DK154136B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider Download PDFInfo
- Publication number
- DK154136B DK154136B DK405780AA DK405780A DK154136B DK 154136 B DK154136 B DK 154136B DK 405780A A DK405780A A DK 405780AA DK 405780 A DK405780 A DK 405780A DK 154136 B DK154136 B DK 154136B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- phenylacetamide
- preparation
- solution
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1N QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- -1 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamide Compound Chemical class 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- KIQAJJIMMVVAOZ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KIQAJJIMMVVAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRAJMXHXQHCBHO-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F NRAJMXHXQHCBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPRGALQPEHLMNK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSC(C(N)=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N FPRGALQPEHLMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC1=CC=CC=C1 CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical class NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- UJUNEYQAFREPBB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UJUNEYQAFREPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMHZYLLULKEAM-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2,4-difluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F LFMHZYLLULKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006334 2,4-difluoro benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- XTVAFRHOUCYXHY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-benzoylphenyl)acetamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)N)C(C1=CC=CC=C1)=O XTVAFRHOUCYXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVARPHBOLNOERP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phenyl]-2-propylsulfanylacetamide Chemical compound CCCSC(C(N)=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N PVARPHBOLNOERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRJQEVSKVOLNR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=CC=C1 KBRJQEVSKVOLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZQILWIIDUJZBN-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfanylacetamide Chemical compound CCCSCC(N)=O DZQILWIIDUJZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMLLKRWCFUOAP-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2,3-diphenylpropanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)C(=O)C1=CC=CC=C1 NTMLLKRWCFUOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000900767 Homo sapiens Protein cornichon homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100113507 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cnh-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022049 Protein cornichon homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical compound CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XQGLNUVQVKZRRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N XQGLNUVQVKZRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FFXIGVUMVPUWDK-UHFFFAOYSA-N pentanethioamide Chemical compound CCCCC(N)=S FFXIGVUMVPUWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
O
i DK 154136 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af visse hidtil ukendte 2-amino--3-benzoylphenylacetamider med farmakologiske egenskaber. Forbindelserne er antiinflammatoriske, antipyretiske, an- 5 algetiske og blodpladeaggregeringsinhiberende og udviser samtidig minimale uønskelige bivirkninger med hensyn til irritation af maveslimhinder efter oral indgivelse til levende dyr, herunder mennesker.
2-Amino-3-benzoylphenyleddikesyrer, estere og metal-10 salte deraf med antiinflammatorisk aktivitet og blodplade-aggregeringsinhiberende egenskaber er kendt fra USA-patent-skrift nr. 4.045.576.
Fra Sydafrikansk patentskrift nr. 68/4682 kendes generisk benzoylphenylacetamider med flere forskellige sub-15 stituenter i ikke-bestemte stillinger på phenylkernen. Ingen af de deri specifikt beskrevne forbindelser er dog amino-phenylacetamider.
Generelt har stærkt antiinflammatoriske medikamenter hidtil vist sig at frembringe alvorlige bivirkninger 20 i retning af maveblødning og fremkaldelse af mavesår, når de indgives oralt til dyr inden for det effektive doseringsinterval. Det må derfor regnes for overraskende, når det med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser nu har vist sig, at disse indebæ-25 rer den særlige fordel at frembyde ekstremt lav forekomst af irritation i maven, når de indgives inden for det interval, som er effektivt til at nedbringe eller formindske inflammation, sammenlignet med indomethacin (1-(4-chlorbenzoyl)--5-methosy-2-methylindol-3-eddikesyre) og de i USA-patent-30 skrift nr. 4.045.576 beskrevne noget mindre irriterende 2-ami- no-3-benzoylphenyleddikesyrer.
I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse en analogifre.mgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-amino-3-benzoylphenylacetamider med den almene 35 formel
O
DK 154136 B
2
O
CH0-C-NH0 oc ™ 5 J-- T NH0 c=o hvori Y er hydrogen eller halogen, og n er et helt tal fra 1 til 3 inklusive.
10 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil lede hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) har værdifulde farmakologiske egenskaber og kan ved indgivelse internt i effektiv mængde lindre eller formindske inflammation, lindre smerte i dyr, som lider deraf, inhibere blod-15 pladeaggregering og bekæmpe temperaturforøgelse i levende dyrs legemer, samtidig med, at de udviser minimale bivirkninger sammenlignet med visse andre stærke, antiinflamma-toriske midler. Som illustration af den antiinflammatoriske aktivitet, der opnås samtidig med minimale bivirkninger, kan 20 henføres til den ifølge nedenstående eksempel 3 fremstillede forbindelse, nemlig 2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacet-amid, der har vist sig at frembyde nogenlunde samme kraft eller styrke som indomethacin, men kun at fremkalde ca.
1/100 så meget irritation i maven som indomethacin.
25
Den maveirriterende virkning er bestemt ved en modifikation af den af Tsukada m.fl. i Arzneim.Forsch. 28, 428--438 (1978) beskrevne metode. Der anvendes hanrotter, der vejer mellem 200 og 350 g. Doserne er udtrykt som fri syre eller fri base. Efter aflivning af rotterne undersøges deres 30 maver for ulcera. Resultaterne er anført i tabel I under anvendelse af følgende værdiskala: 35 3
O
DK 154136 B
Værdital Beskrivelse 0 Ingen læsioner 1 Få (1-3) små ulcera med diameter < 3 mm 5 2 Mange små ulcera 3 Få (2-3) store ulcera med diameter > 3 mm eller længde > 4-5 mm · 4 Mange store ulcera 10
Af resultaterne i tabel I fremgår det, at forbindelse B kun er ca. 0,16 gange så maveirriterende som indomethacin, og at forbindelse D er omtrent lige så irriterende som B, medens forbindelse A kun er ca. 1/10 så irriterende som den 15 tilsvarende ethylester, forbindelse C.
20 25 30 35 4
DK 154136 B
TABEL I
Gastrisk irritation
Toksisk virkning
Dosis Sum af (95% pålidelig-
Forbindelse (mg/kg) N værdi tal Værdi hedsniveau)
Kontrol 0 8 0/8 0 0
Indomethacin 1,0 8 2/8 0,38 ± 0,74 1,0 3.0 8 1/8 0,25 ± 0,71 6.0 8 7/8 1,38 ±0,74 9.0 8 7/8 1,88 ±0,84
Forb. B 15,0 8 2/8 0,63 ± 1,41 0,16 45,0 8 1/8 0,13 ± 0,35 (omtrentligt) 135.0 8 3/8 0,50 ± 0,76
Kontrol 0 8 0/8 0 0
Indomethacin 1,0 8 1/8 0,13 ± 0,35 1,0 3.0 8 5/8 1,00 ± 0,93 6.0 8 5/8 0,88 i 0,84 9.0 8 6/8 1,50 ± 1,20
Forb. D 3,0 8 4/8 0,63 ± 0,74 0,93 9.0 8 7/8 1,15 ± 0,71 (0,47 - 2,41) 27.0 8 8/8 2,50 ± 1,07
Kontrol 0 7 0/7 0 0
Forb. A 6,0 7 0/7 0 1,0 15.0 7 1/7 0,14 ± 0,38 45.0 7 3/7 1,14 ± 1,68 135,0 7 7/7 3,57 ± 0,79
Forb. C 1,0 70/7 0 9,99 3.0 7 4/7 1,29 ± 1,25 (6,37 - 16,11) 6.0 7 6/7 1,71 ± 1,11 9.0 7 7/7 3,14 ± 0,90
Forbindelse A: 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid Forbindelse B: 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetamid Forbindelse C: Ethyl-2-amino-3-benzoylphenylacetat Forbindelse D: Natrium-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetat
DK 154136 B
s
Endvidere har forbindelsen ifølge eksempel 1, 2-amino--3-benzoyl-phenylacetamid vist sig at være ca. 8 gange mere effektiv som anti-inflammatorisk middel end det tilsvarende 4-amino-3-benzoyl-phenylacetamid, medens den samtidig kun 5 udviser 1/10 så meget irritation af maven som den tilsvarende fra USA-patentskrift nr. 4.045.576 kendte forbindelse, ethyl--2-amino-3-benzoylphenylacetat.
Den antiinflammatoriske aktivitet er demonstreret på laboratoriedyr under anvendelse af modifikation af udtrædning 10 eller udsivning i lungehindevæv af Evans blå farvestof i carrageen således som beskrevet af L.F. Sancilio i J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, side 199-204 (1969).
Forsøgsresultaterne fremgår af den nedenstående tabel II: 6
DK 154136 B
TABEL II
Udsivning i lungehindevæv
Dosis Lungevaske
Forbindelse (mg/kg) N (ml ± SD) Styrke
Kontrol 0 6 5,82 ± 0,35 0
Indomethacin 0,16 5 5,84 ± 0,73 1,0 0,80 6 5,33 ± 0,53 4.0 6 3,97 ± 0,38
Forb. B 0,8 6 5,12 ± 0,50 0,79 4.0 6 4,25 ± 0,53 (0,41 - 1,82) 20.0 6 3,60 ± 0,30
Kontrol 0 6 7,7 ± 0,53 0
Phenylbutazon 4,0 6 7,2 ± 0,77 1,0 20.0 6 6,7 + 0,60 100.0 6 5,1 ± 0,43
Forb. D 0,16 6 6,5 ± 0,40 94,5 0,80 6 5,5 ± 0,49 (49,7 - 209,9) 4.0 6 4,7 ± 0,42
Kontrol 0 6 6,9 + 0,22 0
Phenylbutazon 10,0 6 6,5 + 0,49 1 31,6 6 4,9 ± 0,30 100.0 6 3,5 ± 0,17
Indomethacin 0,31 6 6,5 ± 0,44 26,9 1.00 6 5,3 ± 0,35 (15,3 - 43,5) 3,16 6 4,6 + 0,30
Forbindelse B: 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetamid Forbindelse D: Natrium'2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetat
O
7
DK 154136 B
Forbindelserne med formlen (I) viser sig at inhi-bere blodpladeaggregering ved den af Born i Journal of Physiology 162, side 67-68 (1962) og Evans m.fl. i Journal of Expt. Med 128 side 877-894 (1968) beskrevne 5 prøvemetode. De afprøvede medikamenter indgives til rotter, og efter 2 timer tappes blod fra rotterne, og der opnås plade-rig plasma. Collagen sættes til den pladerige plasma til fremkaldelse af pladeaggregering, og der foretages sammenligninger mellen en ubehandlet kontrol og prøver opnået fra de me-10 dicinbehandlede dyr.
Forbindelserne med formlen (I) virker også som an-algetika således som bestemt ved Bradykinin analgesiprøve-metoden ifølge Dickerson m.fl. i Life Sci. bind 4, side 2063-2069 (1965) således som modificeret af Sancilio og 15 Cheung i Fed. Proc. 35, side 774 (1976).
Forbindelsernes antipyretiske aktivitet demonstreres ved sænkningen af febrilresponset i hypertermiske dyr uden indvirkning på rektaltemperaturen hos normotermiske dyr. Hy-pertermisk respons frembragt ved subcutan injektion af øl-20 gær hos rotter overvindes ved oral indgivelse af kun så lidt som 4-8 mg/kg af forbindelserne med formlen (I), og ingen signifikant ændring i rektaltemperaturen hos normotermiske rotter konstateres.
I overensstemmelse hermed tjener de ved fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser specielt til behandling af levende dyr og især pattedyr ved indgivelse af medikamenter med indhold af disse aktive forbindelser med.det formål at lindre betændelsestilstand og smerte, at inhibere blodpladeaggregering og at behandle fe-30 ber med et minimum af uønskelige bivirkninger i mave-tarm-området.
Udtrykket "halogen" således som her benyttet indbefatter fluor, chlor, brom og iod, fortrinsvis fluor, chlor og brom.
35 Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved frem gangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at et 2-amino-3-benzoyl-a-(alkyl- eller phenylthio)-phenyl-acetamid med formlen 8
O
DK 154136 B
SR3 I 9
CH.CNIL
s 9^ du c=o ,0 (Y)n
O
hvori n og Y har de ovenfor angivne betydninger, og R er C^_g-alkyl eller phenyl, reduceres.
Til illustration af fremstillingen af forbindelser -i 5 med formlen (I) tjener følgende reaktions skema, hvori oven stående omsætning indgår: [f)l + R3SCH_.CNH_ 1) t-BuOCl
J UH .. 2 , 2 s) Et3K
pn · 2 ir ormel Ij.X
C=0 ^ 7non ^ca -70 C.
forme] IV methylenchloridopløs- |(Y| ning) SR3 Γ I 0 (Y)n ch!:nh2 o 25 0C ^ych2-C-NH2 i NH2 Raney Ni „ J=° (THF) i=0 2
ί^Λΐ formel I- formel I
30 £3 (γ)η , • · ( Y' π 3 hvori Y og n er som ovenfor defineret, og R er C^_g-alkyl 35 eller phenyl.
9
O
DK 154136 B
Fremstillingen af de som mellemprodukt anvendte forbindelser med formlen (II) illustreres mere detaljeret nedenfor. Generelt sagt fremstilles disse mellemprodukter ved først at omsætte en passende 2-aminobenzophenon med 5 tert.butylhypochlorit og et passende thioacetamid i kulden (-60°C til -70°C) efterfulgt af tilsætning af triethylamin.
Mellemprodukterne med formlen (II) reduceres med Raney-nikkel til forbindelser med formlen (I) i opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran og isoleres ved at fjerne op-10 løsningsmidlet og foretage krystallisation.
Fremstilling 1 2»· (2-Propyl thio)ace tamid 15 Til en blanding af 46,7 g (0,5 mol) 2-chloracet- amid i 20Q ml absolut ethylalkohol tilsættes i en langsom strøm en opløsning af 38,1 g (0,5 mol) 2-propanthiol i 100 ml absolut ethylalkohol og 40 g 50%'s vandig natriumhydroxid. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time, 20 hvorefter den filtreres. Filtratet koncentreres under nedsat tryk, remanensen opløses i methylenchlorid, og opløsningen tørres med r magnesiumsulfat. Blandingen filtreres, og filtratet koncentreres igen. Efter henstand krystalliserer den sirupsagtige rest ud. Omkrystallisation fra isopropylether 25 giver 59,0 g (89%) hvide plader, der smelter ved 52-54°C. Analyse: beregnet for C^H^^NOS: C = 45,08%, H = 8,32% N = 10,51% fundet: C = 45,05%, H = 8,32% N * 10,55% 30 35
O
10
DK 154136 B
Fremstilling 2 2-(1-Propyithio)acetamid
Under anvendelse af den under fremstilling 1 an-5 førte metode, men idet man benytter en lige så stor molær mængde 1-propanthiol i stedet for 2-propanthiol, fås 61,2 g (92%) af den i overskriften nævnte forbindelse. De hvide krystaller smelter ved 49,5-51,0°C.
Analyse: beregnet for C^H^^NOS: C = 45,08%, H = 8,32% 10 N = 10,51% fundet: C = 44,97%, H = 8,24% N = 10,40%
Fremstilling 3 15 2-Amino-3-benzoyl-a-(methylthio)phenylacetamid
Til en kold (-70°C) opløsning af 19,7 g (0,10 mol) 2-amino-benzophenon i 300 ml methylenchlorid under nitrogenatmosfære tilsættes en opløsning af 11,5 g (0,10 mol) 95%'s 20 tert.butylhypochlorit i 30 ml methylenchlorid, der 10 minutter efter følges af en opløsning af 10,5 g (0,1 mol) methyl-thioacetamid i 300 ml tetrahydrofuran. Temperaturen holdes ved eller under -55°C i løbet af disse tilsætninger. Efter yderligere 1 time ved -60°C tillades blandingen at opvarme 25 til stuetemperatur, og bundfaldet indsamles ved filtrering.
Bundfaldet opslæmmes i 200 ml methylenchlorid, og der tilsættes 11 g (0,11 mol) triethylamin. Blandingen omrøres i 5 minutter. Opløsningen vaskes to gange med 100 ml vand, og den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og kon-30 centreres under nedsat tryk. Remanensen vaskes med diethyl-ether og tørres, hvilket giver 13,0 g (43%) af et lysegult pulver med smeltepunkt 153-155°C.
Analyse: beregnet for ^ = ®3,98%, H = 5,37% N = 9,33% 35 fundet: C = 63,64%, H = 5,39% N = 9,25% 11
DK 154136 B
o
Fremstilling 4 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-g-(phenylthio)phenylacetamid
Til en kold (-70°C) opløsning af 34,6 g (0,15 mol) 5 2-“amino-4'-chlorbenzophenon i 500 ml methylenchlorid tilsættes 17,3 g (0,15 mol) 95%'s tert.butylhypochlorit, der 10 minutter efter følges af tilsætning af en opløsning af 25,0 g (0,15 mol) phenylthioacetamid i 400 ml fcetrahydro-furan, der tilsættes i løbet af et tidsrum på 20 minutter.
10 Temperaturen holdes ved -64°C eller derunder i løbet af disse tilsætninger. Efter 2 timer tilsættes 20 g (0,2 mol) triethylamin og blandingen tillades at opvarme til stuetemperatur. Blandingen koncentreres, og remanensen opdeles mellem vand og methylenchlorid. Materiale som er uopløseligt 15 i nogen af disse to faser, indsamles ved filtrering, vaskes med 20%'s vandig ethanolopløsning og tørres, hvilket giver 36 g (61%) af et lysegult pulver med smeltepunkt 189-191°C. Analyse: beregnet for C2iHi7N2°2SC1: C = 63'55^ H ~ 4/32% N = 7,06% 20 fundet: C = 63,73%, H = 4,3¾ N = 7,16%
Fremstilling .5 25 2-Amino-3-benzoyl-a-(phenylthio)phenylacetamid
Til en kold (-70°C) opløsning af 68,75 g (0,349 mol) 2-amindbenzophenon i 1,5 ml methylenchlorid under nitrogenatmosfære tilsættes 39,1 g (0,360 mol) 30 tert.butylhypochlorit i 100 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 10 minutter tilsættes en opløsning af 59,1 g (0,354 mol) a-(phenylthio)acetamid i 1,5 liter tetrahydro-furan. Blandingen omrøres i 1,25 timer ved -65°C, 37,5 g (0,371 mol) triethylamin tilsættes, og opløsningen tillades 35 at opvarme til stuetemperatur. Reaktionsblandingen ekstra-heres med flere portioner vand, og det organiske lag tørres 12
O
DK 154136 B
med vandfrit natriumsulfat. Udbytte 57% af det teoretiske. Omkrystalliseret fra methylenchlorid/diethylether/hexan smelter forbindelsen ved 153-154°C.
Analyse: beregnet for C = ^9,59%, H = 5,01% 5 N = 7,73% fundet: C = 69,33%, H = 5,00% N = 7,76% 10 Fremstilling 6 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-α-(n-propylthio)phenylacetamid
En opløsning af 21,5 g (0,1 mol) 4'-fluor^-amino-benzophenon i 400 ml methylenchlorid afkøles til -70°C, 15 og der tilsættes 11,5 g (0,1 mol) 95%'s tert.butylhypo- chlorit over et tidsrum på 15 minutter, idet temperaturen holdes under -66°C. Til denne opløsning tilsættes en opløsning af 13,3 g 2-n-propylthioacetamid i 50 ml methylenchlorid over et tidsrum på 10 minutter. Opløsningen omrøres 20 il time ved -65 til -70°C, hvorefter den tillades at opvarme til 0°C, på hvilket tidspunkt der tilsættes 10,2 g (0,1 mol) triethylamin. Opløsningen omrøres i 10 minutter og vaskes derefter med ether. Den organiske opløsning tørres med magnesiumsulfat. Efter koncentrering under nedsat 25 tryk krystalliserer remanensen ud fra isopropylalkohol og tørres, hvilket giver 19,5 g (56%) gule krystaller, der smelter ved 140-142°C.
Analyse: beregnet for c;l3Hi9N2°2^F: C = 62,41%, H = 5,53% N = 8,09% 30 fundet: C = 62,34%, H = 5,58% N = 8,04% 35
O
13
DK 154136 B
Fremstilling 7 På samme måde som anført ovenfor under fremstilling 4 fremstilles 2-amino-3~(2-fluorbenzoyl)-a-(phenylthio)phenylacetamid, 5 2-amino-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-a-(phenylthio)phenylacetamid og ' 2-amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-a-(phenylthio)phenylacetamid, ud fra phenylthioacetamid, tert.butylhypochlorit og 2-amino-2!' -fluorbenzophenon, 10 2-amino-2',4'-dichlorbenzophenon og 2-amino-2',4'-difluorbenzophenon.
Fremstilling 8 2-Amino-3-(2,4-dichlorbenzovl)-g-(propvlthio)phenylacetamid 15 Til en til -70°C afkølet blanding af 13,3 g (0,05 mol) 2-amino-2',4'-dichlorbenzophenon, 6,7 g (0,05 mol) 2--(1-propylthio)acetamid og 300 ml methylenchlorid dryppes i løbet af 40 minutter 5,8 g (0,05 mol) 95%'s tert.butylhypochlorit. Blandingen holdes i yderligere 2 timer ved -70°C, 20 og derpå tildryppes 5,1 g (0,05 mol) triethylamin. Blandingen får lov at varme op til stuetemperatur og vaskes med vand.
Det organiske lag inddampes til en gul, krystallinsk remanens. Remanensen vaskes med isopropylether og omkrystalliseres fra isopropylalkohol, hvilket giver 12,8 g (65%) 25 gult pulver med smeltepunkt 195,0-197,5’C.
Analyse: beregnet for C18H18N202SC12: C = 54,41%, H = 4,57% N = 7,05% fundet: C = 54,33%, H = 4,56% N = 7,11% 30
Fremstilling 9 2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-α-(propvlthio)phenylacetamid
Ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8 omsættes 16,1 g (0,075 mol) 2-amino-2'-fluorbenzophenon, 0,075 mol 2-(l-35 -propylthio)acetamid og 10,0 g (0,075 mol) 95%'s tert.butylhypochlorit i methylenchlorid. Der tilsættes 8,0 g (0,08
O
14
DK 154136 B
mol) triethylamin, og blandingen vaskes og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra isopropylalkohol, hvilket giver 10,6 g (41%) gult fast stof med smeltepunkt 157-159°C.
Analyse beregnet for C^gH^g^C^SF: C = 62,41%, H = 5,53% 5 N = 8,09% fundet C = 62,62%, H = 5,53% N = 8,19% 10 Eksempel 1 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid
Til en omrørt opløsning af 9,7 g (0,032 mol) 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-phenylacetamid i 100 ml 15 tetrahydrofuran tilsættes 80 g våd Raney-nikkel (vask et tre gange med vand og tre gange med tetrahydrofuran).
Efter 10 minutter filtreres blandingen for at fjerne Raney-nikkel, og filtratet koncentreres under vakuum. Remanensen krystalliseres fra isopropylalkohol, hvilket gi-20 ver 6,0 g (73%) gule nåle med et smeltepunkt 178,5--180,0°C.
Analyse: beregnet for ci5Hi4N2°2: C = 70'85%' H = 5/55¾ N = ll,o2% fundet: C = 70,53%, H = 5,53% 25 N = 11,04%
Eksempel 2 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetamid 30 Til en omrørt opløsning af 28,5 g (0,077 mol) 2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)-a-(phenylthio)phenylacetamid i 1 liter tetrahydrofuran tilsættes 230 g våd Raney--nikkel ( vasket tre gange med vand og tre gange med tetrahydrofuran) . Efter 15 minutter filtreres blandingen, 35 og filtratet koncentreres under nedsat tryk, hvilket 15
O
DK 154136 B
giver 17,4 g (84%) gult, krystallinsk, fast stof. Omkrystallisation fra isopropylalkohol efterfulgt af om-krystallisation to gange fra absolut ethanol giver gule nåle med et smeltepunkt 212-215°C.
5 Analyse: beregnet for C^,-H ^C^Cl: C = 62,40%, H = 4,54% N = 9,70% fundet: C = 62,76%, H = 4,58% N = 9,83% 10 Eksempel 3 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid
En opløsning af 24,2 g (0,07 mol) 2-amino-3-(4--fluorbenzoyl)-a-(n-propylthio)phenylacetamid i 300 ml 15 tetrahydrofuran behandles med 250 g våd Raney-nikkel (vasket tre gange med vand og tre gange med tetrahydrofuran) . Blandingen omrøres i 1 time og filtreres så.
Filtratet koncentreres under vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra 95%'s ethylalkohol, hvilket giver 20 14,8 g (78%) gule nåle, der smelter ved 184-186°C.
Analyse: beregnet for ci5Hi3W2°2E': C = 66,17%, H = 4,81% N = 10,29% fundet: C = 66,32%, H = 4,81% • N = 10,48% 25
Eksempel 4
Amino—3— (2,4-dichlorbenzovl) phenylacetamid
En opslæmning af 8,0 g (0,02 mol) 2-amino-3-(2,4-30 -dichlorbenzoyl)-a-(propylthio) phenylacetamid i 300 ml tetra hydrofuran behandles med 60 g vådt Raney-nikkel (vasket med vand og titreret til konstant pH 7 med eddikesyre, vasket 35 16
O
DK 154136 B
med vand igen og derpå vasket derpå 3 gange med tetrahydro-furan) i 20 minutter. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes til en gul, krystallinsk remanens. Remanensen tritureres med varm isopropylether, og det faste stof opsam-5 les og tørres, hvilket giver 5,8 g (89%) gult pulver med smeltepunkt 219-220,5°C.
Analyse beregnet for ; C = 55,75%, H = 3,74%, N = 8,67% fundet C = 55,90%, H = 3,79% 10 N = 8,72%
Eksempel 5 2-Amino-3-(2-fluorbenzovl)phenvlacetamid
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 4 be-15 handles 8,0 g (0,023 mol) 2-amino-3-(2-fluorbenzoyl)-a-(propyl thio)phenylacetamid med 65 g vådt Raney-nikkel i 150 ml tetrahydrofuran. Efter filtrering og inddampning af filtratet omkrystalliseres remanensen fra isopropylether, hvilket giver 4,6 g (73%) gule krystaller med smeltepunkt 199,0 til 20 2 0 0,0"C.
Analyse beregnet for C = 66,17%, H = 4,81% N = 10,29% fundet C = 66,16%, H = 4,81% N = 10,42% 25 30 35
O
17
DK 154136 B
Præparatfremstilling og indgivelse.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte aktive forbindelser tilberedes i for-5 skellige præparatformer. Effektive mængder af en hvilken som helst af de ovenfor anførte farmakologisk aktive forbindelser kan indgives til levende dyr på en hvilken som helst af en række forskellige måder, f^eks. oral såsom i form af .kapsler eller tabletter, parenteralt såsom i 10 form af sterile opløsninger eller suspensioner og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. Ved tilberedning af sådanne midler inkorporeres en ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse som aktiv bestanddel i en hensigtsmæssig bærer, der til illu-15 stration kan være en farmaceutisk bærer. Hensigtsmæssige farmaceutiske bærere, der kan anvendes ved opbygningen af sådanne præparater, indbefatter stivelse, gelatine, glucose, magnesiumcarbonat, lactose, malt og lignende. Flydende midler kan også benyttes ved fremstillingen af sådanne 20 præparatformer med indhold af aktiv forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og hensigtsmæssige flydende farmaceutiske bærere indbefatter f.eks. ethyl-alkohol, propylenglycol, glycerol, glucosesirup og lignende.
De farmakologisk aktive forbindelser kan med fordel 25 benyttes i enhedsdosisform indeholdende fra 0,1 til 250 mg eller endog mere af den aktive forbindelse, hvilket afhænger af dyrets størrelse. Hvis der f.eks. er tale om et stort dyr såsom en hest, kan det være nødvendigt med tabletter indeholdende 5QO-1QOQ mg aktiv bestanddel. Enhedsdosen kan ind-30 gives et hensigtsmæssigt antal gange dagligt, således at den daglige dosering kan variere fra 0,3 til 450 mg. Det ser ud til„ at 5-25 mg er optimalt pr. enhedsdosis.
Deb er kun nødvendigt, at den aktive bestanddel udgør en effektiv mængde, dvs. en sådan, at der fås en hen-35 sigtsmæssig effektiv dosering i overensstemmelse med den anvendte doseringsform. De nøjagtige individuelle doser såvel som de daglige doseringer vil naturligvis bestemmes i henhold til standardmedicinske principper under vej- 18
O
DK 154136 B
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser til brug som aktive midler kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler eller med puffere, an-tacider eller lignende til indgivelse i hensigtsmæssig form, 5 og andelen af aktiv bestanddel i sådanne midler kan varieres bredt.
Følgende eksempler tjener til illustration af de forskellige præparatformer, hvori de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hensigtsmæssigt kan 10 indgå.
1. Kapsler
Der fremstilles kapsler indeholdende henholdsvis 5 mg, 25 mg og 50 mg aktiv bestanddel pr. kapsel. Med de højere mængder aktiv bestanddel, kan der foretages ju-15 steringer af mængden af aktivt stof ved regulering af lactosemængden.
Typisk blanding til Pr. kapsel kapsler___ mg_
Aktiv ingredient 5,0 20
Lactose 296,7
Stivelse 129,0
Magnesiumstearat 4,3
Totalt 435,0 mg 25
Yderligere kapselpræparater indeholder fortrinsvis en højere dosering af aktiv bestanddel og er som følger:
Ingredienter Pr. kapsel _ mg_ 30 Aktivt stof 25,0
Lactose 306,5
Stivelse 99,2
Magnesiumstearat 4,3
Totalt 435,0 mg 35
DK 154136 B
O
19 I hvert enkelt tilfælde foretages ensartet sammenblanding af det udvalgte aktive stof med lactose, stivelse og magnesiumstearat, hvorpå blandingen fyldes på kapsel.
2» Tabletter 5 Et typisk præparat til en tablet indeholdende 5 mg aktivt stof pr. tablet er som følger. Præparatet kan anvendes ved andre styrker med hensyn til aktivt stof ved at indstille vægten af dicalciumphosphat i overensstemmelse hermed.
10 Pr· tablet, mg (1) Aktivt stof 5,0 (2) Majsstivelse 13,6 (3) Majsstivelse (pasta) 3,4 (4) Lactose 79,2 15 (5) Dicalciumphosphat 68,0 (6) Calciumstearat _0,9 170,1 mg
Komponenterne 1, 2, 4 og 5 blandes ensartet.
20 Komponent nr. 3 tilberedes som en 10%'s pasta i vand.
Blandingen granuleres med stivelsespastaen, og den våde masse sendes gennem en sigte med maskevidde 8 mesh (US-sigteserie). Det våde granulat tørres og sigtes gennem en sigtemaskevidde 12 mesh (US-sigteserie).
25 De tørrede granuler med calciumstearatet og presses til tabletter, 3, Injicerbare 2%'s sterile opløsninger.
3
Pr. cm 3Q Aktivt stof 20 mg
Konserveringsmiddel, f.eks. chlorbutanol 0,5 % vægt/volumen
Vand til injektion 35 0 20
DK 154136 B
Opløsningen fremstilles, klares ved filtrering og fyldes på hætteglas, som forsegles og autoklaveres.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino--3-benzoylphenylacetamider med den almene formel 5 0 II ^ jCH-j-C-NEL· NH„ 1 2 (I) 10 c=o 15 hvori Y er hydrogen eller halogen, og n er 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at et 2-amino-3-benzoyl-a-(alkyl- eller phenylthio)phenylacetamid med den almene formel SR3 20 i I 9 CHCNH, vC I 'W-i C=0 2 25 ^ (ll) ,Y)n 30 hvori n og Y har de ovenfor angivne betydninger, og R er C^g-alkyl eller phenyl, reduceres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at der fremstilles 2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacet- amid. O DK 154136 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-amino-3-(4-fluorbenzoyl)phenylacet-amid.
5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7886079A | 1979-09-26 | 1979-09-26 | |
| US7886079 | 1979-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK405780A DK405780A (da) | 1981-03-27 |
| DK154136B true DK154136B (da) | 1988-10-17 |
| DK154136C DK154136C (da) | 1989-03-06 |
Family
ID=22146633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK405780A DK154136C (da) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5657751A (da) |
| KR (1) | KR840000763B1 (da) |
| AT (1) | AT374170B (da) |
| AU (1) | AU532359B2 (da) |
| BE (1) | BE885393A (da) |
| BR (1) | BR8006042A (da) |
| CA (1) | CA1128512A (da) |
| CH (1) | CH646138A5 (da) |
| CS (1) | CS227012B2 (da) |
| DE (1) | DE3035688A1 (da) |
| DK (1) | DK154136C (da) |
| EG (1) | EG15020A (da) |
| ES (2) | ES495329A0 (da) |
| FI (1) | FI72967C (da) |
| FR (1) | FR2465710A1 (da) |
| GB (1) | GB2059963B (da) |
| GR (1) | GR70049B (da) |
| HK (1) | HK59383A (da) |
| HU (1) | HU183215B (da) |
| IE (1) | IE50268B1 (da) |
| IL (1) | IL60999A (da) |
| IN (3) | IN151313B (da) |
| IT (1) | IT1133823B (da) |
| KE (1) | KE3307A (da) |
| LU (1) | LU82797A1 (da) |
| MX (1) | MX7159E (da) |
| NL (1) | NL8005346A (da) |
| NO (1) | NO152128C (da) |
| NZ (1) | NZ195061A (da) |
| PH (1) | PH22628A (da) |
| PL (1) | PL128998B1 (da) |
| PT (1) | PT71839B (da) |
| SE (1) | SE448626B (da) |
| SG (1) | SG42983G (da) |
| YU (3) | YU41734B (da) |
| ZA (1) | ZA805476B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
| US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6066671A (en) | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
| GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| AR030345A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis |
| JP4350508B2 (ja) | 2001-09-03 | 2009-10-21 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途 |
| EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| CZ2009367A3 (cs) * | 2009-06-08 | 2010-06-16 | Farmak, A.S. | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu |
| CN112794809B (zh) * | 2019-11-14 | 2023-12-29 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1226344A (da) * | 1967-07-31 | 1971-03-24 | ||
| SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-09-04 ZA ZA00805476A patent/ZA805476B/xx unknown
- 1980-09-08 AU AU62116/80A patent/AU532359B2/en not_active Ceased
- 1980-09-08 IL IL60999A patent/IL60999A/xx unknown
- 1980-09-11 CS CS806196A patent/CS227012B2/cs unknown
- 1980-09-17 IE IE1946/80A patent/IE50268B1/en unknown
- 1980-09-20 EG EG80573A patent/EG15020A/xx active
- 1980-09-22 BR BR8006042A patent/BR8006042A/pt unknown
- 1980-09-22 GR GR62936A patent/GR70049B/el unknown
- 1980-09-22 DE DE19803035688 patent/DE3035688A1/de active Granted
- 1980-09-23 PH PH24613A patent/PH22628A/en unknown
- 1980-09-23 AT AT0474580A patent/AT374170B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 FI FI803002A patent/FI72967C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 LU LU82797A patent/LU82797A1/fr unknown
- 1980-09-24 SE SE8006668A patent/SE448626B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 FR FR8020596A patent/FR2465710A1/fr active Granted
- 1980-09-25 PL PL1980226919A patent/PL128998B1/pl unknown
- 1980-09-25 CA CA361,068A patent/CA1128512A/en not_active Expired
- 1980-09-25 GB GB8030955A patent/GB2059963B/en not_active Expired
- 1980-09-25 BE BE0/202226A patent/BE885393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 HU HU802347A patent/HU183215B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 NO NO802834A patent/NO152128C/no unknown
- 1980-09-25 NL NL8005346A patent/NL8005346A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 PT PT71839A patent/PT71839B/pt unknown
- 1980-09-25 ES ES495329A patent/ES495329A0/es active Granted
- 1980-09-25 DK DK405780A patent/DK154136C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 CH CH719180A patent/CH646138A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 MX MX809050U patent/MX7159E/es unknown
- 1980-09-25 KR KR1019800003740A patent/KR840000763B1/ko not_active Expired
- 1980-09-25 YU YU2450/80A patent/YU41734B/xx unknown
- 1980-09-26 IT IT24948/80A patent/IT1133823B/it active
- 1980-09-26 NZ NZ195061A patent/NZ195061A/en unknown
- 1980-09-26 IN IN1092/CAL/80A patent/IN151313B/en unknown
- 1980-09-26 JP JP13415280A patent/JPS5657751A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-12 ES ES503019A patent/ES8204715A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-12-30 IN IN1509/CAL/82A patent/IN156255B/en unknown
- 1982-12-30 IN IN1508/CAL/82A patent/IN156254B/en unknown
-
1983
- 1983-03-28 YU YU731/83A patent/YU43306B/xx unknown
- 1983-03-28 YU YU730/83A patent/YU43305B/xx unknown
- 1983-07-19 SG SG42983A patent/SG42983G/en unknown
- 1983-07-21 KE KE3307A patent/KE3307A/xx unknown
- 1983-11-24 HK HK593/83A patent/HK59383A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4225610A (en) | Immunoactivators derived from amino thiazoles | |
| US4313949A (en) | Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| US3689567A (en) | Benzyl methyl sulfones and process for preparing same | |
| DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
| KR100979077B1 (ko) | 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPH0222059B2 (da) | ||
| US4272507A (en) | Phenylaminothiophenacetic acids, their synthesis, compositions and use | |
| JPH0153266B2 (da) | ||
| HU181608B (en) | Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives | |
| US4198431A (en) | Alkyl N-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilate | |
| HU187922B (en) | Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine | |
| NO136889B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzo(b)tiofenderivater. | |
| CZ20021433A3 (cs) | Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny | |
| HUT75341A (en) | New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL125527B1 (en) | Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide | |
| CA1099642A (en) | Compositions containing cis-2-benzoyl-3- hydroxycrotononitrile and method of use to treat inflammation and joint deterioration | |
| SU1014469A3 (ru) | Способ получени 9-[3-(3,5-цис-диметилпиперазин)-пропил]-карбазола или его соли,или сольвата его соли | |
| HU193360B (en) | Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives | |
| US3787410A (en) | Carboxyamido substituted-2-alkylthio-5-pyrimidinesulfonamides | |
| EP0260924A1 (en) | Antiinflammatory derivatives of 3-aryl-2,1-benzisoxazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |