FI58913C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara tryptofansalt - Google Patents

Description

ΓβΙ nn KUULUTUSJULKAISU rftQ17

Wa w (11) utlAggningsskmft 5o9l6 C Patentti myönnetty Π 05 1931 ” Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lntCl.3 C 07 D 209/20 SUOMI — FINLAND (11) P*t«,ttlh,k,mu·-P**ntm»ekn<n| 2520/71* (22) H»k«ml«pllvt — Ai»eknHig*d»| 28.08.7*+ (23) AlkupUv» —Gimjh*t*d»| 28.08.7*+ (41) Tullut JulklMk»! — BIMt offwttlig ]_i| q3 75 j. r«klit*rlK»llltul H***»™.» mj**. ' '

Patani och reglftarttyralaan Amekan utt**d och utUkrifMn pubUcand 30.01.ai (32)(33)(31) *tuolk«i*—Bajlrd priorltat 13.09.73 USA(US) 397051 (71) Rotta Research Laboratorium S.p.A., S. Fruttuoso di Monza, Milano, Italia-Italien(IT) (72) Luigi Rovati, Milano, Giampaolo Picciola, Milano, Francesco Macovec, Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 Oy Kolster Ab (5I4.) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten tryptofaanisuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framatällning av farmaceutiskt använd-bara tryptofansalt

Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten DL- tai L-tyrptofaanisuolojen valmistamiseksi, jolla on kaava II

_ CH -CH-C0-0- x |jj ™ (II)

CO

I I

-HR

— n jossa X on metalli, joka valitaan seuraavista: Ha, Ca, AI tai Mg; n on kokonaisluku 1-3 esittäen X:n valenssia, ja R on p-klooribentsyylioksiryhmä tai p-kloorifenyy-liryhmä.

2 58913

Saksalaisessa hakemusjulkaisussamme 2 22^ 130 käsitellään eräitä L-, DL-ja D-tryptofaanijohdannaisia, joita voidaan kuvata kaavalla I

--- CH CH-COR' I ^ * ς. Jl I NH (I)

? CO

H R

jossa R voi olla: 1) fenyyliryhmä, joka on mono- tai polysubstituoitu orto-, meta- tai para-asemassa substituenteilla, jotka valitaan seuraavista: Cl, Br, F, I, CN, NO^, NH^, OH, 0CH3, COCH, C00C2H5, CH3, C2H5> CF3; 2) mono- tai polysubstituoitu hydroksibentsyyliryhmä, jolloin substituentit valitaan kohdassa 1) esitetyistä; 3) mono- tai polysubstituoitu bentsyyliryhmä, jolloin substituentit valitaan kohdassa 1) esitetyistä; h) hydroksinaftyyliryhmä; ja jossa R' voi olla A) hydroksyyliryhmä; 3) anilinoryhmä, jonka para-asemassa on karboksyyliryhmä tai karboksyyli-ryhmä, joka on esteröity alifaattisella C^-Cg lineaarisella tai haarautuneella alkoholilla, bentsyylialkoholilla, tai fenolilla kuten tavallisella fenolilla tai 2,^-dikloorifenolilla ; C) aminoryhmä, joka on substituoitu fenyylietikkahapolla sellaisenaan tai esteröity yhdellä kohdassa B) luetelluista alkoholeista; D) alkoksiryhmä, joka päättyy sekundääriseen tai tertiääriseen aminoryh-mään, vapaana tai saatettuna suolan muotoon mineraalihapolla kuten esim. kloorivety-hapolla, tai orgaanisella hapolla kuten esimerkiksi sitruuna- tai oksaalihapolla.

Näillä yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia imettäväisiin nähden. Eräs tällaisista on korkea antispastinen vaikutus suolistoalueen sileälihas-systeemiin, toinen on ruuansulatusnesteen erittymistä säätävä vaikutus erityisesti erittymistä ehkäisevä vaikutus ylierittymistapeuksissa sekä suoliston limakalvoa suojaava ja arpeuttava vaikutus. Edellämainittuja yhdisteitä voidaan tämän vuoksi käyttää edullisesti erilaisissa ihmisen ruuansulatusjärjestelmiin liittyvissä sairauksissa, jotka ovat peräisin häiriöistä ruuansulatusnesteen 3 5891 3 erittymisessä, ja limakalvon spasmeissa ja vaurioissa, kuten esim. pohjukaissuolen tai mahan haavoissa tai paksunsuolen tulehduksessa.

Nyt on havaittu, että tiettyjen kaavan (I) mukaisten spesifisten johdannaisten Ha-, Ca-, Mg- ja Al-suolat osoittavat hämmästyttävän ylivoimaisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisen arvokkaiksi suoloiksi on todettu N-p-klooribentsoyyli-L-tryptofaanin Ka- ja Ca-suolat sekä K-p-kloorihenstoyyli-DL-tryptofaanin Na- ja Ca-suolat.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että DL- tai L-tryptofaanin vesiliuos saatetaan reagoimaan Na-hydroksidin tai -karbonaatin lisäyksestä aiheutuvalla emäksisellä pH-alueella, oleellisesti stökiometrisen määrän kanssa p-klooribentsoyylikloridia tai p-klooribensyylioksikarbonyylikloridia, joka on liuotettu veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen, lämpötilassa 1U-18°C sekoittaen, kunnes saadaan kirkas liuos, uutetaan sitten mainittu liuotin toisella orgaanisella liuottimena, joka on oleellisesti veteen sekoittumaton, jolloin joko Na-suola saostuu jäljelle jäävästä vesiliuoksesta isopropyylialkoholia lisäämällä tai jäljelle jäävä vesiliuos saatetaan reagoimaan lievästi stökiometrisen ylimäärän kanssa Ca:n, Mg:n tai Al:n mineraalisuolaa sekoittaen, ja L-tryptofaanisuola otetaan talteen saostumana.

Edullisen veteen sekoittuva orgaaninen liuotin on tetrahydrofuraani. Reaktion päätyttyä orgaaninen liuotin uutetaan toisella orgaanisella liuottimena, joka on oleellisesti veteen sekoittumaton kuten etyyliasetaatti ja isopropyylieetteri . Tämän jälkeen kaavan (II) mukaisen natriumsuolan sisältävä vesiliuos saatetaan reagoimaan lievästi stökiometrisen ylimäärän kanssa (korkeintaan 10 %) Ca:n, Mg:n tai AI:n mineraalisuolaa sekoittaen, jolloin saadaan vastaavasti N-p-klooribentsoyyli- tai N-p-klooribentsyylioksikarbonyyli-tryptofaanin haluttu suola. Mineraalisuola on edullisesti kloridi, vaikka muitakin mineraalisuoloja, kuten sulfaatteja ja karbonaatteja voidaan käyttää.

Tryptofaani-johdannaisten kalsiumsuoloja valmistetaan edullisesti yllä esitetyllä tavalla, lähinnä siksi, että ne saostuvat emäliuoksistaan ja voidaan näin helposti ottaa talteen. Natriumsuolat eivät saostu helposti ja ne voidaan ottaa talteen väkevöimällä vakuumissa yllämainittua, jäljelle jäävää vesiliuosta ja tämän jälkeen lisäämällä isopropyylialkoholia, kunnes suola saostuu.

Esimerkki 1 M-p-klooribentsoyyli-L-tryptofaanin kalsiumsuola (CR 501:n kalsiumsuola).

1+0,8 g (0,2 moolia) L-tryptofaania suspentoidaan 100 ml:aan deionisoitua vettä, jota on sekoitettu 8 g:n kanssa (0,2 moolia) NaOH-tabletteja, jotka on liuotettu 200 ml:aan deionisoitua vettä. Saadun liuoksen lämpötila alennetaan IS-l^Cieen 5891 3 u ja 1-3 tunnin aikana (edullisesti noin 2 tunnin aikana) tiputetaan tähän 26 ml (0,2 moolia) p-kloori-bentsoyylikloridia liuotettuna 80 ml:aan tetrahydrofuraania ja 200 ml IN NaOH. Reaktiolämpötila pidetään tiputuksen aikana välillä 11+-13°C. Sekoittamista jatketaan 12 tunnin ajan eikä lämpötilan sallita laskea alle 1U°C saostuman muodostumisen estämiseksi.

Saatua liuosta ravistetaan kahdesti 15 minuutin aikana 250 ml:n etyyliasetaattia ja 250 ml:n isopropyylieetteriä kanssa, jolloin orgaaninen faasi hylätään kummallakin kerralla. Jäävään vesiliuokseen tiputetaan nopeasti huoneen lämpötilassa 12,0 g:n CaCl^ (0,11 moolia) liuos 200 ml:ssa deionisoitua vettä.

Tiputuksen loputtua reaktiomassaa sekoitetaan huoneen lämpötilassa vähintään 2 tunnin ajan muodostuneen saostuman tilavuuden laajentamiseksi. Suodatettu saostuma kootaan kahdesti 600 ja UOO ml:11a deionisoitua vettä, suodatetaan ja kuivataan ilmauunissa lämpötilassa 90°C 12 tunnin ajan. Saadaan 68,2 g suolaa.

Saanto 90 %. Sulamispiste 280-285°C, hajoten hitaasti. Suola sisältää kaksi molekyyliä kidevettä. Kiteytyy 2 tilavuusosan asetonia ja 3 tilavuusosan vettä seoksesta. Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin, etanoliin ja asetoniin.

Esimerkki 2 N-p-kloori-bentsyylioksikarbonyyli-L-tryptofaanin kalsiumsuola (CR UU9:n kalsiumsuols):

Proseduuri on samanlainen kuin esimerkissä 1. p-klooribentsoyylikloridin asemesta käytetään Ui ,0 g (0,2 moolia) p-klooribentsyylioksikarbonyylikloridia. Saadaan 62,6 g tuotetta. Saanto 8U %. Sulamispiste 217-221°C, hajoten hitaasti. Kiteytyy vesipitoisesta asetonista (tilavuussuhde 1:1). Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin ja etanoliin.

Esimerkki 3 N-p-klooribentsoyyli-L-tryptofäänin magnesiumsuola (CR 501 :n magnesiumsuola):

Esimerkki 1 toistetaan, käyttäen kalsiuinkloridin sijasta 22,3 g (0,11 moolia) MgClg.öH^O. Saadaan 63,0 g tuotetta. Saanto 89 %. Sulamispiste 210-215°C, pehmeten hitaasti. Kiteytyy vesipitoisesta asetonista (tilavuussuhde 1:1). Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin ja etanoliin.

Esimerkki U

Toistetaan esimerkki 1, käyttäen kalsiumkloridin sijasta 15*9 (0,066 moolia) AlCl^.bH^O. Saadaan 63,0 g tuotetta. Saanto 88 %. Sulamispiste 188-195°C, hajoten hitaasti. Kiteytyy vesipitoisesta asetonista. Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin ja etanoliin.

Esimerkki 5 N-p-kloori-bentsoyyli-L-tryptofäänin natriumsuola (CR 501:n natriumsuola):

Esimerkki 1 toistetaan siihen kohtaan, jossa vesiliuosta ravistetaan etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin kanssa ja orgaaninen faasi hylätään.

Jäljelle jäävä, halutun natriumsuolan sisältävä vesiliuos väkevöidään va-kuumissa, kunnes saadaan siirappimainen massa, jolloin massaan kaadetaan 100 ml 5 5891 3 isopropyylialkoholia. Saostuma muodostuu melkein välittömästi, joka suodatetaan ja kuivataan ilma-kiertouunissa lämpötilassa 6o°C 12 tunnin ajan. Saadaan 6o,U g tuotetta. Saanto 83 %· Sulamispiste 228-231°C. Kiteytyy isopropyylialkoholista. Liukenee veteen määrässä, joka vastaa noin 5 paino-$:n pitoisuutta. Hyvin liukoinen metanoliin, etanoliin ja asetoniin.

Esimerkki 6 N-p-kloori-bentsyylioksikarbonyyli-L-tryptofaanin natriumsuola (CR natriumsuola):

Toistetaan esimerkki 5, käyttäen p-klooribentsoyylikloridin sijasta Ui,0 g (0,2 moolia) p-klooribentsyylioksikarbonyylikloridia. Saadaan 58,9 g tuotettu.

Saanto %· Sulamispiste 22U-227°C. Kiteytyy isopropyylialkoholista. Liukenee veteen noin 25 paino-#:iin saakka. Hyvin liukeneva metanoliin, etanoliin ja asetoniin.

Esimerkki 7 H-p-kloori-bentsoyyli-DL-tryptofaanin kalsiumsuola (CR 663:n kalsiumsuola); Toistetaaiesimerkki 1, käyttäen L-tryptofaanin sijasta DL-tryptofaania.

Saadaan 69,0 g tuotetta. Saanto 91 %* Sulamispiste > 280°C. kiteytyy asetonista. Melkein liukenematon veteen; liukenee jonkin verran metanoliin ja etanoliin.

Esimerkki 8 N-p-klooribentsoyyli-DL-tryptofaanin natriumsuola (CR 663sn natriumsuola): Toistetaan esimerkki 5 käyttäen L-tryptofaanin sijasta DL-tryptofaania.

Saadaan 61,8 g tuotetta. Saanto 86 %. Sulamispiste 225-228°C. Kiteytyy isopropyylialkoholista. Liukenee veteen noin kO %iiin saakka. Hyvin liukoinen metanoliin ja etanoliin.

Esimerkki 9 N-p-kloori-bentsyylioksikarbonyyli-DL-tryptofäänin kalsiumsuola (CR U63:n kalsiumsuola):

Toistetaan esimerkki 1, käyttäen L-tryptofaanin sijasta DL-tryptofaania; p-klooribentsoyylikloridin sijasta käytetään Li ,0 g (0,2 moolia) p-klooribentsyyiii^j^ karbonyylikloridia. Saadaan 6U,1 g tuotetta. Saanto 85,9 %· Sulamispiste 236-2l+0°c, hajoten hitaasti. Kiteytyy asetonin ja veden seoksesta (tilavuussuhteessa 7=3).

Hyvin vähäliukoinen veteen; liukenee metanoliin ja etanoliin.

Farmakologinen osa

Seuraavat taulukot on tarkoitettu kuvaamaan tähän mennessä esitettyjen suolojen mielenkiintoisimpia farmakologisia ominaisuuksia.

On ymmärrettävä, että aiemmin annetun selostuksen mukaisesti on symboleilla taulukossa seuraavat merkitykset: CR 501: W-p-k]ooribentsoyyli-L-tryptofaani CR 663: il-p-klooribentsoyyli-DL-tryptofaani CR kk9: N-p-klooribentsyylioksikarbonyyli-L-tryptofaani CR L63: N-p-klooribentsyylioksikarbonyyli-DL-tryptofaoni.

6 5891 3

Taulukko 1 CR 501 :n, CR l+i+9:n, CR 663:n ja CR 1+β3:η kuvattujen suolojen antisekretiivisen aktiivisuuden vertailu

Yhdiste Antisekretiivinen aktiivisuus_ __2,5 t_l_t_10_t_l^t___ CR 501 1 Tl 11+3 150 361 CR 501 :n kalsiumsuola 210 165 1U2 170 CR 501:n aluminiumsuola 195 152 150 163 CR 501:n magnesiumsuola 230 180 1U6 135 CR 501 :n natriumsuola 118 1U1 IU7 1+10 CR 663 182 136 16U 39Ο CR 663:n kalsiumsuola 222 17Ö 15^ 210 CR ββ3:η natriumsuola 129 135 172 395 CR 1+1+9 121 98 115 155 CR 1+1+9 :n kalsiumsuola 1*+2 112 110 106 CR 1+1+9: n natriumsuola 97 136 160 209 CR I+63 HO 157 197 383 CR I+63:n kalsiumsuola 201 180 22l+ 302

Antisekretiivinen aktiivisuus määritellään sinä annoksena (mg/kg eläimen ruumiin painoa), joka alentaa ruuansulatusnesteiden erittymistä 50 #:lla. Arviointi suoritetaan vertaamalla erittyneen ruuansulatusnesteen määrää vertailukokeisiin.

7 5891 3 Käytetään keskimäärin 200+20 g painavia rottia, joiden mahan alempi osa sidotaan nahaportin kohdalta ruuansulatusnesteen keräämiseksi osoitettuina ajankohtina.

Valmisteita annostellaan suun kautta vesisuspension muodossa.

Kommentit CR 501:n antisekretiivinen aktiivisuus alkaa ennen kuin 5 tuntia on kulunut annostuksesta ja jatkuu aina 15 tuntiin saakka aleten vähitellen.

CR 501:n natriumsuolan aktiivisuus alkaa aikaisemmin, jo toisena tuntina, mahdollisesti suuremman liukoisuuden organismin nesteisiin takia, joka johtuu siitä, että erotuksena CR 501:sta on natriumsuola vesiliukoinen.

Kalsium-, alumiini- ja magnesiumsuolan aktiivisuus alkaa myöhemmin mutta on kestävämpi.

.Taulukko 2

Cr 501:n, CR 663:n, CR M9:n, CR k63:n sekä näiden suolojen suojaavan aktiivisuuden vertailu ED mg/kg/os

Yhdiste 3 9 · CR 501 23h CR 501:u kalsiumsuola 145 CR 501 = n alumiinisuola 174 CR 50Vn magnesiumsuola 162

CR 501 :n natriumsuola I 210 I

CR 663 2k$ CR 663:n kalsiumsuola *55 CR 663:n natriumsviola 230 CR 4i*9 182 CR 449 :n kalsiumsuola 121 CR 463 27¾ s * CR k63 :n kalsiumsuola 216 ' j Kalsiumkarbonaatti (1^0 mg/kg) inaktiivinen j Alumiinihydroksidi (136 mg/kg) inaktiivinen 3 5891 3 (1) Aktiivisuus määritellään sellaisena annoksena (mg/kg eläimen ruumiin painoa), joka 50 /2:ssa käsitellyistä kohteista estää vaurioiden syntymisen indometasiinin johdosta.

Indometasiinia annostellaan suun kautta keskimääräiseltä painoltaan 200+20 g oleville rotille annoksene 16 mg/kg. 11 tunnin kuluttua esiintyi1· kaikilla vertailueläimillä verta vuotavia vaurioita ruuansulatuselimissä.

Suojaavia valmisteita annostellaan suun kautta vesisuspensioina.

Kommentit

Havaitaan, että CR 501 osoittaa tehokasta aktiivisuutta estettäessä indometasiinin aiheuttamia vaurioita ruuansulatuskanavan alueella. Kuitenkin osoittavat keksinnön mukaiset suolat parannettua aktiivisuutta, luultavasti niiden pitemmän viipymän limakalvon soluissa johdosta.

rCationi ei aikaansaa tätä aktiivisuutta, koska tätä on kussakin suolassa läsnä painoltaan vain vähäisissä määrin. Todellisuudessa kalsiumin tai alumiinin muiden suolojen annostaminen, jotka suolat sisältävät kationia jopa 10 kertaa niin paljon kuin CR 501:n suolat, eivät osoita mitään terapeuttista aktiivisuutta tässä kokeellisessa mahahaavassa.

Taulukko 3 CR 501:n ja sen suolojen antispastisen aktiivisuuden vertailu

Yhdiste_ED,_0 mg/kg___ CR 501 2U8 CR 501:n kalsiumsuola 210 CR 501:n alumiinisuola 270 CR 501:n magnesiumsuola 278 CR 501:n natriumsuola 192 CR 501:n natriumsuola i.p. 82

Antispastinen aktiivisuus määritellään keskimääräisen painon 22 + 3 g omaavissa rotissa annostelemalla hiilen suspensiota arabikumissa ja tarkistamalla 2 tunnin kuluttua, onko hiili saavuttanut paksusuolen alkupään. Ei-käsitellyillä kohteilla saavuttaa hiili juuri tämän kohdan. Kun lääke on aktiivinen antispastisena aineena, hidastaa se hiilen kulkua. Tulosten arviointi ilmaistaan arvona ED,, g, mg/kg eläimen ruumiin painoa, ts. annoksena, jolloin hiili ei ole saavuttanut paksusuolta 50 /2:11a käsitellyistä eläimistä.

5891 3

Kommentit CR 501 on aktiivinen antispastisena aineena jopa silloin, kun sitä annostellaan suun kautta veteen liukenemattomana jauheena. Samoin ovat kalsiumin, alumiinin ja magnesiumin veteen liukenemattomat suolat. Paljon parempi aktiivisuus saavutetaan natriumsuolalla intraperitoneaalisesti annosteltuna vesiliuoksena (huomioiden tämän suolan vesiliukoisuuden).

Jälkimmäinen suola tuottaa muihin suoloihin ja CR 301:een korkeamman antispas-tisen aktiivisuuden, kun sitä annostellaan parenteraalisesti, kuten voi olla tarpeen varsinaiseen hoitoon kiireellisissä tapauksissa.

Aktiivisuuksien yhteenveto

Kuten taulukosta 1 havaitaan, on antisekretiivinen aktiivisuus huomattavasti kestävämpi käytettäessä kalsium-, alumiini- ja magnesiumsuoloja, jotka tästä syystä osoittavat happoon CR 501 verrattuna parannettua terapeuttista aktiivisuutta.

Kuten taulukosta 2 havaitaan osoittavat nämä kalsium-, alumiini- ja magne-siumsuolat edelleen korkeampaa suojaavaa aktiivisuutta, joka ei riipu niiden kationi-sisällöstä (koska jopa 10 kertaa suuremmat kationiannokset kuin CR 501:n suolan mukana annosteltu osoittautuvat sellaisinaan ineffektiivisiksi).

Taulukosta 3 havaitaan, että natriumsuola verrattuna muihin suoloihin ja kan-tayhdisteeseen on erityisen tehokas antispastisena aineena ja on tästä syystä suositeltava käytettäväksi mahahaavaa hoitavana aineena pohjukaissuolen haavan hoidossa, johon liittyy kompikaatioina spasmeja; tämä aktiivisuus johtuu luultavasti siitä, että natriumsuola on liukoisempi veteen ja biologisiin nesteisiin.

Terapeuttinen käyttö A. Oraaliset muodot:

Oraalisia muotoja ovat kaikki teknillisesti saatavat, tarkemmin ilmaistuna gelatiinikapselit ja yksinkertaiset tabletit, joita saadaan puristamalle jauhetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävän lisäaineen kanssa.

Liuositeltava annos kullekin tabletille tai kapselille on alueella 150-300 mg.

Näistä muodoista suositellaan erityisesti kaisiumsuolaa, koska se tavanomaisissa säilyvyyskokeissa osoittaa täydellistä stabilisuutta ja valoherkkyyden puutetta, joka jälkimmäinen osittain esiintyy muilla suoloilla.

Pienin suositeltava annostus CR 501:n suolaa on U50 mg päivittäin kolmena erillisenä annoksena, eri aikoina, kukin 150 mg. Kuitenkin voidaan annos tarvittaessa keksin - tai kolminkertaistaa.

B. Parentera&liset muodot:

Vesiliuoksen viaalit: näitä saadaan CR 501:n natriumsuolasta, jolle voidaan soveltaa seuraavaa koostumusta: CR 501:n natriumsuola 150 mg kahdesti tislattu vesi 10 ml 10 5 8 91 3

Mahdollisia ovat suuremmat pitoisuudet, aina kaksinkertaiseen pitoisuuteen saakka.

Annostus Häitä viaaleja voidaan käyttää suonensisäiseen tai lihaksensisäiseen annostukseen 1-3 viaalia päivässä.

Viaalit, jotka sisältävät vesiliuosta, johon on lisätty farmaseuttisesti hyväksyttävää, veteen sekoittuvaa liuotinta.

Hain on mahdollista saada hyvin konsentroituja, CR 501:n natriumsuolaa sisältäviä injektoitavia liuoksia. Esimerkin muodossa, mutta ei valintaa rajoittavana veteen sekoittavana veteen sekoittuvasta liuottimesta, ehdotetaan seuraavaa kaavaa: CR 501:n natriumsuola 150 mg propyleeniglykoli 0,8 ml kahdesti tislattu vesi q.s. 2 ml

Liuottimen läsnäolon johdosta voidaan näitä viaaleja käyttää vain lihaksensisäiseen injektointiin. Suositeltavaa on 1-3 viaalin annostus päivittäin.

C. Peräsuoleen annettavat farmaseuttiset muodot.

Keksinnön mukaisia suoloja voidaan annostella rektaalisesti peräpuikkojen muodossa. Suositeltava annos on 150-300 mg CR 501:n suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän lisäaineen tai kantaja-aineen kanssa. Voidaan annostella 1-3 perä-puistoa päivässä, päivisin tai öisin.

Siedettävyys CR 501:n suoloja, tarkemmin ilmaistuna natriumsuolaa parenteraalisesti annettuna ja kalsiumsuolaa suun kautta annettuna, tutkittiin akuuttiin ja krooniseen myrkyllisyyteen nähden kahdella eläinlajilla, (rotta ja koira), eikä merkillepantavia myrkyllisyyden merkkejä edes 20 kertaisilla annoksilla (mg/kg) ihmishoitoon suositeltuihin nähden ole varmistettu. Teratogeneettiset kokeet New Zeelandin kaneilla eivät osoittaneet mitään kuolettavaa myrkyllisyyttä.

Ihmisillä ei mihinkään spesifisiin sivuvaikutuksiin johtanut pitkitetty CR 501:n kalsiumsuolan annostaminen useiden viikkojen aikana annoksilla 500-l600 mg. Samoin ei annostus suonen sisäisesti ja lihaksen sisäisesti aiheuttanut häiriöitä.

Claims (2)

11 5891 3

1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten DL- tai L-tyrptofaani-suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava II _r -CH -CH-CO-O- X (II) i 11 i ώ H R _ jossa X on metalli, joka valitaan seuraavista: Na, Ca, AI tai Mg; n on kokonaisluku 1-3 esittäen X:n valenssia, ja R on p-klooribentsyylioksiryhmä tai p-kloori-fenyyliryhmä, tunnettu siitä, että DL- tai L-tryptofaanin vesiliuos saatetaan reagoimaan Na-hydroksidin tai -karbonaatin lisäyksestä aiheutuvalla emäksisellä pH-alueella, oleellisesti stökiometrisen määrän kanssa p-klooribentsoyylikloridia tai p-klooribentsyylioksikarbonyylikloridia, joka on liuotettu veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen, lämpötilassa 1ä-l8°C sekoittaen, kunnes saadaan kirkas liuos, uutetaan sitten mainittu liuotin toisella orgaanisella liuottimena, joka on oleellisesti veteen sekoittumaton, jolloin joko Na-suola saostuu jäljelle jäävästä vesiliuoksesta isopropyylialkoholia lisäämällä tai jäljelle jäävä vesiliuos saatetaan reagoimaan lievästi stökiometrisen ylimäärän kanssa Ca:n, Mg:n tai AI:n mineraalisuolaa sekoittaen, ja L-tryptofaanisuola otetaan talteen saostumana.

2. Patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on natrium tai kalsium.