ITMI20011495A1 - Sali di calcio ad attivita' citotossica - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"SALI DI CALCIO AD ATTIVITÀ’ CITOTOSSICA"
La presente invenzione ha per oggetto l’uso di sali di calcio, in particolare di trifluoroacetato di calcio, per la preparazione di medicamenti ad attività citotossica e anti-tumorale.
I sali di calcio, in particolare gluconato di calcio, sono da tempo usati in terapie umane per il trattamento di osteoporosi e in tutte le condizioni in cui sia indicato un aumento della calcemia. Non è ad oggi mai stato descritto l’uso di sali di calcio per il trattamento di forme tumorali e iperproliferative. Sono solo stati ipotizzati possibili effetti chemioprotettivi per alcuni sali di calcio, in particolare per il glucarato di calcio.
Si è ora trovato che alcuni sali di calcio, e in particolare il trifluoroacetato di calcio, sono dotati di una sorprendente attività citotossica selettiva nei confronti di cellule tumorali. Tale attività è stata messa in evidenza su colture di linee cellulari di tumori umani e murini di varia origine (colon, polmone, pancreas, mammella, prostata, fegato, stomaco, ovaie) quali le cellule HT 29, Kato, C-26, H G C 27, PA-1.
II trifluoroacetato di calcio, preparato con metodi convenzionali da acido trifluoroacetico e ossido o idrossido di calcio, aggiunto ad ogni pozzetto (~ 10.000 cellule) in soluzione acquosa in quantità compresa tra 0.001 e 1.5mg, provoca la morte delle cellule tumorali in percentuali anche superiori al 90-95%. Nelle stesse condizioni, linee cellulari umane normali risultavano pressoché insensibili o comunque marcatamente meno sensibili all’effetto citotossico imputabile al trifluoroacetato di calcio. Risultati analoghi, anche se in misura meno rilevante, sono stati ottenuti con altri sali di calcio di acidi farmaceuticamente accettabili, quali acetato, nitrato, cloruro e simili. Il trifluoroacetato sembra comunque preferibile in virtù delle sue favorevoli proprietà tossicologiche.
Per l’impiego nella terapia di forme tumorali, il trifluoroacetato o altro sale di calcio sarà preferibilmente somministrato per via parenterale, ad esempio intramuscolare, endovenosa o sottocutanea, a dosi variabili da 0.1 a 10 mg/kg/die. Allo scopo, il sale di calcio sarà opportunamente formulato in forma di soluzioni o sospensioni sterili, eventualmente con l’ausilio di solventi o veicoli convenzionali. Possono essere tuttavia previste altre vie di somministrazione, ad esempio la via orale o l’infusione topica in corrispondenza della lesione tumorale. Il sale di calcio, in particolare il trifluoroacetato di calcio, può essere usato in combinazione con altri farmaci anti-tumorali, ad attività complementare, sinergica o comunque utile.
Oltre alla terapia di neoplasie, possono essere trattate anche altre malattie, in cui possano essere indicate un’attività antiproliferativa o comunque di controllo della crescita cellulare.
Si riportano di seguito i risultati della sperimentazione effettuata sul trifluoroacetato di calcio.
Tossicità nel topo e nel ratto
Il calcio trifluoroacetato, alla dose acuta di 200 mg/Kg in topi Balb/c per via endoperitoneale, non provoca effetti tossici degni di nota.
Un trattamento subcronico di 4 settimane alla dose di 100 mg/Kg, sempre per via endoperitoneale, non induceva alcun effetto patologico. Un analogo trattamento di 4 settimane per via sottocutanea risultava ben tollerato alla dose di 10mg/Kg.
Anche in ratti Sprague Dawley non si sono riscontrati effetti tossici dopo somministrazione acuta e sub-acuta di 200mg/Kg di calcio trifluoroacetato per via endovenosa.
Citotossicità in vitro
La citotossicità di calcio trifluororacetato è stata determinata su 13 linee cellulari di tumori umani maligni e su 4 linee di tumori benigni.
20 μl di soluzioni di Ca(CF3COO)2 in concentrazioni di 100-50-37.5-25-1 5-12.5-10 -6.25 mg/ml sono aggiunti a piastre a 96 pozzetti ognuno dei quali contiene 10000 cellule/pozzetto in 100 μΐ di terreno.
Dopo una notte a 37 °C, si aggiungono 40 μl di MTT(dimetiltiazolo-0.2g/100 mi PBS) e si lascia 4 ore a 37 °C.
Si aspira, si aggiungono 100 μΐ di SDS e si lascia 1 h a 37 °C Si legge poi la piastra a 540 nm e 690 nm.
La tossicità del campione viene valutata come rapporto fra il valore di assorbanza presente nel pozzetto con le cellule trattate e il valore di assorbanza con le cellule di controllo.
Assorbanza cellule campione
1 - - x 100 = % cellule morte
Assorbanza cellule controllo
Il test con MTT è un metodo colorimetrico quantitativo che misura solo le cellule vive, questo perché gli enzimi mitocondriali della cellula vitale sono in grado di trasformare i sali di tetrazolio MIT in formazano insolubile.
I risultati sono riassunti in Tabella 1.
TABELLA 1
Schema riassuntivo dell'attività biologica da Ca(CF3COO)2 in vitro
Normale: linee cellulari maligne
Grassetto Corsivo: linee cellulari benigne
RISULTATI
Le linee di tumori maligni umani di diverso tipo istologico e provenienza dimostrano che la risposta citotossica al calcio trifluoroacetato è diversa fra le diverse linee, ma che a seconda del dosaggio raggiunge sempre altissimi livelli di morte cellulare: 8/14 hanno raggiunto il 100% di mortalità, 6/14 valori fra l'80 e il 90%.
Questi risultati sono stati ottenuti dopo 24 ore di incubazione. Sono stati eseguiti controlli a 6 ore, in considerazione di un possibile rapido turnover del sale per il bassissimo peso molecolare dello stesso.
I dati raccolti dimostrano un'attività anti-tumorale anche in tempi brevi e a basse concentrazioni. Aumentando la concentrazione, si sovrappone una tossicità aspecifica del sale che giustifica ad alti dosaggi la pur bassa tossicità sulle cellule normali.
Tumore sperimentale nel topo.
Topi Balb /C sono stati inoculati con 25000 cellule/topo di C26 (adenocarcinoma del colon murino).
Dopo 4 giorni dall’inoculo, gli animali venivano trattati per via sottocutanea con 5 mg/Kg di trifluoroacetato di calcio. Un gruppo di controllo riceveva solo fisiologica. Il trattamento veniva effettuato tutti i giorni. Il diametro dei tumori veniva controllato con un calibro. Al 20° giorno dall' inoculo, gli animali venivano sacrificati e si prelevavano i tumori che venivano pesati. I risultati sono riportati nella Tabella 2. Peso medio e dimensione media dei tumori nei topi di controllo erano 4 volte maggiori rispetto al gruppo trattato. Significativi anche i dati relativi all’ attecchimento dei tumori: il 100% per i controlli contro il 40% dei trattati.
TABELLA 2
TERAPIA IN VIVO SU TOPI BALB/C INOCULATI CON TUMORE MURINO C 26
Trattamento di tumori spontanei in cani
Sperimentazioni effettuate su tumori spontanei in animali domestici, in particolare sul cane, sono ritenute un modello affidabile e predittivo dell’ attività nell’uomo (D.M Vail et al., Spontaneously occurring tumors in companion animals as models for drug development. Anticancer drug development guide: preclinical screening, clinical trias and approvai. Edited by B. Teicher Humana Press Ine., Totowa, NJ). I tumori negli animali da compagnia sono infatti più simili a quelli umani di quanto non lo siano i tumori in roditori, in termini di dimensioni, cinetica cellulare e comportamento.
Sono stati trattati 6 cani affetti da neoplasie mammarie ed un cane affetto da linfoma maligno. Il trattamento veniva effettuato per via endovenosa a dosi variabili da 100 a 10 mg/Kg/die di trifluoroacetato di calcio.Pur con delle variabilità da cane a cane, a seconda dell’insorgenza di effetti collaterali, in particolare vomito, si somministrava inizialmente la dose più elevata (100mg/Kg) per uno-tre giorni, si proseguiva quindi con la dose più bassa (10 mg/Kg) per alcuni giorni e si ritornava infine alla dose più elevata ma con scadenza bisettimanale. In alcuni casi, il trattamento era sempre alla dose più elevata, ma con minore frequenza (9-10 somministrazioni in 20 giorni circa).
I risultati ottenuti, anche se di carattere preliminare e su un numero ancora limitato di animali, dimostrano comunque una notevole efficacia anti-tumorale del trifluoroacetato di calcio. Infatti, si sono riscontrati:
1. Riduzione della massa neoplastica principale dal 20% ad oltre il 50% rispetto al volume iniziale. Tale riduzione si rende evidente già dopo le prime somministrazioni e raggiunge il massimo alla fine del ciclo di terapia fino ad oggi impostato (in genere 3 settimane),
2. la riduzione di volume si accompagna ad altri fenomeni coinvolgenti la massa neoplastica stessa, quali la necrosi colliquativa, la perdita dei contatti con i tessuti circostanti (aderenze) ed, infine, rincapsulamento o la rottura della parete con la fuoriuscita all'estemo del materiale necrotico.
3. Arresto dello sviluppo delle metastasi e, in alcuni casi, necrosi e scomparsa delle stesse (riassorbimento o calcificazione).
4. Il Ca(CF3COO)2 si è dimostrato inoltre totalmente sicuro anche a dosaggi giornalieri di 100 mg/kg per via endovenosa; l'unico effetto collaterale, rilevato in un paio di soggetti, è stato il vomito immediatamente successivo alla somministrazione del farmaco, ed un lieve rialzo termico (non superiore a 1 °C). Le prove di tossicità, eseguite monitorando con particolare attenzione i parametri relativi alla funzionalità epatica e renale, nonché i tempi di coagulazione, non hanno evidenziato nessuna modificazione patologica di tali parametri nei soggetti sottoposti a terapia.
Casi clinici
Il trifluoroacetato di calcio è stato somministrato per via sottocutanea a dosi comprese tra 10 e 200 mg al giorno, per via sottocutanea, a cinque pazienti affetti da carcinomi della mammella (un caso), del colon (tre casi) e dell’utero (un caso), di età compresa tra 56 e 63 anni, in stadio avanzato e con metastasi diffuse. Salvo in un caso di carcinoma del colon che si è chiuso con il decesso del paziente dovuta all’ estremo avanzamento della patologia (tutti i casi, per evidenti motivi etici, erano trattati sulla base di un protocollo compassionevole), la risposta terapeutica è stata sorprendente, sia dal punto di vista oggettivo (riduzioni della nassa tumorale dal 10 al 40% circa, riduzione o scomparsa di ascite e noduli metastatici, diminuzione di marker tumorali quali CAI 9.9 e alfa-fetoproteine) che soggettivo (ripresa del tono dell’umore, diminuzione e scomparsa del dolore, ritorno a una vita attiva e di relazione). Anche nel caso del paziente deceduto, si è notato un effetto di riduzione delle masse di carcinosi ma il paziente è deceduto per raggravarsi della cachessia neoplastica e per complicanze cardiorespiratorie.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di sali di calcio per la preparazione di medicamenti citotossici.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui il sale di calcio è trifluoroacetato di calcio.
- 3. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo trifluoroacetato di calcio in miscela con un veicolo adatto.
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