DK154136B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider - Google Patents

Description

O

i DK 154136 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af visse hidtil ukendte 2-amino--3-benzoylphenylacetamider med farmakologiske egenskaber. Forbindelserne er antiinflammatoriske, antipyretiske, an- 5 algetiske og blodpladeaggregeringsinhiberende og udviser samtidig minimale uønskelige bivirkninger med hensyn til irritation af maveslimhinder efter oral indgivelse til levende dyr, herunder mennesker.

2-Amino-3-benzoylphenyleddikesyrer, estere og metal-10 salte deraf med antiinflammatorisk aktivitet og blodplade-aggregeringsinhiberende egenskaber er kendt fra USA-patent-skrift nr. 4.045.576.

Fra Sydafrikansk patentskrift nr. 68/4682 kendes generisk benzoylphenylacetamider med flere forskellige sub-15 stituenter i ikke-bestemte stillinger på phenylkernen. Ingen af de deri specifikt beskrevne forbindelser er dog amino-phenylacetamider.

Generelt har stærkt antiinflammatoriske medikamenter hidtil vist sig at frembringe alvorlige bivirkninger 20 i retning af maveblødning og fremkaldelse af mavesår, når de indgives oralt til dyr inden for det effektive doseringsinterval. Det må derfor regnes for overraskende, når det med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser nu har vist sig, at disse indebæ-25 rer den særlige fordel at frembyde ekstremt lav forekomst af irritation i maven, når de indgives inden for det interval, som er effektivt til at nedbringe eller formindske inflammation, sammenlignet med indomethacin (1-(4-chlorbenzoyl)--5-methosy-2-methylindol-3-eddikesyre) og de i USA-patent-30 skrift nr. 4.045.576 beskrevne noget mindre irriterende 2-ami- no-3-benzoylphenyleddikesyrer.

I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse en analogifre.mgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-amino-3-benzoylphenylacetamider med den almene 35 formel

O

DK 154136 B

2

O

CH0-C-NH0 oc ™ 5 J-- T NH0 c=o hvori Y er hydrogen eller halogen, og n er et helt tal fra 1 til 3 inklusive.

10 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil lede hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) har værdifulde farmakologiske egenskaber og kan ved indgivelse internt i effektiv mængde lindre eller formindske inflammation, lindre smerte i dyr, som lider deraf, inhibere blod-15 pladeaggregering og bekæmpe temperaturforøgelse i levende dyrs legemer, samtidig med, at de udviser minimale bivirkninger sammenlignet med visse andre stærke, antiinflamma-toriske midler. Som illustration af den antiinflammatoriske aktivitet, der opnås samtidig med minimale bivirkninger, kan 20 henføres til den ifølge nedenstående eksempel 3 fremstillede forbindelse, nemlig 2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacet-amid, der har vist sig at frembyde nogenlunde samme kraft eller styrke som indomethacin, men kun at fremkalde ca.

1/100 så meget irritation i maven som indomethacin.

25

Den maveirriterende virkning er bestemt ved en modifikation af den af Tsukada m.fl. i Arzneim.Forsch. 28, 428--438 (1978) beskrevne metode. Der anvendes hanrotter, der vejer mellem 200 og 350 g. Doserne er udtrykt som fri syre eller fri base. Efter aflivning af rotterne undersøges deres 30 maver for ulcera. Resultaterne er anført i tabel I under anvendelse af følgende værdiskala: 35 3

O

DK 154136 B

Værdital Beskrivelse 0 Ingen læsioner 1 Få (1-3) små ulcera med diameter < 3 mm 5 2 Mange små ulcera 3 Få (2-3) store ulcera med diameter > 3 mm eller længde > 4-5 mm · 4 Mange store ulcera 10

Af resultaterne i tabel I fremgår det, at forbindelse B kun er ca. 0,16 gange så maveirriterende som indomethacin, og at forbindelse D er omtrent lige så irriterende som B, medens forbindelse A kun er ca. 1/10 så irriterende som den 15 tilsvarende ethylester, forbindelse C.

20 25 30 35 4

DK 154136 B

TABEL I

Gastrisk irritation

Toksisk virkning

Dosis Sum af (95% pålidelig-

Forbindelse (mg/kg) N værdi tal Værdi hedsniveau)

Kontrol 0 8 0/8 0 0

Indomethacin 1,0 8 2/8 0,38 ± 0,74 1,0 3.0 8 1/8 0,25 ± 0,71 6.0 8 7/8 1,38 ±0,74 9.0 8 7/8 1,88 ±0,84

Forb. B 15,0 8 2/8 0,63 ± 1,41 0,16 45,0 8 1/8 0,13 ± 0,35 (omtrentligt) 135.0 8 3/8 0,50 ± 0,76

Kontrol 0 8 0/8 0 0

Indomethacin 1,0 8 1/8 0,13 ± 0,35 1,0 3.0 8 5/8 1,00 ± 0,93 6.0 8 5/8 0,88 i 0,84 9.0 8 6/8 1,50 ± 1,20

Forb. D 3,0 8 4/8 0,63 ± 0,74 0,93 9.0 8 7/8 1,15 ± 0,71 (0,47 - 2,41) 27.0 8 8/8 2,50 ± 1,07

Kontrol 0 7 0/7 0 0

Forb. A 6,0 7 0/7 0 1,0 15.0 7 1/7 0,14 ± 0,38 45.0 7 3/7 1,14 ± 1,68 135,0 7 7/7 3,57 ± 0,79

Forb. C 1,0 70/7 0 9,99 3.0 7 4/7 1,29 ± 1,25 (6,37 - 16,11) 6.0 7 6/7 1,71 ± 1,11 9.0 7 7/7 3,14 ± 0,90

Forbindelse A: 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid Forbindelse B: 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetamid Forbindelse C: Ethyl-2-amino-3-benzoylphenylacetat Forbindelse D: Natrium-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetat

DK 154136 B

s

Endvidere har forbindelsen ifølge eksempel 1, 2-amino--3-benzoyl-phenylacetamid vist sig at være ca. 8 gange mere effektiv som anti-inflammatorisk middel end det tilsvarende 4-amino-3-benzoyl-phenylacetamid, medens den samtidig kun 5 udviser 1/10 så meget irritation af maven som den tilsvarende fra USA-patentskrift nr. 4.045.576 kendte forbindelse, ethyl--2-amino-3-benzoylphenylacetat.

Den antiinflammatoriske aktivitet er demonstreret på laboratoriedyr under anvendelse af modifikation af udtrædning 10 eller udsivning i lungehindevæv af Evans blå farvestof i carrageen således som beskrevet af L.F. Sancilio i J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, side 199-204 (1969).

Forsøgsresultaterne fremgår af den nedenstående tabel II: 6

DK 154136 B

TABEL II

Udsivning i lungehindevæv

Dosis Lungevaske

Forbindelse (mg/kg) N (ml ± SD) Styrke

Kontrol 0 6 5,82 ± 0,35 0

Indomethacin 0,16 5 5,84 ± 0,73 1,0 0,80 6 5,33 ± 0,53 4.0 6 3,97 ± 0,38

Forb. B 0,8 6 5,12 ± 0,50 0,79 4.0 6 4,25 ± 0,53 (0,41 - 1,82) 20.0 6 3,60 ± 0,30

Kontrol 0 6 7,7 ± 0,53 0

Phenylbutazon 4,0 6 7,2 ± 0,77 1,0 20.0 6 6,7 + 0,60 100.0 6 5,1 ± 0,43

Forb. D 0,16 6 6,5 ± 0,40 94,5 0,80 6 5,5 ± 0,49 (49,7 - 209,9) 4.0 6 4,7 ± 0,42

Kontrol 0 6 6,9 + 0,22 0

Phenylbutazon 10,0 6 6,5 + 0,49 1 31,6 6 4,9 ± 0,30 100.0 6 3,5 ± 0,17

Indomethacin 0,31 6 6,5 ± 0,44 26,9 1.00 6 5,3 ± 0,35 (15,3 - 43,5) 3,16 6 4,6 + 0,30

Forbindelse B: 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetamid Forbindelse D: Natrium'2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetat

O

7

DK 154136 B

Forbindelserne med formlen (I) viser sig at inhi-bere blodpladeaggregering ved den af Born i Journal of Physiology 162, side 67-68 (1962) og Evans m.fl. i Journal of Expt. Med 128 side 877-894 (1968) beskrevne 5 prøvemetode. De afprøvede medikamenter indgives til rotter, og efter 2 timer tappes blod fra rotterne, og der opnås plade-rig plasma. Collagen sættes til den pladerige plasma til fremkaldelse af pladeaggregering, og der foretages sammenligninger mellen en ubehandlet kontrol og prøver opnået fra de me-10 dicinbehandlede dyr.

Forbindelserne med formlen (I) virker også som an-algetika således som bestemt ved Bradykinin analgesiprøve-metoden ifølge Dickerson m.fl. i Life Sci. bind 4, side 2063-2069 (1965) således som modificeret af Sancilio og 15 Cheung i Fed. Proc. 35, side 774 (1976).

Forbindelsernes antipyretiske aktivitet demonstreres ved sænkningen af febrilresponset i hypertermiske dyr uden indvirkning på rektaltemperaturen hos normotermiske dyr. Hy-pertermisk respons frembragt ved subcutan injektion af øl-20 gær hos rotter overvindes ved oral indgivelse af kun så lidt som 4-8 mg/kg af forbindelserne med formlen (I), og ingen signifikant ændring i rektaltemperaturen hos normotermiske rotter konstateres.

I overensstemmelse hermed tjener de ved fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser specielt til behandling af levende dyr og især pattedyr ved indgivelse af medikamenter med indhold af disse aktive forbindelser med.det formål at lindre betændelsestilstand og smerte, at inhibere blodpladeaggregering og at behandle fe-30 ber med et minimum af uønskelige bivirkninger i mave-tarm-området.

Udtrykket "halogen" således som her benyttet indbefatter fluor, chlor, brom og iod, fortrinsvis fluor, chlor og brom.

35 Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved frem gangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at et 2-amino-3-benzoyl-a-(alkyl- eller phenylthio)-phenyl-acetamid med formlen 8

O

DK 154136 B

SR3 I 9

CH.CNIL

s 9^ du c=o ,0 (Y)n

O

hvori n og Y har de ovenfor angivne betydninger, og R er C^_g-alkyl eller phenyl, reduceres.

Til illustration af fremstillingen af forbindelser -i 5 med formlen (I) tjener følgende reaktions skema, hvori oven stående omsætning indgår: [f)l + R3SCH_.CNH_ 1) t-BuOCl

J UH .. 2 , 2 s) Et3K

pn · 2 ir ormel Ij.X

C=0 ^ 7non ^ca -70 C.

forme] IV methylenchloridopløs- |(Y| ning) SR3 Γ I 0 (Y)n ch!:nh2 o 25 0C ^ych2-C-NH2 i NH2 Raney Ni „ J=° (THF) i=0 2

ί^Λΐ formel I- formel I

30 £3 (γ)η , • · ( Y' π 3 hvori Y og n er som ovenfor defineret, og R er C^_g-alkyl 35 eller phenyl.

9

O

DK 154136 B

Fremstillingen af de som mellemprodukt anvendte forbindelser med formlen (II) illustreres mere detaljeret nedenfor. Generelt sagt fremstilles disse mellemprodukter ved først at omsætte en passende 2-aminobenzophenon med 5 tert.butylhypochlorit og et passende thioacetamid i kulden (-60°C til -70°C) efterfulgt af tilsætning af triethylamin.

Mellemprodukterne med formlen (II) reduceres med Raney-nikkel til forbindelser med formlen (I) i opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran og isoleres ved at fjerne op-10 løsningsmidlet og foretage krystallisation.

Fremstilling 1 2»· (2-Propyl thio)ace tamid 15 Til en blanding af 46,7 g (0,5 mol) 2-chloracet- amid i 20Q ml absolut ethylalkohol tilsættes i en langsom strøm en opløsning af 38,1 g (0,5 mol) 2-propanthiol i 100 ml absolut ethylalkohol og 40 g 50%'s vandig natriumhydroxid. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time, 20 hvorefter den filtreres. Filtratet koncentreres under nedsat tryk, remanensen opløses i methylenchlorid, og opløsningen tørres med r magnesiumsulfat. Blandingen filtreres, og filtratet koncentreres igen. Efter henstand krystalliserer den sirupsagtige rest ud. Omkrystallisation fra isopropylether 25 giver 59,0 g (89%) hvide plader, der smelter ved 52-54°C. Analyse: beregnet for C^H^^NOS: C = 45,08%, H = 8,32% N = 10,51% fundet: C = 45,05%, H = 8,32% N * 10,55% 30 35

O

10

DK 154136 B

Fremstilling 2 2-(1-Propyithio)acetamid

Under anvendelse af den under fremstilling 1 an-5 førte metode, men idet man benytter en lige så stor molær mængde 1-propanthiol i stedet for 2-propanthiol, fås 61,2 g (92%) af den i overskriften nævnte forbindelse. De hvide krystaller smelter ved 49,5-51,0°C.

Analyse: beregnet for C^H^^NOS: C = 45,08%, H = 8,32% 10 N = 10,51% fundet: C = 44,97%, H = 8,24% N = 10,40%

Fremstilling 3 15 2-Amino-3-benzoyl-a-(methylthio)phenylacetamid

Til en kold (-70°C) opløsning af 19,7 g (0,10 mol) 2-amino-benzophenon i 300 ml methylenchlorid under nitrogenatmosfære tilsættes en opløsning af 11,5 g (0,10 mol) 95%'s 20 tert.butylhypochlorit i 30 ml methylenchlorid, der 10 minutter efter følges af en opløsning af 10,5 g (0,1 mol) methyl-thioacetamid i 300 ml tetrahydrofuran. Temperaturen holdes ved eller under -55°C i løbet af disse tilsætninger. Efter yderligere 1 time ved -60°C tillades blandingen at opvarme 25 til stuetemperatur, og bundfaldet indsamles ved filtrering.

Bundfaldet opslæmmes i 200 ml methylenchlorid, og der tilsættes 11 g (0,11 mol) triethylamin. Blandingen omrøres i 5 minutter. Opløsningen vaskes to gange med 100 ml vand, og den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og kon-30 centreres under nedsat tryk. Remanensen vaskes med diethyl-ether og tørres, hvilket giver 13,0 g (43%) af et lysegult pulver med smeltepunkt 153-155°C.

Analyse: beregnet for ^ = ®3,98%, H = 5,37% N = 9,33% 35 fundet: C = 63,64%, H = 5,39% N = 9,25% 11

DK 154136 B

o

Fremstilling 4 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-g-(phenylthio)phenylacetamid

Til en kold (-70°C) opløsning af 34,6 g (0,15 mol) 5 2-“amino-4'-chlorbenzophenon i 500 ml methylenchlorid tilsættes 17,3 g (0,15 mol) 95%'s tert.butylhypochlorit, der 10 minutter efter følges af tilsætning af en opløsning af 25,0 g (0,15 mol) phenylthioacetamid i 400 ml fcetrahydro-furan, der tilsættes i løbet af et tidsrum på 20 minutter.

10 Temperaturen holdes ved -64°C eller derunder i løbet af disse tilsætninger. Efter 2 timer tilsættes 20 g (0,2 mol) triethylamin og blandingen tillades at opvarme til stuetemperatur. Blandingen koncentreres, og remanensen opdeles mellem vand og methylenchlorid. Materiale som er uopløseligt 15 i nogen af disse to faser, indsamles ved filtrering, vaskes med 20%'s vandig ethanolopløsning og tørres, hvilket giver 36 g (61%) af et lysegult pulver med smeltepunkt 189-191°C. Analyse: beregnet for C2iHi7N2°2SC1: C = 63'55^ H ~ 4/32% N = 7,06% 20 fundet: C = 63,73%, H = 4,3¾ N = 7,16%

Fremstilling .5 25 2-Amino-3-benzoyl-a-(phenylthio)phenylacetamid

Til en kold (-70°C) opløsning af 68,75 g (0,349 mol) 2-amindbenzophenon i 1,5 ml methylenchlorid under nitrogenatmosfære tilsættes 39,1 g (0,360 mol) 30 tert.butylhypochlorit i 100 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 10 minutter tilsættes en opløsning af 59,1 g (0,354 mol) a-(phenylthio)acetamid i 1,5 liter tetrahydro-furan. Blandingen omrøres i 1,25 timer ved -65°C, 37,5 g (0,371 mol) triethylamin tilsættes, og opløsningen tillades 35 at opvarme til stuetemperatur. Reaktionsblandingen ekstra-heres med flere portioner vand, og det organiske lag tørres 12

O

DK 154136 B

med vandfrit natriumsulfat. Udbytte 57% af det teoretiske. Omkrystalliseret fra methylenchlorid/diethylether/hexan smelter forbindelsen ved 153-154°C.

Analyse: beregnet for C = ^9,59%, H = 5,01% 5 N = 7,73% fundet: C = 69,33%, H = 5,00% N = 7,76% 10 Fremstilling 6 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-α-(n-propylthio)phenylacetamid

En opløsning af 21,5 g (0,1 mol) 4'-fluor^-amino-benzophenon i 400 ml methylenchlorid afkøles til -70°C, 15 og der tilsættes 11,5 g (0,1 mol) 95%'s tert.butylhypo- chlorit over et tidsrum på 15 minutter, idet temperaturen holdes under -66°C. Til denne opløsning tilsættes en opløsning af 13,3 g 2-n-propylthioacetamid i 50 ml methylenchlorid over et tidsrum på 10 minutter. Opløsningen omrøres 20 il time ved -65 til -70°C, hvorefter den tillades at opvarme til 0°C, på hvilket tidspunkt der tilsættes 10,2 g (0,1 mol) triethylamin. Opløsningen omrøres i 10 minutter og vaskes derefter med ether. Den organiske opløsning tørres med magnesiumsulfat. Efter koncentrering under nedsat 25 tryk krystalliserer remanensen ud fra isopropylalkohol og tørres, hvilket giver 19,5 g (56%) gule krystaller, der smelter ved 140-142°C.

Analyse: beregnet for c;l3Hi9N2°2^F: C = 62,41%, H = 5,53% N = 8,09% 30 fundet: C = 62,34%, H = 5,58% N = 8,04% 35

O

13

DK 154136 B

Fremstilling 7 På samme måde som anført ovenfor under fremstilling 4 fremstilles 2-amino-3~(2-fluorbenzoyl)-a-(phenylthio)phenylacetamid, 5 2-amino-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-a-(phenylthio)phenylacetamid og ' 2-amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-a-(phenylthio)phenylacetamid, ud fra phenylthioacetamid, tert.butylhypochlorit og 2-amino-2!' -fluorbenzophenon, 10 2-amino-2',4'-dichlorbenzophenon og 2-amino-2',4'-difluorbenzophenon.

Fremstilling 8 2-Amino-3-(2,4-dichlorbenzovl)-g-(propvlthio)phenylacetamid 15 Til en til -70°C afkølet blanding af 13,3 g (0,05 mol) 2-amino-2',4'-dichlorbenzophenon, 6,7 g (0,05 mol) 2--(1-propylthio)acetamid og 300 ml methylenchlorid dryppes i løbet af 40 minutter 5,8 g (0,05 mol) 95%'s tert.butylhypochlorit. Blandingen holdes i yderligere 2 timer ved -70°C, 20 og derpå tildryppes 5,1 g (0,05 mol) triethylamin. Blandingen får lov at varme op til stuetemperatur og vaskes med vand.

Det organiske lag inddampes til en gul, krystallinsk remanens. Remanensen vaskes med isopropylether og omkrystalliseres fra isopropylalkohol, hvilket giver 12,8 g (65%) 25 gult pulver med smeltepunkt 195,0-197,5’C.

Analyse: beregnet for C18H18N202SC12: C = 54,41%, H = 4,57% N = 7,05% fundet: C = 54,33%, H = 4,56% N = 7,11% 30

Fremstilling 9 2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-α-(propvlthio)phenylacetamid

Ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8 omsættes 16,1 g (0,075 mol) 2-amino-2'-fluorbenzophenon, 0,075 mol 2-(l-35 -propylthio)acetamid og 10,0 g (0,075 mol) 95%'s tert.butylhypochlorit i methylenchlorid. Der tilsættes 8,0 g (0,08

O

14

DK 154136 B

mol) triethylamin, og blandingen vaskes og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra isopropylalkohol, hvilket giver 10,6 g (41%) gult fast stof med smeltepunkt 157-159°C.

Analyse beregnet for C^gH^g^C^SF: C = 62,41%, H = 5,53% 5 N = 8,09% fundet C = 62,62%, H = 5,53% N = 8,19% 10 Eksempel 1 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid

Til en omrørt opløsning af 9,7 g (0,032 mol) 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-phenylacetamid i 100 ml 15 tetrahydrofuran tilsættes 80 g våd Raney-nikkel (vask et tre gange med vand og tre gange med tetrahydrofuran).

Efter 10 minutter filtreres blandingen for at fjerne Raney-nikkel, og filtratet koncentreres under vakuum. Remanensen krystalliseres fra isopropylalkohol, hvilket gi-20 ver 6,0 g (73%) gule nåle med et smeltepunkt 178,5--180,0°C.

Analyse: beregnet for ci5Hi4N2°2: C = 70'85%' H = 5/55¾ N = ll,o2% fundet: C = 70,53%, H = 5,53% 25 N = 11,04%

Eksempel 2 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetamid 30 Til en omrørt opløsning af 28,5 g (0,077 mol) 2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)-a-(phenylthio)phenylacetamid i 1 liter tetrahydrofuran tilsættes 230 g våd Raney--nikkel ( vasket tre gange med vand og tre gange med tetrahydrofuran) . Efter 15 minutter filtreres blandingen, 35 og filtratet koncentreres under nedsat tryk, hvilket 15

O

DK 154136 B

giver 17,4 g (84%) gult, krystallinsk, fast stof. Omkrystallisation fra isopropylalkohol efterfulgt af om-krystallisation to gange fra absolut ethanol giver gule nåle med et smeltepunkt 212-215°C.

5 Analyse: beregnet for C^,-H ^C^Cl: C = 62,40%, H = 4,54% N = 9,70% fundet: C = 62,76%, H = 4,58% N = 9,83% 10 Eksempel 3 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid

En opløsning af 24,2 g (0,07 mol) 2-amino-3-(4--fluorbenzoyl)-a-(n-propylthio)phenylacetamid i 300 ml 15 tetrahydrofuran behandles med 250 g våd Raney-nikkel (vasket tre gange med vand og tre gange med tetrahydrofuran) . Blandingen omrøres i 1 time og filtreres så.

Filtratet koncentreres under vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra 95%'s ethylalkohol, hvilket giver 20 14,8 g (78%) gule nåle, der smelter ved 184-186°C.

Analyse: beregnet for ci5Hi3W2°2E': C = 66,17%, H = 4,81% N = 10,29% fundet: C = 66,32%, H = 4,81% • N = 10,48% 25

Eksempel 4

Amino—3— (2,4-dichlorbenzovl) phenylacetamid

En opslæmning af 8,0 g (0,02 mol) 2-amino-3-(2,4-30 -dichlorbenzoyl)-a-(propylthio) phenylacetamid i 300 ml tetra hydrofuran behandles med 60 g vådt Raney-nikkel (vasket med vand og titreret til konstant pH 7 med eddikesyre, vasket 35 16

O

DK 154136 B

med vand igen og derpå vasket derpå 3 gange med tetrahydro-furan) i 20 minutter. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes til en gul, krystallinsk remanens. Remanensen tritureres med varm isopropylether, og det faste stof opsam-5 les og tørres, hvilket giver 5,8 g (89%) gult pulver med smeltepunkt 219-220,5°C.

Analyse beregnet for ; C = 55,75%, H = 3,74%, N = 8,67% fundet C = 55,90%, H = 3,79% 10 N = 8,72%

Eksempel 5 2-Amino-3-(2-fluorbenzovl)phenvlacetamid

Ved anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 4 be-15 handles 8,0 g (0,023 mol) 2-amino-3-(2-fluorbenzoyl)-a-(propyl thio)phenylacetamid med 65 g vådt Raney-nikkel i 150 ml tetrahydrofuran. Efter filtrering og inddampning af filtratet omkrystalliseres remanensen fra isopropylether, hvilket giver 4,6 g (73%) gule krystaller med smeltepunkt 199,0 til 20 2 0 0,0"C.

Analyse beregnet for C = 66,17%, H = 4,81% N = 10,29% fundet C = 66,16%, H = 4,81% N = 10,42% 25 30 35

O

17

DK 154136 B

Præparatfremstilling og indgivelse.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte aktive forbindelser tilberedes i for-5 skellige præparatformer. Effektive mængder af en hvilken som helst af de ovenfor anførte farmakologisk aktive forbindelser kan indgives til levende dyr på en hvilken som helst af en række forskellige måder, f^eks. oral såsom i form af .kapsler eller tabletter, parenteralt såsom i 10 form af sterile opløsninger eller suspensioner og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. Ved tilberedning af sådanne midler inkorporeres en ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse som aktiv bestanddel i en hensigtsmæssig bærer, der til illu-15 stration kan være en farmaceutisk bærer. Hensigtsmæssige farmaceutiske bærere, der kan anvendes ved opbygningen af sådanne præparater, indbefatter stivelse, gelatine, glucose, magnesiumcarbonat, lactose, malt og lignende. Flydende midler kan også benyttes ved fremstillingen af sådanne 20 præparatformer med indhold af aktiv forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og hensigtsmæssige flydende farmaceutiske bærere indbefatter f.eks. ethyl-alkohol, propylenglycol, glycerol, glucosesirup og lignende.

De farmakologisk aktive forbindelser kan med fordel 25 benyttes i enhedsdosisform indeholdende fra 0,1 til 250 mg eller endog mere af den aktive forbindelse, hvilket afhænger af dyrets størrelse. Hvis der f.eks. er tale om et stort dyr såsom en hest, kan det være nødvendigt med tabletter indeholdende 5QO-1QOQ mg aktiv bestanddel. Enhedsdosen kan ind-30 gives et hensigtsmæssigt antal gange dagligt, således at den daglige dosering kan variere fra 0,3 til 450 mg. Det ser ud til„ at 5-25 mg er optimalt pr. enhedsdosis.

Deb er kun nødvendigt, at den aktive bestanddel udgør en effektiv mængde, dvs. en sådan, at der fås en hen-35 sigtsmæssig effektiv dosering i overensstemmelse med den anvendte doseringsform. De nøjagtige individuelle doser såvel som de daglige doseringer vil naturligvis bestemmes i henhold til standardmedicinske principper under vej- 18

O

DK 154136 B

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser til brug som aktive midler kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler eller med puffere, an-tacider eller lignende til indgivelse i hensigtsmæssig form, 5 og andelen af aktiv bestanddel i sådanne midler kan varieres bredt.

Følgende eksempler tjener til illustration af de forskellige præparatformer, hvori de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hensigtsmæssigt kan 10 indgå.

1. Kapsler

Der fremstilles kapsler indeholdende henholdsvis 5 mg, 25 mg og 50 mg aktiv bestanddel pr. kapsel. Med de højere mængder aktiv bestanddel, kan der foretages ju-15 steringer af mængden af aktivt stof ved regulering af lactosemængden.

Typisk blanding til Pr. kapsel kapsler___ mg_

Aktiv ingredient 5,0 20

Lactose 296,7

Stivelse 129,0

Magnesiumstearat 4,3

Totalt 435,0 mg 25

Yderligere kapselpræparater indeholder fortrinsvis en højere dosering af aktiv bestanddel og er som følger:

Ingredienter Pr. kapsel _ mg_ 30 Aktivt stof 25,0

Lactose 306,5

Stivelse 99,2

Magnesiumstearat 4,3

Totalt 435,0 mg 35

DK 154136 B

O

19 I hvert enkelt tilfælde foretages ensartet sammenblanding af det udvalgte aktive stof med lactose, stivelse og magnesiumstearat, hvorpå blandingen fyldes på kapsel.

2» Tabletter 5 Et typisk præparat til en tablet indeholdende 5 mg aktivt stof pr. tablet er som følger. Præparatet kan anvendes ved andre styrker med hensyn til aktivt stof ved at indstille vægten af dicalciumphosphat i overensstemmelse hermed.

10 Pr· tablet, mg (1) Aktivt stof 5,0 (2) Majsstivelse 13,6 (3) Majsstivelse (pasta) 3,4 (4) Lactose 79,2 15 (5) Dicalciumphosphat 68,0 (6) Calciumstearat _0,9 170,1 mg

Komponenterne 1, 2, 4 og 5 blandes ensartet.

20 Komponent nr. 3 tilberedes som en 10%'s pasta i vand.

Blandingen granuleres med stivelsespastaen, og den våde masse sendes gennem en sigte med maskevidde 8 mesh (US-sigteserie). Det våde granulat tørres og sigtes gennem en sigtemaskevidde 12 mesh (US-sigteserie).

25 De tørrede granuler med calciumstearatet og presses til tabletter, 3, Injicerbare 2%'s sterile opløsninger.

3

Pr. cm 3Q Aktivt stof 20 mg

Konserveringsmiddel, f.eks. chlorbutanol 0,5 % vægt/volumen

Vand til injektion 35 0 20

DK 154136 B

Opløsningen fremstilles, klares ved filtrering og fyldes på hætteglas, som forsegles og autoklaveres.

5 10 15 20 25 30 35

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino--3-benzoylphenylacetamider med den almene formel 5 0 II ^ jCH-j-C-NEL· NH„ 1 2 (I) 10 c=o 15 hvori Y er hydrogen eller halogen, og n er 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at et 2-amino-3-benzoyl-a-(alkyl- eller phenylthio)phenylacetamid med den almene formel SR3 20 i I 9 CHCNH, vC I 'W-i C=0 2 25 ^ (ll) ,Y)n 30 hvori n og Y har de ovenfor angivne betydninger, og R er C^g-alkyl eller phenyl, reduceres.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at der fremstilles 2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacet- amid. O DK 154136 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-amino-3-(4-fluorbenzoyl)phenylacet-amid.

5 10 15 20 25 30 35