CZ295618B6 - Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295618B6 CZ295618B6 CZ19993111A CZ311199A CZ295618B6 CZ 295618 B6 CZ295618 B6 CZ 295618B6 CZ 19993111 A CZ19993111 A CZ 19993111A CZ 311199 A CZ311199 A CZ 311199A CZ 295618 B6 CZ295618 B6 CZ 295618B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrazine
- trichlorophenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 162
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 2,3,5-trichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- NNXUYJFHOVCRSM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl NNXUYJFHOVCRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 2
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Proteins 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 10
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- UTJAINMFLNITNP-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl UTJAINMFLNITNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OPBCCRZCYTUJMS-UHFFFAOYSA-N (2,3,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl OPBCCRZCYTUJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1Br BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- RHPZDWZDFQMHEY-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl RHPZDWZDFQMHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEHYTQGRBOBLAM-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-5-bromopyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CN=C(Br)C(N)=N1 IEHYTQGRBOBLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USKQEAQRRNUXAR-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,5-dichlorophenyl)pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl USKQEAQRRNUXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- COGWHXCGIHDGSY-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl COGWHXCGIHDGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQGJBSYKOSGFBB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CQGJBSYKOSGFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSEPDGPTLWOMDF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl HSEPDGPTLWOMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPYGEVVJSGWLW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(N)C(C)=NC(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)=C1N ZQPYGEVVJSGWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRVPQFAORCSDMH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C(Cl)=N1 CRVPQFAORCSDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXIVDCNXCRALRM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl TXIVDCNXCRALRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- GTPPBOVRISNFPC-UHFFFAOYSA-N [3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]methanol Chemical compound N1=C(CO)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl GTPPBOVRISNFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZAXOGPGZVNOCU-UHFFFAOYSA-N n-[6-(cyclopropanecarbonylamino)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=2C(=NC(NC(=O)C3CC3)=CN=2)NC(=O)C2CC2)=C1 ZZAXOGPGZVNOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLGTZSMUAOZNBN-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JLGTZSMUAOZNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXIHYXUXPIFBLV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(N)=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C=1NC(=O)C1CC1 YXIHYXUXPIFBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRXIOADGVGKLEG-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl IRXIOADGVGKLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXFFCHPHWHNEOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=NC=1NC(=O)C1CC1 UXFFCHPHWHNEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOIGJFAVHOCDDW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Br)=C1 WOIGJFAVHOCDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1Cl HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=O)=C1 DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICYIOZICRJJCPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[cyano-(2,3,5-trichlorophenyl)methyl]amino]ethanimidamide;hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)CNC(C#N)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ICYIOZICRJJCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyrazine Chemical compound NC1=CN=CC(Cl)=N1 JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTPADCOGQUOGHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Br DTPADCOGQUOGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACSOXWFJOAKCM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[6-(2-methylpropanoylamino)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(NC(=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl YACSOXWFJOAKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILXTOKHVYCLGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)-6-n,6-n-dimethylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N(C)C)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl AILXTOKHVYCLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOZHLJAOQPMVIN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(Br)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl FOZHLJAOQPMVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMBERWXUOPUEE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C(N)=N1 HAMBERWXUOPUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMQORHKQJNAM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=N1 WROMQORHKQJNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- QLKZSNAKEBRHIY-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(NC(C)=O)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QLKZSNAKEBRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUDGVBVQHLBIJR-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(NC(=O)C)=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C=1NC(=O)C1CC1 ZUDGVBVQHLBIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMOJGOPWSCNHJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1Cl BPMOJGOPWSCNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFHHGXDLUSTKX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide Chemical compound NCC(N)=N SVFHHGXDLUSTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCZNGZFOVAAED-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCC(N)=N SLCZNGZFOVAAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXVQBCRONSPDC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 OVXVQBCRONSPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CN=CC=N1 LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBRSPPQWHHZQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QCBRSPPQWHHZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZHVRAJDAZQHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QUZHVRAJDAZQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1Cl AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRHXJKFAWYADY-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ICRHXJKFAWYADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCZRXLGHCTLPH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-2-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JTCZRXLGHCTLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBSCZFHVBURRW-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-3-naphthalen-1-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N(C)C)=CN=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RGBSCZFHVBURRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M sodium propane-1,2,3-triol benzoate Chemical compound [Na+].OCC(O)CO.[O-]C(=O)c1ccccc1 SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Sloučenina vzorce (I), kde R.sup.1.n. je zvoleno ze skupiny obsahující fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu; R.sup.2.n. je zvoleno ze skupiny -NH.sub.2.n. a -NHC(=O)R.sup.a.n.; R.sup.3.n. je zvoleno ze skupiny -NR.sup.b.n.R.sup.c.n., -NHC(=O)R.sup.a.n. a atom vodíku; R.sup.4.n. je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -C.sub.1-4.n.alkyl, -C.sub.1-4.n.alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH.sub.2.n.OH, -CH.sub.2.n.OR.sup.d.n. a -CH.sub.2.n.S(O).sub.x.n.R.sup.d.n.; kde R.sup.a.n. znamená C.sub.1-4.n.alkyl nebo C.sub.3-7.n.cykloalkyl, a R.sup.b.n. a R.sup.c.n., které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a C.sub.1-4.n.alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 6-členný heterocykl obsahující atom dusíku, přičemž tento heterocykl může být dále substituován jednou nebo více skupinami C.sub.1-4.n.alkyl; R.sup.d.n. je zvoleno ze skupiny C.sub.1-4.n.alkyl nebo C.sub.1-4.n.alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu; x je celé číslo nula, jedna nebo dva; a její farmaceuticky přijatelné deriváty; s podmínkou, že R.sup.1.n. neznamená skupinu, kde R.sup.2.n. znamená -NH.sub.2.n. a obě skupiny R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou atom vodíku a farmaceutický prostředek s jejím obsahem pro léčení poruch centrální nervové soustavy.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká třídy pyrazinových sloučenin, které jsou využitelné při léčení onemocnění a poruch centrální nervové soustavy (CNS) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití při léčení uvedených poruch a způsobů jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa celá řada pyrazinových derivátů. Například v časopise Synthesis (1987), (10), 914- 915, se popisují fenylpyrazinové deriváty včetně mj. 3-(4-chlorfenyl)pyrazinaminu. V tomto dokumentu se však nepopisuje žádná farmaceutická využitelnost.
Předkládaný vynález se týká řady pyrazinových derivátů, které jsou blokátory sodíkových kanálů. Tyto sloučeniny mají zvláště dobré protikřečové účinky a jako takové mohou být použity při léčení poruch centrální nervové soustavy, jako je epilepsie.
Podstata vynálezu
Vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce I
0), kde
R1 je zvoleno ze skupiny fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;
R2 je zvoleno ze skupiny -NH2 a -NHC(=O)Ra;
R3 je zvoleno ze skupiny -NRbRc, -NHC(=O) Ra a vodík;
R4 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Ci_4 alkyl (s výhodou methyl), -Cj_4 alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, -CH2ORd a-CH2S(O)xRd;
kde
Ra znamená alkyl nebo C3_7 cykloalkyl a
Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci_4 alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6-členný heterocykl obsahující atom dusíku, kde uvedený heterocykl může být dále substituován jednou nebo více skupinami Ci^ alkyl;
Rd je zvoleno ze skupiny alkyl nebo Ci_4 alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;
-1 CZ 295618 B6 x je celé číslo nula, jedna nebo dvě;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty; s podmínkou, že skupina R1 neznamená;
kde R2 je -NH2, a obě skupiny R3 a R4 jsou atom vodíku.
Pod farmaceuticky přijatelným derivátem se rozumí jakákoli farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát sloučenin vzorce I, nebo jakákoli jiná sloučenina, která je schopna a po podání příjemci poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit nebo zbytek (např. prekurzor). Odkazy na sloučeniny vzorce I mohou tedy zahrnovat sloučeninu vzorce I a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
Vhodné prekurzory jsou v oboru dobře známy a patří sem N-acylové deriváty, například na jakémkoli z atomů dusíku ve sloučeninách vzorce I, například jednoduché acylové deriváty jako je acetyl, propionyl apod. nebo skupiny jako je R-O-CH2-atom dusíku nebo R-O-C(O)-atom dusíku.
Jak se zde používá, termín atom halogenu označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín Cj_4 alkyl, jak se zde používá, znamená alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a zvláště skupiny methyl a izopropyl.
Termín C3_7 cykloalkyl označuje skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zvláště cyklopropyl.
Termín heterocykl, používaný v předkládané přihlášce, označuje 6-členné heterocykly obsahující alespoň jeden atom dusíku jako heteroatom, a s výhodou dva atomy dusíku jako heteroatomy. Zvláště vhodný heterocykl je piperazinyl.
R1 se vhodně volí ze skupiny nesubstituovaný nafityl a fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Skupina R1 znamená zvláště fenyl substituovaný více než jedním atomem halogenu, jako je di- nebo tri- halogenovaný fenyl. halogenovaným substituentem ve skupině R1 je s výhodou chlor. Skupina R1 je vhodně zvolena ze skupiny 2,3,5-trichlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl,
2,5-dichlorfenyl, 1-naftyl a 2-naftyl. Skupina R1 je s výhodou 2,3,5-trichlorfenyl.
Skupina R2 je vhodně zvolena ze skupiny-NH2, izopropylkarbonylamino a cyklopropylkarbonylamino; R2je s výhodou -NH2.
Skupina R3 je vhodně zvolena ze skupiny atom vodíku, -NH2, dimethylamino, 4—methyl-1-piperazinyl, acetamido, izopropylkarbonylamino, cyklopropylkarbonylamino. R3 je s výhodou-NH2.
Skupina R4 je vhodně ze skupiny atom vodíku, -CN, -CH2OH nebo methyl. R4 je s výhodou -CH2OH nebo výhodněji atom vodíku.
Výhodněji jsou skupiny R2 a R3 obě -NH2.
Do výhodné třídy sloučenin vzorce I patří látky, kde R1, R2 a R3 jsou jak definováno výše a R4 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Ci^ alkyl (s výhodou methyl) a -Ci^ alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.
-2CZ 295618 B6
Výhodnou sloučeninou vzorce I je látka, ve které
R1 je 2,3,5-trichlorfenyl; R2 je -NH2; R3 je -NH2; a R4 je atom vodíku.
Podle zvláštního provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce la
(la), kde
Hal znamená atom halogenu zvolený ze skupiny fluor, chlor, brom a jod;
n je 2 nebo 3;
R2 je zvoleno ze skupiny -NH2 a -NHC(=O)Ra;
R3 je zvoleno ze skupiny -NRbRc, -NHC(=O) Ra a atom vodíku;
R4 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Cim alkyl (s výhodou methyl), -Cw alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, CH2ORb a-CH2S(O)xRd;
kde
Ra znamená Cm alkyl nebo C3_7 cykloalkyl, a
Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a C^ alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6-členný heterocykl s obsahem dusíku, který může být dále substituován jednou nebo více skupinami Cim alkyl;
Rd je zvoleno ze skupiny Cim alkyl nebo Ci_4 alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;
x znamená celé číslo nula, jedna nebo dvě;
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Je zřejmé, že skupiny R2, R3 a R4, definované výše pro vzorec la, jsou v podstatě stejné jak bylo popsáno pro vzorec I.
Ve vzorci laje zvláště vhodné, jestliže obě skupiny R2 a R3 znamenají -NH2. Skupina R4 vhodně znamená -CN, methyl nebo lépe skupinu -CH2OH nebo ještě lépe atom vodíku.
Skupina Hal ve vzorci la znamená vhodně chlor, nje vhodně 3, a získaná trojnásobná substituce potom vytvoří sloučeninu následujícího vzorce lb
-3CZ 295618 B6
(lb)z kde R2, R3 a R4 jsou v podstatě jak definováno výše pro vzorec Ia;
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou
2.6- diamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin,
2.6- diamino-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin,
2.6- diamino-3-(l-naftyl)pyrazin,
2,6-diamino-3-(2-naftyl)pyrazin,
2-arnino-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, 2-amino-6-dimethylamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin,
2-amino-6-dimethylamino-3-( 1 -naftyl)pyrazin,
2.6- dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
2-amino-6-cyklopropylkarbonylammo-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
2.6- dnzopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazm,
2-amino-6-izopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
2-izopropylkarbonylammo-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
2-cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin,
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazm,
5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Výhodná je dále sloučenina 5-hydroxymethyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
Zvláště výhodná sloučenina podle předkládaného vynálezu je 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyljpyrazin a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
Je třeba rozumět, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace zvláštních a výhodných skupin popsaných výše.
-4CZ 295618 B6
Sloučeniny vzorce I jsou využitelné zvláště jako protikřečové látky. Proto jsou použitelné pro léčení epilepsie. Mohou být použity pro zlepšení stavu pacienta, typicky člověka, trpícího epilepsií. Mohou být použity pro zmírnění příznaků epilepsie u pacienta. „Epilepsie“ má zde označovat následující záchvaty: jednoduché částečné křeče, komplexní částečné křeče, sekundární generalizované křeče, generalizované záchvaty včetně záchvatů nepřítomnosti, myoklonické křeče, klonické křeče, tonické křeče, tonicko-klonické křeče a atonické křeče.
Sloučeniny vzorce I jsou dále použitelné při léčení bipolámí poruchy, známé jinak jako manická deprese. Je možno léčit bipolární poruchu typu I nebo II. Sloučeniny vzorce I mohou být tedy použity pro zlepšení stavu pacienta trpícího bipolámí poruchou. Mohou být použity pro zmírnění příznaků bipolární poruchy u pacienta. Sloučeniny vzorce I mohou být použity také při léčení unipolámí deprese.
Sloučeniny vzorce I jsou použitelné jako analgetika. Proto mohou být použity při léčbě nebo prevenci bolesti. Mohou být použity pro zlepšení stavu pacienta, typicky člověka, trpícího bolestí. Mohou být použity pro zmírnění bolesti u hostitele. Sloučeniny vzorce I mohou být tedy použity jako analgetická premedikace pro léčení akutní bolesti jako je kostemě-svalová bolest, pooperační bolest a bolest při chirurgickém zákroku, chronická bolest jako je chronická zánětlivá bolest (například revmatoidní artritida a osteoartritida), neuropatická bolest (např. postherpetická neuralgie, neuralgie trigeminu a nemoc udržovaná sympatikem a bolest spojená s nádorovým onemocněním a fíbromyalgií. Sloučeniny vzorce I mohou být použity také při léčbě nebo prevenci bolesti spojené s migrénou.
Sloučeniny vzorce I jsou dále použitelné při léčení funkčních poruch tračníku, které zahrnují zažívací potíže nevředového původu, bolest na hrudi nezpůsobená srdečními příčinami a zvláště syndrom dráždivého tračníku. Syndrom dráždivého tračníku je gastrointestinální porucha charakterizovaná přítomností bolesti břicha a změněnými vlastnostmi střeva bez jakéhokoli důkazu onemocnění orgánů. Sloučeniny vzorce I mohou tedy být použity pro zmírnění bolesti spojené se syndromem dráždivého tračníku. Je tak možno zlepšit stav pacienta trpícího syndromem dráždivého tračníku.
Sloučeniny vzorce I mohou být také použitelné při léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, ALS, onemocnění motorických neuronů a Parkinsonova choroba. Sloučeniny vzorce I mohou být také použitelné jako neuroprotektivní látky a při léčbě degenerace nervů po mrtvici, srdečním záchvatu, plicním bypassu, úrazovém poranění mozku, úrazu páteře apod.
Sloučeniny vzorce I jsou také dále použitelné při prevenci nebo snížení závislosti, prevenci nebo snížení tolerance nebo zpětné tolerance k látce indukující závislost. Příklady látek indukujících závislost jsou opiáty (například morfin), látky tlumící CNS (například ethanol), psychostimulační látky (například kokain) a nikotin.
Předkládaný vynález tedy proto dále poskytuje použití sloučeniny vzorce I při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení v podstatě výše popsaných onemocnění. Léčení pacienta trpícího nebo vnímavého k onemocněním v podstatě popsaným výše zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi. Termín „léčení“ jak se podle předkládaného vynálezu používá, označuje léčení vyvinutých poruch stejně jako jejich prevenci.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zvláště při léčení epilepsie a bipolámích poruch, zvláště epilepsie.
Přesné množství sloučeniny vzorce I nebo její soli podávané hostiteli, zvláště pacientovi, kterým je člověk, bude záležet na ošetřujícím lékaři. Použitá dávka však bude záviset na řadě faktorů včetně věku a pohlaví pacienta, přesnému léčenému stavu a jeho vážnosti a cestě podání.
-5CZ 295618 B6
Sloučenina vzorce I a její soli může být podávána v dávce od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den a zvláště 0,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přepočteno na volnou bázi. Rozmezí dávek pro dospělého člověka je obecně od 5 do lOOOmg/den, jako například od 5 do 200mg/den, s výhodou od 10 do 50 mg/den, přepočteno na volnou bázi. I když je možné podávat sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát jako surovou chemickou sloučeninu, je výhodné podávat ji ve formě farmaceutického prostředku. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s jedním nebo více přijatelnými nosiči nebo ředivy a popřípadě dalšími terapeutickými složkami. Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ v tom smyslu, že jsou kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.
Mezi farmaceutické prostředky patří prostředky vhodné pro orální, parenterální (včetně subkutánního, např. injekcí nebo depotní tabletou, intradermálního, intrathekálního, intramuskulámího, například depotního a intravenózního), rektální a místní (včetně dermálního, bukálního a sublingválního) podávání, ačkoliv nej vhodnější způsob podávání může záviset například na stavu a onemocnění příjemce. Prostředky mohou být pohodlně přítomny v jednotkové dávkovači formě a mohou být vyrobeny jakýmkoli v oboru farmacie známým způsobem. Všechny způsoby zahrnují krok uvedení do styku sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou („aktivní složka“) s nosičem, který tvoří jedna nebo více pomocných složek. Obecně se farmaceutické prostředky vyrábějí stejnoměrným a důkladným uvedením do styku aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozemletými pevnými nosiči nebo oběma a potom v případě potřeby tvarováním produktu do požadované formy.
Prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle, tobolky nebo tablety (např. tablety určené ke žvýkání, zvláště pro podávání v pediatrii), vždy s obsahem stanoveného množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo ve formě kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může být také ve formě jako bolus, lektvaru nebo pasta.
Tablety mohou být vyráběny lisováním nebo odléváním do forem, popřípadě spolu s jednou nebo více pomocnými složkami. Lisované tablety mohou být vyráběny stlačováním aktivní složky ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředivem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem, ve vhodném stroji. Odlévané tablety mohou být vyráběny odléváním na vhodném stroji směsi práškové sloučeniny navlhčené inertním kapalným ředivem. Tablety mohou být popřípadě potahovány nebo opatřeny drážkou a mohou být formulovány tak, aby bylo dosaženo pomalého nebo řízeného uvolňování aktivní složky z tablety.
Mezi formulace pro parenterální podávání patří vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpouštědla, které způsobují přivedení prostředku do izotonického stavu s krví uvažovaného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující prostředky a zahušťující prostředky. Tyto prostředky mohou být předkládány v zásobnících na jednu dávku nebo větší počet dávek, například v uzavřených ampulích a lahvičkách, a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Injekční roztoky a suspenze pro přípravu bezprostředně před použitím mohou být vyrobeny ze sterilních prášků, granulí a tablet výše popisovaných typů.
Formulace určené pro rektální podávání mohou být ve formě čípku s obvyklými nosiči jako je kakaové máslo, tuhý tuk nebo polyethylenglykol.
Prostředky pro místní podávání v ústech, například bukálně nebo sublingválně, mohou být například ve formě pastilek obsahujících aktivní složku v ochuceném základu, jako je sacharóza a
-6CZ 295618 B6 akácie nebo tragakant a pastilek obsahujících aktivní složku v základu jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Tyto dlouhodobě působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulámí injekcí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy například formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například ve formě emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi nebo ve formě obtížně rozpustných derivátů, například ve formě obtížně rozpustných solí.
Navíc k výše uvedeným složkám mohou formulace obsahovat další v oboru běžné prostředky podle typu formulace, například prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat ochucující prostředky.
Výhodné formulace v jednotkových dávkách jsou formulace obsahující účinnou denní dávku účinné složky jak byla uvedena výše nebo její vhodnou část. Toto množství může být od 5 do 1000 mg, lépe od 5 do 200 mg (například 5, 25 a 100 mg) a nejvhodněji 10 až 50 mg, přepočteno na volnou bázi.
Jestliže se sloučeniny vzorce I používají v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky, mohou být sloučeniny podávány buď postupně nebo současně jakoukoli vhodnou cestou.
Sloučeniny vzorce I (které také samozřejmě zahrnují sloučeniny vzorce la a lb a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty mohou být připraveny způsoby známými v oboru pro přípravu analogických sloučenin. Sloučeniny vzorce I mohou být vyrobeny zvláště v následujícím textu popsanými způsoby, které jsou dalším hlediskem vynálezu.
V následujících způsobech jsou skupiny R1, R2, R3 a R4, pokud není uvedeno jinak, definovány jak bylo uvedeno výše pro vzorec I.
Podle obecného způsobu (A) je možno vyrobit sloučeninu vzorce I ze sloučeniny vzorce II
(ii) kde Hal (B) znamená atom halogenu, s výhodou chlorid. Skupina Hal(B) může být přeměněna na skupinu -NRbRc reakcí s příslušným aminem v rozpouštědle jako je ethanol.
Sloučenina vzorce II může být vhodně vyrobena ze sloučeniny vzorce III
(HO
-7CZ 295618 B6 reakcí se sloučeninou vzorce (IV) R]B(OH)2- Příklady sloučenin vzorce (IV) RIB(OH)2 zahrnující kyselinu 2,3,5-trichlorbenzenboronovou, kyselinu 2,3-dichlorbenzenboronovou, kyselinu 2,5dichlorbenzenboronovou, kyselinu 1-naftalenboronovou a kyselinu 2-naftalenboronovou. Skupina Hal(A) ve výše uvedeném vzorci III je s výhodou reaktivnější než skupina Hal(B), a skupina Hal(A) se vhodně volí z bromidu a jodidu, zatímco skupina Hal(B) je vhodně chlorid. Sloučeniny vzorce IV jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být vhodně vyrobeny z komerčně dostupných benzenových analogů, například l-brom-2,3-dichlorbenzenu, nebo 2-brom-4,6-dichloranilinu, jak se popisuje podrobněji v následujících příkladech.
Sloučenina vzorce III může být vhodně vyrobena další halogenací sloučeniny vzorce V
Hal (B) (V), například reakcí s halogenačním činidlem, jako je N-bromsukcinimid, za míchání při teplotě místnosti několik hodin.
Sloučenina vzorce V může být vyrobena z dihalosloučeniny vzorce VI
(VI) reakcí s R2H, kde Hal(B) a Hal(C) mohou být stejné nebo různé halogenové substituenty. Skupiny Hal(B) a Hal(C) jsou vhodně chlor. Sloučeniny vzorce VI jsou komerčně dostupné.
Podle dalšího obecného způsobu (B) je možno vyrobit sloučeninu vzorce I ze sloučeniny VII
Hal
(Vil), kde Hal znamená atom halogenu, vhodně brom nebo jod, reakcí se sloučeninou vzorce IV R]B(OH)2), jak je popsáno výše.
V případě, že obě skupiny R3 a R4 znamenají atom vodíku, sloučenina vzorce VII může být komerčně dostupná. Sloučeninu vzorce VH je možno alternativně vyrobit ze sloučeniny vzorce VDI
-8CZ 295618 B6
(Vlil), kde Y znamená skupinu, kterou je možno snadno přeměnit na R3. Například v případě, že Y znamená NH2, může být tato skupina přeměněna na skupinu -NHC(=O)CH3 varem pod zpětným chladičem v přítomnosti acetylačního činidla, jako je acetanhydrid.
Sloučenina vzorce VIII může být připravena ze sloučeniny vzorce IX
reakcí s R2H za vhodných podmínek. Například sloučenina vzorce IX může reagovat s amoniakem v autoklávu po dobu několika hodin.
Sloučenina vzorce IX může být vyrobena ze sloučeniny vzorce X
která může být zase vyrobena z komerčně dostupných sloučenin vzorce (VI) popsaných výše.
Podle dalšího způsobu C mohou být sloučeniny vzorce I, kde R2 znamená NH2, vyrobeny cyklizací a oxidací sloučeniny vzorce XI
(XI) nebo její soli běžnými způsoby, například neutralizací soli sloučeniny vzorce XI, například hydroxidem lithným ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, např. methanol, přičemž za těchto podmínek dochází ke spontánní oxidaci na sloučeninu vzorce I.
-9CZ 295618 B6
Sloučeniny vzorce XI mohou být vyrobeny reakcí sloučenin vzorce XII R'C(O)H se sloučeninami vzorce XIII
R3
I h2n-ch2-c=nh nebo jejich solí, v přítomnosti zdroje kyanidu, například kyanidu draselného. Sloučeniny vzorce XII, kde R1 je trihalo-substituovaný fenyl, například 2,3,5-trichlorbenzaldehyd, jsou známy a mohou být vyrobeny způsoby popsanými ve WO 95/07877. Sloučeniny, kde R1 znamenají alternativní hodnoty, jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny způsoby známými pro výrobu známých sloučenin.
Sloučeniny vzorce XIII, například aminoacetamidin, mohou být vyrobeny známými způsoby, které se popisují například v Chem.Berichte, 89, 1185 (1956).
Podle dalšího způsobu D je možno přeměnit sloučeniny vzorec I na další odpovídající sloučeniny vzorce I použitím vhodných reakcí. Například (i) sloučeniny vzorce I, kde R3 znamená NHC(=O)Ra mohou být převedeny na sloučeniny, kde R3 znamená -NH2 hydrolýzou, například reakcí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Navíc je možné (ii) převést sloučeniny vzorce (I), kde R4 znamená atom vodíku, na sloučeniny, kde R4 znamená -CN, nejprve halogenací reakcí s halogenačním činidlem jako je N-bromsukcinimid, s následnou reakcí s vhodným zdrojem kyanidových iontů, například směsi kyanidu sodného a kyanidu měďného. V dalším provedení (iii) mohou být sloučeniny vzorce (I), kde R4 znamená CN, dále převedeny na sloučeniny, kde R4 znamená -CH2OH, přes formylový derivát, který může být vyroben reakcí sloučeniny -CN s diizobutylaluminiumhydridem v toluenu, s následnou hydrolýzou. Formylový derivát se potom redukuje na sloučeninu -CH2OH, například borohydridem sodným v ethanolu. V dalším provedení (iv) mohou být sloučeniny, kde R4 znamená -CH2OH, převedeny na sloučeniny vzorce I, kde R4 znamená -CH2ORd, alkylací. V dalším provedení (v) mohou být sloučeniny vzorce I, kde R4 znamená methyl, přes formylový derivát vyrobený jak bylo popsáno výše, který se potom převádí na tosylhydrazon, reakcí s p-toluensulfonhydrazidem, a následnou reakcí s katecholboranem ve směsi chloroform/tetrahydrofuran.
Výše popsané různé obecné způsoby mohou být použitelné pro zavedení požadovaných skupin v jakémkoli kroku při postupném sestavování požadovaných sloučenin a bude zřejmé, že tyto obecné způsoby je možno v těchto vícestupňových způsobech různými způsoby kombinovat. Pořadí reakcí ve vícestupňových způsobech by mělo být samozřejmě voleno tak, aby použité reakční podmínky neměly vliv na skupiny v molekule, které jsou navrhovány v konečném produktu.
Pro ilustraci vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které by však neměly být považovány za omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
1. 2,3,5-trichlorbrombenzen
Dusitan sodný (3,88 g, 0,056 mol) byl po částech přidáván ke koncentrované kyselině sírové (28,16 ml) za míchání při teplotě pod 10 °C. Byl přidán roztok 2-brom-4,6-dichloranilinu (12 g, 0,05 mol, Lancaster) v ledové kyselině octové (126 ml) při udržování teploty pod 10 °C. Směs byla míchána při teplotě nižší než 10 °C 1 hod a potom byla pomalu přidána k míchanému rozto
-10CZ 295618 B6 ku chloridu měďného (10,11 g, 0,10 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (101,05 ml) při pokojové teplotě. Směs byla potom míchána při pokojové teplotě 17 hod. Produkt byl zfiltrován, promyt vodou (3 x 50 ml), rozpuštěn v chloroformu (150 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu za získání požadovaného produktu. Výtěžek 10 g (77 %), teplota tání 55 až 57 °C.
2. Kyselina 2,3,5-trichlorbenzenboronová
Roztok 2,3,5-trichlorbrombenzenu (8,60 g, 0,033 mol) v suchém etheru (33 ml) a bromethanu (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mol) byl přidán po kapkách k suspenzi hořčíkových hoblin (2,80 g, 0,12 mol) v suchém etheru (21,50 ml) při pokojové teplotě. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 0,50 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. Směs byla potom přidávána po kapkách pod dusíkem k roztoku trimethylborátu (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mol) v suchém etheru (8,60 ml) při udržování teploty nižší než -60 °C. Tento roztok byl přes noc ohřát na teplotu místnosti, potom ochlazen v ledové lázni a smísen s 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Etherová vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 20 ml) a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C, zfíltrován a sušen ve vakuu. Výtěžek 4,57 g (61 %), teplota tání 257 až 260 °C.
Způsob A
3. 2-chlor-6-amino-pyrazin
Suspenze 2,6-dichlorpyrazinu (100 g, 0,67 mol, Lancaster) v 0,880 amoniaku (500 ml) byla míchána a zahřívána při 150 °C v autoklávu vyloženým sklem při 2,0 MPa 16 hod. Ochlazená směs byla zfíltrována, promyta dobře vodou (200 ml) a usušena. Produkt byl rekrystalizován z chloroformu. Výtěžek 41,98 g (48 %), teplota tání 150 až 152 °C.
4. 2-chlor-3-brom-6-aminopyrazin a 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazin
Roztok 2-chlor-6-aminopyrazinu (20 g, 0,15 mol) v chloroformu (1940 ml) byl míchán při -5 až 0 °C. Byl přidán N-bromsukcinimid (27,58 g, 0,15 mol) po částech při udržování teploty mezi -5 a 0 °C. Směs byla ohřátá na teplotu místnosti a míchána 3,5 hod. Směs byla potom promyta vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 300 ml), potom vodou (1 x 500 ml), sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím chloroformu jako eluentu. Výtěžek 2-chlor-3-brom-6aminopyrazinu 13,89 g (43 %), teplota tání 146 až 147 °C. Výtěžek 2-ammo-3-brom-6-chloropyrazinu 4,90 g (15 %), teplota tání 124 až 125 °C.
5. 2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Roztok kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové (1,62 g, 7,18 x 10_3mol) v absolutním ethanolu (2,05 ml) byl pomalu přidán ke směsi 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazinu (1 g, 5,1 x 10~3 mol) a tetrakis-(trifenylfosfln)-paladia(0) (0,334 g, 2,89 x 10~4 mol) v benzenu (10,20 ml)/2M vodném roztoku uhličitanu sodného (5,50 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená reakční směs byla odpařena ve vakuu a potom extrahována chloroformem (50 ml). Chloroformová vrstva byla promyta vodou (2 x 30 ml), sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C, zfíltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek 0,205 g (14 %), teplota tání 211 až 214 °C.
6. 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Suspenze 2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,3 g, 9,71 x 10“4 mol) v absolutním ethanolu (4 ml) a 0,880 vodného amoniaku (8,24 ml) byla míchána a zahřívána v autoklávu při 180 °C 44 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl extrahován chloroformem (3 x 30 ml). Spojené chloroformové extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatogra-11 CZ 295618 B6 fíí s užitím gradientu chloroformu až směsi 98 : 2 chlorofomrmethanol jako eluentu. Produkt byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C, zfiltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek
0,155 g (56 %), teplota tání 178 až 180 °C.
Způsob B
7. 2,6-diamino-3-brompyrazin
Suspenze 2-chlor-3-brom-6-aminopyrazinu (15 g, 0,072 mol) v absolutním ethanolu (150 ml) a 0,880 amoniaku (375 ml) byla míchána a zahřívána vautoklávu při 160 °C a tlaku 2,0 MPa 16 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu a extrahována horkým methanolem (3x100 ml). Spojené methanolové extrakty byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v horkém chloroformu, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C, zfiltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek 5,51 g (40 %), teplota tání 176 až 178 °C.
8. 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazin
Směs 2,6-diamino-3-brompyrazinu (10,50 g, 0,056 mol) v suchém 1,1-dimethoxyethanu (168 ml) a acetanhydridu (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mol) byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2,50 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s etherem, zfiltrován a sušen ve vakuu. Výtěžek 10,31 g (80 %), teplota tání 218 až 221 °C.
9. 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Směs 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazinu (7,00 g, 0,03 mol) v benzenu (60,90 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(O) byla míchána v atmosféře dusíku při pokojové teplotě 10 min. Ke směsi byl přidán 2M vodný uhličitan sodný (30,24 ml) a potom roztok kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové (6,83 g, 0,03 mol) v absolutním ethanolu (7,07 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 17 hod. Byl přidán další ekvivalent kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové v absolutním ethanolu a směs byla vařena pod zpětným chladičem další 7,50 hod. Nakonec byl přidán další ekvivalent kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové v absolutním ethanolu a směs byla dále vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (150 ml), promyt vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 100 ml) a vodou (1 x 100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu chloroformu až směsi 98 : 2 chloroformrmethanol jako eluentu. Výtěžek 3,02 g (30 %), teplota tání 200 až 203 °C.
10. 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Suspenze 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (2,97 g, 8,96 x 10“3mol) v 12M kyselině chlorovodíkové (1,31 ml) a vodě (4,04 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1,75 hod. Ochlazená směs byla potom zalkalizována 0,880 vodným amoniakem (5 ml) a extrahována chloroformem (3 x 50 ml). Spojené chloroformové extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu při 80 °C. Výtěžek 2,29 g (88 %), teplota tání 178 až 180 °C.
Způsob C
11. Hydrobromid 2-{[kyano-(2,3,5-trichlorfenyl)-methyl]-amino}acetamidinu
Dihydrobromid aminoacetamidinu (162,1 g, 0,774 mol) byl po částech přidán k roztoku 2,3,5—trichlorbenzaldehydu (200,0 g, 0,851 mol) v methanolu (2,43 1) při pokojové teplotě). Po ukončení přidávání byl najednou k získané směsi přidán kyanid draselný (50,4 g, 0,774 mol). Suspenze byla potom míchána při 25 °C 4 hod před ohřátím na 50 °C. Směs se míchá při 50 °C 24 hod. Methanol byl potom odstraněn ve vakuu, získaná pevná látka rozmíchána na kaši ve vodě (1,5 1) a ethylacetátu (2,5 1) a oddělena filtrací. Pevná látka byla potom sušena ve vakuu při 50 °C přes noc za získání požadovaného produktu. Výtěžek 96,31 g (33,4 %). 'Η-NMR (d-6 DMSO)
-12CZ 295618 B6 δ/ppm 8,72 (3H, br, NH); 7,99 (IH, d, J2,3 Hz, ArH; 7,79 (IH, d, J2,3 Hz, ArH); 5,39 (IH, d, J 10,6 Hz, ArCřf(CN)NH); 4,35 (IH, m, ArCH(CN)NH); 3,56 (2H, d, J 6,4 Hz, ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2).
12. 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Hydrobromid 2-{[kyano-(2,3,5-trichlorfenyl)-meťhyl]-amino}-acetamidinu (95,36 g, 0,256 mol) byl po částech přidán k roztoku monohydrátu hydroxidu lithného (16,11 g, 0,384 mol) v methanolu (1,9 1) při teplotě místnosti. Získaný roztok byl míchán při teplotě místnosti 3 hod před odpařením dosucha ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši ve vodě (1,15 1) a oddělena filtrací. Po usušení při 50 °C ve vakuu byl surový materiál čištěn rekrystalizaci z toluenu za získání požadovaného produktu. Výtěžek 69,51 g (93,8 %), teplota tání 178 až 180 °C.
Příklad 2
2,6-diamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin
1. Kyselina 2,3-dichlorbenzenboronová
Roztok l-brom-2,3-dichlorbenzenu (20 g, 0,088 mol, Aldrich) v suchém tetrahydrofuranu (44,24 ml) byl po kapkách přidán k roztoku n-butyllithia (1,6M v hexanu, 66,36 ml, 0,11 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (16 ml), při udržování teploty pod -65 °C. Získaná bleděžlutá suspenze byla míchána při -78 °C 75 min. Po kapkách byl přidán trimethylborát (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mol) při udržování teploty pod -55 °C. Získaný bleděžlutý roztok byl zahříván při pokojové teplotě přes noc. Nadbytek n-butyllithia byl rozložen vodou (30 ml) a reakční směs byla odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl suspendován ve vodě a okyselen 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Nerozpustná pevná látka byla zfíltrována, dobře promyta vodou a usušena. Pevná látka byla suspendována v petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C, míchána při teplotě místnosti 10 min, zfíltrována a sušena ve vakuu. Výtěžek 8,42 g (50 %), teplota tání 235 až 238 °C.
2. 2-amino-6-chlor-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazinu. Výtěžek 0,343 g (26 %), teplota tání 179 až 181 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-6-chlor-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazinu, reakcí s 0,880 amoniakem. Výtěžek 0,195 g, teplota tání 159 až 170 °C.
Příklad 3
2,6-diamino-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin
1. Kyselina 2,5-dichlorbenzenboronová
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 2, z 2,5-dichlorbrombenzenu (Aldrich). Výtěžek 2,19 g (55 %), teplota tání 278 až 280 °C.
2. 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazmu. Výtěžek 0,45 g, teplota tání 152 až 154 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazinu. Výtěžek 0,123 g, teplota tání 159 až 160 °C.
-13 CZ 295618 B6
Příklad 4
2,6-diamino-( 1 -naftalen)pyrazin
1. 2-amino-6-chlor-3-( 1 -naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazinu. Výtěžek 0,709 g (58 %), teplota tání 138 až 139 °C.
2. 2,6-diamino-(l-naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2—amino-6-chlor—(1—naftalen)pyrazinu a kyseliny 1—naftalenboronové (Lancaster), reakcí s 0,880 amoniakem. Výtěžek 0,167 g (50 %), teplota tání 180 až 183 °C.
Příklad 5
2. ,6-diamino-3-(2-naftalen)pyrazin
1. Kyselina 2-naftalenboronová
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 2, z 2-bromnaftalenu (Aldrich). Výtěžek 1,71 g (40 %), teplota tání 280 až 282 °C.
2. 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazinu. Výtěžek 0,46 g, teplota tání 235 až 237 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2-naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazinu. Výtěžek 0,121 g, teplota tání 168 až 170 °C.
Příklad 6
2-amino-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (0,215 g, 7,0 x 10~3 mol), příklad 1, způsob A a
1- methylpiperazin (5 ml, Aldrich), byly zahřívány při 140 °C 1 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíi s eluci směsí ethanol :dichlormethan, 0 až 4 %. Produkt byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu a hexanu (10 ml), přidaných pomalu, za získání žlutých jehliček. Výtěžek 0,247 g (95 %), teplota tání 185 °C.
Příklad 7
2- amino-6-dimethylamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno vpříkladu 6 z 2-amino6-chlor-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazinu (příklad 2) a dimethylaminu (Aldrich). Teplota tání 147 až 148 °C.
Příklad 8
2-amino-6-dimethylamino-3-( 1 -naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno vpříkladu 6 z 2-amino6-chlor-3-(l-naftalen)pyrazinu (příklad 4). Teplota tání 131 °C.
-14CZ 295618 B6
Příklad 9
2.6- dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Bezvodý pyridin (0,137 ml), 4-dimethylaminopyridin (0,114 g) a cyklopropankarbonylchlorid (0,33 g, 0,286 ml, 3,14 x 10“3mol, Aldrich) byly přidány k roztoku 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (příklad 1), vbezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) a získaná reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem při 90 °C 2,50 hod. Získaná suspenze byla ochlazena na pokojovou teplotu a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml), promyt vodou (2 x 20 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografii sužitím směsi 15 : 25 až 5 : 35 hexamether jako eluentu. Výtěžek 2,6-dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,340 g (51 %), teplota tání 212 až 214 °C. Výtěžek 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5trichlorfenyl)pyrazin 0,174 g (31 %), teplota tání 240 až 244 °C.
Příklad 10
2.6- diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a 2-ammo-6-izopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Tyto sloučeniny byly vyrobeny analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (příklad 1), reakcí s izobutyrylchloridem (Aldrich). Výtěžek 2,6-diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,313 g (46 %), teplota tání 227 až 229 °C. Výtěžek 2-amino-6-izopropylkarbonylammo-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,166 g (29 %), teplota tání 230 až 232 °C.
Příklad 11
2-izopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
1. 2-izopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2-amino6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (příklad 1) a jednoho ekvivalentu izobutyrylchloridu (Aldrich). Výtěžek 0,120 g, teplota tání 230 až 232 °C.
2. 2-izopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Chlorid cínatý (0,182 g, 0,0096 mol) byl přidán k suspenzi 2-izopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (0,13 g, 3,24 x 10“4 mol) v absolutním ethanolu (6,50 ml) a získaná směs byla míchána při 50 až 60 °C 1 hod 20 min. Reakční směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml), promyt vodou (2 x 20 ml), sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a filtr byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografii s užitím směsi chloroform:methanol 99: 1 jako eluentu. Výtěžek 0,046 g (40 %), teplota tání 105 až 108 °C.
Příklad 12
2-cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
1. 2-cyklopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2-amino6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (příklad 1) a cyklopropylkarbonylchloridu (Aldrich). Výtěžek 0,387 g (61 %) NMR (D6DMSO) δ: 0,53 (2H, m), 0,7 (2H, m), 1,75 (1H, m), 2,18 (3H, s), 7,43 (1H, d), 7,87 (1H, d), 9,22 (1H, s), 10,36 (1H, b), 10,83 (1H, b).
-15 CZ 295618 B6
2. Cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 11 z 2-cyklopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazmu. Výtěžek 0,120 g (35%), teplota tání 188 až 190 °C.
Příklad 13
2-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Roztok kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové (1,54 g, 6,82 mmol) v absolutním ethanolu (1,5 ml) byl pomalu přidán ke směsi 2-amino-3-chlorpyrazinu (0,589 g, 4,54 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paladia(0) (0,299 g, 0,259 mmol) v benzenu (10,5 ml)/2M vodném roztoku uhličitanu sodného (4,54 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 30 ml), sušena (MgSO4) a odpařena. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu chloroform až 0,5 % methanol/chloroform jako eluentu. Produkt byl potom krystalizován z petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C. Výtěžek 0,15 g, 12 %, teplota tání 142 až 143 °C.
Příklad 14
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 1.9).
Příklad 15
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin
Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 3.2).
Příklad 16
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazin
Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 5.2).
Příklad 17
5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
1. 5-brom-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
N-bromsukcinimid (0,194 g, 1,09 x 10“3 mol) byl přidáván v průběhu 20 min ke směsi 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,3 g, 1,04 x 10“3 mol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) a vody (0,25 ml) při teplotě nižší než 15 °C. Získaná reakční směs byla míchána při 15 °C 1 hod, vlita do ledové vody (150 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml). Extrakt byl potom promyt 2M roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a vodou (100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 5 až 13 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,183 g (48 %), teplota tání 222 až 224 °C.
2. 5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Směs 97% kyanidu sodného (0,064 g, 1,306 x 10“3mol) a 90% kyanidu měďného (0,135 g, 1,306 x 10“3 mol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) byla míchána a zahřívána na 130 °C. K získanému čirému roztoku byl přidán 5-brom-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (0,35 g, 0,95 x 10' 3 mol) v malých dávkách, a roztok byl udržován při teplotě 140 až 150 °C
-16CZ 295618 B6 hod. Reakční směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (100 ml), promyt vodou (100 ml) a roztokem soli (100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 5 až 17 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,152 g (51 %), teplota tání 277 až 279 °C. Anal. Vypočteno pro CiiH6N5C13 0,02 C6Hi2: C, 42,23; H, 1,99; N, 22,15. Nalezeno: C, 42,36; H, 1,78; N, 21,79.
Příklad 18
5-hydroxymethyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
1. 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Diizobutylaluminiumhydrid (1,5 M v toluenu) (2,12 ml, 3,18 x 10“3 mol) byl po kapkách přidáván při 0 °C v atmosféře dusíku k suspenzi 5-kyano-2,5-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,5 g, 1,59 x 10~3 mol) v suchém toluenu (70 ml) a reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod. Potom byl přidán ještě jeden ekvivalent diizobutylaluminiumhydridu a směs byla znovu míchána při 0 °C 1 hod. Opatrně byl přidán methanol (1 ml) při 0 °C pod dusíkem pro dosažení rozkladu nadbytečného hydridu a reakční směs byla ohřátá na pokojovou teplotu. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a roztok byl promyt 5 % roztokem kyseliny citrónové (2 x 100 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli (100 ml), sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu za získání požadovaného produktu. Výtěžek 0,340 g (67 %), NMR (D6DMSO) δ: 7,53 (1H, d), 7,91 (1H, d), 6,90 - 7,80 (4H, b), 9,49 (1H, s).
2. 5-hydroxymethyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
K míchanému roztoku 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,198 g, 6,24 x 10~4 mol) v ethanolu (100 ml) byl přidán borohydrid sodný (0,035 g, 9,35 x 10“4 mol) při pokojové teplotě. Reakce byla míchána při pokojové teplotě v atmosféře dusíku 1 hod, byla přidána voda (1 ml) a roztok byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml), promyt roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 11 až 40 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,104 g (52 %), teplota tání 185 až 186 °C. NMR (D6DMSO) δ: 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,76 (1H, d).
Příklad 19
5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
1. Tosylhydrazon 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu
5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (0,330 g, 1,04 x 10“3 mol) byl přidán k roztoku p-toluensulfonhydrazidu (0,3 g, 1,61 x 103 mol) v methanolu (50 ml). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 4 hod, ochlazen na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 0 až 30 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,270 g (53 %)
Hmotnostní spektroskopie: (elektrorozprašování) 487 (MH+)
Retenční čas 3,33 min
Micromass Platform Series 2 min Grád. (2 mmABZ)
Přístroj: Red Průtok: 0,8 ml/min
Eluenty: A - 0,1 % obj. Kyselina mravenčí + 10 mmol octan amonný
B - 95 % MeCN + 0,05 % obj. kyselina mravenčí
Kolona: 5 cm x 2,1 mm ID ABZ+PLUS
Objem nástřiku: 5 μΐ teplota: pokojová
-17CZ 295618 B6
| Čas | A% | B% |
| 0,00 | 100 | 0 |
| 3,50 | 0,0 | 100 |
| 5,00 | 0,0 | 100 |
| 5,50 | 100 | 0 |
2. 5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Katecholboran (1,0 M v tetrahydrofuranu) (1,09 ml, 1,09 x 10'3 mol) byl po kapkách přidáván při 0 °C v atmosféře dusíku k suspenzi 5-tosylhydrazon-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,265 g, 5,46 x 10 4 mol) v suchém chloroformu (15 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod, reakce byla ukončena a byl přidán trihydrát octanu sodného (g, 5,45 x 10-4 mol). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti, míchána 1 hod a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), promyt 5 % roztokem uhličitanu sodného, potom vodou, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 10 až 25 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,017 g (10 %), NMR (CDC13) δ: 2,35 (3H, s), 4,10 (2H, b), 4,45 (2H, b), 7,35 (1H, d), 7,52 (1H, d).
Hmotnostní spektroskopie: (elektrorozprašování) 305 (MH+) Retenční čas 2,89 min (Podmínky jako pro příkladu 19.1)
Farmaceutické příklady
Sterilní formulace
Příklad A
Sloučenina podle vynálezu
Chlorid sodný USP
Voda pro injekce USP do mg/ml
0,1 mg
9,0 mg ml
Složky se rozpustí v části vody pro injekce a roztok se doplní na konečný objem pro získání 0,1 mg/ml sloučeniny podle vynálezu. Jestliže se používá soli sloučeniny, množství sloučeniny se zvýší pro získání koncentrace 0,1 mg/ml volné báze. Roztok může být v balení určeném pro injekce, například plněním a uzavřením do ampuli, lahviček nebo stříkaček. Ty mohou být asepticky plněny a/nebo nakonec sterilizovány například autoklávováním při 121 °C.
Další sterilní formulace mohou být připraveny obdobným způsobem pro získání alternativních koncentrací sloučeniny.
Příklad B
Sloučenina podle vynálezu
Mannitol
Voda pro injekce do mg/ml
0,5 mg
50,0 mg
1,0 ml
Složky se rozpustí v části vody pro injekce. Roztok se doplní na konečný objem a míchá se pro dosažení homogenního roztoku. Prostředek se filtruje přes sterilizační filtr a plní do skleněných zkumavek. Provede se lyofilizace a uzavření lahviček. Před použitím se provede rekonstituování prostředku pomocí vhodného rozpouštědla.
-18CZ 295618 B6
Formulace pro orální podávání
Tablety je možno vyrábět obvyklými způsoby jako je přímé stlačování nebo granulace za mokra. Tablety mohou být potažené filmem pomocí vhodných fílmotvorných materiálů, jako je například materiál Opadry s použitím standardních způsobů. Tablety mohou být také alternativně potahovány cukrem.
Příklad C
Tableta vyrobená přímým lisováním mg/tableta
Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Stearan hořečnatý 4,0 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) do 400,0 mg
Sloučenina podle vynálezu se prošije sítem 0,5 mm a smísí s Avicelem a stearanem hořečnatým. Získaná směs se stlačuje do tablet použitím vhodného tabletovacího lisu opatřeného raznicemi o průměru 11,0 mm, takže se dosáhne obsahu 5 mg sloučeniny podle vynálezu na tabletu. Tablety s jiným obsahem, například 25 nebo 100 mg/tabletu sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podobným způsobem.
Příklad D
Tablety vyrobené granulaci za mokra mg/tableta Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Předželatinizovaný škrob 28,0 mg
Sodná sůl glykolátu škrobu 16,0 mg
Stearan hořečnatý 4,0 mg
Laktóza do 400,0 mg
Sloučenina podle vynálezu, laktóza, předželatinizovaný škrob a sodná sůl glykolátu škrobu byly smíseny za sucha a potom granulovány použitím vhodného objemu čištěnévody. Získané granule byly sušeny a potom smíseny se stearanem hořečnatým. Sušené granule byly stlačeny použitím vhodného tabletovacího lisu opatřeného raznicemi o průměru 11,0 mm, čímž byly získány tablety s obsahem 5 mg sloučeniny podle vynálezu na tabletu.
Byly také připraveny tablety s jinými obsahy, jako 25 a 100 mg/tabletu.
Příklad E
Tvrdá želatinová kapsle mg/tableta
Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) do 700,0 mg
Sloučenina podle vynálezu se prošije sítem 0,5 mm a potom smísí s mikrokrystalickou celulózou za získání homogenní směsi. Směs potom může být plněna do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0EL za získání kapslí s obsahem 5,0 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu. Podobným způsobem byly vyrobeny kapsle s jiným obsahem jako 25 nebo 100 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.
-19CZ 295618 B6
Příklad F
| Měkká želatinová kapsle | mg/tableta |
| Sloučenina podle vynálezu Polyethylenglykol Propylenglykol do | 10,0 mg 90,0 mg 200,0 mg |
Polyethylenglykol a propylenglykol se vzájemně smísí, v případě potřeby za tepla. Směs se míchá až do dosažení homogenního stavu. Přidá se sloučenina podle vynálezu a směs se opět míchá do homogenity. Směs se plní do vhodné želatinové hmoty za získání měkkých želatinových kapslí obsahujících 200 mg prostředku pro dosažení 10,0 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.
Podobným způsobem je možno připravit kapsle s jinými obsahy, například 5 a 25 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.
Příklad G
| Sirup Sloučenina podle vynálezu Roztok sorbitolu Glycerol Benzoát sodný Příchuť Čištěná voda do | 5,0 mg 1500,0 mg 1000,0 mg 5,0 mg 12,5 mg 5,0 ml |
Benzoát sodný se rozpustí v části čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Přidá se sloučenina podle vynálezu, příchuť a glycerol, a směs se míchá do dosažení homogenity. Získaná směs se doplní na určený objem čištěnou vodou.
Další formulace
Příklad H
| Čípek | mg/čípek |
| Sloučenina podle vynálezu Witepsol W32, tuhý tuk do | 10,0 mg 2000,0 mg |
Witepsol W32 se roztaví při teplotě přibližně 36 °C. Do části tuku se přidá sloučenina podle vynálezu a směs se promíchá. Přidá se zbývající roztavený Witepsol W32 a směs se míchá do homogenity. Forma se naplní 2000 mg směsi za získání čípku o obsahu 10,0 mg/čípek sloučeniny podle vynálezu.
Příklad I
| Transdermální forma Sloučenina podle vynálezu Kapalný silikon Koloidní oxid křemičitý | 5,0 mg 90,9 mg 5,0 mg |
-20CZ 295618 B6
Vzájemně se promíchá kapalný silikon a účinná látka a přidá se koloidní oxid křemičitý. Materiál se potom dávkuje do vrstveného polymemího pouzdra, které se potom uzavře teplem, které se skládá z následujících složek: polyesterová odtrhávací vrstva, lepidlo pro přilepení na kůži složené ze silikonu nebo akrylových polymerů, membrána pro řízení dávkování složená z polyolefínu (například polyethylenu nebo polyvinylacetátu) nebo polyurethanu a nepropustná zadní membrána z vícevrstevného polyesteru.
Biologické údaje
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají antiepileptické účinky, například jejich schopností inhibovat protažení zadní končetiny v supramaximálním elektrošokovém modelu. Samci krys Han Wistar (150 až 200 mg) dostanou i. p. suspenzi testované sloučeniny v 0,25 % methylcelulózy 2 hodiny před testem. Těsně před testováním se provede vizuální pozorování na přítomnost ataxie. Pomocí ušních elektrod se aplikuje proud 200 mA v trvání 200 ms a zaznamenává se přítomnost nebo nepřítomnost natažení zadní končetiny.
Sloučeniny podle vynálezu měly hodnoty D50 při testování výše popsaným testem 1 až 20 mg/kg.
V průběhu uvedeného testu in vivo nebyly pozorovány žádné nepříznivé nebo toxické účinky způsobené podáváním sloučenin podle vynálezu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pyrazinový derivát vzorce I kdeR1 je zvoleno ze skupiny fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;R2 je zvoleno ze skupiny -NH2 a -NHC(=O)Ra;R3 je zvoleno ze skupiny -NRbRc, -NHC(=O) Ra a atom vodíku;R4 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Cj_4 alkyl, -Cj_4 alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, -CH2ORd a -CH2S(O)xRd;kdeRa znamená C1-4 alkyl nebo C3_7 cykloalkyl aRb a Rc, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6-členný heterocykl obsahující atom dusíku, kde uvedený heterocykl může být dále substituován jednou nebo více skupinami C|_4 alkyl;Rd je zvoleno ze skupiny Ci_4 alkyl nebo Cw alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;-21 CZ 295618 B6 x je celé číslo nula, jedna nebo dvě; a její farmaceuticky přijatelné deriváty; s podmínkou, že skupina R1 neznamená;kde R2 je -NH2, a obě skupiny R3 a R4 jsou atom vodíku.
- 2. Pyrazinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.
- 3. Pyrazinový derivát podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R1 je 2,3,5-trichlorfenyl.
- 4. Pyrazinový derivát podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde skupiny R2 a R3 znamenají -NH2.
- 5. Pyrazinový derivát podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde R4 je atom vodíku nebo skupina -CH2OH.
- 6. Pyrazinový derivát podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R4 je atom vodíku.
- 7. Pyrazinový derivát, kterým je 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty.
- 8. Pyrazinový derivát podle některého z nároků 1 až 7 pro použití v lékařství.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazinový derivát podle některého z nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 10. Použití pyrazinového derivátu podle některého z nároků 1 až 7 při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při neuroprotekci nebo léčení epilepsie, bipolámí poruchy nebo manické deprese, bolesti, funkčních poruch tračníku, neurogenerativních onemocnění, neurodegenerace nebo prevenci nebo snížení závislosti na látky indukující závislost nebo prevenci nebo snížení tolerance nebo zpětné tolerance na látky indukující závislost.
- 11. Způsob výroby pyrazinového derivátu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že (A) sloučenina vzorce II,Ha! (B) (11), kde R1, R2 a R4 jsou jak definováno pro sloučeninu vzorce I, a kde Hal(B) znamená atom halogenu, se ponechá reagovat s příslušným aminem vrozpouštědle jako je ethanol.-22CZ 295618 B6
- 12. Způsob výroby pyrazinového derivátu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že (B) sloučenina vzorce (VII) kde R2, R3 a R4 jsou jak definováno pro sloučeninu vzorce I a kde Hal znamená atom halogenu, se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce IV R1B(OH)2, kde R1 je jak definováno pro sloučeninu vzorce I.
- 13. Způsob výroby pyrazinového derivátu vzorce I podle nároku 1, kde R2 znamená NH2, vyznačující se tím, že (C) se provede cyklizace a oxidace sloučeniny vzorce XI, (XI), kde R1, R3 a R4 jsou jak definováno pro sloučeninu vzorce I, nebo její soli, neutralizací soli sloučeniny vzorce XI např. hydroxidem lithným ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, přičemž za těchto podmínek probíhá spontánní oxidace.
- 14. Způsob výroby pyrazinového derivátu vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že (i) sloučenina vzorce I, kde R3 znamená NHC(=O)Ra, se hydrolýzou převede na sloučeninu vzorce (I), kde R3 znamená NH2; nebo (ii) sloučenina vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku, se převede na sloučeninu vzorce (I), kde R4 znamená -CN, halogenací následovanou reakcí s vhodným zdrojem kyanidových iontů; nebo (iii) sloučenina vzorce I, kde R4 znamená -CN, se převede na sloučeninu vzorce I, kde R4 znamená -CH2OH, reakcí s diizobutylaluminiumhydridem v toluenu, s následnou hydrolýzou a potom redukcí; nebo (iv) sloučenina vzorce I, kde R4 znamená CH2OH, se převede na sloučeninu vzorce I, kde R4 znamená CH2ORd alkylací; nebo (v) sloučenina vzorce I, kde R4 znamená -CN, se převede na sloučeninu vzorce I, kde R4 znamená methyl, reakcí s diizobutylaluminiumhydridem v toluenu s následnou hydrolýzou a poté reakcí s p-toluensulfonhydrazidem a potom reakcí s katecholboranem v chloroformu/tetrahydrofuranu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9704275.8A GB9704275D0 (en) | 1997-03-01 | 1997-03-01 | Pharmacologically active compound |
| GBGB9708183.0A GB9708183D0 (en) | 1997-04-23 | 1997-04-23 | Pharmacologically active compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ311199A3 CZ311199A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ295618B6 true CZ295618B6 (cs) | 2005-09-14 |
Family
ID=26311097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993111A CZ295618B6 (cs) | 1997-03-01 | 1998-02-26 | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (45)
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| GB9818881D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB9907965D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| EP1500653A1 (en) * | 2000-02-16 | 2005-01-26 | Neurogen Corporation | Substituted arylpyrazines |
| SK11542002A3 (sk) | 2000-02-16 | 2003-03-04 | Neurogen Corporation | Substituované arylpyrazíny |
| GB0010971D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| SE0102438D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0102439D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| ATE447561T1 (de) * | 2001-11-21 | 2009-11-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Substituierte aryl 1,4-pyrazin derivate |
| US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| EP1458386B1 (en) | 2001-12-27 | 2007-04-18 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Aroyl pyrrole heteroeryl and methanols useful for treating a central nervous system disorder |
| US6964965B2 (en) | 2002-04-26 | 2005-11-15 | Pharmacia & Upjohn | Substituted pyrazine derivatives |
| WO2004018437A1 (en) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors |
| SE0203754D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0203753D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US20040213842A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-10-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating gastrointestinal tract disorders using sodium channel modulators |
| TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
| CN101163478B (zh) * | 2005-01-25 | 2013-11-27 | 幸讬制药公司 | 用于炎症及免疫相关用途之化合物 |
| MX2007009923A (es) * | 2005-02-15 | 2008-03-04 | Jazz Pharmaceuticals | Forma farmaceutica y metodo para liberacion sostenida de un compuesto de pirazina sustituido. |
| NL2000284C2 (nl) | 2005-11-04 | 2007-09-28 | Pfizer Ltd | Pyrazine-derivaten. |
| CA2633329A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Pfizer Limited | Pyridine derivatives as sodium channel modulators |
| EP2155727A1 (en) * | 2007-05-03 | 2010-02-24 | Pfizer Limited | N-[6-amino-5-(phenyl)pyrazin-2-yl]-isoxazole-4-carboxamide derivatives and related compounds as nav1.8 channel modulators for the treatment of pain |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FR3001151B1 (fr) | 2013-01-21 | 2016-04-08 | Pf Medicament | Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant |
| JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| CN114057689A (zh) | 2016-06-14 | 2022-02-18 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物 |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US12186296B1 (en) | 2016-07-22 | 2025-01-07 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| CN108101857B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-09-03 | 韶远科技（上海)有限公司 | 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺 |
| CN107011273A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-04 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 |
| WO2020178695A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| CN115611700B (zh) * | 2022-10-11 | 2024-06-14 | 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 | 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4402958A (en) | 1981-11-19 | 1983-09-06 | American Cyanamid Company | Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates |
| ES2051886T3 (es) | 1987-04-07 | 1994-07-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados de la 3h-1,2,3-triazolo(4,5-d)pirimidina. |
| JPH08238778A (ja) * | 1995-03-07 | 1996-09-17 | Brother Ind Ltd | インク噴射装置の電極形成方法 |
-
1998
- 1998-02-23 MA MA24973A patent/MA26473A1/fr unknown
- 1998-02-24 PE PE1998000134A patent/PE58299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 JO JO19982035A patent/JO2035B1/en active
- 1998-02-26 AT AT98913592T patent/ATE251143T1/de active
- 1998-02-26 GE GEAP19984976A patent/GEP20012555B/en unknown
- 1998-02-26 NZ NZ337121A patent/NZ337121A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 EE EEP199900376A patent/EE9900376A/xx unknown
- 1998-02-26 PT PT98913592T patent/PT966448E/pt unknown
- 1998-02-26 ID IDW990951A patent/ID22850A/id unknown
- 1998-02-26 AU AU68237/98A patent/AU732915B2/en not_active Ceased
- 1998-02-26 GT GT199800046A patent/GT199800046A/es unknown
- 1998-02-26 TR TR1999/02082T patent/TR199902082T2/xx unknown
- 1998-02-26 CZ CZ19993111A patent/CZ295618B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 JP JP53731098A patent/JP3369189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 IL IL13129398A patent/IL131293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 EP EP98913592A patent/EP0966448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 CA CA002282585A patent/CA2282585C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 HU HU0001802A patent/HU225852B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 DK DK98913592T patent/DK0966448T3/da active
- 1998-02-26 AP AP9901632A patent/AP9901632A0/xx unknown
- 1998-02-26 ES ES98913592T patent/ES2205469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 CO CO98010500A patent/CO4950513A1/es unknown
- 1998-02-26 YU YU40799A patent/YU40799A/sh unknown
- 1998-02-26 CN CN98804593A patent/CN1105111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 SI SI9830578T patent/SI0966448T1/xx unknown
- 1998-02-26 KR KR1019997007937A patent/KR100544263B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 US US09/380,062 patent/US6255307B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 DE DE69818643T patent/DE69818643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 WO PCT/EP1998/001077 patent/WO1998038174A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-26 SK SK1173-99A patent/SK117399A3/sk unknown
- 1998-02-26 PL PL335441A patent/PL192864B1/pl unknown
- 1998-02-26 EA EA199900687A patent/EA002102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 MY MYPI98000852A patent/MY118612A/en unknown
- 1998-02-26 BR BRPI9807814-3A patent/BR9807814B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 HR HR9708183.0A patent/HRP980107A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 HN HN1998000036A patent/HN1998000036A/es unknown
- 1998-02-27 PA PA19988448201A patent/PA8448201A1/es unknown
- 1998-02-27 UY UY24911A patent/UY24911A1/es unknown
- 1998-02-27 AR ARP980100906A patent/AR011174A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-27 SV SV1998000029A patent/SV1998000029A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 TW TW087103079A patent/TW513416B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-11 HN HN1999000019A patent/HN1999000019A/es unknown
- 1999-08-24 IS IS5163A patent/IS5163A/is unknown
- 1999-08-27 OA OA9900196A patent/OA11151A/en unknown
- 1999-08-31 NO NO19994213A patent/NO313383B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BG BG103723A patent/BG103723A/bg unknown
-
2001
- 2001-05-16 US US09/855,703 patent/US6599905B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| KR20150082633A (ko) | 경구적으로 생체이용가능한 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용 방법 | |
| JP2021501184A (ja) | Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 | |
| US6503909B1 (en) | Pyrazine compounds | |
| CN107438604B (zh) | 新吡啶化合物 | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| NZ205700A (en) | 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas | |
| JP7266676B2 (ja) | チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法 | |
| EP2896623A1 (en) | CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE | |
| CN109963853B (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| CN111606890A (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| JPS61158980A (ja) | ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物 | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| EP0111151B1 (en) | Substituted nitropyrazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002308773A (ja) | ピラジン化合物 | |
| WO2019070698A1 (en) | NEW FORMS OF IBRUTINIB | |
| MXPA01001983A (en) | Pyrazine compounds | |
| JPH024593B2 (cs) | ||
| MXPA99007910A (en) | Pyrazine compounds | |
| JPS6257633B2 (cs) | ||
| KR20050019935A (ko) | 피라진 화합물을 포함하는 제약 조성물 | |
| CS225848B2 (cs) | Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu | |
| JPS61137849A (ja) | ベンズアミド及びその塩、それらを含有する抗抑うつ及び精神分裂病治療剤並びにそれらの製造方法 | |
| JPS6124572A (ja) | 新規キノリンカルボン酸誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130226 |