CN107011273A - 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法，该方法包括如下步骤：(1)3‑溴‑6‑氯吡嗪‑2‑胺与2,3‑二氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应，制得6‑氯‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺；(2)6‑氯‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺与HI发生取代反应，制得所述6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺。本发明方法工艺操作简单，反应条件单一，选择性高，副产物少，收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种3-溴-6-氯吡嗪-2-胺经过Suzuki偶联反应、取代反应制得6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法。
背景技术
碘代芳环化合物是现代药物合成(尤其是偶联反应)中碳-碳键形成的重要结构单元,C-X(X＝F,Cl,Br,I)键能一般遵循C-F>C-Cl>C-Br>C-I的规律。因此，碘代芳环化合物比氯代芳环化合物和溴代芳环化合物更容易发生偶联反应。
已有技术中引入碘的方法主要有两种：基本上可以分为两大类:一类是间接碘化,通过Sandmeyer反应或通过卤素-碘交换反应；另一类是直接碘化,即将单质碘或含碘化合物在一定条件下与芳香化合物反应而直接碘化。I-是一个很好的亲核试剂，多卤代芳烃与碘交换时，会生成多碘取代的产品，选择性不好控制。
文献Exploring the Strength of the H-Bond in Synthetic Models for HemeProteins:The Importance of the N-H Acidity of the Distal Base，By Alberti,Mariza N.et al.From Chemistry-A European Journal,22(29),10194-10202；2016.以氟代芳烃为原料上碘的反应，选择性不好，收率低且难以分离，不利于放大生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法。本发明方法工艺操作简单，反应条件单一，选择性高，副产物少，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应，制得6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
(2)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI发生取代反应，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
所述Suzuki偶联反应过程为:将3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸溶于二氧六环与水的混合溶剂中，再加入2-3当量碳酸铯和0.05-0.15当量的Pd(dppf)Cl2，再升温至70℃-100℃反应1-3h，反应结束，产物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，制得6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
所述3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸的摩尔比为2∶3；所述二氧六环与水的体积比为4:1；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶10。
所述取代反应过程为：将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺加入到55％氢碘酸中，加热到25-60℃反应24-72h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚，过柱纯化，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI的摩尔比为3∶100；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶10。
所述取代反应过程为：将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺加入到55％氢碘酸中，加热到60℃反应48h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚(V:V＝1/10)，过柱纯化，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI的摩尔比为3:100；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶10。
本发明有益的技术效果在于：
本发明反应选择性高，副产物少，所得的产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为药物中间体的使用要求。避免了已有工艺选择性不好，收率低且难以分离的缺点。
本发明第二步取代反应，尝试已有文献条件如：零下65℃正丁基锂拔氯，碘单质上碘，反应失败，检测反应变杂；盐酸作溶剂，碘化钠上碘，90℃反应，检测反应变杂；反(1R,2R)-N,N’-二甲基-1,2-环己烷二胺作催化剂，碘化亚铜，碘化钠上碘，乙腈做溶剂，100℃反应，检测不反应；三甲基氯硅烷，碘化钠，乙腈做溶剂，制备三甲基碘硅烷，100℃反应，检测不反应；最后氢碘酸直接上碘，25℃反应，检测原料反应了80％左右后，达到动态平衡状态，基本没有进展，而加热到90℃反应时，检测反应变杂，发生多取代反应，拿不到纯品。本发明氢碘酸直接上碘，最优温度是60℃，操作简单，所需原料也少，节约了成本，产率也高。
本发明Suzuki偶联反应，3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸，碳酸铯在二氧六环/水混合溶剂中溶解性较好，有利于反应的进行，溶剂和碱要综合考虑选择，二者间的配合还可以是氢氧化钡/95％乙醇、碳酸钠/二氧六环、碳酸铯/N,N-二甲基甲酰胺、磷酸钾/甲苯，具体到实际的应用上还要考虑底物在这些溶剂中的溶解性。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(14.0g，67.3mmol，1eq)和2,3-二氯苯硼酸(19.3g，101mmol，1.5eq)，再加入188mL的二氧六环与47mL水的混合溶剂，加入碳酸铯(54.8g，168mmol，2.5eq)和Pd(dppf)Cl2(5.5g，6.7mmol，0.1eq)，氮气保护下，再升温至90℃反应2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，真空干燥得绿色固体8.7g，即所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率47％，HPLC纯度98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.70(s,2H)。
(2)6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(7.30g，26.74mmol，1eq)溶于55％氢碘酸中(198g，0.85mol，32eq)，加热到60℃反应48h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，展开剂旋干，真空干燥得黄色固体7.5g，即所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率77％，HPLC纯度95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.62(s,2H)。
实施例2
一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(14.0g，67.3mmol，1eq)和2,3-二氯苯硼酸(19.3g，101mmol，1.5eq)，再加入188mL的二氧六环与47mL水的混合溶剂，氮气保护下，加入碳酸铯(43.8g，134.6mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(8.2g，10.1mmol，0.15eq)，再升温至70℃反应3h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，真空干燥得绿色固体7.7g，即所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率42％，HPLC纯度95％)。
(2)6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(7.30g，26.74mmol，1eq)溶于55％氢碘酸中(198g，0.85mol，32eq)，25℃反应48h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，展开剂旋干，真空干燥得黄色固体6.8g，即所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率70％，HPLC纯度80％)。
实施例3
一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(14.0g，67.3mmol，1eq)和2,3-二氯苯硼酸(19.3g，101mmol，1.5eq)，再加入188mL的二氧六环与47mL水的混合溶剂，氮气保护下，加入碳酸铯(65.6g，201.9mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(2.8g，3.4mmol，0.05eq)，再升温至100℃反应1h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，真空干燥得绿色固体7.2g，即所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率39％，HPLC纯度92％)。
(2)6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(7.30g，26.74mmol，1eq)溶于55％氢碘酸中(198g，0.85mol，32eq)，加热到60℃反应24h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，展开剂旋干，真空干燥得黄色固体7.1g，即所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率73％，HPLC纯度88％)。
Claims (5)
1.一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(1)3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应，制得6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
(2)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI发生取代反应，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述Suzuki偶联反应过程为:将3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸溶于二氧六环与水的混合溶剂中，再加入2-3当量碳酸铯和0.05-0.15当量的Pd(dppf)Cl2，再升温至70℃-100℃反应1-3h，反应结束，产物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，制得6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸的摩尔比为2:3；所述二氧六环与水的体积比为4:1；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述取代反应过程为：将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺加入到55％氢碘酸中，加热到25-60℃反应24-72h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚，过柱纯化，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI的摩尔比为3:100；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述取代反应过程为：将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺加入到55％氢碘酸中，加热到60℃反应48h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚，过柱纯化，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI的摩尔比为3:100；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10。
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