DE2442303A1

DE2442303A1 - Salze von dl- oder l-tryptophanderivaten, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2442303A1
Application number: DE2442303A
Authority: DE
Inventors: Francesco Makovec; Giampaolo Picciola; Luigi Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1973-09-13
Filing date: 1974-09-04
Publication date: 1975-03-27
Also published as: FI58913B; BE819650A; NL7411211A; SE7411375L; HU168975B; HK38779A; NO743260L; FI58913C; FR2243691A1; CA1028332A; ZA745448B; FI252074A; JPS5058065A; AT338258B; GB1433679A; JPS5231923B2; AU468784B2; ES429988A1; ATA733774A; AU7287074A

Description

Patentanwälte Dipl. -Ing. F. Weicilmann,

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTI-ACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

CR 501 - Product/H/KR

Rotta Research Laboratorium S.p.A., S. Fruttuoso di

Monza, Milan, Italien

Salze von DL- oder L-Tryptophanderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

Gegenstand einer älteren Anmeldung sind bestimmte Derivate von Tryptophan in L-, DL- oder D-Form der allgemeinen Formel:

cn -cn-coR¹

NH

CO

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worin R

1. eine Phenylgruppe, die in ortho-, meta- oder paraStellung mit Substituenten aus der Klasse Cl, Br, F, I, CN, NO₂, NH₂, CH, OCH₃, COCH, COOC₂H₅, CH₃, C₂Hc, CF₃ mono- oder polysubstituiert ist,

2. eine mit Substituenten aus der unter 1 angegebenen Klasse mono- oder polysubstituierte Hydroxybenzylgruppe,

3. eine mit Substituenten aus der unter 1 angegebenen Klasse mono- oder polysubstituierte Benzylgruppe oder

4. eine Hydroxynaphthylgruppe
bedeutet und worin R¹ für

A) eine Hydroxylgruppe,

B) eine Anilinogruppe, die in para-Stellung eine Carboxylgruppe oder eine Carboxylgruppe, die mit einem aliphatischen C^- bis Cg-linearen oder verzweigten Alkohol, mit Benzylalkohol oder mit einem Phenol, wie gewöhnlichem Phenol oder 2,4-Dichlorphenol, verestert ist, aufweist,

C) eine Aminogruppe, die mit einer Phenylessigsäuregruppe oder einer solchen, .die mit einem der unter B) aufgeführten Alkohole verestert ist, substituiert ist, und

D) eine Alkoxygruppe, die mit einer sekundären oder tertiären Aminogruppe terminiert ist und die in freier Form oder in Salzform mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer organischen Säure,

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wie Zitronensäure oder Oxalsäure, vorliegt,

steht.

Diese Verbindungen zeigen bei Säugetieren interessante pharmakologische Eigenschaften. Eine dieser Eigenschaften ist der hohe antispastische Effekt auf das glatte Muskelsystem des gastroenteralen Trakts. Eine weitere Eigenschaft ist der Regulierungseffekt für die gastrische Sekretion und insbesondere der antisekretorische Effekt im Falle einer Hypersekretion. Schließlich haben sie noch die weitere Eigenschaft einer Schutz- und Narbenbildungswirkung der gastroenteralen Schleimhaut. Diese Verbindungen können daher mit Vorteil für verschiedene Krankhei- · ten verwendet werden, die das Verdauungssystem des Menschen angreifen und die von Störungen der gastrischen Sekretion sowie von Spasmen und Läsionen der Schleimhaut herrühren, z.B. von gastroduodenalen oder peptischen ' Geschwüren oder von Colitis.

Es wurde nun gefunden, daß die Na-, Ca-, Mg- und Al-Salze von bestimmten speziellen Derivaten der Formel (I) überraschend überlegene pharmakologische Eigenschaften zeigen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Salze von DL- oder L-Tryptophanderivaten mit der Formel:

-4-

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2U2303

CH₀-CH-CO-O-

NH

I CO

I R

(H)

worin X für ein Metall aus der Gruppe Na, Ca, Mg und Al steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, die der Wertigkeit von X entspricht, und R für eine p-Chlorbenzoxy- oder p-Chlorphenylgruppe steht.

Besonders wertvolle Salze sind die Na- und Ca-Salze von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan und die Na- und Ca-Salze von N-p-Chlorbenzoyl-DL-trypotphan.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere in Einheitsdosierungsform, welche neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür wenigstens ein Salz der vorstehend definierten Art enthalten.

Die Ca-, Mg- und Al-Salze der Formel (II) können aus dem Stamm-Tryptophanderivat der Formel:

CH -CH-COOH 2 I

NH I
CO

(III)

worin R die angegebene Bedeutung aufweist, erhalten werden, indem man dieses Stammderivat mit einer im wesentli-

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chen stöchiometrischen Menge eines Chlorids von Ca, Mg oder Al in einer wäßrigen alkalisch-reagierenden Lösung unter Rühren umsetzt, bis das Salz ausfällt, und indem man den Niederschlag abtrennt und reinigt. Vorzugsweise wird das Chlorid in einer geringfügigen Menge über die Stöchiometrie verwendet. Der Niederschlag kann durch Filtration abgetrennt und durch Waschen mit Wasser gereinigt werden. Das gewaschene Produkt kann in einem Ofen durch Zirkulierung mit Warmluft, vorzugsweise bei Temperaturen von höchstens 3O⁰C, getrocknet werden.

Zum Erhalt des Natriumsalzes wird das Stammderivat-(ill) in wäßrigem Aceton aufgelöst und zu der Lösung wird eine im wesentlichen stöchiometrische Menge von Natriumcarbonat zugesetzt. Darauf wird das Gemisch unter Rühren auf eine Temperatur von höchstens 6O°C erhitzt, bis das Carbonat vollständig aufgelöst ist. Die Lösung wird sodann abgekühlt und mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Salz (vorzugsweise Äthyläther) vermischt. Der resultierende Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. In diesem Fall kann umlaufende Luft mit einer Temperatur von bis zu 70⁰C zum Trocknen verwendet werden.

Die Salze der Formel (II) können auch, ohne Abtrennung des Zwischenprodukts (III) direkt aus L-Tryptophan erhalten werden. Nach der letzteren Ausführungsform wird eine wäßrige Lösung von DL- oder L-Tryptophan bei einem alkalischen pH-Wert (erhalten durch Zugabe von Natriumhydroxid oder -carbonat) mit einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge von p-Chlorbenzoylchlorid oder von p-Chlorcarbobenzoxychlorid, gelöst in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen von 14 bis 18⁰C unter Rühren umgesetzt, bis eine klare

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Lösung erhalten wird. Das bevorzugte organische Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Nach beendigter Umsetzung wird das organische Lösungsmittel mit einem anderen organischen Lösungsmittel, das mit Wasser im wesentlichen unmischbar ist, z.B. Äthylacetat oder Isopropyläther, extrahiert und die zurückbleibende wäßrige Lösung, die das Natriumsalz der Formel (II) enthält, wird mit einem geringen stöchiometrischen Überschuß (von bis zu etwa 10%) eines Mineralsalzes von Ca, Mg oder Al unter Rühren umgesetzt, wodurch das gewünschte Salz von N-p-Chlorbenzoyl- oder N-p-Chlorcarbobenzoxytryptophan erhalten wird. Als Mineralsalz wird vorzugsweise ein Chlorid verwendet, obgleich auch andere Mineralsalze, wie Sulfate und Carbonate, eingesetzt werden können. Die Calciumsalze der Tryptophanderivate werden vorzugsweise auf diese Weise hergestellt, und zwar hauptsächlich deswegen, weil sie aus ihrer Mutterlauge ausfallen und somit leicht gewonnen werden können. Die Natriumsalze fallen nicht ohne weiteres aus und sie können z.B. durch Konzentrierung im Vakuum der obengenannten zurückbleibenden wäßrigen Lösung und durch nachfolgende Zugabe von Isopropylalkohol, bis das Salz ausfällt, gewonnen werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophancalciumsalz (CR 501 Calciumsalz)

Eine Lösung von 34,2 g (0,1 Mol) von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan in 1000 ml 0,1η NaOH von Raumtemperatur wurde unter Rühren rasch mit 6,05 g (0,055 Mol) CaCl₂ vermischt, das zuvor in 100 ml HpO aufgelöst worden war. Das N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan begann in Form des Calcium-

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salzes auszufallen. Die Reaktionsmasse wurde mindestens 2 std lang gerührt, damit der Niederschlag sein Volumen richtig vergrößern konnte. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Das Produkt wurde in einem Umluftofen bei 9O⁰C 12 std lang getrocknet. Es wurden 34,4 g Produkt erhalten.

Das produkt wurde mit einer Ausbeute von 93% und mit einem Fp. von 280 bis 285°C mit langsamer Zersetzung erhalten. Es enthielt zwei Moleküle Kristallisationswasser. Es kristallisierte aus einem Gemisch aus 2 Volumenteilen Aceton und 3 Volumenteilen Wasser. Es war in Wasser wenig löslich und in Methanol, Äthanol und Aceton löslich.

Beispiel 2

N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-L-tryptophancalciumsalz (CR Calciumsalz):

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren.. 37,2 g (0,1 Mol) N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-L-tryptophan wurden jedoch anstelle von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan verwendet. Es wurden 34,5 g Produkt erhalten.

Die Ausbeute des Produkts betrug 90%. Der Schmelzpunkt lag bei 217 bis 221⁰C mit langsamer Zersetzung. Das Produkt kristallisierte aus einem Aceton/Wasser-Gemisch (Volumenverhältnis 1:1).

Es war in Wasser sehr wenig löslich und in Methanol und Äthanol löslich.

Beispiel 3

N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophanmagnesiumsalz (CR 501 Magnesiumsalz):

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—8—

2U2303

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 10,5 g (0,053 Mol) MgCl₂·6Η₂0 anstelle von Calciumchlorid verwendet. Es wurden 32,5 g Salz erhalten.

Die Ausbeute betrug 92.%. Der Schmelzpunkt lag bei 210 bis 215°C. Das Produkt kristallisierte aus einem Aceton/Wasser-Gemisch (Volumenverhältnis 1 : 1). Es war in Wasser sehr wenig löslich und in Methanol und Äthanol löslich.

Beispiel 4

N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophanaluminiumsalz (CR 501 Aluminiumsalz ):

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden anstelle von Calciumchlorid 8,05 g (0,033 Mol) AlCl₃·6H₃O verwendet. Es wurden 31,5 g Salz erhalten. Die Ausbeute betrug 88?6. Der Schmelzpunkt lag bei 188 bis 195⁰C-mit langsamer Zersetzung. Das Produkt kristallisierte aus einem Aceton/Wasser-Gemisch (Volumenverhältnis 1 : 1). Es war in Methanol und Äthanol löslich und in H₂O sehr wenig löslich.

Beispiel 5

N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophannatriumsalz (CR 501 Natriumsalz):

Eine Lösung von 34,2 g (0,1 Mol) N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan, gelöst in einem Gemisch aus 240 ml Aceton und 10 ml HpO, wurde unter Rühren mit 0,105 Äquivalenten Na₂CO,· 10H₂O vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 6O⁰C 2 std lang (die notwendige Zeit, um die Ausgangsstoffe völlig aufzulösen) gerührt, und sodann auf Raumtemperatur

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abgekühlt und unter Rühren in 500 ml Äthyläther gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Luftofen 12 std lang bei 70⁰C getrocknet. Es wurden 35 g Salz erhalten. Die Ausbeute betrug 96%. Der Schmelzpunkt lag bei 228 bis 231°C. Es kristallisierte aus Isopropylalkohol. Die Wasserlöslichkeit betrug etwa 5%. Das Produkt war in Methanol, Äthanol und Aceton sehr gut löslich.

Beispiel 6

N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-L-tryptophannatriumsalz (CR Natriumsalz):

Es wurde wie im Beispiel 5 verfahren. 37,2 g (0,1 Mol) N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-L-tryptophan wurden jedoch anstelle von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan verwendet. Es wurden 34,4 g Salz erhalten.

Ausbeute 95%. Schmelzpunkt 224 bis 227°C. Die Wasserlöslichkeit betrug etwa 5%. Das Produkt war in Methanol, Ätha nol und Aceton sehr gut löslich.

Beispiel 7

N-p-Chlorbenzoyl-DL-tryptophancalciumsalz (CR 663 Calciumsalz):

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren. 34,3 g (0,1 Mol) N-p-Chlorbenzoyl-DL-tryptophan wurden anstelle von N-p-· Chlorbenzoyl-L-tryptophan verwendet.

Es wurden 34,9 g Produkt erhalten. Die Ausbeute betrug 94, Der Schmelzpunkt lag über 280°C.

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Das Produkt kristallisierte aus Aceton. Es war in Wasser sehr wenig löslich und in Methanol und Äthanol etwas löslich.

Beispiel 8

N-p-Chlorbenzoyl-DL-tryptophannatriumsalz (CR 663 Natriumsalz ):

Es wurde wie im Beispiel 5 verfahren. 34,2 g (0,1 Mol) N-p-Chlorbenzoyl-DL-tryptophan wurden anstelle von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan verwendet.

Es wurden 35,4 g Salz erhalten. Die Ausbeute betrug 95,4%. Der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228°C. Die Wasserlöslichkeit betrug etwa 4%. Das Produkt war in Methanol und Äthanol sehr gut löslich.

Beispiel 9

N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-DL-tryptophancalciumsalz (CR Calciumsalz):

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren. 37,2 g (0,1 Mol) N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-DL-tryptophan wurden anstelle von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan verwendet. Es wurden 36,1 g Produkt erhalten.

Die Ausbeute betrug 94,0%. Der Schmelzpunkt lag bei 236 bis 240⁰C bei langsamer Zersetzung. Das Produkt kristallisierte aus einem Aceton/Wasser-Gemisch (Volumenverhältnis 7 : 3).

Es war in Wasser sehr wenig löslich und in Methanol und Äthanol löslich.

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Direkte Herstellung des Calciumsalzes von CR 501

Beispiel 10
N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophancalciumsalz:

40,8 g (0,2 Mol) L-Tryptophan wurden in 10Q ml entionisiertem H₂O, das mit 8 g (0,2 Mol) NaOH-Tabletten, gelöst in 200 ml entionisiertem H₂O, vermischt war, suspendiert. Die Temperatur der resultierenden Lösung wurde auf 13 bis 14⁰C erniedrigt. Im Verlauf von 1 bis 3 std (vorzugsweise von etwa 2 std) wurden 26 ml (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid, gelöst in 80 ml Tetrahydrofuran, und 200 ml 1n NaOH eingetropft. Die Reaktionstemperatur wurde während des Eintropfens zwischen 14 und 18°C gehalten. Es wurde 12 std lang gerührt und die Temperatur wurde nicht auf unterhalb 14°C absinken gelassen, um die Bildung eines Niederschlags zu vermeiden.

Die resultierende Lösung wurde zweimal 15 min lang mit 250 ml Äthylacetat und 250 ml Isopropyläther geschüttelt. Die organische Phase wurde jeweils verworfen. Eine Lösung von 12,0 g CaCl₂ (0,11 Äquivalente) in 200 ml entionisiertem Wasser wurde rasch bei Raumtemperatur in die restliche wäßrige Lösung eingetropft.

Nach beendigter Zutropfung wurde die Reaktionsmasse bei Raumtemperatur mindestens 2 std lang gerührt, damit der gebildete Niederschlag sein Volumen vergrößern konnte. Der abfiltrierte Niederschlag wurde zweimal mit 600 und 400 ml entionisiertem Wasser aufgenommen, filtriert und in einem Luftofen 12 std bei 90⁰C getrocknet. Auf diese Weise wurden 68,2 g Salz erhalten.

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Die Ausbeute betrug 90%. Die chemischen und physikalischen Eigenschaften entsprachen denjenigen des Beispiels 1.

In den folgenden Tabellen sind die am meisten interessanten pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Salze zusammengestellt.

Die in den Tabellen angegebenen Symbole haben die folgende Bedeutung:

CR 501: N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan

CR 663: N-p-Chlorbenzoyl-DL-tryptophan

CR 449: N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-L-tryptophan

CR 463: N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-DL-tryptophan.

Tabelle I

Vergleich der antisekretorischen Aktivität der Salze von CR 501, CR 449. CR 663 und CR 463

Verbindung antisekretorische Aktivität

2,5 std 5 std 10 std 15 std

CR 501

CR 501 Calciumsalz CR 501 Aluminiumsalz CR 501 Magnesiumsalz CR 501 Natriumsalz CR 663

CR 663 Calciumsalz CR 663 Natriumsalz CR 449

CR 449 Calciumsalz CR 449 Natriumsalz CR 463

CR 463 Calciumsalz

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171	143	150	361
210	165	142	170
195	152	150	163
230	180	146	135
118	141	147	410
182	136	164	390
222	178	154	210
129	135	172	395
121	98	115	155
142	112	110	106
97	136	160	209
170	157	197	383
201	180	224	302

Die antisekretorische Aktivität wird als diejenige Dosis ausgedrückt als mg/kg Körpergewicht der Tiere definiert, die die gastrische Sekretion um 50% vermindert. Die Bewertung erfolgt durch Bestimmung der Abnahme der Menge des ausgeschiedenen Magensafts im Vergleich zu Kontrollversuchen.

Es wurden Ratten mit einem mittleren Gewicht von 200 - 20 g verwendet. Der untere Teil des Magens war am Pylorus abgeschnürt, um im Verlauf der angegebenen Zeitspannen den Magensaft zu sammeln.

Die Zubereitungen wurden oral in Form von wäßrigen Suspensionen verabreicht.

Die antisekretorische Aktivität von CR 501 beginnt vor 5 std nach der Verabreichung und erstreckt sich bis zu 15 std mit allmählicher Absinkung.

Die Aktivität von CR 501 Natriumsalz beginnt eher, nämlich schon in der 2. std, und zwar möglicherweise aufgrund der höheren Löslichkeit der Flüssigkeiten in dem Organismus, was auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß im Gegensatz zu CR 501 das Natriumsalz wasserlöslich ist.

Die Aktivität der Calcium-, Aluminium- und Magnesiumsalze ist verzögert, jedoch länger anhaltend.

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Tabelle II

Vergleich der Schutzwirkung von	Verbindung	CR 501. CR 663. CR 449.	ED₅₀ mg/kg/os
CR 463 und deren	CR 501	Salze	234
CR 501 Calciumsalz	145
CR 501 Aluminiumsalz	174
CR 501 Magnesiumsalz	162
CR 501 Natriumsalz	210
CR 663	245
CR 663 Calciumsalz	155
CR 663 Natriumsalz	230
CR 449	182
CR 449 Calciumsalz	121
CR 463	274
CR 463 Calciumsalz	216
Calciumcarbonat (140 mg/kg)	inaktiv
Aluminiumhydroxid (136 mg/kg)	inaktiv

Die Wirkung wird als diejenige Dosis in mg/kg Körpergewicht der Tiere definiert, welche bei 50% der behandelten Tiere durch Indomethacin bewirkte Läsionen verhindert.

Ratten mit einem mittleren Körpergewicht von 200 - 20 g wurde Indomethacin oral mit einer Dosis von 16 mg/kg
verabreicht. Nach 4 std zeigten sämtliche Kontrolltiere hämoragische gastrische Läsionen.

Die Schutzzubereitungen wurden oral in wäßriger Suspension verabreicht.

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Es wird ersichtlich, daß CR 501 eine ausreichende Aktivität besitzt, um gastrische Indomethacin-Läsionen zu verhindern. Die Salze besitzen jedoch eine verbesserte Aktivität, was möglicherweise auf ihre längere Verweilzeit in den Mucose-Zellen zurückzuführen ist.

Die Aktivität wird nicht durch das Kation ausgeübt, da letzteres in jedem Salz in einer sehr kleinen Gewichtsmenge vorhanden ist. Tatsächlich ergibt die Verabreichung von anderen Salzen des Calciums oder des Aluminiums, die das Kation sogar in der zehnfachen Gewichtsmenge wie bei den Salzen von CR 501 enthalten, keinerlei therapeutische Aktivität bei diesen experimentellen Geschwüren.

Tabelle III Vergleich der antispastischen Aktivität von CR 501 und

der Salze davon

Verbindung ■ ED^₀ mg/kg

CR 501 248

CR 501 Calciumsalz 210

CR 501 Aluminiumsalz 270

CR 501 Magnesiumsalz 278

CR 501 Natriumsalz 192

CR 501 Natriumsalz i.p. 82

Die antispastische Aktivität wurde bei Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 22 - 3 g bestimmt, indem eine Suspension von Holzkohle in Gummi arabikum verabreicht wurde und indem nach 2 std überprüft wurde, ob die Holzkohle den Anfangsteil des Colons erreicht hatte. Bei den nichtbehandelten Tieren erreicht die Holzkohle diesen Punkt.

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Wenn ein Arzneimittel als Antispastikum aktiv ist, dann verzögert es den Durchtritt der Holzkohle. Die Bewertung der Ergebnisse erfolgt als ED₁-Q als mg/kg Körpergewicht der Tiere, d.h. als diejenige Dosis, bei der die Holzkohle bei 50% der behandelten Tiere das Colon nicht erreicht hat.

CR 501 ist selbst dann als Antispastikum wirksam, wenn es oral als wasserunlösliches Pulver verabreicht wird. Das Gleiche gilt für die ebenfalls wasserunlöslichen Salze von Calcium, Aluminium und Magnesium. Eine weitaus bessere Aktivität wird von dem Natriumsalz gezeigt, das intraperitoneal in wäßriger Lösung verabreicht wird (vgl. die Wasserlöslichkeit dieses Salzes).

Das letztere Salz bringt im Vergleich zu den anderen Salzen und zum CR 501 den Vorteil der höheren antispastischen Aktivität mit sich, wenn es parenteral verabreicht wird, wie es in Notfällen für die Therapie erforderlich sein kann.

Aus der Tabelle I wird ersichtlich, daß die antisekretorische Aktivität erheblich andauernder ist, wenn Calcium-, Aluminium- und Magnesiumsalze verwendet werden. Diese zeigen daher im Vergleich zu der Säure CR 501 den Vorteil einer verbesserten therapeutischen Aktivität.

Wie aus der Tabelle II ersichtlich wird, zeigen diese Calcium-, Aluminium- und Magnesiumsalze weiterhin eine höhere Schutzaktivität, die nicht von ihrem Kationengehalt abhängt (Kationendosierungen selbst in der zehnfachen Menge als, wie mit dem CR-501-Salz verabreicht, erweisen sich als per se unwirksam).

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Aus Tabelle III wird ersichtlich, daß das Natriumsalz im Vergleich mit anderen Salzen und der StammverMndung als Antispastikum erheblich stärker wirksam ist. Es ist daher als Antigeschwürmittel in Fällen von Duodenalgeschwüren, die durch Spasmen kompliziert werden, zu empfehlen. Diese Aktivität ist möglicherweise auf die Tatsache zurückzuführen, daß das Natriumsalζ in Wasser und biologischen Flüssigkeiten stärker löslich ist.

Therapeutische Zubereitungen
A. Orale Formen:

Orale Formen sind all diejenigen Formen, die technisch hergestellt werden können, und zwar insbesondere Gelatinekapseln und einfache Tabletten, erhalten durch Verpressen des Piivers, das mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel vermischt ist.

Die zu empfehlende Dosis in jeder Tablette und Kapsel erstreckt sich von 150 bis 300 mg.

Bei diesen Formen empfiehlt sich das Calciumsalz mehr, da es bei den herkömmlichen Stabilitätstests eine perfekte Stabilität und keine Lichtempfindlichkeit zeigt, welche bei den anderen Salzen teilweise vorhanden ist.

Die minimal zu empfehlende Posologie des CR-501-Salzes ist 450 mg täglich in drei zeitlich getrennten Verabreichungen von jeweils 150 mg. Erforderlichenfalls kann jedoch die Dosierung.verdoppelt oder verdreifacht werden.

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B. Parenterale Formens

Ampullen der wäßrigen Lösung: Diese können mit dem CR-501-Natriumsalz beispielsweise nach folgender Formulierung hergestellt werden:

CR-501-Natriumsalz . 150 mg

bidestilliertes Wasser auf 10 ml.

Es sind höhere Konzentrationen bis zum Doppelten möglich. Posologie:

Diese Ampullen können für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung in einer Menge von ein oder drei Ampullen täglich verwendet werden.

Ampullen, die eine wäßrige Lösung, versetzt mit einem pharmazeutisch annehmbaren wassermischbaren Lösungsmittel, enthalten:

Hierdurch ist es möglich, hochkonzentrierte injizierbare Lösungen von CR-501-Natriumsalz herzustellen. Die Herstellung kann z.B. nach folgendem Ansatz geschehen:

CR-501-Natriumsalz 150 mg

Propylenglykol 0,8 ml

bidestilliertes Wasser q.s. 2 ml

Aufgrund des Vorliegens des Lösungsmittels können diese •Ampullen nur für die intramuskuläre Injektion verwendet werden. Die Verabreichung von ein bis drei Ampullen pro Tag ist zweckmäßig.

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C. Suppositorien:

Die erfindungsgemäßen Salze können rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Die empfehlenswerte Dosis beträgt 150 mg bis 300 mg des CR-501-Salzes zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel oder Träger.

Es können ein bis drei Suppositorien täglich in Abständen verabreicht werden. - . . ~

Verträglichkeit

Die Salze von CR 501 und insbesondere das Natriumsalz durch parenterale Verabreichung und das Calciumsalz durch orale Verabreichung wurden hinsichtlich der akuten und chronischen Toxizität bei zwei Tierarten (Ratte und Hund) untersucht. Selbst bei der 20-fachen Dosierung (mg/kg), wie sie für die Humantherapie empfohlen wird, wurden keine nennenswerten ToxizitatsSymptome festgestellt. Mit Neuseeland-Kaninchen durchgeführte Theratogentests zeigten keine Toxizität für die Foeten.

Beim Menschen ergab die verlängerte orale Verabreichung von CR-501-Calciumsalz über mehrere Wochen bei Dosierungen von 500 bis 1600 mg keine spezifischen Nebeneffekte. Die Verabreichung auf dem intravenösen und intramuskulären Weg ergab keine Störungen.

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Claims

Patentansprüche

1. Salze von DL- oder L-Tryptophanderivaten mit der

Formel:

CH -CH-CO-O-

'2

NH

CO

2. Calciumsalz von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan.

3. Magnesiumsalz von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan.

4. Aluminiumsalz von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan.

5. Natriumsalz von N-p-Chlorbenzoyl-L-tryptophan.

6. Natriumsalz von N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-L-tryptophan.

7. Calciumsalz von N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-L-tryptophan .

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8. Calciumsalz von N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-DL-tryptophan. ■

9. Natriumsalz von N-p-Chlorbenzoyl-DL-tryptophan.

10. Calciumsalz von N-p-Chlorbenzoyl-DL-tryptophan.

11. Pharmazeutisches Mittel, dadurch g e k e η η zeichnet , daß es neben einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel oder Träger wenigstens ein L-Tryptophansalz der Formel:

CH -CH-CO-O-

² I

NH

I co

R η

worin X für ein Metall aus der Gruppe Na, Ca, Mg und Al steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, die der Wertigkeit von X entspricht, und R für eine p-Chlorbenzoxy- oder p-Chlorphenylgruppe steht, enthält.

12. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß es eine Verbindung enthält, bei der R eine p-Chlorphenylgruppe ist.

13. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung enthält, bei der R eine p-Chlorbenzoxygruppe und X Natrium oder Calcium ist.

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14. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche .11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in Einheitsdosierungsform mit 150 mg.bis 300 mg des Salzes vorliegt.

15. Verfahren zur Herstellung eines DL- oder L-Tryptophansalzes der Formel:

worin X für ein Metall aus der Gruppe Na, Ca, Mg und Al steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, die der Wertigkeit von X entspricht, und R für eine p-Chlorbenzoxy- oder p-Chlorphenylgruppe steht, dadurch ge

kennzeichnet

daß man eine DL- oder L-

Tryptophanverbindung der Formel:

CH -CH-COOH NH CO

worin R die angegebene Bedeutung hat, mit einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge des Chlorids des Metalles in einer wäßrigen alkalisch-reagierenden Lösung unter
Rühren umsetzt, bis das Salz ausfällt, und daß man das ausgefällte Produkt abtrennt und reinigt.

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16. Verfahren zur Herstellung von DL- oder L-Tryptophannatriumsalzen der Formel:

CH -CH-COONa ' 2 J

NH .

Io

worin R eine p~Chlorbenzoxygruppe oder eine p-Chlorphenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in wäßrigem Aceton eine DL- oder L-Tryptophanverbindung der Formel:

CH -CH-COOH

NH

I CO

worin R die angegebene Bedeutung aufweist, auflöst, zu der resultierenden Lösung eine im wesentlichen stöchiometrische Menge von Natriumcarbonat gibt, die Lösung unter Rühren auf eine Temperatur von höchstens 60°C erhitzt, bis das Carbonat aufgelöst ist, die Lösung abkühlt und daß man sie mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Salz vermischt und das resultierende ausgefällte Produkt gewinnt .

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekenn

zeichnet
äther ist.

daß das Nicht-Lösungsmittel Äthyl-

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18. Verfahren zur Herstellung von DL- oder L-Tryptophansalzen der Formel:

CH -CH-CO-O-2 j

NH

CO

worin X für ein Metall aus der Gruppe Na, Ca, Mg und Al steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, die der Wertigkeit von X entspricht, und R für eine p-Chlorbenzoxy- oder p-Chlorphenylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von DL- oder L-Tryptophan mit einem alkalischen pH-Wert, der auf die Zugabe von Natriumhydroxid oder -carbonat zurückzuführen ist, mit einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge von p-Chlorbenzoylchlorid oder von p-Chlorcarbobenzoxychlorid, gelöst in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen von 14 bis 18⁰C unter Rühren umsetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird, daß man das Lösungsmittel mit einem weiteren organischen Lösungsmittel, das im wesentlichen mit Wasser unmischbar ist, extrahiert, daß man hierauf entweder das Natriumsalz aus der zurückbleibenden wäßrigen Lösung durch Zugabe von Isopropylalkohol ausfällt oder die zurückbleibende wäßrige Lösung mit einem geringen stöchiometrisehen Überschuß eines Mineralsalzes von Ca, Mg oder Al unter Rühren umsetzt, und daß man das L-Tryptophansalz als Niederschlag gewinnt.

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19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch g e k e η η ■ zeichnet , daß man als erstgenanntes jorgani sehe s Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch g e · kennzeichnet, daß man als weiteres organisches Lösungsmittel Äthylacetat oder Isopropyläther verwendet. '"";· ■

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20,' dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsalz ein Chlorid von Ca, Mg oder Al verwendet.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, bei der X Natrium oder Calcium bedeutet.

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