DK155936B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenyleddikesyrer eller alkylestere eller metalsalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenyleddikesyrer eller alkylestere eller metalsalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK155936B
DK155936B DK067382A DK67382A DK155936B DK 155936 B DK155936 B DK 155936B DK 067382 A DK067382 A DK 067382A DK 67382 A DK67382 A DK 67382A DK 155936 B DK155936 B DK 155936B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
amino
preparation
formula
metal salts
Prior art date
Application number
DK067382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK67382A (da
DK155936C (da
Inventor
David Allan Walsh
Dwight Allen Shamblee
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of DK67382A publication Critical patent/DK67382A/da
Publication of DK155936B publication Critical patent/DK155936B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155936C publication Critical patent/DK155936C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/32—Phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

i
DK 155936 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-amino-3-(halo-genbenzoyl)-methylphenyleddikesyrer eller alkylestere eller metalsalte deraf.
5 Visse 2-amino-3-(5 og 6)benzoylphenyleddikesyrer med forskellige substituenter ved benzyl- og phenylgruppen og metoder til fremstilling og anvendelse af disse er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.045.576. Forbindelserne ifølge dette patentskrift er ikke methylphenyleddikesyrer eller derivater 10 deraf.
I US-patentskrift nr. 4.221.716 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylindolin-2-oner, der er mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
15 Opfindelsen angår nærmere bestemt en analogifrem
gangsmåde til fremstilling af 2-amino-3-(halogenbenzoyl)--methylphenyleddikesyrer eller alkylestere eller metalsalte med formlen I
20 ClfeCOOR
CH3 rC_) I
Lo <« ” ^ (*>n hvori R er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl og en farmaceu- 30 tisk acceptabel metalkation, Y betyder halogen, og n betyder et helt tal på l til 3, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at en 7-benzoylmethyl-indolin-2-on med formlen
DK 155936 B
2 Μδη
0=C H
5 JL
hvori 10 Y og n har den ovenfor angivne betydning, hydrolyseres i vandig basisk opløsning til dannelse af et salt af en syre med formlen I, der eventuelt omsættes med en syre til dannelse af en fri syre med formlen I, hvorefter denne frie syre eventuelt omdannes til et metalsalt deraf, 15 som eventuelt omsættes i et egnet opløsningsmiddel med et lavere alkylhalogenid til dannelse af en alkylester med formlen I.
De her omhandlede, hidtil ukendte forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber og er anvendelige som 20 farmaceutiske midler. Forbindelserne udviser fremragende antiinflammatorisk og analgetisk virkning hos varmblodede dyr med minimal mave-tarm-toksicitet.
Ved definitionen af symboler i formlerne her og hvor de ellers forekommer i beskrivelsen, har de anvendte udtryk 25 følgende betydning.
Udtrykket "lavere alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede grupper med op til 6 carbonatomer, fortrinsvis ikke mere end 4 carbonatomer, og eksemplificeres ved sådanne grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-30 butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl og hexyl.
Udtrykket "halogen" omfatter chlor, fluor, brom og iod.
Eksempler på farmaceutisk acceptable metalkationer er natrium, kalium, calcium, magnesium, zink, aluminium, 35 kobber og hydrater deraf.
7-Benzoylmethylindolin-2-onerne med formlen
DK 155936 B
3
0=C H
β n der anvendes som udgangsforbindelser, kan fremstilles ved 10 gængse metoder, f.eks. som beskrevet i de ovennvænte US--patentskrifter nr. 4.045.576 og nr. 4.221.716.
Generelt har stærke antiinflammatoriske lægemidler hidtil vist sig at give alvorlige bivirkninger i form af blødning og sårdannelse i mavesækken, når de indgives oralt 15 til dyr i en mængde i det effektive område. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har vist sig at have den fordel, at der observeres en lavere hyppighed af irritation af mavesækken, når de indgives i en mængde i det effektive område for at formindske inflammation, i sammenligning med 20 indomethacin og 2-amino-3-benzoylphenyleddikesyrer og deres derivater, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.045.576.
For eksempel viser forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2, natrium-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)-5-methylphenylacetat, sig at være ca. 2 gange så virksom som indomethacin og natri-25 um-2-amino-3-benzoylphenylacetat, men udviser ca. 1/4 af indomethacins irriterende virkning på mavesækken og ca. 1/2 af natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetats irriterende virkning på mavesækken. Forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 viser sig at være ca. 1/2 gang så virksom som natrium-2-30 -amino-3-(4-chlorbenzoyl)-5-fluorphenylacetat, men udviser overraskende ca. 1/4 af denne forbindelses irriterende virkning på mavesækken.
Den antiinflammatoriske virkning demonstreres hos laboratoriedyr under anvendelse af en modifikation af "Evans 35 Blue-Carageenan Pleural Effusion Assay" ifølge L.F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168. 199-204 (1969).
4 I
DK 155936B
Den gastriske toksicitet bestemmes ved en modifikation af metoden ifølge Tsukada et al., Arzneim. Forsch. 28, 428-438 (1978).
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virker 5 også som analgetika som bestemt ved en modifikation af metoden ifølge Collier et al., Brit. J. Pharmacol. Chemother.
32, 295-310 (1968).
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan indgives på en hvilken som helst af forskellige måder, f.eks.
10 oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. Ved fremstillingen af præparater af forbindelserne inkorporeres den aktive bestanddel i en egnet bærer, f.eks. en farmaceutisk bærer.
15 Egnede farmaceutiske bærestoffer, der kan anvendes til fremstilling af præparaterne, er f.eks. stivelse, gelatine, glucose, magnesiumcarbonat, lactose og malt. Flydende præparater fremstilles ved hjælp af egnede flydende farmaceutiske bærestoffer, f.eks. ethylalkohol, propylenglycol, 20 glycerol og glucosesirup.
De farmakologisk aktive forbindelser kan fordelagtigt anvendes i en enhedsdosering på fra 0,1 til 150 mg. Enhedsdosen kan indgives én gang dagligt eller i flerdobbelte eller delte daglige doser. Den daglige dosis kan variere 25 fra 0,3 til 450 mg. 5 til 25 mg synes at være optimalt pr. enhedsdosis.
Det er kun nødvendigt, at den aktive bestanddel udgør en effektiv mængde, dvs. således at der fås en passende effektiv dosering svarende til den anvendte doseringsform.
30 De nøjagtige individuelle doseringer samt de daglige doser vil naturligvis blive fastlagt ifølge gængse medicinske principper af en læge eller dyrlæge.
De her omhandlede virksomme stoffer kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler eller med puffere, 35 antacida eller lignende til indgivelse, og andelen af den aktive bestanddel i præparatet kan varieres inden for vide
DK 155936 B
5 grænser.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
5 Eksempel 1
Fremstilling af natrium-2-amino-3-(4-fluorbenzoyl)--5-methylphenylacetat-monohydrat.
En blanding af 8,0 g (0,03 mol) 7-(4-fluorbenzoyl)--5-methylindolin-2-on i 120 ml 3N natriumhydroxid opvarmes 10 under tilbagesvaling i 16 timer. Efter fortynding med vand til 300 ml titreres opløsningen ved en temperatur på 50°C med koncentreret saltsyre til en pH-værdi på 8,2. Den fremkomne orange opløsning filtreres, og det fremkomne filtrat afkøles til 5°C og gøres surt til en pH-værdi på 4,5 med 15 iseddike. Det fremkomne gule faste stof fraskilles og vaskes med vand og opløses derefter i methylenchlorid. Der tilsættes vand, og blandingen titreres med fortyndet na-triumhydrogencarbonatopløsning, indtil der bibeholdes en pH-værdi på 7,0. Det vandige lag fraskilles og koncentreres 20 ved at fjerne vandet ved azeotrop destillation med absolut ethylalkohol. Det fremkomne gule pulver opløses i isopro-pylalkohol, og der tilsættes 1 ml vand. Efter henstand af blandingen i 3 dage fraskilles det fremkomne gule faste stof og tørres ved 25°C under højvakuum i 2 dage, hvorved 25 der fås 1,6 g (et udbytte på 16,5%) af titelforbindelsen som et gult pulver med et smeltepunkt på 140-160°C.
Analyse for C16H13FNC>3Na, H20: C% H% N% beregnet: 58,72 4,62 4,28 30 fundet: 58,71 4,68 4,26
Eksempel 2
Fremstilling af natrium-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)--5-methylphenylacetat.
35 Ved proceduren ifølge eksempel 1 giver en blan ding af 11,5 g (0,04 mol) 7-(4-chlorbenzoyl)-5-methylindo-
DK 155936 B
6 lin-2-on og 160 ml 3N natriumhydroxid efter omkrystallisation fra vand 2,5 g (18%) af titelforbindelsen som orange nåle med smp. 262°C.
Analyse for C^gH^ClNO^Na: 5 C% H% N% beregnet: 59,00 4,02 4,30 fundet: 58,82 4,09 4,32
Eksempel 3 10 Fremstilling af natrium-2-amino-3-(2,4-dichlor- benzoyl)-5-methylphenylacetat.
Ved proceduren ifølge eksempel 1 giver en blanding af 7-(2,4-dichlorbenzoyl)-5-methylindolin-2-on og 3N natriumhydroxid ovennævnte forbindelse.
15
Eksempel 4
Fremstilling af natrium-2-amino-3-(2,3,5-trichlor-benzoyl)-6-methylphenylacetat.
Ved proceduren ifølge eksempel 1 giver en blan-20 ding af 7-(2,3,5-trichlorbenzoyl)-4-methylindolin-2-on og 3N natriumhydroxid ovennævnte forbindelse.
Eksempel 5
Fremstilling af natrium-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)-25 -4-methylphenylacetat.
Ved proceduren ifølge eksempel 1 giver en blanding af 4-chlorbenzoyl-6-methylindolin-2-on og 3N natriumhydroxid ovennævnte forbindelse.
I det følgende gives eksempler på præparater af de 30 her omhandlede forbindelser.
7
DK 155936B
O
'1. Kapsler
Der fremstilles kapsler med 5, 25 og 50 mg aktiv bestanddel pr. kapsel. Ved de højere mængder af aktiv bestanddel kan mængden af lactose ændres.
5 Typisk blanding til kapsler Pr. kapsel, mg aktiv bestanddel 5,0 lactose 296,7 stivelse 129,0 magnesiumstearat 4,3 10 i alt 435,0 mg
Andre kapselpræparater har fortrinsvis en højere dosis af aktiv bestanddel og har følgende sammensætning: Bestanddele Pr. kapsel, mg aktiv bestanddel 25,0 15 lactose 306,5 stivelse 99,2 magnesiumstearat 4,3 i alt 435,0 mg I hvert enkelt tilfælde blandes den valgte aktive 20 bestanddel ensartet med lactose, stivelse og magnesiumstearat, og blandingen fyldes i kapsler.
2. Tabletter
Et typisk præparat til tabletter indeholdende 5,0 mg aktiv bestanddel pr. tablet angives i det følgende.
25 Præparatet kan anvendes med andre styrker af aktiv bestanddel ved at ændre mængden af dicalciumphosphat.
Pr. tablet, mg (1) aktiv bestanddel 5,0 (2) majsstivelse 13,6 30 (3) majsstivelse (pasta) 3,4 (4) lactose 79,2 (5) dicalciumphosphat 68,0 (6) calciumstearat 0,9 i alt 170,1 mg oc 1, 2, 4 og 5 blandes ensartet. 3 præpareres som en 10%'s pasta i vand. Blandingen granuleres med stivelses-
. DK 155936 B
8 pasta, og den våde masse passeres gennem en 8 mesh sigte.
Det våde granulat tørres og sigtes gennem en 12 mesh sigte. Det tørrede granulat blandes med calciumstearat og presses.
5 3. Injicerbar 2%*s steril opløsning.
_ 3
Pr. cm aktiv bestanddel 20 mg konserveringsmiddel, f.eks.
chlorbutanol 0,5% (vægt/vol.) vand til injektionsbrug q.s.
Opløsningen fremstilles, klares ved filtrering, fyldes i ampuller, forsegles og autoklaveres.

Claims (1)

  1. DK 155936B O Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino--3-(halogenbenzoyl)-methylphenyleddikesyrer eller alkylestere eller metalsalte deraf med formlen I 5 ^^.CHaCOOR eHa-KjT c=o & " hvori 15. er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl og en farmaceutisk acceptabel metalkation, Y betyder halogen, og n betyder et helt tal fra 1 til 3, kendetegnet ved, at en 7-benzoylmethylindolin-20 -2-on med formlen 0=C H éi (YJ n hvori Y og n har den ovenfor angivne betydning, 30 hydrolyseres i vandig basisk opløsning til dannelse af et salt af en syre med formlen I, der eventuelt omsættes med en syre til dannelse af en fri syre med formlen I, hvorefter denne frie syre eventuelt omdannes til et metalsalt deraf, som eventuelt omsættes i et egnet opløsningsmiddel 35 med et lavere alkylhalogenid til dannelse af en alkylester med formlen I.
DK067382A 1981-02-17 1982-02-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenyleddikesyrer eller alkylestere eller metalsalte deraf DK155936C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23453181A 1981-02-17 1981-02-17
US23453181 1981-02-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK67382A DK67382A (da) 1982-08-18
DK155936B true DK155936B (da) 1989-06-05
DK155936C DK155936C (da) 1989-11-06

Family

ID=22881752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK067382A DK155936C (da) 1981-02-17 1982-02-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenyleddikesyrer eller alkylestere eller metalsalte deraf

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS57149256A (da)
KR (1) KR880002289B1 (da)
AT (1) AT387213B (da)
AU (1) AU7950382A (da)
BE (1) BE892156A (da)
CA (1) CA1173852A (da)
CH (1) CH651294A5 (da)
DE (1) DE3204854C2 (da)
DK (1) DK155936C (da)
EG (1) EG15798A (da)
ES (1) ES509622A0 (da)
FI (1) FI73970C (da)
FR (1) FR2499981B1 (da)
GB (1) GB2093027B (da)
GR (1) GR76516B (da)
HK (1) HK90384A (da)
HU (1) HU187644B (da)
IE (1) IE52289B1 (da)
IL (1) IL64724A0 (da)
IT (1) IT1157001B (da)
KE (1) KE3454A (da)
LU (1) LU83928A1 (da)
MY (1) MY8500908A (da)
NL (1) NL8200607A (da)
NO (1) NO160133C (da)
NZ (1) NZ199745A (da)
PL (1) PL139815B1 (da)
PT (1) PT74441B (da)
SE (1) SE453387B (da)
SG (1) SG68584G (da)
YU (1) YU44333B (da)
ZA (1) ZA82697B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683242A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 A. H. Robins Company, Incorporated Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters
US5475034A (en) * 1994-06-06 1995-12-12 Alcon Laboratories, Inc. Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders
US6034266A (en) * 1996-03-11 2000-03-07 Fundacao Oswaldo Cruz-Fiocruz Gem-difluoro derivative of phenylacetamide and phenylacetic acid and their pharmaceutical uses
BR9600975A (pt) * 1996-03-11 1997-12-30 Fundacao Oswaldo Cruz Derivados do ácido gem-difluorfenilacético e de gem-difluorfenilacetamida processo de sua preparação e suas aplicações farmacêuticas
AR030345A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis
AR030346A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
AU2002247284A1 (en) 2001-04-02 2002-10-15 Alcon, Inc. Method of treating ocular inflammatory and angiogenesis-related disorders using an amide derivative of flubiprofen or ketorolac
TWI358290B (en) 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1226344A (da) * 1967-07-31 1971-03-24
US3997368A (en) * 1975-06-24 1976-12-14 Bell Telephone Laboratories, Incorporated Elimination of stacking faults in silicon devices: a gettering process
CH577461A5 (da) * 1975-08-13 1976-07-15 Robins Co Inc A H
FR2366015A1 (fr) * 1975-11-05 1978-04-28 Robins Co Inc A H Nouveaux acides amino-2 benzoyl-3 (5 et 6) phenylacetiques et leurs esters et sels de metaux alcalins, utiles notamment comme anti-inflammatoires, et leur procede de preparation
IL61945A (en) * 1980-02-19 1984-09-30 Robins Co Inc A H 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ATA43382A (de) 1988-05-15
FR2499981A1 (fr) 1982-08-20
IT8267152A0 (it) 1982-02-10
ES8301895A1 (es) 1982-12-16
NL8200607A (nl) 1982-09-16
CH651294A5 (fr) 1985-09-13
JPH0365338B2 (da) 1991-10-11
FI73970C (fi) 1987-12-10
IL64724A0 (en) 1982-03-31
GB2093027A (en) 1982-08-25
SG68584G (en) 1985-03-15
CA1173852A (en) 1984-09-04
DK67382A (da) 1982-08-18
SE8200891L (sv) 1982-08-18
IE820310L (en) 1982-08-17
YU44333B (en) 1990-06-30
PT74441A (en) 1982-03-01
NZ199745A (en) 1985-07-12
FR2499981B1 (fr) 1986-05-23
IE52289B1 (en) 1987-09-02
GB2093027B (en) 1984-07-04
JPS57149256A (en) 1982-09-14
ES509622A0 (es) 1982-12-16
ZA82697B (en) 1983-01-26
DE3204854C2 (de) 1994-06-16
LU83928A1 (fr) 1983-06-07
PL235095A1 (da) 1982-11-08
HK90384A (en) 1984-11-23
DK155936C (da) 1989-11-06
KR880002289B1 (ko) 1988-10-22
DE3204854A1 (de) 1982-09-09
KE3454A (en) 1984-10-12
NO160133B (no) 1988-12-05
NO820468L (no) 1982-08-18
FI820392L (fi) 1982-08-18
EG15798A (en) 1986-06-30
IT1157001B (it) 1987-02-11
AT387213B (de) 1988-12-27
MY8500908A (en) 1985-12-31
SE453387B (sv) 1988-02-01
BE892156A (fr) 1982-06-16
KR830008990A (ko) 1983-12-16
PL139815B1 (en) 1987-02-28
GR76516B (da) 1984-08-10
NO160133C (no) 1989-03-15
YU32582A (en) 1985-06-30
HU187644B (en) 1986-02-28
FI73970B (fi) 1987-08-31
PT74441B (pt) 1983-08-24
AU7950382A (en) 1982-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4126635A (en) 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
JP2919030B2 (ja) キノン誘導体
US3517051A (en) Phenoxy substituted phenylacetic acids
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
US4503073A (en) 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
IL23152A (en) Alkanoic acids are converted by aryl groups
DK155936B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenyleddikesyrer eller alkylestere eller metalsalte deraf
DE1937477A1 (de) Neue 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-cycloalkylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4254146A (en) 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters
US4760078A (en) Immunomodulator 1,2-dithiol-3-thione derivative composition, use method and process of producing the same
US4000297A (en) N-p-chlorobenzoyl tryptophane, salts and compositions thereof
US4092430A (en) Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
DK154136B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider
US4198431A (en) Alkyl N-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilate
US3962435A (en) Combination of oxytetracycline and 2,4-diamino-5-(3-alkoxy-4,5-methylenedioxybenzyl)pyrimidine
US3644424A (en) Glyceryl acetylsalicylate and its analgesic anti-inflammatory use
US3923996A (en) 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
US3518297A (en) N-(acetylsalicyl)anthranilic acid compounds
CA1147746A (en) 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)phenylacetic acids
US4397862A (en) Gastrointestinal sparing thioester drugs
US3772378A (en) 7-oxo-benzocycloheptene acetic acids
US3993761A (en) Antibacterial compositions
US3772341A (en) Substituted2,5-diphenyl-3,4,6-trihydroxy-delta2,4-hexadienoic acid lactones(1,4)
US3891699A (en) Biphenylenealkanoic acids
IL23268A (en) Anti-inflammatory preparations containing the 4-phenyl-alpha-methyl acid acetic phenyl acid

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed