CN104418793A - 抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法 - Google Patents

抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备Lu-AE-58054的新方法：首先将2,2,3,3-四氟-1-丙醇与对甲苯磺酰氯进行反应，得到2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯，再将2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯和间甲基苯酚反应，生成1-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯，经卤化反应得到1-(卤甲基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯后，再与片段6-氟色胺进行亲核反应，得到2-(6-氟-1H-吲哚基-3-基)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)乙胺，即Lu-AE-58054。本发明所提供的制备方法，原料便宜易得，例如，间甲基苯酚价格仅为3-羟基苯甲醛的1/15，NBS价格是硼氢化钠的一半，且反应条件较温和，安全可控，总收率较高，特别适合工业化生产。

Description

抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法。
背景技术
Lu-AE-58054，化学名为2-(6-氟-1H-吲哚基-3-基)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)乙胺，是一种作为5-HT6受体拮抗剂的新型抗阿茨海默症药。该药由灵北制药(Lundbeck)和大冢制药(Otsuka)公司共同研发，目前处于临床Ⅲ期阶段，主要用于治疗阿茨海默症(Alzheimer's disease，AD)。
Lu-AE-58054结构式如下：
目前，国内外已公开的制备方法主要为下述方法：
(1)以3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛为中间体的制备方法
这是早期公开的Lu-AE-58054制备方法，见于化合物专利EP 1379239B1(WO 02078693)中。该专利提及先将2,2,3,3-四氟-1-丙醇与对甲苯磺酰氯进行反应，得到2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯，再经和3-羟基苯甲醛反应生成3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛，最后和6-氟色胺反应，得到2-(6-氟-1H-吲哚基-3-)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)乙胺。
上述反应路线中原料3-羟基苯甲醛价格较高，并且中间体3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛和6-氟色胺在异丙醇中回流状态下反应，能耗较高。
近年来，对2-(6-氟-1H-吲哚基-3-基)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)乙胺的制备工艺的改进也很多，具体可参见CN 102656146A，WO 2011076212，WO 2009073118等。
发明内容
为克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种制备Lu-AE-58054(I)的新方法：首先将2,2,3,3-四氟-1-丙醇与对甲苯磺酰氯进行反应，得到2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯，再将2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯和间甲基苯酚反应，生成1-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯，此化合物经卤化反应得到1-(卤甲基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯后，再与片段6-氟色胺进行亲核反应，得到2-(6-氟-1H-吲哚基-3-基)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)乙胺，即Lu-AE-58054。本发明所提供的制备方法，原料便宜易得，例如，间甲基苯酚价格仅为3-羟基苯甲醛的1/15，NBS价格是硼氢化钠的一半，且反应条件较温和，安全可控，总收率较高，特别适合工业化生产。
本发明提供一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，包括：溶剂中，式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物发生亲核反应，得到式(Ⅰ)所示化合物：
其中X为Cl，Br或I。
本发明所述亲核反应中，式(Ⅱ)和式(III)的摩尔计量比为1:1.2-1:5。
本发明所述亲核反应可以在碱存在下进行，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺，或它们的组合。
本发明所述亲核反应在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到100℃；在另一些实施例中，所述反应温度为0℃到50℃。
本发明所述亲核反应的溶剂为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈，或它们的组合。
在一些实施例中，所述烷烃类溶剂为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷，或它们的组合。
在一些实施例中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或它们的组合。
本发明提供一种制备式(Ⅱ)所示化合物的方法，包括：溶剂中，式(Ⅳ)所示化合物在卤化试剂作用下发生卤化反应，得到目标化合物(II)：
本发明所述卤化试剂为溴素、溴酸钾、二溴海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、苯基三甲基三溴化铵、二溴巴比妥酸、1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、磺酰氯、叔丁醇氯或氯素。
本发明所述卤化反应可以在引发剂存在下进行，所述引发剂为氧苯甲酰或偶氮二异丁氰。
本发明所述卤化反应时间为2小时-48小时。在一些实施例中，所述卤化反应时间为2小时-24小时。
本发明所述卤化反应在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到140℃。在一些实施例中，所述溴化反应温度为0℃到90℃。
本发明所述卤化反应的溶剂为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈，或它们的组合。
在一些实施例中，所述烷烃类溶剂为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷，或它们的组合。
在一些实施例中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或它们的组合。
本发明提供一种制备式(Ⅳ)所示化合物的方法，包括：溶剂中，式(V)所示化合物和式(Ⅵ)所示化合物在碱的作用下发生取代反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物：
本发明所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，或它们的组合。
本发明所述取代反应在一定的反应温度下进行，所述反应温度为20℃到140℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为0℃到100℃。
本发明所述取代反应的溶剂为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈，或它们的组合。
在一些实施例中，所述烷烃类溶剂为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷，或它们的组合。
在一些实施例中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或它们的组合。
在另一些实施例中，所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或它们的组合。
定义和一般术语
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：D＝DL+K*(DU-DL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个D数字定义的数值范围。
本发明中“卤化反应”指的是氯化反应、溴化反应或碘化反应。
下面简写词的使用贯穿本发明：
AIBN   偶氮二异丁氰
BPO   过氧苯甲酰
CDC13   氘代氯仿
DMSO   二甲亚砜
1,4-dioxane   1,4-二氧六环
DMF   N,N-二甲基甲酰胺
DMAc   N,N-二甲基乙酰胺
DMAP   4-二甲氨基吡啶
NMP   N-甲基吡咯烷酮
DBI   1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮
DBBA   二溴巴比妥酸
NCS   N-氯代丁二酰亚胺
NBS   N-溴代丁二酰亚胺
NIS   N-碘代丁二酰亚胺
IPA   异丙醇
SO2Cl2   磺酰氯
t-BuOCl   叔丁醇氯
TBAB   苯基三甲基三溴化铵
g   克
T   温度
t   时间
h   小时
mg   毫克
mL，ml   毫升
mmol   毫摩尔
mol   摩尔
THF   四氢呋喃
TLC   薄层色谱法
rt   室温
具体实施方法
实施例1 2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯
将2,2,3,3-四氟-1-丙醇(3.0g,22.7mmol)和三乙胺(6.4mL,45.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后缓慢分批加入对甲苯磺酰氯(2.87g,15.0mmol)，室温下反应6小时后，加入二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(3.67g，85％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),5.88(tt,J＝52.9,4.1Hz,1H),4.36(t,J＝12.0Hz,2H),2.50(s,3H)。
实施例2 1-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯
将2,2,3,3-四氟丙氧基-4-甲基苯磺酸酯(572mg,2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后向其中加入碳酸钾(276mg,2mmol)和间甲基苯酚(432mg,4mmol)，加热至100℃反应，TLC监测。反应毕，加入饱和食盐水(30mL)，并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(328mg，74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(tt,J＝53.1,5.0Hz,1H),4.35(t,J＝11.9Hz,2H),2.37(s,3H)。
实施例3 1-(溴甲基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯
将1-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯(444mg,2mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，然后向其中加入偶氮二异丁腈(10mg,0.06mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(356mg,2mmol)，加热至80℃反应，TLC监测。反应毕，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(450mg，75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.79(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.99(tt,J＝52.8,4.9Hz,1H),4.38(s,2H),4.28(t,J＝11.8Hz,2H)。
实施例4 1-(溴甲基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯
实验条件：
实施例5 2-(6-氟-1H-吲哚基-3-基)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)乙胺
将6-氟色胺(356mg,2mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后加入三乙胺(200mg,2mmol)，在0℃下搅拌均匀，向其中缓慢滴加1-(溴甲基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯(300mg,1mmol)的乙腈溶液。滴加完毕后，将反应升温至室温，TLC监测。反应毕，加入饱和食盐水(15mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(20mLx 3)，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)纯化，得到标题化合物为无色液体(279mg，72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:399.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(s,1H),7.49(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(td,J＝9.7,2.3Hz,2H),6.79(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.05(tt,J＝53.1,5.0Hz,1H),4.29(t,J＝11.9Hz,2H),3.81(s,2H),2.98(s,4H)。

Claims (22)

1.一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，包括：溶剂中，式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物发生亲核反应，得到式(Ⅰ)所示化合物：
其中X为Cl，Br或I。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲核反应中式(Ⅱ)和式(III)的摩尔计量比为1:1.2-1:5。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲核反应可以在碱存在下进行，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺，或它们的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲核反应在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到100℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述反应温度为0℃到50℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，式(Ⅱ)所示化合物可以通过下述的制备方法得到，包括：溶剂中，式(Ⅳ)所示化合物在卤化试剂作用下发生卤化反应，得到目标化合物(II)：
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述卤化试剂为溴素、溴酸钾、二溴海因、N-氯代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、苯基三甲基三溴化铵、二溴巴比妥酸、或1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、磺酰氯、叔丁醇氯或氯素。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述卤化反应可以在引发剂存在下进行，所述引发剂为过氧苯甲酰或偶氮二异丁氰。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述卤化反应的反应时间为2小时-48小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述卤化反应的反应时间为2小时-24小时。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，所述卤化反应在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到140℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述反应温度为0℃到90℃。
13.根据权利要求6所述的方法，其中，式(Ⅳ)所示化合物可以通过下述的制备方法得到，包括：溶剂中，式(V)所示化合物和式(Ⅵ)所示化合物在碱的作用下发生取代反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物：
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，或它们的组合。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述取代反应在一定的反应温度下进行，所述反应温度为20℃到140℃。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述取代反应温度为0℃到100℃。
17.根据权利要求1、6或13所述的方法，其中，所述溶剂各自独立地为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈，或它们的组合。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述烷烃类溶剂为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷，或它们的组合。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、氯苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，或它们的组合。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚，或它们的组合。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或它们的组合。
22.根据权利要求17所述的方法，其中，所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或它们的组合。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884034A (zh) * 2016-04-08 2018-11-23 H.隆德贝克有限公司 经由亚胺的氢化制造艾达鲁吡啶的方法
CN110548173A (zh) * 2019-08-26 2019-12-10 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种具有微波增敏功效的化疗栓塞微球的制备方法
WO2023004964A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 海南海神同洲制药有限公司 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1362846A1 (en) * 2001-01-26 2003-11-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminoethanol derivatives
WO2009073118A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Merck & Co., Inc. Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1362846A1 (en) * 2001-01-26 2003-11-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminoethanol derivatives
WO2009073118A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Merck & Co., Inc. Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘倩，等: "帕比司他的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884034A (zh) * 2016-04-08 2018-11-23 H.隆德贝克有限公司 经由亚胺的氢化制造艾达鲁吡啶的方法
CN110548173A (zh) * 2019-08-26 2019-12-10 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 一种具有微波增敏功效的化疗栓塞微球的制备方法
WO2023004964A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 海南海神同洲制药有限公司 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法

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