FI73970C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-(halobensoyl)-metyl-fenylaettiksyra och estrar och salter daerav. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-(halobensoyl)-metyl-fenylaettiksyra och estrar och salter daerav. Download PDF

Info

Publication number
FI73970C
FI73970C FI820392A FI820392A FI73970C FI 73970 C FI73970 C FI 73970C FI 820392 A FI820392 A FI 820392A FI 820392 A FI820392 A FI 820392A FI 73970 C FI73970 C FI 73970C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
och
methyl
formula
prepared
Prior art date
Application number
FI820392A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI820392L (fi
FI73970B (fi
Inventor
David Allan Walsh
Dwight Allen Shamblee
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of FI820392L publication Critical patent/FI820392L/fi
Publication of FI73970B publication Critical patent/FI73970B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73970C publication Critical patent/FI73970C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/32—Phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

1 73970
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 2-am.ino-3-(halobentsoyyli ) -metyyli-fenyylietikkahappojen ja niiden estereiden ja suolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen uusien 2-amino-3-(halobentsoyyli) -metyyli-fenyylietikkahappojen ja niiden alkyyli-estereiden ja metallisuolojen valmistamiseksi.
Tiettyjä 2-amino-3-(5- ja 6)bentsoyylifenyylietikkahappoja, joiden bentsoyyli- ja fenyyliosissa on erilaisia substituentteja, ja menetelmiä niiden valmistamiseksi ja käyttämiseksi esitetään US-patentissa 4 045 576. Tämän US-patentin yhdisteet eivät ole metyylitenyylietikkahappoja tai niiden johdannaisia.
US-patentissa 4 221 716 esitetään menetelmä 7-asyyli-indol.in-2-onien valmistamiseksi, jotka ovat välituotteita tämän keksinnön yhdisteiden valmistuksessa.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten 2-amino-3-(halobentsoyyli)-metyyli-fenyylietikkahappojen tai niiden estereiden tai suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava: CH-COOR / / 2 CHr .! Q j '''(/XNH2 1 c=o I.
: O; <Y»n jossa R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, Y on halogeeniatomi ja n on kokonaisluku 1-3.
Tämän keksinnön uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja ne ovat hyödyllisiä farmaseuttisina aineina. Yhdisteillä on erinomainen tulehduksia estävä ja kivuntunnotto- 2 73970 muutta aikaansaava aktiivisuus tasalämpöisillä eläimillä minimaalisella maha-suolialueen myrkyllisyydellä.
Sanonta "alempi alkyyli" käsittää tässä käytettynä suoraketjuiset ja haarautuneet ketjuradikaalit, joissa on korkeintaan kuusi hiiliatomia, mieluummin korkeintaan neljä hiiliatomia ja siitä ovat esimerkkinä sellaiset ryhmät kuin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sekundäärinen butyyli-, tertiäärinen butyyli-, amyyli-, isoamyyli- ja heksyyliryhmät.
Sanonta "halogeeni" käsittää tässä viitattuna kloori-, fluori-, bromi- ja jodiatomin.
Tyypillisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallikationeja ovat natrium, kalium, kalsium, magnesium, sinkki, alumiini, kupari ja niiden hydraatit.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että 7-bentso-yyli-metyyli-indolin-2-oni, jolla on kaava -3-f6y f N/ ' N ^ n I i 0
o=c H
I Oi (v>n ^ jossa Y ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan emäksisessä vesiliuoksessa kaavan I mukaisen suolan muodostamiseksi, joka mahdollisesti hapotetaan vastaavan hapon muodostamiseksi ja haluttaessa saatu happo muutetaan metallisuolaksi, jonka haluttaessa annetaan reagoida alkyylihalogenidin kanssa sopivassa liuottimessa alkyyliesterin muodostamiseksi.
Hydrolysointi suoritetaan edullisesti refluksointilämpötilassa ja ympäristön paineessa.
3 73970
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, kuten niillä, joita selostetaan yllä mainituissa US-patenteissa 4 045 576 ja 4 221 716.
Tämän keksinnön yhdisteiden valmistusta kuvataan tarkemmin seu-raavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1
Natrium-2-amino-3-(4-fluoribentsoyyli)-5-metyylifenyyliasetaatin monohydraatin valmistus__
Seosta, jossa oli 8,0 g (0,03 moolia) 7-(4—fluoribentsoyyli)- 4 73970 5-metyyli-indolin-2-onia 120 ml:ssa 3-N natriumhydroksidia, kuumennettiin reflukioiden 16 tuntia. Kun seos oli laimennettu vedellä 300 ml:ksi, liuos titrattiin 50°C:n lämpötilassa väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 8,2. Saatu oranssi liuos suodatettiin ja saatu suodos jäähdytettiin 5°C:een ja hapotettiin pH-arvoon 4,5 jääetikalla. Syntynyt keltainen kiinteä aine kerättiin talteen ja pestiin vedellä ja liuotettiin sitten metyleenikloridiin. Vettä lisättiin ja seosta titrattiin laimealla natriumbikarbonaattiliuok-sella, kunnes pH-arvo 7,0 säilyi. Vesikerros erotettiin ja väkevöitiin aseotropoimalla vesi pois absoluuttisella etyylialkoholilla. Saatu keltainen jauhe liuotettiin isopropyy-lialkoholiin ja yksi ml vettä lisättiin. Kun seoksen oli annettu seistä 3 päivää, syntynyt keltainen kiinteä aine kerättiin talteen ja kuivattiin 25°C:ssa suurtyhjössä 2 päivää, jolloin saatiin 1,6 g (16,5 %:n saanto)otsikon yhdistettä keltaisena jauheena, jonka sulamispiste on 140-160°C.
Analyysi: laskemalla kaavasta C^gH^2FN03Na*H2^: ^ 58,72; H 4,62; N 4,28 todettu C 58,71; H 4,68; N 4,26 Esimerkki 2
Natrium-2-amino-3-(4-klooribentsoyyli)-5-metyylifenyyliase- taatin valmistus___
Noudattaen esimerkin 1 menettelyä seos, jossa oli 11,5 g (0,04 moolia) 7-(4-klooribentsoyyli)-5-metyyli-indolin-2-onia ja 160 ml 3-N natriumhydroksidia, antoi uudelleenki-teytyksen jälkeen vedestä 2,5 g (18 %) otsikon yhdistettä oranssivärisinä neulasina, sp. 262°C.
Analyysi: laskemalla kaavasta C-, ^-H-, ^ClNO-jNa: C 59,00; H 4,02; N 4,30 todettu C 58,42; H 4,09; N 4,32
Esimerkki 3
Natrium-2-amino-3-(2,4-diklooribentsoyyli)-5-metyylifenyyli-asetaatin valmistus_ 73970
Noudattaen esimerkin 1 menettelyä seos, jossa on 7-(2,4-diklooribentsoyyli)-5-metyyli-indolin-2-onia ja 3-N natrium-hydroksidia, tuottaa otsikon yhdistettä.
Esimerkki 4
Natrium-2-amino-3-(2,3,5-triklooribentsoyyli)-6-metyylife- nyyliasetaatin valmistus_
Noudattaen esimerkin 1 menettelyä, seos, jossa on 7-(2,3,5-triklooribentsoyyli)-4-metyyli-indolin-2-onia ja 3-N nat-riumhydroksidia, tuottaa otsikon yhdistettä.
Esimerkki 5
Natrium-2-amino-3-(4-klooribentsoyyli)-4-metyylifenyyliase- taatin valmistus__
Noudattaen esimerkin 1 menettelyä seos, jossa on 4-kloori-bentsoyyli-6-metyyli-indolin-2-onia ja 3-N natriumhydroksi-dia, tuottaa otsikon yhdistettä.
Yleensä tätä ennen vahvojen tulehduksia estävien lääkkeiden on havaittu tuottavan vakavia sivuvaikutuksia, kuten mahan verenvuotoa ja haavautumista, kun niitä annetaan oraalisesti eläimille tehokas määrä. Tämän keksinnön yhdisteillä on havaittu olevan se etu, että todetaan vähentynyt vatsan ärtymisen esiintyminen, kun niitä annetaan tehokas määrä vähentämään tulehdusta verrattuna indometasiiniin ja 2-amino-3-bentsoyylifenyylietikkahappoihin ja niiden johdannaisiin, joita on esitetty US-patentissa 4 045 576. Esimerkiksi esimerkin 2 yhdisteen, natrium-2-amino-3-(4-klooribentsoyyli)-5-metyylifenyyliasetaatin havaittiin olevan suunnilleen kaksi kertaa niin voimakas kuin indometasiinin ja natrium-2-amino- 3-bentsoyylifenyyliasetaatin, mutta se osoitti n. 1/4 niin paljon vatsan ärtymistä kuin indometasiini ja n. 1/2 niin paljon vatsan ärtymistä kuin natrium-2-amino-3-bentsoyyli-fenyyliasetaatti. Esimerkin 2 yhdisteellä havaittiin olevan n. 1/2 natrium-2-amino-3-(4-klooribentsoyyli)-5-fluorife-nyyliasetaatin voimakkuudesta, mutta yllättäen se osoitti n. 1/4 niin paljon vatsan ärsytystä kuin tämä yhdiste.
6 73970
Tulehduksia estävä aktiivisuus osoitettiin laboratorioeläi-missä käyttäen muunnosta menetelmästä Evans Blue-Carrageenan Pleural Effusion Assay, Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168: 199-204 (1968).
Myrkyllisyys vatsalle määrättiin sen menetelmän muunnoksella, jonka ovat esittäneet Tsukada et ai., Arzneim.
Forsch. 28: 428-438 (1978) .
Tämän keksinnön yhdisteet toimivat myös kivuntunnottomuus-lääkkeinä määrättynä sen menetelmän muunnoksella, jonka ovat esittäneet Collier et ai., Brit. J. Pharmacol. Chemother. 32: 295-310 (1968).
Lääkkeen muodostus ja antaminen Tässä keksinnössä tarkastellaan myös uusia valmisteita, jotka sisältävät keksinnön yhdisteitä aktiivisina aineosina. Tehokkaat määrät mitä tahansa edellä mainittuja farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa elävään eläinruumiiseen millä tahansa eri tavoista, esimerkiksi oraalisesti kuten kapseleissa tai tableteissa, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriilien liuosten muodossa. Muodostettaessa tämän keksinnön uusia valmisteita aktiivinen aineosa liitetään sopivaan kan-toaineeseen, tyypillisesti farmaseuttiseen kantoaineeseen. Sopivia farmaseuttisia kantoaineita, jotka ovat hyödyllisiä muodostettaessa tämän keksinnön valmisteita, ovat tärkkelys, gelatiini, glukoosi, magnesiumkarbonaatti, laktoosi, mallas yms. Nestemäiset valmisteet kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin ja sopivia nestemäisiä farmaseuttisia kantoaineita ovat etyylialkoholi, propyleeniglykoli, glyseriini, glukoo-sisiirappi yms.
Farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää 0,1-150 milligramman yksikköannoksina. Yksikköannos 73970 voidaan antaa kerran päivässä tai useina tai jaettuina päivittäisinä annoksina. Päiväannos voi vaihdella välillä 0. 3-450 mg. 5-25 mg osoittautuu optimiksi yksikköannosta kohti.
On ainoastaan välttämätöntä, että aktiivinen aineosa muodostaa tehokkaan määrän, ts. sellaisen, että sopiva tehokas annos saadaan yhdenmukaisesti käytetyn annosmuodon kanssa. Tarkat yksilölliset annokset samoin kuin päivittäisannokset määrätään luonnollisesti lääkeopillisten standardiperiaat-teiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin johdolla.
Keksinnön aktiiviset aineet voidaan yhdistää muihin farmakologisesti aktiivisiin aineisiin tai puskureihin, happoa sitoviin aineisiin tms. potilaalle antamista varten ja aktiivisen aineen määrää seoksessa voidaan vaihdella laajalti.
Seuraavassa on esimerkkejä valmisteista, jotka on muodostettu tämän keksinnön mukaisesti.
1. Kapselit
Valmistetaan kapseleita, joissa on 5 mg, 25 mg ja 50 mg aktiivista aineosaa kapselia kohti. Suuremmilla aktiivisen aineosan määrillä tarkistus voidaan tehdä laktoosin määrään.
Tyypillinen kapseloitava Kapselia kohti, seos__ _mg_
Aktiivista aineosaa 5,0
Laktoosia 296,7 Tärkkelystä 129,0
Magnesiumstearaattia 4,3
Yhteensä 435,0 mg
Lisäkapselireseptit sisältävät mieluummin suuremman annoksen aktiivista aineosaa ja ovat seuraavat: 73970
Aineosat Kapselia kohti, _mg_
Aktiivista aineosaa 25,0
Laktoosia 306,5 Tärkkelystä 99,2
Magnesiumstearaattia 4,3
Yhteensä 435,0 mg
Kummassakin tapauksessa sekoitetaan valittu aktiivinen aineosa laktoosiin, tärkkelykseen ja magnesiumstearaattiin ja kapseloidaan seos.
2. Tabletit
Seuraavassa on tyypillinen resepti tabletille, joka sisältää 5,0 mg aktiivista aineosaa tablettia kohti. Reseptiä voidaan käyttää muihin aktiivisen aineosan vahvuuksiin tarkistamalla dikalsiumfosfaatin paino.
Tablettia kohti, mg (1) Aktiivista aineosaa 5,0 (2) Maissitärkkelystä 13,6 (3) Maissitärkkelystä (pastaa) 3,4 (4) Laktoosia 79,2 (5) Dikalsiumfosfaattia 68,0 (6) Kalsiumstearaattia 0,9 170,1 mg
Sekoitetaan 1, 2, 4 ja 5 tasaisesti keskenään. Valmistetaan 3:sta 10 %:n pasta veteen. Granuloidaan seos tärkkelyspastal-la ja johdetaan märkä massa 8 meshin seulan läpi. Märkä gra-nulaatti kuivataan ja sihdataan 12 meshin seulan läpi. Kuiviin rakeisiin sekoitetaan kalsiumstearaatti ja ne puristetaan tableteiksi.
3. Ruiskutettavat 2 %:set steriilit liuokset 3 cm ;a kohti
Aktiivista aineosaa 20 mg Säilytysainetta, esim. klooributanolia 0,5 paino-%/tilavuus Vettä ruisketta varten q.s.
9 73970
Valmistetaan liuos, kirkastetaan suodattamalla, täytetään pulloihin, suljetaan ja käsitellään autoklaavissa.
Erilaiset muunnokset ja vastaavuudet ovat alaan perehtyneille ilmeisiä ja voidaan tehdä tämän keksinnön yhdisteisiin, valmisteisiin ja menetelmiin poikkeamatta sen hengestä tai suojapiiristä ja tämän vuoksi on ymmärrettävä että keksintöä rajoittaa vain liitteenä olevien patenttivaatimusten suoja-piir i.

Claims (7)

  1. 73970
  2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 2-amino-3-(halobentso-yyli)-metyyli-fenyylietikkahappojen tai niiden estereiden tai suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava: ^,ch2coor T NH, c=o (k (Y)n jossa R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, Y on halogeeniatomi ja n on kokonaisluku 1-3, tunnettu siitä, että 7-bentso-yyli-metyyli-indolin-2-oni, jolla on kaava CH3 ~f0] h 0=C H έ (Y)n jossa Y ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan emäksisessä vesiliuoksessa kaavan I mukaisen suolan muodostamiseksi, joka mahdollisesti hapotetaan vastaavan hapon muodostamiseksi ja haluttaessa saatu happo muutetaan metallisuolaksi, jonka haluttaessa annetaan reagoida alkyylihalogenidin kanssa sopivassa liuottimessa alkyyliesterin muodostamiseksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-3-(4-fluoribentsoyyli)-5-metyy-lifenyylietikkahappo. 73970
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-2-amino-3-(4 —fluoribentsoyyli)- 5-metyylifenyyliasetaatin monohydraatti.
  5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-3-(4-klooribentsoyyli) -5-metyyli-fenyylietikkahappo.
  6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-2-amino-3-(4-klooribentsoyyli)- 5-metyylifenyyliasetaatti.
  7. 1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva 2-amino- 3-(halobensoyl)-metyl-fenylättiksyra eller estrar eller salter därav med formeln ^ CH_COOR U nh2 ip) väri R är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en farmaceutiskt acceptabelt katjon, Y är en halogenatom och n är ett heltal 1-3,kännetecknat av att en 7-bensoyl-metyl-indolin-2-on med formeln “3-61 i " . i 0=C H <Y)n ^ II
FI820392A 1981-02-17 1982-02-08 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-(halobensoyl)-metyl-fenylaettiksyra och estrar och salter daerav. FI73970C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23453181A 1981-02-17 1981-02-17
US23453181 1981-02-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI820392L FI820392L (fi) 1982-08-18
FI73970B FI73970B (fi) 1987-08-31
FI73970C true FI73970C (fi) 1987-12-10

Family

ID=22881752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI820392A FI73970C (fi) 1981-02-17 1982-02-08 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-(halobensoyl)-metyl-fenylaettiksyra och estrar och salter daerav.

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS57149256A (fi)
KR (1) KR880002289B1 (fi)
AT (1) AT387213B (fi)
AU (1) AU7950382A (fi)
BE (1) BE892156A (fi)
CA (1) CA1173852A (fi)
CH (1) CH651294A5 (fi)
DE (1) DE3204854C2 (fi)
DK (1) DK155936C (fi)
EG (1) EG15798A (fi)
ES (1) ES509622A0 (fi)
FI (1) FI73970C (fi)
FR (1) FR2499981B1 (fi)
GB (1) GB2093027B (fi)
GR (1) GR76516B (fi)
HK (1) HK90384A (fi)
HU (1) HU187644B (fi)
IE (1) IE52289B1 (fi)
IL (1) IL64724A0 (fi)
IT (1) IT1157001B (fi)
KE (1) KE3454A (fi)
LU (1) LU83928A1 (fi)
MY (1) MY8500908A (fi)
NL (1) NL8200607A (fi)
NO (1) NO160133C (fi)
NZ (1) NZ199745A (fi)
PL (1) PL139815B1 (fi)
PT (1) PT74441B (fi)
SE (1) SE453387B (fi)
SG (1) SG68584G (fi)
YU (1) YU44333B (fi)
ZA (1) ZA82697B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683242A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 A. H. Robins Company, Incorporated Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters
US5475034A (en) * 1994-06-06 1995-12-12 Alcon Laboratories, Inc. Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders
US6034266A (en) * 1996-03-11 2000-03-07 Fundacao Oswaldo Cruz-Fiocruz Gem-difluoro derivative of phenylacetamide and phenylacetic acid and their pharmaceutical uses
BR9600975A (pt) * 1996-03-11 1997-12-30 Fundacao Oswaldo Cruz Derivados do ácido gem-difluorfenilacético e de gem-difluorfenilacetamida processo de sua preparação e suas aplicações farmacêuticas
AR030345A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis
AR030346A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
WO2002078681A2 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Alcon, Inc. Method of treating ocular inflammatory and angiogenesis-related disorders using an amide derivative of flubiprofen or ketorolac
TWI358290B (en) 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1226344A (fi) * 1967-07-31 1971-03-24
US3997368A (en) * 1975-06-24 1976-12-14 Bell Telephone Laboratories, Incorporated Elimination of stacking faults in silicon devices: a gettering process
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
FR2366015A1 (fr) * 1975-11-05 1978-04-28 Robins Co Inc A H Nouveaux acides amino-2 benzoyl-3 (5 et 6) phenylacetiques et leurs esters et sels de metaux alcalins, utiles notamment comme anti-inflammatoires, et leur procede de preparation
IL61945A (en) * 1980-02-19 1984-09-30 Robins Co Inc A H 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IT8267152A0 (it) 1982-02-10
YU44333B (en) 1990-06-30
ATA43382A (de) 1988-05-15
FI820392L (fi) 1982-08-18
EG15798A (en) 1986-06-30
DK155936B (da) 1989-06-05
PT74441A (en) 1982-03-01
FR2499981B1 (fr) 1986-05-23
IE820310L (en) 1982-08-17
SE8200891L (sv) 1982-08-18
MY8500908A (en) 1985-12-31
ZA82697B (en) 1983-01-26
GB2093027B (en) 1984-07-04
NO160133C (no) 1989-03-15
AU7950382A (en) 1982-08-26
KR830008990A (ko) 1983-12-16
DK67382A (da) 1982-08-18
DE3204854A1 (de) 1982-09-09
ES8301895A1 (es) 1982-12-16
CA1173852A (en) 1984-09-04
HU187644B (en) 1986-02-28
BE892156A (fr) 1982-06-16
CH651294A5 (fr) 1985-09-13
PL139815B1 (en) 1987-02-28
NL8200607A (nl) 1982-09-16
SE453387B (sv) 1988-02-01
JPH0365338B2 (fi) 1991-10-11
ES509622A0 (es) 1982-12-16
GB2093027A (en) 1982-08-25
GR76516B (fi) 1984-08-10
AT387213B (de) 1988-12-27
PT74441B (pt) 1983-08-24
NZ199745A (en) 1985-07-12
DK155936C (da) 1989-11-06
LU83928A1 (fr) 1983-06-07
PL235095A1 (fi) 1982-11-08
YU32582A (en) 1985-06-30
IT1157001B (it) 1987-02-11
FI73970B (fi) 1987-08-31
IL64724A0 (en) 1982-03-31
HK90384A (en) 1984-11-23
NO820468L (no) 1982-08-18
JPS57149256A (en) 1982-09-14
IE52289B1 (en) 1987-09-02
KR880002289B1 (ko) 1988-10-22
NO160133B (no) 1988-12-05
DE3204854C2 (de) 1994-06-16
SG68584G (en) 1985-03-15
KE3454A (en) 1984-10-12
FR2499981A1 (fr) 1982-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4440785A (en) Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation
US4670566A (en) 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4126635A (en) 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
US4313949A (en) Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation
US4503073A (en) 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
FI73970C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-(halobensoyl)-metyl-fenylaettiksyra och estrar och salter daerav.
US4249021A (en) Indanacetic acid compounds
US3636003A (en) Substituted 2-mercaptoimidazole derivatives
US4254146A (en) 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters
CA1188305A (en) Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof
JPH059424B2 (fi)
JPH0153266B2 (fi)
KR100979077B1 (ko) 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US4000297A (en) N-p-chlorobenzoyl tryptophane, salts and compositions thereof
FI72967B (fi) Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat.
US3377241A (en) Certain diacyl derivatives of phloroglucinol as anthelmintics
FI68220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid
CA1147746A (en) 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)phenylacetic acids
US4333951A (en) 2-Amino-6-biphenylacetic acids
US3536711A (en) 8-acylamino- and 8-carbalkoxyaminopurines
FI58913B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara tryptofansalt
US3821415A (en) Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods
EP0089426B1 (en) 2-amino-6-biphenylacetic acids
US3849578A (en) Anti-inflammatory treatment
US3433789A (en) S-benzoyloxymethyl-thiamines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED