduló adagok készítésére, stb. A gyógyszerkészítményeket kialakíthatjuk úgy, hogy az aktív hatóanyag csak, vagy leginkább a bélrendszer egy adott szakaszán szabaduljon fel, lehetőleg egy bizonyos idő alatt. A burkoló és védő anyagok készülhetnek például polimer vegyületekből vagy viaszokból.
A mell rendellenességeinek gátlásához az (I) általános kép• · ··· letű vegyületek adagolása a találmány szerint függni fog a kezelni kívánt állapot súlyosságától, a beadás útjától, valamint más idetartozó faktoroktól, és azt a kezelést végző orvosnak kell megállapítania. Általában az elfogadott és hatásos napi dózis körülbelül 0,1 mg és 1000 mg közé, még általánosabban körülbelül 50 és 200 mg közé esik. Ezek a dózisok a kezelésre szorulóknak beadhatók egyszerre, vagy naponta maximum körülbelül 3 részletre bontva, vagy még több részletben, aszerint, hogy a tünetek kezelésére melyik a leghatékonyabb.
Általában előnyösebb az (I) általános képletű vegyületeket egy savaddiciós só formájában beadni, amint az a bázikus csoportot, mint amilyen például a piperidino-gyűrű, tartalmazó gyógyszerészeti anyagok esetében szokásos. Ezen kívül az ilyen vegyületeket előnyös orálisan beadni. Ilyen célokra a következő dózis formátumok érhetők el.
Készítmények
A következő készítményekben az Aktív hatóanyag egy, az (I) általános képlettel leírható vegyületet jelöl.
1. készítmény: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat a következő anyagok felhasználásával készíthetünk:
Összetevő
Aktív hatóanyag keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
Mennyiség (mg/kapszula)
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15 • ··· ·
- 10 Az összetevőket elegyítjük, átengedjük
U.S. szűrőn, és kemény zselatin kapszulákba
A raloxifénből előállított kapszulákra egy No 45 pórusméretű töltjük.
adnak példát az alábbiak.
2. készítmény: raloxifén kapszulák
Összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
3. készítmény: raloxifén kapszulák
Összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
4. készítmény: raloxifén kapszulák
Összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
Mennyiség (mg/kapszula)
112
225,3
1,7
Mennyiség (mg/kapszula)
108
225,3
1,7
Mennyiség (mg/kapszula)
103
225,3
1,7 • *··« ·♦«
5. készítmény: raloxifén kapszulák
Összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
Mennyiség (mg/kapszula)
150
397
3,0
Az egyes fenti készítmények összetétele a megadott ésszerű variációkkal összhangban megváltoztatható.
Tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával készíthetünk :
6. készítmény: tabletták
Összetevő
Aktív hatóanyag cellulóz, mikrokristályos szilikon-dioxid, párologtatott sztearátsav
Mennyiség (mg/tabletta)
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az összetevőket elegyítjük és tablettaformákba préseljük.
Másik lehetőségként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőek szerint készíthetünk:
7. készítmény: tabletták
Összetevő
Aktív hatóanyag keményítő
Mennyiség (mg/tabletta)
0,1 - 1000
- 12 35 cellulóz, mikrokristályos polivinil-pirrolidon4 (10 %-os vizes oldat formájában) nátrium-karboximetil cellulóz4,5 magnézium-sztearát0,5 talkum1
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, majd alaposan összekeverjük. Az így keletkező porhoz hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon oldatot, majd az így keletkező elegyet átengedjük egy No 14 pórusméretű U.S. szűrőn. Az így keletkező szemcséket 50 - 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd átengedjük egy No 18 pórusméretű U.S. szűrőn. A nátrium-karboximetil keményítőt, a magnéziumsztearátot és a talkot, melyeket előzőleg átengedünk egy No 60 pórusméretű U.S. szűrőn hozzáadjuk a szemcsékhez, és az így keletkező elegyet, miután összekevertük, egy tablettanyomó készülékkel tablettákká formázzuk.
ml-es adagonként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat a következőek szerint készíthetünk:
8. készítmény: szuszpenziók
Összetevő
Mennyiség (mg/5 ml) aktív hatóanyag nátrium-karboximetil cellulóz szirup benzoesav oldat aroma
0,1 - 1000
1,25
0,10 ml
q.v.
| : · : : ·: * · ···· · · í ♦ • *’ ····»♦· ·*· - 13 - | |
| színezék | q.v. |
| tisztított víz | max 5 ml |
| q.v.: tetszés szerint | |
| Az aktív hatóanyagot | átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S |
szűrőn, majd összekeverjük a nátrium-karboximetil cellulózzal és a sziruppal, hogy egy sima kenőcsöt kapjunk. A benzoesav oldatot, az aromát és a színezéket feloldjuk a víz egy részében, majd keverés közben az előbbi kenőcshöz adjuk. Végül a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk a rendszerhez.
A vizsgálati eljárás
1. Vizsgálat
A klinikai vizsgálatra 5-50 nőt választunk ki. A vizsgálati alanyok az itt leírt mellbetegségben szenvednek, de egyébként jó általános egészségi állapotúak. A rendellenesség szubjektív volta miatt a vizsgálatban van egy placebó kontroll csoport, azaz a kísérleti alanyokat két csoportra osztjuk. Az egyik csoport tagjai megkapják a találmány aktív hatóanyagát, a másik csoport tagjai pedig egy placebót kapnak. A vizsgálati csoportban lévők orálisan napi 50 - 200 mg aktív hatóanyagot kapnak. A kezelés 3-12 hónapon keresztül folyik. A fentebb említett tünetek számát és súlyosságát pontosan feljegyezzük, és a vizsgálat végén az eredményeket összevetjük. Az eredményeket egyrészt az egyes csoportok tagjaira vonatkozóan hasonlítjuk össze, másrészt minden egyes beteg esetében összevetjük a vizsgálat befejeztével kapott adatokat a vizsgálat előttiekkel.
A találmány vegyületeinek használhatóságát a rendellenességre, vagy annak egy vagy több tünetére kifejtett
- 14 pozitív befolyásuk iluszrálja, ha a fentihez hasonló kísérleteket végzünk.
2. Vizsgálat
Kiválasztunk 3-20 gynescomastiában vagy galactorrheában szenvedő férfi beteget. A vizsgálat kezdetén feljegyezzük a mell méretét, valamint a tejtermelésre vonatkozó bizonyítékokat. A betegek napi 30 - 100 mg mennyiségben, egyszeri vagy osztott dózisok formájában, orálisan megkapják a találmány egy vegyületét. A kezelés 3-12 hónapon keresztül folyik. Bizonyos időközönként megvizsgáljuk a mellméretet és a tejtermelést.
A találmány vegyületeinek használhatóságát a rendellenességre, vagy annak egy vagy több tünetére kifejtett pozitív befolyásuk illusztrálja.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok.1· Egy gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás azzal jellemezve, hogy egy, az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületet, aholR1 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(C=0)-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport vagy-(C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelöl;R2 pirrolidinocsoport vagy piperidinocsoport; vagy annak θ9Υ gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, melyet ismert módszerekkel állíthatunk elő, összekeverjük arra alkalmas hordozóanyagokkal, majd végül az elegyet egy, a mellbetegségek gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett gyógyszerkészítmény profilaktikus alkalmazásra alkalmas.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület a 12/1 ábrán látható vegyület, vagy annak hidroklorid sója.
- 5. Egy, a mellbetegségek gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1.··· ···· ··· igénypont szerint meghatározott, (I) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét tartalmazza.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy az ott említett mellbetegség a gynecomastia, a galactorrhea vagy a nem-cisztofibrómás, nem-rákos mastodynia vagy mastophatia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/171,955 US5593987A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of inhibiting breast disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403666D0 HU9403666D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT71480A true HUT71480A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22625779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403666A HUT71480A (en) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Pharmaceutical compositions for inhibition of breast disorders containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5593987A (hu) |
| EP (1) | EP0659419A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07196501A (hu) |
| KR (1) | KR950016729A (hu) |
| CN (1) | CN1108100A (hu) |
| AU (1) | AU701701B2 (hu) |
| CA (1) | CA2138501A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ321294A3 (hu) |
| HU (1) | HUT71480A (hu) |
| IL (1) | IL112039A (hu) |
| NO (1) | NO944933L (hu) |
| NZ (1) | NZ270170A (hu) |
| PH (1) | PH31326A (hu) |
| RU (1) | RU2126251C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9410088B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5521214A (en) * | 1995-01-25 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| DE19604231A1 (de) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| US6117911A (en) * | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| EP1175433B1 (en) | 1999-05-04 | 2005-08-03 | Strakan International Limited | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| US20020016318A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-02-07 | American Home Products Corporation | Methods of treating breast disorders |
| ITMI20011495A1 (it) * | 2001-07-12 | 2003-01-12 | Pharmaproducts Uk Ltd | Sali di calcio ad attivita' citotossica |
| US7332525B2 (en) * | 2003-01-17 | 2008-02-19 | Castle Erik P | Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof |
| ITMI20041279A1 (it) * | 2004-06-24 | 2004-09-24 | Pharmaproducts Uk Ltd | Uso di calcio trifluoroacetato per la preparazione di medicamenti ad effetto anti-angiogenetico |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001242A (en) * | 1974-08-02 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | D-6-methyl-8-formyl-10α-alkoxy-8-ergolene |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4895715A (en) * | 1988-04-14 | 1990-01-23 | Schering Corporation | Method of treating gynecomastia |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| US5227375A (en) * | 1990-02-08 | 1993-07-13 | Endorecherche, Inc. | Aromatase inhibitors |
| FR2677027B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1993-09-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits sterouides substitues en position 6, et comportant, en position 10, un radical thioethyle, leur procede de preparation leurs intermediaires, leur application comme medicaments. |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/171,955 patent/US5593987A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-16 RU RU94045280A patent/RU2126251C1/ru active
- 1994-12-19 PH PH49579A patent/PH31326A/en unknown
- 1994-12-19 CN CN94119732A patent/CN1108100A/zh active Pending
- 1994-12-19 IL IL11203994A patent/IL112039A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 AU AU81560/94A patent/AU701701B2/en not_active Ceased
- 1994-12-19 CA CA002138501A patent/CA2138501A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 EP EP94309477A patent/EP0659419A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-19 JP JP6314547A patent/JPH07196501A/ja active Pending
- 1994-12-19 NZ NZ270170A patent/NZ270170A/en unknown
- 1994-12-19 NO NO944933A patent/NO944933L/no unknown
- 1994-12-19 ZA ZA9410088A patent/ZA9410088B/xx unknown
- 1994-12-19 HU HU9403666A patent/HUT71480A/hu unknown
- 1994-12-19 KR KR1019940034920A patent/KR950016729A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 CZ CZ943212A patent/CZ321294A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2138501A1 (en) | 1995-06-22 |
| RU94045280A (ru) | 1996-10-10 |
| EP0659419A1 (en) | 1995-06-28 |
| RU2126251C1 (ru) | 1999-02-20 |
| AU8156094A (en) | 1995-06-29 |
| HU9403666D0 (en) | 1995-02-28 |
| JPH07196501A (ja) | 1995-08-01 |
| IL112039A0 (en) | 1995-03-15 |
| IL112039A (en) | 1999-03-12 |
| NO944933D0 (no) | 1994-12-19 |
| NZ270170A (en) | 1997-07-27 |
| ZA9410088B (en) | 1996-06-19 |
| CN1108100A (zh) | 1995-09-13 |
| AU701701B2 (en) | 1999-02-04 |
| PH31326A (en) | 1998-07-06 |
| KR950016729A (ko) | 1995-07-20 |
| US5593987A (en) | 1997-01-14 |
| CZ321294A3 (en) | 1995-08-16 |
| NO944933L (no) | 1995-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU670394B2 (en) | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome | |
| US5552416A (en) | Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding | |
| NZ264678A (en) | Use of substituted benzothiophenes for preparation of medicaments used to inhibit uterine fibrosis | |
| HUT71480A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibition of breast disorders containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation | |
| EP0839532B1 (en) | Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer by the administration of raloxifene | |
| EP0659413B1 (en) | Inhibition of CNS problems in post-menopausal women | |
| US5843962A (en) | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism | |
| US5698572A (en) | Methods of inhibiting turner's syndrome | |
| US5451590A (en) | Methods of inhibiting sexual precocity | |
| US5843974A (en) | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se | |
| CA2234404A1 (en) | Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1 | |
| JPH10504577A (ja) | 神経損傷を抑制する方法 | |
| EP0729755A2 (en) | 2-Phenyl-3-aroylbenziothiophenen for inhibiting ovarian cancer | |
| KR19980033284A (ko) | 개선된 유방암 예방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |