CH652923A5 - Composizione farmaceutica per la terapia di calcolosi renale infetta. - Google Patents

Description

La presente invenzione ha per oggetto una nuova composizione farmaceutica per la terapia di calcolosi renale infetta, caratterizzata dal fatto di essere costituita, in qualità di principio attivo, da acido propionidrossammico, di formula (I)

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È già noto l'impiego di acido acetoidrossammico (AHA), CH3-CONHOH, per la terapia della calcolosi renale infetta. Per esempio, A. Martelli e collaboratori (Urology, Vol. XVII, N° 4, pag. 320 sgg [1981]) hanno sottolineato l'efficacia di tale sostanza nel trattamento della litiasi renale secondaria a batteri produttori di ureasi, ponendo in evidenza che l'azione del farmaco è rivolta alla diminuzione dell'ammonio urinario e del pH urinario, e al potenziamento della terapia con antibiotici.

È d'altra parte noto che l'AHA manifesta preoccupanti effetti teratogeni. S. Caube e coli. (Cancer Research 26, 1448 [1966]) hanno osservato che la somministrazione i.p. di 750 mg/kg di acido acetoidrossammico una tantum, al 12° giorno di gravidanza, a femmine di ratto gravide, provoca il 50% di malformazioni nei feti; una dose di 1000 mg/kg, nelle stesse condizioni, provoca il 55% di decessi dei feti, e il 100% di malformazioni nei feti sopravvissuti; infine, una dose di 1500 mg/kg porta al riassorbimento del 100% dei feti. Anche Th. von Kreybig e coli. (Arzneimittel-Forschung 18, 645-657 [1968]) hanno messo in rilievo l'attività teratogena delPAHA, confermando in sostanza i risultati di Caube.

Un altro aspetto negativo della terapia con AHA è costituito dall'azione mutagena di tale composto. Così E. Borenfreund e coll. (J. nat. Cancer Inst. 32, 667 [1964]) hanno osservato che l'aggiunta di AHA in concentrazione 1,1.10 4M a culture di cellule embrionali di topo e di cellule di criceto cinese provoca alterazioni morfologiche dei cromosomi causate da danni prodotti a livello del DNA. Nel brevetto belga n. 878.836 del 16 gennaio 1980, si riporta inoltre che AHA risulta mutageno nel test di Ames su due ceppi di Salmonella Typhimurium (TA 100 e TA 98), alla dose di 40000 ^g/piastra.

Questi aspetti negativi dell'AHA sono tanto più deprecabili in quanto la terapia della calcolosi renale infetta con tale composto conduce a risultati innegabilmente apprezzabili.

Si è ora trovato che per la stessa terapia si può vantaggiosamente impiegare l'acido propionidrossammico (I) (che verrà d'ora in poi designato con la sigla PHA), il quale risulta viceversa privo di effetti mutageni e teratogeni.

Il confronto sistematico tra gli acidi acetoidrossammico (AHA) e propionidrossammico (PHA) ha condotto ai risultati che verranno qui di seguito esposti.

Studio comportamentale secondo Irwin. Le due sostanze, somministrate per via orale alla dose di 1000 mg/kg, evidenziano una fenomenologia qualitativamente e quantitativamente simile: uguale riduzione della vigilanza, diminuzione dell'attività motoria, modesta ptosi e modesta bradipnea, di uguale intensità per le due sostanze. Per ambedue le sostanze la dose asintomatica è inferiore a 250 mg/kg.

Tolleranza cardiovascolare. Nel coniglio i due prodotti, somministrati per via orale alla dose di 100 mg/kg, inducono una modesta riduzione (20%) della pressione arteriosa che è di breve durata per PHA (10-30 min.) e di lunga durata per AHA (> 120 min.).

A questa dose, la frequenza cardiaca non viene modificata da ambedue i farmaci. Alla dose di 50 mg/kg os PHA non modifica nè la pressione nè la frequenza cardiaca mentre AHA determina una riduzione della pressione arteriosa media del 15%, che è ancora presente 120 minuti dopo la somministrazione. Tossicità acuta. L'acido acetoidrossammico e l'acido propionidrossammico somministrati per via orale nel topo posseggono una tossicità acuta molto vicina: infatti le DL50 calcolate sono di 2471 (L.F.* 2052-2971) mg/kg per AHA e di 2366 (L.F.* 1726-3243) mg/kg per PHA. (I dati ottenuti da T. von Kreybig e coli. [Arzneim. Forsch. 18, 645 (1968)] sono parzialmente in contrasto con i nostri: si ritiene che von Kreybig abbia usato prodotti di minor purezza).

Tossicità subacuta. È stata condotta una prova della durata di 4 settimane sui due composti somministrati alla dose di 200 mg/kg per via orale a gruppi di ratti «Wistar», 8 maschi e 8 femmine, con osservazione quotidiana del comportamento, dello stato di salute, del consumo di mangime e di acqua e, due volte alla settimana, del peso corporeo degli animali. Al termine delle 4 settimane gli animali sono stati sacrificati e su di essi sono stati eseguiti l'esame autoptico e gli esami ematologici e ematochimici.

Per tutta la durata della prova non è stata notata alcuna anomalia nel comportamento sia degli animali trattati con AHA che di quelli trattati con PHA.

Già dopo i primi giorni di trattamento con AHA si è notata nei ratti di entrambi i sessi una diminuzione del consumo di mangime e di minor incremento ponderale rispetto ai controlli.

Anche nei ratti trattati con PHA si è notata una diminuzione del consumo di mangime e dell'incremento di peso corporeo, leggermente più marcata di quella riscontrata negli animali trattati con AHA.

L'esame autoptico degli animali trattati sia con AHA sia con PHA ha permesso di osservare una ipotrofia dei principali organi (timo, testicoli, cuore, fegato) i quali non presentavano tuttavia alcuna lesione macroscopica.

Gli esami ematologici hanno dimostrato che il trattamento con AHA provoca nelle femmine una certa diminuzione dei parametri eritrocitari e una alterazione numerica a carico dei neu-trofili e dei linfociti.

Alterazioni di eguale entità si riscontrano negli animali trattati con PHA.

Non si sono riscontrate sensibili differenze fra AHA e PHA per quanto riguarda i parametri ematochimici.

Mutagenesi. Per quanto riguarda AHA si è riferito in precedenza. La stessa sperimentazione, effettuata con PHA alla concentrazione di 1,1.O^M su colture di cellule embrionali di topo e su

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cellule di criceto cinese non ha indotto, dopo 24-72 ore di incubazione, alcuna alterazione morfologica dei cromosomi, provocata da danni a livello del DNA. L'acido propionidrossammico non risulta mutageno neppure nel test di Ames.

Teratogenesi. L'attività teratogenetica di AHA è stata già illustrata.

L'acido propionidrossammico, somministrato per via intraperitoneale, una volta sola al 13° giorno di gravidanza, in femmine di ratto, alla dose di 300 mg/kg, incrementa il numero dei feti morti rispetto ad AHA (55% contro 50%), ma i feti sopravvissuti presentano uno sviluppo perfettamente normale dal punto di vista morfologico.

I risultati sopra esposti, che pongono in evidenza un comportamento complessivamente sovrapponibile di AHA e PHA, se si eccettuano i fondamentali aspetti della mutagenesi e della teratogenesi, assenti nell'acido propionidrossammico, hanno indotto a sperimentare quest'ultimo composto su alcuni casi clinici, qui sotto esposti.

Caso N° 1 (G.S., anni 32, sesso maschile)

1) infezione urinaria da germi ureasi produttori;

2) calcolosi renale recidiva.

Nefrolitotomia destra per calcolosi renale a stampo plurire-cidiva. Dopo l'intervento, essendo presente una infezione urinaria da Proteus mirabilis, sono stati eseguiti cicli di terapia antibiotica mirata per 2 mesi, con risultato negativo.

L'associazione di acido propionidrossammico alla dose di 500 mg/die, alla terapia antibiotica, ha portato a una negativiz-zazione delle urinocolture con normalizzazione dei valori del pH e dell'ammonio urinari.

Dopo 5 mesi di terapia non si sono riscontrati effetti collaterali legati al farmaco, nè presenza di recidiva litiasica.

Caso N° 2 (O.L., anni 57, sesso maschile)

1) infezione urinaria da germi ureasi produttori;

2) calcolosi renale recidiva.

Nefrectomizzato a sinistra per calcolosi a stampo plurireci-diva. Nefrectomia polare inferiore destra con asportazione di un calcolo a stampo.

Recidiva litiasica a destra.

II paziente ha presentato costantemente una infezione urinaria sostenuta sia da Proteus mirabilis che da Klebsiella con marcata alcalinità delle urine e ammonio urinario superiore a

150 mMoli/L.

La terapia antibiotica eseguita in base agli antibiogrammi delle urinocolture non ha avuto alcun successo sull'infezione urinaria. L'associazione alla terapia antibiotica dell'acido propionidrossammico, alla dose di 375 mg/die, ha portato a una acidificazione urinaria sufficiente, a una diminuzione dei valori dell'ammonio urinario e a una risoluzione dell'infezione urinaria.

La sospensione temporanea del farmaco ha comportato una ricomparsa di batteri ureasi produttori (Klebsiella). Non si sono riscontrati effetti collaterali durante 5 mesi di terapia, nè aumento volumetrico della recidiva litiasica.

Caso N° 3 (V.O., anni 35, sesso femminile)

1) infezione urinaria da germi ureasi produttori;

2) calcolosi renale recidiva.

Sottoposta a due interventi di nefrolitotomia a destra e uno di nefrolitotomia bivalve a sinistra. Attualmente presenta calcolosi renale destra a stampo in rene destro gravemente pielone-fritico.

La composizione chimica dei calcoli asportati è risultata di fosfato ammonio-magnesiaco e carbonato-apatite.

La paziente presenta tuttora una infezione urinaria da Proteus mirabilis con carica batterica 105b/ml, nonostante la terapia antibiotica eseguita a cicli durante gli ultimi 8 mesi.

L'associazione di acido propionidrossammico al dosaggio di 500 mg/die ha comportato una normalizzazione dell'assetto fisico-chimico urinario, in particolare del pH e dell'ammonio urinario con riscontro di cristalluria non patologica. Assenti effetti collaterali legati all'assunzione del farmaco.

Assenza di recidiva litiasica al rene sinistro.

Caso N° 4 (D.S., anni 37, sesso femminile)

1) infezione urinaria da germi ureasi produttori;

2) calcolosi renale recidiva.

Sottoposta a intervento chirurgico di nefrolitotomia destra nel 1976 e 1978; di nefrolitotomia sinistra nel 1980. Attualmente presenta calcolosi renale destra a stampo. Si è programmata una nuova nefrolitotomia a destra. La composizione chimica dei calcoli asportati è risultata di fosfato ammonico-magnesiaco e carbonato di calcio.

La paziente ha presentato in passato e presenta tuttora una infezione urinaria sostenuta da Proteus mirabilis e Klebsiella.

L'associazione alla terapia antibiotica di acido propionidrossammico al dosaggio di 500 mg/die ha portato in 3 mesi di somministrazione a una normalizzazione dei valori dell'ammonio, del pH urinario e della cristalluria, risultati costantemente patologici in controlli precedenti. Non si sono riscontrati effetti collaterali, nè recidive litiasiche a carico del rene sinistro.

Caso N° 5 (M.C., anni 30, sesso maschile)

1) infezione urinaria da germi ureasi produttori;

2) calcolosi renale recidiva.

Nefrectomizzato a destra per una calcolosi renale a stampo recidiva. Sottoposto a intervento chirurgico di nefrotomia bivalve sinistra per asportazione di un calcolo a stampo della pelvi e dei calici. La composizione chimica dei calcoli asportati è risultata di fosfato ammonio-magnesiaco e carbonato di calcio.

Il paziente dopo l'intervento ha continuato a presentare una persistente infezione urinaria da Proteus mirabilis con elevati valori dell'ammonio urinario (150 mMoli/L), e marcata alcalinità del pH urinario e notevole cristalluria di struvite e carbo-nato-apatite.

Dopo 8 mesi dall'intervento di nefrolitotomia sinistra il paziente ha presentato una recidiva litiasica localizzata al calice superiore. I numerosi e continui cicli di terapia antibiotica che il paziente ha eseguito per 4 anni non hanno nè corretto l'infezione urinaria, nè normalizzato l'assetto fisico-chimico urinario.

L'associazione alla terapia antibiotica dell'acido propionidrossammico ha condotto ad una normalizzazione dell'ammonio e del pH urinario, a una risoluzione dell'infezione urinaria, a un arresto della crescita della formazione litiasica già presente e alla non comparsa di altre recidive. Il dosaggio usato è stato di 500 mg/die; non sono stati osservati effetti collaterali durante i primi 3 mesi di terapia.

La presente invenzione si riferisce a tutti gli aspetti industrialmente applicabili connessi all'impiego dell'acido propionidrossammico come agente atto a normalizzare l'ammonio e il pH urinario, a risolvere l'infezione urinaria, ad arrestare la crescita di formazioni litiasiche e a evitare la comparsa di recidive. Pertanto, un aspetto essenziale dell'invenzione è costituito da formulazioni farmaceutiche contenenti quantità predeterminate di PHA o dei suoi sali farmaceuticamente accettabili scelti tra gli inorganici quali ad esempio: Sodio, Potassio, Calcio, Magnesio ecc. od organici quali ad esempio: Glucosamina, Trome-tamina, amino-acidi quali ad esempio Lisina, Arginina, ecc. Il PHA può essere somministrato (per via orale) sia sotto forma di acido libero o dei suoi sali farmaceuticamente accettabili in forma di compresse o confetti, polveri disperdibili e simili, contenenti oltre a PHA o i suoi sali i predetti diluenti inerti e/o agenti disperdenti, coloranti, aromatizzanti ecc.

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Queste formulazioni possono essere somministrate una o più volte al giorno, e contenere da circa 25 a circa 500 mg, di preferenza da 50 a 250 mg, di PHA o quantità equivalenti dei sali precedentemente citati. Esempi non limitativi sono i seguenti:

— capsule, contenenti 72,5-125-250 mg di PHA; espresso come acido libero

— compresse, contenenti 72,5-125-250 mg di PHA; espresso come acido libero

— confetti, contenenti 72,5-225-250 mg di PHA; espresso come acido libero.

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Claims (6)

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1. Composizioni farmaceutiche per la terapia della calcolosi renale infetta caratterizzata dal fatto che in qualità di principio attivo contengono acido propionidrossammico (PHA).

2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 per la terapia della calcolosi renale infetta caratterizzata dal fatto che contengono sali farmaceuticamente accettabili dell'acido propionidrossammico.

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RIVENDICAZIONI

3. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzate dal fatto che i sali dell'acido propionidrossammico sono scelti tra sali di sodio, potassio, calcio, magnesio, glucosamina, trometamina, lisina, arginina.

4. Composizioni farmaceutiche secondo le rivandicazioni 1 e 2, somministrabili per via orale.

5. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3, caratterizzate dal fatto che sono costituite da capsule, compresse o confetti.

6. Composizioni farmaceutiche secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzate dal fatto che contengono da circa 25 a circa 500 mg di PHA dose.