FI62283C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2'-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2'-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62283C FI62283C FI761677A FI761677A FI62283C FI 62283 C FI62283 C FI 62283C FI 761677 A FI761677 A FI 761677A FI 761677 A FI761677 A FI 761677A FI 62283 C FI62283 C FI 62283C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- test compound
- acid
- carboxyphenyl
- test
- effect
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
------1 r»l KUULUTUSJULKAISU ,,,07 W Ρ,> UTLAGGNINGSSKRIFT 62280 c (45) Patentti myönnetty 10 IS 1912 «S^V^ Patent rae 12c-lat V'-“v ' (51) Kv.lk?/lncCI.3 C 07 C 101/66 SUOMI—Fl N LAN O (21) ρ«·η«ι^·π™—p«*nt*n»8kninf t6i6tt (22) Hakemlipltrl — AnaOknlnfKlif 11.06.76 (13) Alkuptlvt—GIKI|h«tsdif ll.O6.76 (41) Tullut hilkMitl — MMt ofhntllj 12.12.76
PtUntti- ja reklitwlh*Hltu* (44) Nlhtlvikslpinon Ja kuuL)ulkal«un pvm. — n« 00
Patent· och r«gisterttyrelf*n ' AntOkan Utlafd oeh utl.*krtft*n publlcmd (32)(33)(31) hn^***/ »tuolk·*»* —a«fird prtorttat 11.06.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2526092.8, . i2.OU.76 Japani-Japan(JP) UloUl/76 (71) Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, No. 5-1, 5-chome, Ukima, Kita-ku,
Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Mitsuru Tanemura, Tokyo, Teizo Shinozaki, Chiba-ken, Minoru Shindo,
Tokyo, Schun-ichi Hata, Kanagawa-ken, Koji Mizuno, Saitama-ken,
Masayoshi Ono, Saitama-ken, Kiyoshige Wakabayashi, Saitama-ken,
Toshiaki Nakano, Tokyo, Yasuho Nishii, Saitama-ken, Takashi Matsuno, Saitama-ken, Yoshiyuki Ohsugi, Tokyo, Japani-Japan(JP) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-2'-karboksifenyyli--ll-klooriantΓaniilihappijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara N-2’-karboxifenyl-U-klor-antranilsyraderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti kaytroxex-poisten N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on COOH ?i 0- - 0Γ
Cl COOH
jossa Rjl ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomeja, halogeeniatome-ja tai 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erinomainen kyky parantaa maksan toimintaa ja voimistaa ja normalisoida immuunisuutta sekä virusten vastaista vaikutusta, joten ne ovat hyödyllisiä maksan toimintaa parantavina aineina ja lääkkeinä hoidettaessa immunologisen vastustuskyvyn heikkenemisestä johtuvia sairauksia kuten reumaattista niveltulehdusta, autoimmuunitauteja, syöpää, bakteerien aiheuttamia infektiosairauksia n 2» p o ~ *» 2 €2283
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 4-klooribentsoehappo johdannainen, jonka kaava on
^OOH
X (II)
Cl jossa X on halogeeni tai aminoryhmä, saatetaan reaktioon yhdisteen kanssa, jonka kaava on .-A' /—/ (III)
COGH
jossa ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja Y on aminoryhmä, kun X on halogeeni, ja Y on halogeeni, kun X on aminoryhmä.
Edullisesti kaavan II mukainen 4-klooribentsoehappojohdannainen on 2,4-diklooribentsoehappo.
Tässä keksinnössä käytettäviksi soveltuvia antraniilihappojohdoksia (III) ovat 4-klooriantraniilihappo, 5-klooriantraniilihappo, 4-kloori-3-metyyliantraniilihappo, 3-metyyliantraniilihappo, 5-metyyli-antraniilihappo, 3,6-dimetyyliantraniilihappo tms.
Tämän keksinnön mukaisesti 2-halogeenibentsoehappojohdoksen (II) ja antraniilihapon tai sen johdoksen (III) välinen reaktio suoritetaan liuottimessa yli 25°C lämpötilassa, tavallisesti 80-200°C:ssa 1-10 tunnin aikana, ja edullisesti 120-150°C:ssa 3-5 tunnin aikana.
Tässä keksinnössä käytettäviksi soveltuvia liuottimia ovat mm. isoamyylialkoholi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, etanoli, butanoli, n-amyylialkoholi, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, nitro-bentseeni, vesi tms.
Antraniilihappoa tai sen johdosta (III) voi olla edullista käyttää ylimäärin, edullisesti 1,2-2,0 moolia per mooli 2-halogeenibentsoehappo johdosta. Jotta reaktio tapahtuisi tasaisesti ja tuotteen saanto paranisi, voi olla edullista käyttää katalyyttinä alkalista ainetta kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai kuparikarbonaattia ja metallia tai metallipitoista yhdistettä kuten kuparijaunet- 3 62283 ta, kupari(1)kloridia, kupari(1)bromidia, kupari(2)asetaattia tms.
On edullista käyttää alkalista yhdistettä yhtä monta moolia tai enemmän kuin yhdisteiden (II) ja (III) yhteenlaskettu moolimäärä, kun taas metallia tai metallipitoista yhdistettä käytetään hyvin pieni määrä. Edelleen, jos edellä mainitun katalyytin lisäksi käytetään katalyyttinen määrä jodia tai jodipitoista yhdistettä kuten natriumjodidia tai kupari(1)jodidia, tuotteen saanto paranee merkittävästi.
Tämän keksinnön kohteena oleva aminobentsoehappojohdos (I) voidaan millä tahansa tavanomaisella menetelmällä muuntaa vastaavaksi alkalisuolaksi kuten natriumsuolaksi, kaliumsuolaksi tms.
Tämän keksinnön kohteena oleva aminobentsoehappojohdos (I) voidaan sisällyttää apuaineen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kanti-men kanssa farmaseuttiseen seokseen, joka on tarkoitettu parantamaan maksan toimintaa tai immunologisen vastustuskyvyn heikkenemisestä johtuvaa sairautta, ja joka on suun kautta annettavassa muodossa kuten tabletteina, lääkerakeina, jauheena, jauheella tai rakeilla täytettyinä kapseleina tms. tai parenteraalisena ruiskeena, joka on liuotettuna veteen. Tablettien, lääkerakeiden, jauheen tai kapselien valmistuksessa on edullista käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantimena laktoosia, tärkkelystä, dekstriiniä, sakkaroosia, mikrokiteistä selluloosaa, kaoliinia, kalsiumkarbonaattia, talkkia tms., ja parenteraalisia ruiskeita varten yhdiste on edullista liuottaa vesiliuokseen, joka on tehty isotooniseksi natriumkloridilla, kaliumkloridilla tms.
Kuvion 1 käyrä esittää tämän keksinnön kohteena olevan yhdisteen vaikutusta hoidettaessa adjuvantin aiheuttamaa reumaattista niveltulehdusta .
Kuvion 2 käyrä esittää yhdisteen vaikutusta hoidettaessa malliksi aiheutettua autoimmuunitautia.
Kuvion 3 diagrammi esittää kasvaimenvastäistä vaikutusta, joka kohdistuu siirrettyihin kasvainsoluihin (Sarcoma-180).
Kuvion 4 käyrä esittää lymfosyyttien blastogeneesiä edistävää vaikutusta (in vitro).
Kuvion 5 diagrammi esittää lymfosyyttien blastogeneesiä edistävää vaikutusta (in vivo).
Kuvion 6 diagrammi esittää yhdisteen vaikutusta immunologisen vastustuskyvyn heikkenemisestä toipumiseen.
Kuvion 7 käyrä esittää salmonellainfektiolta suojaavaa vaikutusta.
Kuvion 8 käyrä esittää yhdisteen vaikutusta allergista reaktio·· ta (IgErtä muodostava reaktio) hoidettaessa.
4 62283
-T
Kuvioissa käytetty symboli —^— tarkoittaa tilastollista keskipoikkeamaa .
Tätä keksintöä valaistaan lisäksi seuraavien kokeiden ja esimerkkien avulla.
Koe 1
Maksan triglyseridipitoisuutta alentava vaikutus.
Naaraspuoliset Sprague Dawley-rotat, jotka kukin painoivat 170-200 g, ja joita oli pidetty 15 tuntia paastolla, jaettiin neljän rotan ryhmiin. Rotille annettiin suun kautta eri koeyhdisteitä 100 mg/kg annos, ja 30 minuutin kuluttua tästä annettiin suun kautta etanolia 6 g/kg annos. 24 tunnin kuluttua etanolin antamisesta jokaiselta rotalta poistettiin maksa ja maksan neutraalien lipidien taso määritettiin tavalliseen tapaan, jotta saataisiin lasketuksi suhteellinen maksan triglyseridipitoisuuden kasvun estyminen. Vertailuryhmälle annettiin ja toiselle vertailuryhmälle glukoosin vesiliuosta, jonka lämpöarvo oli sama kuin etanolin, samalla tavalla kuin testiryhmille, ja positiiviselle vertailuryhmälle annettiin kaupallisesti saatavissa olevaa 2-merkaptopropionyyliglysiiniä testattavan yhdisteen sijasta.
Taulukko 1
Testattava yhdiste : Estymis-% + N-2’-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihappo 1 67,1 N-2'-karboksi-4'-metyylifenyyli-4-klooriantraniilihappo 53,2 |n-2’-karboksi-6,-metyylifenyyli-4-klooriantraniilihappo j 25,2 |n-2*-karboksi-5'-kloorifenyyli-4-klooriantraniilihappo j 57,2 .N-2'-karboksi-3',6’-dimetyylifenyyli-4-klooriantraniili-j | happo | 45,8 'N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihapon natrium- 1 suola 63,6
Vertailu; j 2-merkaptopropionyyliglysiini I 9,3 ; Estymisprosentti laskettiin seuraavan yhtälön avulla:
Estymisprosentti = /Triglyseridimäärä senA /Triglyseridimäärä serT\ j ( ryhmän maksassa, jolle) f ryhmän maksassa, jolle ]
! \annettiin etanolia “ V annettiin etanolia + J
i N^estattavaa vhdistettä^ I -==--—-—-x 100.
I /Triglyseridimäärä sen\ /Triglyseridimäärä sen\ I ( ryhmän maksassa, jollei _ f ryhmän maksassa, jolle; j | \annettiin etanolia ” kannettiin glukoosia i 5 62283
Koe 2
Vaikutus sapen eritykseen.
a) Bromosulfoftaleiinikoe (BSP)
Naaraspuoliset Sprague Dawley-rotat, jotka kukin painoivat 150-190 g, ja joita oli pidetty paastolla 15 tuntia, jaettiin neljän rotan ryhmiin. Rotille annettiin suun kautta eri koeyhdisteitä 100 mg/kg annos, ja 60 minuutin kuluttua tästä rottiin injektoitiin häntälaskimon kautta 28 mg BSPrtä kuhunkin. 30 minuutin kuluttua ruiskeen antamisesta jokaiselta rotalta otettiin verinäyte sydämestä ja BSP-väkevyys määritettiin tavallisella kolorimetrisellä menetelmällä. Vertailukokeessa annettiin suun kautta fysiologista suolaliuosta testattavan yhdisteen sijasta.
Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 — - 1
Testattava yhdiste % BSPrtä jäljellä
Vertailu 51,9+6,7 i
J.J. I
N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihappo 17,3 +8,4 (P(O,01) j ^Tarkkuus: Studentin T-testi keskiarvon : __perusteella_i b) Indocyanogree (ICG)-koe
Koiraspuoliset Sprague Dawley-rotat, jotka kukin painoivat 180-210 g, ja joita oli pidetty 15 tuntia pastolla, jaettiin neljän rotan ryhmiin. Rotille annettiin eri koeyhdisteitä suun kautta 100 mg/kg annos, ja 60 minuutin kuluttua tästä rottiin injektoitiin häntälaskimon kautta 2 mg ICGrtä kuhunkin. 15 minuutin kuluttua ruiskeen antamisesta jokaiselta rotalta otettiin verinäyte sydämestä, ja veren ICG-väkevyys määritettiin tavallisella kolorimetrisellä menetelmällä. Vertailukokeessa käytettiin fysiologista suolaliuosta.
Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3
Testattava yhdiste % ICGrtä jäljellä
Vertailu (fysiologinen suolaliuos) 7,8 + 1,5 N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantraniliinihappo 5,1 + 0,2 ++(p<0,02) ++Yllä määritelty c) Vaikutus bilirubiinin erittymiseen
Naaraspuoliset Sprague Dawley-rotat, jotka kukin painoivat 160-200 g, ja joita oli pidetty 15 tuntia paastolla, jaettiin kuuden 6 62283 rotan ryhmiin. Rotille annettiin eri koeyhdisteitä suun kautta 100 mg/kg annos, ja 60 minuutin kuluttua tästä rottiin injektoitiin häntä-laskimon kautta 150 mg bilirubiinia kuhunkin. 20 minuutin kuluttua ruiskeen antamisesta jokaiselta rotalta otettiin verinäyte sydämestä, ja veren bilirubiinipitoisuus määritettiin tavalliseen tapaan. Vertailukokeessa käytettiin fysiologista suolaliuosta testattavan yhdisteen tilalla. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4
Testattava yhdiste % bilirubiinista jäljellä
Vertailu (fysiologinen suolaliuos) 85,4 + 9,8 N-2’-karboksifenyyli-4-kloori-i antraniilihappo 39,7 + 13,3 ++{p<0,01) f+Yllä määritelty Koe 3
Vaikutus hoidettaessa adjuvantin aiheuttamaa niveltulehdusta (reumaattisen niveltulehduksen mallisairaus)
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia Sprague Daeley-rottia (kahdeksan viikkoa vanhoja). Adjuvantin aiheuttama niveltulehdus saatiin aikaan injektoimalla kunkin rotan häntään ihonalaisesti suspensio, jossa oli tapettuja tuberkkelibasilleja Freundin apuaineessa. 17 vuorokauden kuluttua herkistämisestä kunkin rotan takakäpälien turpoamisaste määritettiin mittaamalla takakäpälien tilavuus, ja rotat jaettiin 10 rotan ryhmiin siten, että jokaisen ryhmän keskimääräinen turpoamisaste oli suunnilleen sama. Jokaiselle rottaryhmälle annettiin testattavaa yhdistettä, N-21-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihapon dinatriumsuolaa, taulukossa 5 ilmoitettu annos suun kautta kerran päivässä viikon ajan aloittaen 17 päivänä herkistämisestä lukien. Jokaisen rotan takakäpälien turpoamisaste mitattiin joka toinen ja kolmas päivä testattavan yhdisteen antamisen loputtua aina 31 päivään asti herkistämisestä lukien. Takakäpälien tilavuuden pienenemistä pidettiin indeksinä farmakologista aktiivisuutta arvioitaessa. Tulokset on esitetty kuviossa 1. Voitiin todeta, että annettaessa testattavaa yhdistettä 5 tai 10 mg/kg annos saavutettiin merkittävä vaikutus-taso adjuvantin rotalle aiheuttamaa niveltulehdusta hoidettaessa.
Taulukossa 5 on esitetty tulokset tilastollisesta testistä, joka tehtiin arvoille, jotka oli saatu 24 ja 31 päivänä herkistämisestä.
Taulukko 5 7 62283
Annos Herkistämisen jälkeinen päivä mg/kg 24 31
Vertailu 3,093 + 0,130 (ml) 3,046 + 0,170 (ml) 0,1 3,524 + 0,170 3,762 + 0,216 1 3,214 ± 0,161 3,289 + 0,223 5 3,175 + 0,100++ 3,102 + 0,141+ 10 3,027 + 0,126++ | 3,121 + 0,176+ ! 100 1 3,350 + 0,168 I 3,482 + 0,170 |i t I +Tarkkuus: Studentin T-testi (Pc0,05) keskiarvon perusteella j ++Tarkkuua: " " (P<_0,01) " " j
Koe 4
Vaikutus hoidettaessa autoimmuunitaudin mallia
Testattavan yhdisteen, N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantraniili-hapon dinatriumsuola, farmakologista vaikutusta tutkittiin käyttämällä autoimmuunitaudin mallina naaraspuolisten New Zealand Black/White F^-hiirien munuaiskerästulehdusta. Koe-eläimet jaettiin 8 hiiren ryhmiin, ja niille annettiin 8 viikon ikäisestä lähtien testattavaa yhdistettä suun kautta 5 mg/kg tai 50 mg/kg kerran päivässä. Sairauden kehittymistä arvioitiin mittaamalla virtsan proteiinitaso Combistrix-koepape-rin (Ames Co., Inc.) avulla. Todettiin, että koepaperin avulla tehty arviointi on melkein yhdenmukainen niiden tulosten kanssa, jotka saadaan tekemällä kvantitatiivinen analyysi sulfosalisyylihappomenetel-mällä. Muutokset kunkin ryhmän virtsan keskimääräisessä proteiinitasossa 20 viikon ikäisestä 35 viikon ikäiseen on esitetty kuviossa 2. Kuviosta 2 ilmenee, että vertailuryhmän virtsan proteiinitaso kohosi merkittävästi noin 27 viikon kuluttua syntymästä, mutta kaikilla testattavaa yhdistettä saaneilla ryhmillä taso pysyi suhteellisen vakaana. Niinpä tämän keksinnön mukainen yhdiste osoittaa merkittävää vaikutusta autoimmuunin munuaiskerästulehduksen hillitsemisessä.
Lisäksi 3 hiirtä vertailuryhmän kahdeksasta kuoli 35 ja 40 viikon välisenä aikana syntymästä lukien, kun taas testattavaa yhdistettä saaneissa ryhmissä ei ollut kuolemantapauksia.
Koe 5
Siirrettyihin kasvainsoluihin (Sarcoma-180) kohdistuva kasvai-menvastainen vaikutus.
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia ddY-hiiriä, jotka 62283 8 painoivat 20-25 g, ja jotka oli jaettu 9 tai 10 hiiren ryhmiin.
£
Jokaiseen hiireen siirrettiin 10 kasvainsolua (Sarcoma-180) antamalla ihonalainen ruiske takakäpälän tyveen, ja näin aiheutettiin kiinteä kasvain. Testattavaa yhdistettä, N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantra-niilihapon dinatriumsuolaa, annettiin suun kautta kerran päivässä 11 vuorokauden ajan siirtämisestä lukien. 14 vuorokauden kuluttua siirtämisestä testattavan yhdisteen kasvaimenvastainen vaikutus arvioitiin ottamalla jokaisesta hiirestä kasvainkudos ja punnitsemalla se. Tulokset on esitetty kuviossa 3. 10 mg/kg annos osoittaa merkittävää kasvaimen kasvua hillitsevää vaikutusta. Testattava yhdiste ei hillitse samojen kasvainsolujen kasvua in vitro, eikä sillä ole mitään kasvaimenvastäistä vaikutusta suoraan soluihin. Näistä syistä voidaan olettaa, että testattavan yhdisteen vaikutus perustuu isännän välittämään kasvaimenvastäiseen vaikutukseen.
Koe 6
Kasvaimenvastainen vaikutus siirrettyihin syöpäsoluihin (AH-13). Koe-eläiminä käytettiin naaraspuolisia Donryu-rottia (8 viikon ikäisiä), jotka oli jaettu 10 eläimen ryhmiin. Jokaiselle rotalle annettiin testattavaa yhdistettä, N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantra-niilihapon dinatriumsuola, vatsaontelonsisäisesti 10-16 vuorokauden ajan kerran päivässä ennen kasvainsolujen siirrostamista. Vesivatsan syövän aiheuttamiseksi siirrostettiin jokaiseen rottaan vatsaontelonsisäisesti 10^ kasvainsolua (AH-13) 16 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä testattavan yhdisteen antamisesta. Taulukossa 6 on esitetty rottien keskimääräiset elinajat (vuorokausissa) kasvainsolujen siirros-tamisen jälkeen. On ilmeistä, että 50 mg/kg testattavaa yhdistettä saa aikaan isännän välittämän kasvaimenvastaisen vaikutuksen.
Taulukko 6
Annos Elossapysymisaika Keskimääräinen elossa- T/C*(%) (mg/kg) (vrk) pysymisaika (vrk) 200 7 7 7 6 7 6~9 97 7 8 6 7 100 7 6 6 7 7 7,3 103 6 6 13 ! 50 ; 7 13 11 15 11 11,6 i 163 !17 8 10 12 12 i
Vertailu 167777 7,1 100 : 7 6 7 11 6 | '+T/C (%) = Keskimääräinen elossapysymisaika (koeryhmä)
Keskimääräinen elossapysymisaika (vertailuryhmä) ^ 9 62283
Koe 7
Lymfosyyttien blastogeneesiä edistävä vaikutus (Solujen immuniteetin aktivointi) Tässä kokeessa tutkittiin testattavan yhdisteen, N-21-karboksi-fenyyli-4-klooriantraniilihapon dinatriumsuolan, vaikutusta lymfosyyttien blastogeneesiin käyttämällä hiiren ja rotan pernasolujen ja imu-solmukesoluja. In vitro-kokeessa käytettiin C^H/He-kannan koiraspuoli-sia hiiriä ja in vivo-kokeessa koiraspuolisia Wistar-Imamichi-rottia. Sigman tuottamaa Concavallin A:ta käytettiin blastogeneettisenä tekijänä in vitro-kokeessa ja lymfosyyttejä kasvatettiin käyttämällä kasvualustana Grand Island Biological Corn tuottamaa KPMI 1 640. Lymfosyyttejä kasvatettiin tässä alustassa 37°C:ssa 5 % hiilidioksidia sisältävässä ilmakehässä noin 48 tuntia, lisättiin 0,5 /h Ci/ml 3H-tymidiiniä, soluja inkuboitiin 16 tuntia ja sen jälkeen lymfosyytit erotettiin. Erotettujen solujen radioaktivisuus mitattiin tuikelaskurilla, ja saatua arvoa pidettiin blastogeneettisen vaiheen indikaattorina. Tn vivo-kokeessa in vitro-koe toistettiin siten, että jokaiselle rotalle annettiin testattavaa yhdistettä suun kautta 5 tai 50 mg/kg. Tässä tapauksessa testattavaa yhdistettä saaneet rotat jaettiin 3 eläimen ryhmiin, ja saman ryhmän soluja kasvatettiin samoissa olosuhteissa.
Koetulokset on esitetty kuviossa 4 (in vitro) ja kuviossa 5 (in vivo).
-1 -2
Kuviosta 4 käy selvästi ilmi, että väkevyyksinä 10 - 10 /ig/ml tämän keksinnön mukainen testattava yhdiste paransi Concavallin A:n vaikutusta. Kuviosta 5 ilmenee, että niiden rottien pernasoluissa ja lymfosyytteissä, jotka ovat saaneet testattavaa yhdistettä yhtä vuorokautta ennen Concavallin A:n antamista, ilmenee noin kaksinkertainen edistävä vaikutus (S. I.-arvo) vertailukokeeseen verrattuna, ja Concavallin Am vaikutus kohoaa noin kaksinkertaiseksi vertailukokeeseen verrattuna. Niissä rotta- tai hiiriryhmissä, joille annettiin testattavaa yhdistettä 4 vuorokautta ennen Concavallin Am antamista tai lisäämistä, havaittiin aktiivisuuden paranemista, mutta aktiivisuuden paraneminen oli vähäisempää silloin, kun testattavan aineen antaminen tai lisääminen tapahtui aikaisemmin.
Yllä esitetyistä tuloksista voidaan vetää se johtopäätös, että testattava yhdiste parantaa Concavallin A:an perustuvaa lymfosyyttien blastogeneesiä tehostavaa vaikutusta sekä in vitro- että in vivo-olo-suhteissa ja voimistaa solujen immuunisuutta.
Koe 8
Normaalin eläimen immunologista reaktiota voimistava vaikutus (Bakteeri-infektiolta suojaava vaikutus) 10 62283
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia Sprague Dawley-rottia, jotka painoivat 200-220 g, ja jotka oli jaettu 7 ryhmään, jotka kukin sisälsivät 5 ja 6 rottaa.
Kuudelle ryhmälle annettiin testattavaa yhdistettä, N-2*-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihappo, suun kautta 100 mg/kg kerta-annos kuutena päivänä eli yhdelle ryhmälle päivää ennen antigeenillä (SRBC: lampaan punainen verisolu) herkistämistä, toiselle herkistämis-päivänä, kolmannelle päivää sen jälkeen, neljännelle kaksi päivää sen jälkeen, viidennelle kolme päivää sen jälkeen ja kuudennelle neljä päivää sen jälkeen. SRBC annettiin rotalle suonensisäisesti häntälaski-mon kautta 1 ml 2 % vesisuspensiona. Vertailuryhmälle annettiin herkis-tämispäivänä sama määrä fysiologista suolaliuosta samalla tavalla kuin koeryhmille.
Viiden vuorokauden kuluttua herkistämisestä rotat tapettiin, jokaiselta rotalta otettiin perna ja verinäyte.
Plakkisolujen lukumäärä määriteltiin Jernen plakkimenetelmällä ja veren tiitterit hemolysoivalla menetelmällä.
Tulokset on esitetty taulukoissa 7 ja 8.
Taulukko 7
Plakkisolujen lukumäärän lisääntyminen.
Antoaika (vrk) herkistämisestä lukien Plakkisolujen lukumäärä/108 ^ ___ solua_i -1 93,2 + 28,6 0 193,4 + 26,6++ (P 0,01) +1 316,8 + 38,2++ " +2 76,5 + 16,3 +3 101,0 + 11,2 +4 95,5 ± 35,3
Vertailu 49,7 + 16,0
Taulukko 8
Veren vasta-ainetiitteri Homolyysiä osoittava lopulli nen laimennus -1 29'5 ί 0 210,8 * (P 0,05) +1 j 213** (P 0,01) { +2 ! 29'5 ! +3 j 29'8 |+4 j 28'7 j' Vertailu 29'0 j* merkittävä jst* erittäin merkittävä !---h---—--- 11 62283
Taulukosta 7 ilmenee, että plakkisolujen lukumäärässä on tapahtunut huomattava nousu, kun rotille on annettu testattavaa yhdistettä herkistämispäivänä tai päivää sen jälkeen. Nousu on noin kuusinkertainen vertailuryhmään verrattuna.
Taulukosta 8 ilmenee, että veritiittereissä havaittiin huomattava nousu, kun rotille annettiin testattavaa yhdistettä SPBC:llä herkistämispäivänä tai päivää sen jälkeen.
Koe 9
Vaikutus immunologisen vastustuskyvyn heikkenemisestä toipumiseen (bakteeri-infektiolta suojaava vaikutus).
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia IV CS-hiiriä (5 viikon ikäisiä), jotka jaettiin 5 eläimen ryhmiin. Jokaiselle hiirelle annettiin vatsaontelonsisäisesti 60 mg/kg kortisonia kerran päivässä 5 vuorokauden ajan. Kolmen vuorokauden kuluttua ensimmäisestä antamisesta suoritettiin herkistys antigeenillä injektoimalla lampaan veren punasoluja (SRBC) hiireen häntälaskimon kautta. Jokaiselle hiirelle annettiin testattavaa yhdistettä, N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantraniili-hapon dinatriumsuolaa, suun kautta vuorokauden kuluttua herkistämises-tä. Viiden vuorokauden kuluttua herkistämisestä määritettiin pernasta plakkisolujen (PFC) lukumäärä tavalliseen tapaan. Tulokset on esitetty kuviossa 6.
PFC-luku hiiren pernaa kohti siinä ryhmässä, joka oli käsitelty vain kortisonilla, oli kolmasosa sen vertailuryhmän vastaavasta luvusta, jota ei oltu käsitelty kortisonilla. Toisaalta PFC-luku oli kohonnut huomattavasti siinä, ryhmässä, jolle oli annettu 10 mg/kg annos testattavaa yhdistettä. Tuloksista käy selvästi ilmi, että testattava yhdiste vaikuttaa kortisonin immuunisuutta heikentävää vaikutusta mitä-töivästi ja edistää immunologisen vastustuskyvyn heikkenemisestä toipumista.
Vastaavasti taulukossa 9 on esitetty homolysoivalla menetelmällä määritetyt veren vasta-ainetiitterit.
Taulukko 9 Käsittely Vasta-ainetiitteri* Käsittelemätön 10^
Kortisoni 10"^
Kortisoni + testattava yhdiste (10 mg/kg) 10^® « + » " (50 " ) 106 & '
Veren vasta-ainetiitteri en indikoitu 50 % hemolyysin laimennusasteella.; i
Koe 10 12 62283
Kyky parantaa neutrosyyttien bakteereja tappavaa vaikutusta (bakteeri-infektiolta suojaava vaikutus).
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia, valkoisia JW/CSK-kanii-neja, jotka painoivat 3,0-3,9 kg, ja jotka oli jaettu 5 eläimen ryhmiin. Jokaiselle kaniinille annettiin testattavaa yhdistettä, N-2‘-karboksi-fenyyli-4-klooriantraniilihapon dinatriumsuola, suun kautta 100 mg/kg annos, ja 24 tunnin kuluttua tästä ääreisverisuonista otetun veren neutrosyytit saatettiin reaktioon nitrobluetetrazoriumin (NBT) kanssa ja sen jälkeen määritettiin mikroskoopilla se osa soluista, joka oli positiivinen formazanilie. Vertailuarvona käytettiin tulosta, joka oli saatu samalta eläimeltä 3 vuorokautta ennen testattavan yhdisteen antamista. Tulokset on esitetty taulukossa 10.
Tuloksista ilmenee, että käsittely testattavalla yhdisteellä on lisännyt merkittävästi formazanilie aktiivisten neutrosyyttien osuutta ja, että testattava yhdiste parantaa neutrosyyttien bakteereja tappavaa vaikutusta.
Taulukko 10 Käsittely NBT-arvo* (%) jEnnen käsittelyä testattavalla yhdisteellä 11,4 + 1,8 ί u.
testattavalla yhdisteellä käsittelyjen jälkeen 33,3 + 7,8 (P 0,05) .
^Annettu NBT-arvo on "keskiarvo + keskipoikkeama"
Koe 11
Vacillus pyocyaneus-infektiolta suojaava vaikutus.
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia ddY-hiiriä (5 viikkoa vanhoja), jotka oli jaettu 7 eläimen ryhmiin. Jokainen hiiri tartutettiin vatsaontelonsisäisesti Bacillus pyocyaneuksella, Pseudomonas eruginosa Pa-II. Testattavaa yhdistettä, N-21-karboksifenyyli-4-kloori-antraniilihapon dinatriumsuola, annettiin suun kautta kerran päivässä 2 mg/eläin annos 6, 5, 4 ja 1 vuorokautta ennen tartutusta, ja jokaisen hiiren elossa säilymistä tarkkailtiin 54 tuntia tartutuksen jälkeen.
5
Eläintä kohti siirrostettiin 2 x 10 bakteeria, ja testattavan yhdisteen bakteeri-infektiolta suojäävästä vaikutuksesta tehtiin havaintoja. On ilmeistä, että testattava yhdiste vaikuttaa bakteerimyrkkyä vähentävästi .
Taulukko 11 62283 13 —————j--———— —) j Vertailu Testattava yhdiste iSiirrostettu- Elossa pysyminen Kuol- Elossa pysyminen Kuol- ! ;jen bakteeri- (tuntia) leita (tuntia) leita 1 ien määrä koe- koe- i j (kpl/eläin) eläimiä eläimiä j t 2 x 106 22, 24, 24, 24, 24, 7/7 Γ 24, 24, 24, 24, 24 7/7 ; 26, 26 29, 29 j 2 x 105 45, 45, 45, 45, 48, G/7 | 46, S. S, S, S, 1/7 ! 52, S j S, S | I 2 x 104 52, S, S, S, S, 1/7 S, S, S, S, S, 0/7 i S, S S, S i i-!_!_ t
^50 I
(kpl/eläin) 104'® 10^'^ S: Elossa 54 tunnin kuluttua bakteeri-tartunnasta.
Koe 12
Bacillus pyocyaneus-infektiolta suojaava vaikutus.
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia ddY-hiiriä (5 viikkoa vanhoja), jotka oli jaettu 9 eläimen ryhmiin. Jokaiselle hiirelle annettiin vatsaontelonsisäisesti 10^ kpl Pseudomonas aeruginosa Pa-II:ta, ja 1,5 tunnin kuluttua tästä annettiin ihonalaisesti yksi ruiske karbensilliiniä, joka on antibiootti. Testattavaa yhdistettä, N-21-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihapon dinatriumsuola, annettiin suun kautta kerran päivässä 2 mg/eläin annos 2 ja 1 vuorokautta ennen tartutusta. Testattavan yhdisteen vaikutusta arvioitiin tarkkailemalla koe-eläimiä 54 tuntia tartutuksen jälkeen. Koetuloksista ilmenee, että antibiootin ja testattavan yhdisteen yhdistelmä saa aikaan paremman bakteerin vastaisen vaikutuksen.
Taulukko 12 ! 1 ”” jKarbensilliiniannos Eloonjääneiden Koe-eläinten 1 lukumäärä lukumäärä j (mg/eläin) Karbensilliini Karbensiliini + testattava! yhdiste 40 9/9 9/9 20 2/9 7/9 10 0/9 4/9 ED5q 24,1 10,4 (mg/eläin) 14 62283
Koe 13
Salmonella-infektiolta suojaava vaikutus.
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia ddY-hiiriä (5 viikon ikäisiä), jotka oli jaettu 7 eläimen ryhmiin. Jokaiselle hiirelle 5 annettiin vatsaontelonsisäisesti 10 kpl Salmonella enteritidis TO-l':tä, ja 3 tunnin kuluttua tästä annettiin ihonalaisesti yksi ruiske streptomysiiniä 0,5 mg/eläin annoksena. Koeyhdistettä, N-2*-karboksifenyyli- 4-klooriantraniilihapon dinatriumsuola, annettiin suun kautta 2 mg/-eläin annos viitenä eri päivänä, 3 päivää, 2 päivää ja 1 päivä ennen tartutusta, tartutuspäivänä ja päivä tartutuksen jälkeen. Tulokset on esitetty kuviossa 7. Tuloksista ilmenee, että antibiootin ja testattavan yhdisteen yhdistelmä saa aikaan paremman bakteerinvastaisen vaikutuksen .
Koe 14
Vaikutus allergista reaktiota hoidettaessa (IgE:tä muodostava systeemi) (bronkisaalisen astman vastavaikutus).
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia Wistar-Imamichi-rottia (7 viikon ikäisiä), jotka oli jaettu 5 eläimen ryhmiin. Jokainen rotta herkistettiin antigeenillä, joka oli suolinkaisen proteiini, joka oli sidottu dinitrofenoliradikaaliin (DNP-As), ja apuaineena käytettiin hinkuyskärokotetta, joka annettiin ihonsisäisesti eläimen selkään. IgE-vasta-ainetiitteri määritettiin 3 tunnin kuluttua siitä, kun oli annettu laskimonsisäisenä ruiskeena antigeeniä ja Evansin sinistä liuoksena immunologisen reaktion aikaansaamiseksi. Ennen herkistystä eläimelle annettiin 400 röntgenin annos röntgensäteilyä. Testattavaa yhdistettä annettiin suun kautta kerran päivässä 15-30 päivinä herkistämisestä. Kuviossa 8 on esitetty tulokset IEg-vasta-ainetiittereistä, jotka määritettiin 17, 20, 24 ja 30 päivänä herkistämisestä ihoreaktiolla, joka perustuu passiiviseen kutaaniin anafylaktiseen reaktioon. Tuloksista ilmenee selvästi, että testattava yhdiste ehkäisee IgE-vasta-aineen syntymistä, ja siksi sitä voidaan käyttää tehokkaasti allergisen sairauden hoidossa.
Koe 15
Akuutti toksisuus.
N-2 *-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihapon akuutti toksisuus määritettiin käyttämällä koe-eläiminä koiras- ja naaraspuolisia Wistar-Imamichirottia (11 viikon ikäisiä). Testattava yhdiste annettiin suun kautta arabikumin 5 % vesiliuokseen tehtynä suspensiona. Tulokset olivat seuraavat: 15 62283 -j-r
Eläimen sukupuoli LD5Q mg/kg
Koiras 2,100
Naaras 2,600
Esimerkki 1 250 ml isoamyylialkoholia, 12 g 2,4-diklooribentsoehappoa, 17,5 g antraniilihappoa, 18 g kaliumkarbonaattia, 500 mg kuparijauhetta ja hyvin pieni määrä jodia kaadettiin 500 ml:n kolmikaulaiseen pyörökol-viin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja jäähdyttimel-lä, ja refluksoitiin 5 tuntia samalla sekottaen. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, lisättiin 500 ml vettä ja suodatettiin. Isoamyylialkoholin poistamiseksi suodos väkevöitiin alipaineessa lisäten samalla vettä, jäähdytettiin jäähauteessa ja saostettiin kiteiksi tekemällä happamaksi 6N suolahapolla. Kun kiteet suspendoi-tiin etanoliin, suspensiota refluksoitiin 3-4 tuntia ja jäähdytettiin, saatiin kiteitä, jotka suodatettiin. Kiteet liuotettiin tetrahydrofu-raaniin, liuokseen lisättiin aktiivihiiltä, refluksoitiin 4-5 tuntia, aktiivihiili poistettiin ja tetrahydrofuraani poistettiin alipaineessa. Näin saatu jäännös suspendoitiin vielä metanoliin, suspensiota refluksoitiin 3-4 tuntia ja kun annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, saostui kiteitä. Kun näin saadut kiteet suodatettiin talteen, saatiin 14 g N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihappoa, jonk sp. oli yli 306°C.
Analyysi: Laskettu ci4HioclN04: C 57,64, H 3,45, N 4,80 (%) Löydetty C 57,81, H 3,39, N 4,50 (%)
Esimerkki 2
Kun esimerkki 1 toistettiin siten, että käytettiin 2,4-diklooribentsoehappoa ja 5-raetyyliantraniilihappoa, saatiin N-2'-karboksi-4'-metyylifenyyli-4-klooriantraniilihappoa, sp. 316-318°C (hajoaa).
(Saanto 71,5 %).
Analyysi: Laskettu ci5Hi2clN04: C 58,93, H 3,95, N 4,58 (%) Löydetty: C 58,98, H 3,89, N 4,58 (%)
Esimerkki 3
Kun esimerkki 1 toistettiin siten, että käytettiin 2,4-diklooribentsoehappoa ja 3-metyyliantraniilihappoa, saatiin N-2‘-karboksi-6'-metyylifenyyli-4-klooriantraniilihappoa, sp. 302-304°C (hajoaa) (saanto 66 %).
16 62283
Analyysi: Laskettu ci5H]_2ClN04: c 58,93, H 3,95, N 4,58 (%) Löydetty: C 58,87, H 4,04, N 4,59 (%)
Esimerkki 4
Kun esimerkki 1 toistettiin siten, että käytettiin 2,4-dikloo-ribentsoehappoa ja 4-klooriantraniilihappoa, saatiin N-2*-karboksi-5'-kloorifenyyli-4-klooriantraniilihappoa, sp. yli 340°C (saanto 59 %).
Analyysi: Laskettu C14H9C12N04: C 51,55, H 2,78, N 4,29 (%) Löydetty: C 51,56, H 2,87, N 4,27 (%)
Esimerkki 5
Kun esimerkki 1 toistettiin siten, että käytettiin 2,4-dikloo-ribentsoehappoa ja 3,6-dimetyyliantraniilihappoa, saatiin N-2’-karboksi-3',6*-dimetyylifenyyli-4-klooriantraniilihappoa, sp. 283°C (saanto 45 %).
Analyysi: Laskettu C16H^4C1N04: C 60,10, H 4,41, N 4,38 (%) Löydetty: C 60,24, H 4,42, N 4,39 (%)
Esimerkki 6 50 ml isoamyylialkoholia, 2,4 g 2,4-diklooribentsoehappoa, 3,5 g antraniilihappoa, 3,6 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,4 g kupari jauhetta kaadettiin 200 ml:n munakoison tyyppiseen kolviin ja refluk-soitiin 5 tuntia samalla sekoittaen. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, seokseen lisättiin vettä ja näin saatu seos imusuodatettiin. Isoamyylialkoholi poistettiin haihduttamalla alipaineessa samalla vettä lisäten, ja sitten suoritettiin saostus tekemällä happamaksi 6N suolahapolla. Saadut kiteet liuotettiin tetra-hydrofuraaniin, käsiteltiin aktiivihiilellä, poistettiin aktiivihiili ja tetrahydrofuraani haihdutettiin. Kun jäännökseen lisättiin metano-lia, liuosta refluksoitiin ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, saatiin 1,1 g N-2'-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihappoa keltaisena amorfisena aineena. (Sp. yli 340°C). Tässä tuote oli sama tuote' kuin esimerkissä 1 saatu.
Esimerkki 7
Kun 110 g N-2*-karboksifenyyli-4-klooriantraniilihappoa liuotettiin liuokseen, jossa oli 30 g natriumhydroksidia 2 litrassa vettä, ja liuokseen lisättiin etyylialkoholia, saatiin 88 g N-2’-karboksifenyyli- 4-klooriantraniilihapon natriumsuolaa, sp. 388°C (hajoaa).
Analyysi: Laskettu C14HgNa2ClN04: C 50,09, H 2,40, N 4,17 (%) Löydetty: c 49'87' H 2,26, N 4,07 (%) 17 62283
Esimerkki 8
Kaliumkarbonaattia (3,8 g), kuparijauhetta (0,1 g) ja aivan vähäinen määrä jodia lisättiin 4-klooriantraniilihapon (3,8 g, 0,022 mol) ja o-klooribentsoehapon (3,1 g, 0,02 mol) liuokseen isoamyyli-alkoholissa (50 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin isoamyylialkoholin poistamiseksi ja tehtiin sitten happameksi 6-n kloorivetyhapolla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet suodatettiin ja liuotettiin tetrahydrofuraaniin. Liuokseen lisättiin aktiivihiiltä, ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Aktiivihiili suodatettiin, suodos haihdutettiin ja saadut kiteet suspendoitiin metanoliin. 3 tunnin keittämisen jälkeen kiteet otettiin talteen, jolloin saatiin 68,9 %:n saannolla N-2'-karboksi-fenyyli-4-klooriantraniilihappoa.
Analyysi: Laskettu C^H^qCINC^ : C 57,64, H 3,54, N 4,80 (%) Löydetty: C 57,72, H 3,43, N 4,61 (%).
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-2’-karboksife-nyyli-4-klooriantraniilihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on COOH 0--p" Cl doOH jossa ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomeja, halogeeniamme ja tai 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkyylirvhmiä, tunnettu siitä, että 4-klooribentsoehappojohdannainen, jonka kaava on COOH (II) Cl jossa X on halogeeni tai aminoryhmä, saatetaan reaktioon yhdisteen kanssa, jonka kaava on ,_Ä*’ y—' dii) COOH jossa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja Y on aminoryhmä, kun X on halogeeni, ja Y on halogeeni, kun X on aminoryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään katalyyttinä yhdisteiden (II) ja (III) kokonais-moolimäärän kanssa ekvivalenttiata tai suurempaa määrää alkalista ainetta kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai kuparikarbonaattia ja hyvin pientä määrää metallia tai metallipitoista yhdistettä kuten kuparijauhetta, kupari(1)kloridia, kupari(1)bromidia tai kupari(2)asetaattia lisättynä reaktioseokseen. 62285 19
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyvin pieni määrä jodia tai jodipitoista yhdistettä kuten natriumjodidia tai kupari(1)jodidia sekä yhdisteiden (II) ja (III) yhteenlasketun moolimäärän kanssa ekvivalenttinen tai suurempi määrä alkalista ainetta kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai kuparikarbonaattia ja hyvin pieni määrä metallia tai metallipitoista yhdistettä kuten kuparijauhetta, kupari(1)kloridia, kupari(1)bromidia tai kupari(2)asetaattia lisätään katalyytiksi reaktiosysteemiin. 20 62283
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2526092 | 1975-06-11 | ||
| DE2526092A DE2526092C2 (de) | 1975-06-11 | 1975-06-11 | Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JP4104176 | 1976-04-12 | ||
| JP51041041A JPS606355B2 (ja) | 1975-06-11 | 1976-04-12 | 新規アミノ安息香酸誘導体、その製法及び医薬組成物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761677A FI761677A (fi) | 1976-12-12 |
| FI62283B FI62283B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62283C true FI62283C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=25769022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761677A FI62283C (fi) | 1975-06-11 | 1976-06-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2'-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4092426A (fi) |
| AR (1) | AR212814A1 (fi) |
| CA (1) | CA1066303A (fi) |
| CH (1) | CH630605A5 (fi) |
| ES (1) | ES448761A1 (fi) |
| FI (1) | FI62283C (fi) |
| FR (1) | FR2313921A1 (fi) |
| GB (1) | GB1520179A (fi) |
| NL (1) | NL185405C (fi) |
| SE (1) | SE412907B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5791914A (en) * | 1980-11-28 | 1982-06-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Peptic unti-ulcer |
| GB2171012B (en) * | 1985-01-22 | 1989-01-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Nephritis treating agent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3390172A (en) * | 1964-03-27 | 1968-06-25 | Parke Davis & Co | Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids |
| US3369042A (en) * | 1964-04-07 | 1968-02-13 | Parke Davis & Co | N-(substituted phenyl)anthranilic acids, salts, and esters thereof |
| US3313848A (en) * | 1964-06-18 | 1967-04-11 | Parke Davis & Co | Anthranilic acids and derivatives |
| IT1061780B (it) * | 1966-09-03 | 1983-04-30 | Italfarmaco Spa | Acido n 4 carbossifenil antrantiico suoi derivati e processo per la loro preparazione |
| JPS5230511B2 (fi) * | 1972-05-11 | 1977-08-09 |
-
1976
- 1976-06-01 US US05/691,432 patent/US4092426A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-04 GB GB23299/76A patent/GB1520179A/en not_active Expired
- 1976-06-10 SE SE7606592A patent/SE412907B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-10 CA CA254,544A patent/CA1066303A/en not_active Expired
- 1976-06-10 CH CH738076A patent/CH630605A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-10 ES ES448761A patent/ES448761A1/es not_active Expired
- 1976-06-11 NL NLAANVRAGE7606309,A patent/NL185405C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-11 FI FI761677A patent/FI62283C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-06-11 FR FR7617799A patent/FR2313921A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-01-01 AR AR21281478D patent/AR212814A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7606309A (nl) | 1976-12-14 |
| SE7606592L (sv) | 1976-12-12 |
| ES448761A1 (es) | 1977-12-16 |
| CA1066303A (en) | 1979-11-13 |
| AR212814A1 (es) | 1978-10-13 |
| CH630605A5 (de) | 1982-06-30 |
| FI62283B (fi) | 1982-08-31 |
| FR2313921B1 (fi) | 1979-09-28 |
| GB1520179A (en) | 1978-08-02 |
| SE412907B (sv) | 1980-03-24 |
| NL185405C (nl) | 1990-04-02 |
| FR2313921A1 (fr) | 1977-01-07 |
| FI761677A (fi) | 1976-12-12 |
| NL185405B (nl) | 1989-11-01 |
| US4092426A (en) | 1978-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1248533A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина или его сол нокислой соли | |
| JPH03504122A (ja) | 抗ウイルス・抗腫瘍・抗転移・免疫系増強ヌクレオシド類およびヌクレオチド類 | |
| US4452812A (en) | Organic complex of platinum, its preparation and its use for treating malignant tumors | |
| EP0283139B1 (en) | Anticancer compounds | |
| US5281578A (en) | Gallium compounds | |
| US4424209A (en) | 3,4-Di-isobutyryloxy-N- 3-(4-isobutyryloxyphenyl)-1-methyl-n-propyl!-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes | |
| JPH023674A (ja) | ヒドロキシアルキルシステイン誘導体およびこれを含有する去痰剤 | |
| FI62283C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2'-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat | |
| CH664561A5 (it) | Estere dell'acetil carnitina, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. | |
| US5281588A (en) | Organometallic compounds, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4424348A (en) | Methods of manufacture of nitrile-containing glucuronic acid conjugates | |
| CA1173852A (en) | 2-amino-3-(halobenzoyl)-methylphenylacetic acids, esters and salts thereof | |
| US4076815A (en) | Quinoxaline compound and composition, process for preparing compound, and method of combatting cholera therewith | |
| HU176505B (en) | Process for producing new n-bracket-2-comma above-carboxy-phenyl-bracket closed-4-chloro-antranylic acid derivatives | |
| RU2418580C1 (ru) | Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием | |
| SU865127A3 (ru) | Способ получени спирооксазолидиндионов | |
| US5475028A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex | |
| KR890000617B1 (ko) | 티오알카노일-카르니틴의 제조방법 | |
| US3829581A (en) | Aliphatic polycyclic amidoximes as influenza antiviral agents | |
| US20050203180A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| RU938559C (ru) | S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием | |
| US4510159A (en) | (+)-Cyanidan-3-ol derivatives, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter to treat liver or venous diseases | |
| EP0474358A2 (en) | Use of conduritol to inhibit an increase in blood sugar level | |
| US3838173A (en) | 2-nitro-5 or 6 or 7-methoxy benzofuran | |
| RU2067575C1 (ru) | 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA |