CN105461634A

CN105461634A - 恩杂鲁胺的制备方法

Info

Publication number: CN105461634A
Application number: CN201410410478.1A
Authority: CN
Inventors: 武华周; 王永恒; 毕方超; 李孝壁; 戚郜飞
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-08-19
Filing date: 2014-08-19
Publication date: 2016-04-06

Abstract

本发明提供一种恩杂鲁胺的制备方法，本方法以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸为起始原料，经与烯醇缩合得到中间体1，中间体1与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈反应得到目标产物。本发明操作简单，适合工业化生产，且产率高，纯度高。

Description

恩杂鲁胺的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种恩杂鲁胺的制备方法。

背景技术

恩杂鲁胺，化学名：4-(3-氟-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS:915087-33-1，结构：

恩杂鲁胺是Medivation在加利福尼亚大学的许可下，与AstellasPharma公司共同开发并上市的雄性激素受体(AR)拮抗剂。用于治疗曾接受过多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌。

目前，文献公开的恩杂鲁胺的制备方法包括下列几种：

查尔斯·L·索耶斯等人(CN101222922)报道恩杂鲁胺的制备方法：以N-甲基-2-氟-4-(1,1-二甲基-氰基甲基)-氨基苯甲酰胺和4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈为原料在微波辐射下在100℃下加热11h。该方法缺点：①反应用到微波辐射，不适合放大；②后处理用到柱层析，不适合工业化生产；③反应收率低，收率仅25％，成本高。制备方法如下所示：

二、梅迪维新前列腺医疗股份有限公司报道(CN103108549)以甲基丙酸衍生物为原料与碘甲烷甲酯化得到酯中间体，然后与4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈反应得到目标产物。由于碘甲烷有毒，不适合作为原料。制备方法如下所示：

三、梅迪维新前列腺医疗股份有限公司报道(CN103108549)以甲基丙酸衍生物为原料，与4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈反应得到中间体，该中间体再与硫光气反应得到目标产物。该反应在密封管中进行，不适合放大，且反应收率低，仅为4％。制备方法如下所示：

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的恩杂鲁胺的制备方法，该方法操作简单、适合工业生产。

本发明的制备方法包括以下步骤：

a.以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸为起始原料，在有机溶剂A环境中，加入缩合剂、催化剂，在合适的温度下与烯醇反应得到中间体1；b.中间体1与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈在有机溶剂B环境中反应得到目标产物。

优选的，步骤a所述有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选二氯甲烷。

优选的，烯醇与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为0.8-1.5:1，优选1.2:1。

优选的，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，优选N,N'-二异丙基碳二亚胺。

优选的，N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为0.5-3.0:1，优选2.0:1。

优选的，所述催化剂选自吡啶或4-二甲氨基吡啶，更优选4-二甲氨基吡啶。

优选的，所述烯醇选自2-丙烯-1-醇，2-丁烯-1-醇，3-丁烯-1-醇，3-丁烯-2-醇，2-甲基-2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，4-戊烯-2-醇，1-戊烯-3-醇，2-甲基-2-丁烯-1-醇，2-甲基-3-丁烯-1-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，3-甲基-3-丁烯-1-醇，5-己烯-1-醇，2,3-二甲基-2-丁烯-1-醇，2,3-二甲基-3-丁烯-1-醇，2-乙基-3-丁烯-1-醇，3-乙基-3-丁烯-1-醇，4-己烯-1-醇，3-己烯-1-醇，2-己烯-1-醇，6-庚烯-1-醇，2-甲基-5-己烯-1-醇，3-甲基-5-己烯-1-醇，4-甲基-5-己烯-1-醇，5-甲基-5-己烯-1-醇，2-甲基-5-己烯-2-醇，3-甲基-5-己烯-2-醇，4-甲基-5-己烯-2-醇，5-甲基-5-己烯-2-醇，2-甲基-5-己烯-3-醇，3-甲基-5-己烯-3-醇，4-甲基-5-己烯-3-醇，5-甲基-5-己烯-3-醇，2,3-二甲基-2-戊烯-1-醇，2,3-二甲基-3-戊烯-1-醇，2,3-二甲基-4-戊烯-1-醇，2,4-二甲基-2-戊烯-1-醇，2,4-二甲基-3-戊烯-1-醇，2,4-二甲基-4-戊烯-1-醇，3,4-二甲基-4-戊烯-1-醇，2-乙基-4-戊烯-1-醇，3-乙基-4-戊烯-1-醇，4-乙基-4-戊烯-1-醇，6-庚烯-2-醇，6-庚烯-3-醇，1-庚烯-3-醇，1-庚烯-4-醇，7-辛烯-1-醇，2-甲基-6-庚烯-1-醇，3-甲基-6-庚烯-1-醇，4-甲基-6-庚烯-1-醇，5-甲基-6-庚烯-1-醇，6-甲基-6-庚烯-1-醇，7-辛烯-2-醇，2-甲基-6-庚烯-2-醇，3-甲基-6-庚烯-2-醇，4-甲基-6-庚烯-2-醇，5-甲基-6-庚烯-2-醇，6-甲基-6-庚烯-2-醇，7-辛烯-3-醇，2-甲基-6-庚烯-3-醇，3-甲基-6-庚烯-3-醇，4-甲基-6-庚烯-3-醇，5-甲基-6-庚烯-3-醇，6-甲基-6-庚烯-3-醇，1-辛烯-4-醇，2-辛烯-4-醇，3-辛烯-4-醇，优选3-丁烯-1-醇，2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，2-甲基-2-丁烯-1-醇，2-甲基-3-丁烯-1-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，3-甲基-3-丁烯-1-醇。

优选的，所述4-二甲氨基吡啶与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为0.02-0.3:1，优选0.1:1。

优选的，所述合适的温度范围是10-40℃，优选20-30℃。

优选的，所述有机溶剂B选自二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲亚砜或丙酮，优选二甲亚砜。

优选的，4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈与中间体1的当量比为0.8-1.5:1，优选1.2:1。

特别优选的，所述制备方法的反应路线如下所示：

优选的，具体的反应路线概括如下：

将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸、烯醇(如2-丙烯-1-醇，3-丁烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，5-己烯-1-醇，6-庚烯-1-醇，7-辛烯-1-醇)、催化剂(如吡啶或二甲氨基吡啶)、1,3-二异丙基碳二亚胺和有机溶剂(如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷)加入反应瓶中，控制内温20～30℃，搅拌反应至完全；

将适量水加入反应瓶，萃取，水相用有机溶剂(如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷)提取，合并有机层(如二氯甲烷层)，饱和盐溶液(如氯化钠溶液)清洗，干燥，过滤，浓缩至干，得中间体1粗品；

用乙酸异丙酯溶解中间体1，并将其转入反应瓶中，加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，75～85℃搅拌反应至完全，过滤，水洗，饱和盐溶液(如氯化钠溶液)洗涤，浓缩，将固体加入醇类有机溶剂(如甲醇、乙醇或异丙醇)中回流，降温析出固体，过滤，真空干燥得目标产物。

特别优选的，所述制备方法可按下述路线进行：

将适量水加入反应瓶，萃取，水相用有机溶剂(如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷)提取，合并有机层(如二氯甲烷层)，饱和盐溶液(如氯化钠溶液)清洗，干燥，过滤，浓缩至干，加入有机溶剂(如丙酮、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯)搅拌，过滤，向溶液中加入析晶溶剂(如正己烷)搅拌析晶，得中间体1粗品；

用乙酸异丙酯溶解中间体1，并将其转入反应瓶中，加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，75～85℃搅拌反应至完全，过滤，水洗，饱和盐溶液(如氯化钠溶液)洗涤，浓缩，将固体加入醇类有机溶剂(如甲醇、乙醇或异丙醇)中回流，降温析晶，过滤，真空干燥得目标产物。

本发明的制备方法有以下优点：

1、本发明以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸为起始原料，在缩合剂、催化剂存在下与烯醇反应得到中间体1，然后与4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈反应得到目标产物，该方法创造性地应用烯醇为反应原料，提升了反应效率，并令人惊奇地降低了工艺过程中杂质的产生，提高了产品的纯度；

2、本发明避免使用有毒试剂，环境友好；

3、本发明制备工艺中避免了使用柱层析，更适宜工业化生产。

具体实施方式

以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。

实施例1：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(500g，2.0mol，1eq)、3-丁烯-1-醇(140g，2.0mol，1.0eq)、二甲氨基吡啶(24g，0.2mol)、1,3-二异丙基碳二亚胺(500g，4.0mol)和二氯甲烷(2L)依次加入10L反应瓶中，控制内温20～30℃，搅拌反应12小时。将2L水加入反应瓶，萃取，水相用二氯甲烷2L×3提取，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠溶液2L洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，加入4L丙酮搅拌，过滤，向溶液中加入10L正己烷搅拌析晶2h，得中间体1粗品(480g，1.6mol)。

用2.4L乙酸异丙酯溶解中间体1(480g，1.6mol，1eq)，并将其转入10L反应瓶中，加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(704g，3.1mol，2eq)，75～85℃搅拌反应8小时，过滤。2.4L水洗，2.4L饱和氯化钠洗涤，浓缩。将固体加入乙醇(3.6L)中回流，降温至10℃析晶2h，过滤，50℃真空干燥12小时得类白色固体(604g，1.3mol)，摩尔收率65.0％，纯度99.9％。

¹HNMR(400MHz):δ＝1.61(s,6H),3.06(d,3H，J＝4.1),6.71(m,1H),7.15(dd,1H,J＝11.7和2.0)，7.25(dd，1H,J＝8.4和2.0)，7.83(dd,1H,J＝8.2和2.1),7.95(d,1H,J＝2.1),7.99(d,1H,J＝8.2),8.28(dd,1H,J＝8.4和8.4)。

MS(m/z)：465.24和487.15[M+H]⁺和[M+Na]⁺

实施例2：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(500g，2.0mol，1eq)、2-丙烯-1-醇(116g，2.0mol，1.0eq)、二甲氨基吡啶(24g，0.2mol)、1,3-二异丙基碳二亚胺(500g，4.0mol)和二氯甲烷(2L)依次加入10L反应瓶中，控制内温20～30℃，搅拌反应12小时。将2L水加入反应瓶，萃取，水相用二氯甲烷2L×3提取，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠溶液2L洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，加入4L丙酮搅拌，过滤，向溶液中加入10L正己烷搅拌析晶2h，得中间体1粗品(441g，1.5mol)。

用2.2L乙酸异丙酯溶解中间体1(441g，1.5mol，1eq)，并将其转入5L反应瓶中，加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(685g，3.0mol，2eq)，75～85℃搅拌反应8小时，过滤。2.2L水洗，2.2L饱和氯化钠洗涤，浓缩。将固体加入乙醇(3.3L)中回流，降温至10℃析晶2h，过滤，50℃真空干燥12小时得类白色固体(557g，1.2mol)，摩尔收率60.0％，纯度99.7％。

¹HNMR(400MHz):δ＝1.61(s,6H),3.06(d,3H，J＝4.1),6.71(m,1H),7.16(dd,1H,J＝11.7和2.0)，7.25(dd，1H,J＝8.4和2.0)，7.83(dd,1H,J＝8.2和2.1),7.95(d,1H,J＝2.1),7.80(d,1H,J＝8.2)，8.28(dd,1H,J＝8.4和8.4)。

MS(m/z)：465.23和487.15[M+H]⁺和[M+Na]⁺

实施例3：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(500g，2.0mol，1eq)、4-戊烯-1-醇(172g，2.0mol，1.0eq)、二甲氨基吡啶(24g，0.2mol)、1,3-二异丙基碳二亚胺(500g，4.0mol)和二氯甲烷(2L)依次加入10L反应瓶中，控制内温20～30℃，搅拌反应12小时。将2L水加入反应瓶，萃取，水相用二氯甲烷2L×3提取，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠溶液2L洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，加入4L丙酮搅拌，过滤，向溶液中加入10L正己烷搅拌析晶2h，得中间体1粗品(451g，1.4mol)。

用2.25L乙酸异丙酯溶解中间体1(451g，1.4mol，1eq)，并将其转入5L反应瓶中，加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(639g，2.8mol，2eq)，75～85℃搅拌反应8小时，过滤。2.3L水洗，2.3L饱和氯化钠洗涤，浓缩。将固体加入乙醇(3.4L)中回流，降温至10℃析晶2h，过滤，50℃真空干燥12小时得类白色固体(510g，1.0mol)，摩尔收率50.0％，纯度99.5％。

¹HNMR(400MHz):δ＝1.60(s,6H),3.06(d,3H，J＝4.1),6.71(m,1H),7.15(dd,1H,J＝11.7和2.0)，7.25(dd，1H,J＝8.4和2.0)，7.82(dd,1H,J＝8.2和2.1),7.94(d,1H,J＝2.1),7.99(d,1H,J＝8.2)，8.28(dd,1H,J＝8.4和8.4)。

MS(m/z)：465.24和487.16[M+H]⁺和[M+Na]⁺

对比实施例1：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

将N-甲基-2-氟-4-(1,1-二甲基-氰基甲基)-氨基苯甲酰胺(6g，26mmol)、4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(11.6g，52mmol)、DMF(200ml)的混合物在微波辐射下于100℃下加热11h。加入4L甲醇和1L1mol·L^-1的盐酸溶液。回流1h，降至室温，将混合物导入冷水10L中，用乙酸乙酯10L提取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，得目标产物(2.8g，6.0mmol)，摩尔收率23.1％，HPLC97.6％。

经图谱结构解析确定所得产物与实施例1相同。

对比实施例2：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(8.0g，31.4mmol，1eq)、碳酸钾(5.3g，37.6mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(56ml)和水(0.1ml)的混合物加热至30℃。加入碘甲烷(2.4ml，37.6mmol)、40℃反应1h。加入醋酸(0.6ml)，将混合物加热至60℃，保温1h后，降温至30℃，过滤，水洗。再用80ml水打浆，过滤，乙酸异丙酯30ml洗涤，50℃真空干燥12h得淡褐色固体2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(5.1g，19.0mmol)。

将上述固体(5.1g，19.0mmol)、异硫氰酸酯(8.7g，38.1mmol)、DMSO(5.1ml)以及乙酸异丙酯(10.2ml)，将混合物加热至85℃，搅拌18h，降温至20℃。加入32ml乙酸异丙酯，32ml水洗，干燥，减压浓缩至干，加入异丙醇(68ml)，回流溶清，降温至20℃析晶8h，过滤，异丙醇8ml洗涤，50℃干燥16h，得目标产物(6.5g，14.1mmol)，摩尔收率44.9％，HPLC98.7％。

经图谱结构解析确定所得产物与实施例1相同。

对比实施例3：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

将2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(0.5g，2mmol，1eq)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.76g,4mmol)加入反应瓶，加入二氯甲烷(30ml)，后加入4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.4g，2.2mmol)，室温搅拌8h。水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得0.32g固体。

将上述固体(0.3g，0.69mmol)、硫光气(162mg，1.44mmol)加入密封管，升温至100℃反应6h，冷却。将混合物用二氯甲烷(200ml)溶解，加入硅胶制砂，柱层析，得目标产物(15mg，0.03mmol)，摩尔收率1.5％，HPLC98.5％。

经图谱结构解析确定所得产物与实施例1相同。

Claims

1.恩杂鲁胺的制备方法，包括以下步骤：

a.以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸为起始原料，在有机溶剂A环境中，加入缩合剂、催化剂，在合适的温度下与烯醇反应得到中间体1；

b.中间体1与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈在有机溶剂B环境中反应得到目标产物：

2.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，步骤a中烯醇与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为0.8-1.5:1，优选1.2:1。

4.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，步骤a中所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，优选N,N'-二异丙基碳二亚胺。

5.根据权利要求4所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，所述N,N'-二异丙基碳二亚胺与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为0.5-3.0:1，优选2.0:1。

6.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，步骤a中所述催化剂选自吡啶或4-二甲氨基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，所述烯醇选自2-丙烯-1-醇，2-丁烯-1-醇，3-丁烯-1-醇，3-丁烯-2-醇，2-甲基-2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，4-戊烯-2-醇，1-戊烯-3-醇，2-甲基-2-丁烯-1-醇，2-甲基-3-丁烯-1-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，3-甲基-3-丁烯-1-醇，5-己烯-1-醇，2,3-二甲基-2-丁烯-1-醇，2,3-二甲基-3-丁烯-1-醇，2-乙基-3-丁烯-1-醇，3-乙基-3-丁烯-1-醇，4-己烯-1-醇，3-己烯-1-醇，2-己烯-1-醇，6-庚烯-1-醇，2-甲基-5-己烯-1-醇，3-甲基-5-己烯-1-醇，4-甲基-5-己烯-1-醇，5-甲基-5-己烯-1-醇，2-甲基-5-己烯-2-醇，3-甲基-5-己烯-2-醇，4-甲基-5-己烯-2-醇，5-甲基-5-己烯-2-醇，2-甲基-5-己烯-3-醇，3-甲基-5-己烯-3-醇，4-甲基-5-己烯-3-醇，5-甲基-5-己烯-3-醇，2,3-二甲基-2-戊烯-1-醇，2,3-二甲基-3-戊烯-1-醇，2,3-二甲基-4-戊烯-1-醇，2,4-二甲基-2-戊烯-1-醇，2,4-二甲基-3-戊烯-1-醇，2,4-二甲基-4-戊烯-1-醇，3,4-二甲基-4-戊烯-1-醇，2-乙基-4-戊烯-1-醇，3-乙基-4-戊烯-1-醇，4-乙基-4-戊烯-1-醇，6-庚烯-2-醇，6-庚烯-3-醇，1-庚烯-3-醇，1-庚烯-4-醇，7-辛烯-1-醇，2-甲基-6-庚烯-1-醇，3-甲基-6-庚烯-1-醇，4-甲基-6-庚烯-1-醇，5-甲基-6-庚烯-1-醇，6-甲基-6-庚烯-1-醇，7-辛烯-2-醇，2-甲基-6-庚烯-2-醇，3-甲基-6-庚烯-2-醇，4-甲基-6-庚烯-2-醇，5-甲基-6-庚烯-2-醇，6-甲基-6-庚烯-2-醇，7-辛烯-3-醇，2-甲基-6-庚烯-3-醇，3-甲基-6-庚烯-3-醇，4-甲基-6-庚烯-3-醇，5-甲基-6-庚烯-3-醇，6-甲基-6-庚烯-3-醇，1-辛烯-4-醇，2-辛烯-4-醇或3-辛烯-4-醇，优选3-丁烯-1-醇，2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，2-甲基-2-丁烯-1-醇，2-甲基-3-丁烯-1-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，3-甲基-3-丁烯-1-醇。

8.根据权利要求6所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，所述4-二甲氨基吡啶与2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸的当量比为0.02-0.3:1，优选0.1:1。

9.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，步骤a中所述合适的温度范围是10-40℃，优选20-30℃。

10.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，步骤b所述有机溶剂B选自二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲亚砜或丙酮，优选二甲亚砜。

11.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，步骤b中4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈与中间体1的当量比为0.8-1.5:1，优选1.2:1。