CZ311199A3 - Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ311199A3 CZ311199A3 CZ19993111A CZ311199A CZ311199A3 CZ 311199 A3 CZ311199 A3 CZ 311199A3 CZ 19993111 A CZ19993111 A CZ 19993111A CZ 311199 A CZ311199 A CZ 311199A CZ 311199 A3 CZ311199 A3 CZ 311199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyrazine
- alkyl
- trichlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká třídy pyrazinových sloučenin, které jsou využitelné při léčení onemocnění a poruch centrální nervové soustavy (CNS) a jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití při léčení uvedených poruch a způsobů jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa celá řada pyrazinových derivátů. Například v časopise Synthesis (1987), (10), 914 - 915, se popisují fenylpyrazinové deriváty včetně mj. 3-(4-chlorfenyl)pyrazinaminu. V tomto dokumentu se však nepopisuje žádná farmaceutická využitelnost.
Předkládaný vynález se týká řady pyrazinových derivátů, které jsou blokátory sodíkových kanálů. Tyto sloučeniny mají zvláště dobré protikřečové účinky a jako takové mohou být použity při léčení poruch centrální nervové soustavy, jako je epilepsie.
Podstata vynálezu
Vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce (I)
0)
- 2 kde
R1 je zvoleno ze skupiny fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;
R2 je zvoleno ze skupiny -NH2 a -NHC(=O)Ra;
R3 je zvoleno ze skupiny -NRbRc, -NHC(=O) Ra a vodík;
R4 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -C-1-4 alkyl (s výhodou methyl), -C1-4 alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, -CFUOR0 a CH2S(O)xRd;
kde
Ra znamená C1.4 alkyl nebo C3-7 cykloalkyl, a
Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a C1.4 alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6-členný heterocykl obsahující atom dusíku, kde uvedený heterocykl může být dále substituován jednou nebo více skupinami C1.4 alkyl;
Rd je zvoleno ze skupiny C1-4 alkyl nebo C1.4 alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;
x je celé číslo nula, jedna nebo dvě;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty;
s podmínkou, že skupina R1 neznamená;
Cl kde R2 je -NH2, a obě skupiny R3 a R4 jsou atom vodíku.
• · · · • ·
- 3 Pod farmaceuticky přijatelným derivátem se rozumí jakákoli farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát sloučenin vzorce (I), nebo jakákoli jiná sloučenina, která je schopna a po podání příjemci poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu vzorce (I) nebo její aktivní metabolit nebo zbytek (např. prekurzor). Odkazy na sloučeniny vzorce (I) budou tedy zahrnovat sloučeninu vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
Vhodné prekurzory jsou v oboru dobře známy a patří sem Nacylové deriváty, například na jakémkoli z atomů dusíku ve sloučeninách vzorce (I), například jednoduché acylové deriváty jako je acetyl, propionyl apod. nebo skupiny jako je R-O-CH2-atom dusíku nebo R-O-C(O)-atom dusíku.
Jak se zde používá, termín atom halogenu označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín C1.4 alkyl, jak se zde používá, znamená alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a zvláště skupiny methyl a izopropyl.
Termín C3.7 cykloalkyl označuje skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zvláště cyklopropyl.
Termín heterocykl používaný v předkládané přihlášce, označuje 6-členné heterocykly obsahující alespoň jeden atom dusíku jako heteroatom, a s výhodou dva atomy dusíku jako heteroatomy. Zvláště vhodný heterocykl je piperazinyl.
R1 se vhodně volí ze skupiny nesubstituovaný naftyl a fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Skupina R1 znamená zvláště fenyl substituovaný více než jedním atomem halogenu, jako je di- nebo tri- halogenovaný fenyl. halogenovým substituentem ve skupině R1 je s výhodou chlor. Skupina R1 je vhodně zvolena ze skupiny 2,3,5-trichlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 1-naftyl a 2-naftyl. Skupina R1 je s výhodou 2,3,5-trichlorfenyl.
• · · ·
- 4 Skupina R2 je vhodně zvolena ze skupiny -NH2, izopropylkarbonylamino a cyklopropylkarbonylamino; R2 je s výhodou -NH2.
Skupina R3 je vhodně zvolena ze skupiny atom vodíku, -NH2, dimethylamino, 4-methyl-1 -piperazinyl, acetamido, izopropylkarbonylamíno, cyklopropylkarbonylamino. R3 je s výhodou -NH2.
Skupina R4 je vhodně zvolena ze skupiny atom vodíku, -CN, -CH2OH nebo methyl. R4 je s výhodou -CH2OH nebo výhodněji atom vodíku.
Výhodněji jsou skupiny R2 a R3 obě -NH2.
Do výhodné třídy sloučenin vzorce (I) patří látky, kde R1, R2 a R3 jsou jak definováno výše a R4 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -C1.4 alkyl (s výhodou methyl) a -C1.4 alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.
Výhodnou sloučeninou vzorce (I) je látka, ve které
R1 je 2,3,5-trichlorfenyl; R2 je -NH2; R3 je -NH2; a R4 je atom vodíku.
Podle zvláštního provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (la)
(la) kde
Hal znamená atom halogenu zvolený ze skupiny fluor, chlor, brom a jod;
- 5 « · · n je 2 nebo 3;
R2 je zvoleno ze skupiny -NH2 a -NHC(=O)Ra;
R3 je zvoleno ze skupiny -NRbRc, -NHC(=O) Ra a atom vodíku;
R4 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -C-m alkyl (s výhodou methyl), -C1.4 alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, CH2ORd a CH2S(O)xRd;
kde
Ra znamená C1-4 alkyl nebo C3-7 cykloalkyl, a
Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci_4 alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6-členný heterocykl s obsahem dusíku, který může být dále substituován jednou nebo více skupinami C1-4 alkyl;
Rd je zvoleno ze skupiny C-|.4 alkyl nebo C1-4 alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;
x znamená celé číslo nula, jedna nebo dvě; a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Je zřejmé, že skupiny R2, R3 a R4 definované výše pro vzorec (la), jsou v podstatě stejné jak bylo popsáno pro vzorec (I).
Ve vzorci (la) je zvláště vhodné, jestliže obě skupiny R2 a R3 znamenají -NH2. Skupina R4 vhodně znamená -CN, methyl nebo lépe skupinu -CH2OH nebo ještě lépe atom vodíku.
Skupina Hal ve vzorci (la) znamená vhodně chlor, n je vhodně 3, a získaná trojnásobná substituce potom vytvoří sloučeninu následujícího vzorce (Ib)
kde R2, R3 a R4 jsou v podstatě jak definováno výše pro vzorec (la);
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou
2.6- diamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin,
2.6- diamino-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin,
2.6- diamino-3-(1-naftyl)pyrazin,
2.6- diamino-3-(2-naftyl)pyrazin,
2-amino-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
2-amino-6-dimethy!amino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin,
2-amino-6-dimethylamino-3-(1-naftyl)pyrazin,
2.6- dicyklopropylkarbony!amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfeny!)pyrazin,
2.6- diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, 2-amino-6-izopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, 2-izopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, 2-cyk!opropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyi)pyrazin, 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin, • · ·
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazin,
5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,
5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Výhodná je dále sloučenina 5-hydroxymethyl-2,6-diamino-3(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
Zvláště výhodná sloučenina podle předkládaného vynálezu je
2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyi)pyrazin a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
Je třeba rozumět, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace zvláštních a výhodných skupin popsaných výše.
Sloučeniny vzorce (I) jsou využitelné zvláště jako protikřečové látky. Proto jsou použitelné pro léčení epilepsie. Mohou být použity pro zlepšení stavu pacienta, typicky člověka, trpícího epilepsií. Mohou být použity pro zmírnění příznaků epilepsie u pacienta. „Epilepsie“ má zde označovat následující záchvaty: jednoduché částečné křeče, komplexní částečné křeče, sekundární generalizované křeče, generalizované záchvaty včetně záchvatů nepřítomnosti, myoklonické křeče, klonické křeče, tonické křeče, tonicko-klonické křeče a atonické křeče.
Sloučeniny vzorce (I) jsou dále použitelné při léčení bipolární poruchy, známé jinak jako manická deprese. Je možno léčit bipolární poruchu typu I nebo II. Sloučeniny vzorce (I) mohou být tedy použity pro zlepšení stavu pacienta trpícího bipolární poruchou. Mohou být použity pro zmírnění příznaků bipolární poruchy u pacienta. Sloučeniny vzorce (I) mohou být použity také při léčení unipolární deprese.
Sloučeniny vzorce (I) jsou použitelné jako analgetika. Proto mohou být použity při léčbě nebo prevencí bolesti. Mohou být použity pro zlepšení stavu pacienta, typicky člověka, trpícího bolestí. Mohou
- 8 • · · · » ♦ ♦ 1 » » · 1 • · · · » I být použity pro zmírnění bolesti u hostitele. Sloučeniny vzorce (I) mohou být tedy použity jako analgetická premedikace pro léčení akutní bolesti jako je kosterně-svalová bolest, pooperační bolest a bolest při chirurgickém zákroku, chronická bolest jako je chronická zánětlivá bolest (například revmatoidní artritida a osteoartritida), neuropatická bolest (např. postherpetická neuralgie, neuralgie trigeminu a nemoc udržovaná sympatikem a bolest spojená s nádorovým onemocněním a fibromyalgií. Sloučeniny vzorce (I) mohou být použity také při léčbě nebo prevenci bolesti spojené s migrénou.
Sloučeniny vzorce (I) jsou dále použitelné při léčení funkčních poruch tračníku, které zahrnují zažívací potíže nevředového původu, bolest na hrudi nezpůsobená srdečními příčinami a zvláště syndrom dráždivého tračníku. Syndrom dráždivého tračníku je gastrointestinální porucha charakterizovaná přítomností bolesti břicha a změněnými vlastnostmi střeva bez jakéhokoli důkazu onemocnění orgánů. Sloučeniny vzorce (I) mohou tedy být použity pro zmírnění bolesti spojené se syndromem dráždivého tračníku. Je tak možno zlepšit stav pacienta trpícího syndromem dráždivého tračníku.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také použitelné při léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, ALS, onemocnění motorických neuronů a Parkinsonova choroba. Sloučeniny vzorce (I) mohou být také použitelné jako neuroprotektivní látky a při léčbě degenerace nervů po mrtvici, srdečním záchvatu, plicním bypassu, úrazovém poranění mozku, úrazu páteře apod.
Sloučeniny vzorce (I) jsou také dále použitelné při prevenci nebo snížení závislosti, prevenci nebo snížení tolerance nebo zpětné tolerance k látce indukující závislost. Příklady látek indukujících závislost jsou opiáty (například morfin), látky tlumící CNS (například ethanol), psychostimulační látky (například kokain) a nikotin.
Předkládaný vynález tedy proto dále poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) při výrobě farmaceutického prostředku pro _ 9 _ ··· ··* ♦·· ·»· .· · použití při léčení v podstatě výše popsaných onemocnění. Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob léčení pacienta trpícího nebo vnímavého k onemocněním v podstatě popsaným výše, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) pacientovi. Termín „léčení“ jak se zde používá, označuje léčení vyvinutých poruch stejně jako jejich prevenci.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zvláště při léčení epilepsie a bipolárních poruch, zvláště epilepsie.
Přesné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její soli podávané hostiteli, zvláště pacientovi, kterým je člověk, bude záležet na ošetřujícím lékaři. Použitá dávka však bude záviset na řadě faktorů včetně věku a pohlaví pacienta, přesnému léčenému stavu a jeho vážnosti a cestě podání.
Sloučenina vzorce (I) a její soli může být podávána v dávce od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den a zvláště 0,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přepočteno na volnou bázi. Rozmezí dávek pro dospělého člověka je obecně od 5 do 1000 mg/den, jako například od 5 do 200 mg/den, s výhodou od 10 do 50 mg/den, přepočteno na volnou bázi. I když je možné podávat sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát jako surovou chemickou sloučeninu, je výhodné podávat ji ve formě farmaceutického prostředku. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s jedním nebo více přijatelnými nosiči nebo ředivy a popřípadě dalšími terapeutickými složkami. Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ v tom smyslu, že jsou kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.
Mezi farmaceutické prostředky patří prostředky vhodné pro orální, parenterální (včetně subkutánního, např. injekcí nebo depotní tabletou, intradermálního, intrathekálního, intramuskulárního, například depotního a intravenózního), rektální a místní (včetně « ·
- 10 - ......
dermálního, bukálního a sublingválního) podávání, ačkoliv nejvhodnější způsob podávání může záviset například na stavu a onemocnění příjemce. Prostředky mohou být pohodlně přítomny v jednotkové dávkovači formě a mohou být vyrobeny jakýmkoli v oboru farmacie známým způsobem. Všechny způsoby zahrnují krok uvedení do styku sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou („aktivní složka“) s nosičem, který tvoří jedna nebo více pomocných složek. Obecně se farmaceutické prostředky vyrábějí stejnoměrným a důkladným uvedením do styku aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozemletými pevnými nosiči nebo oběma a potom v případě potřeby tvarováním produktu do požadované formy.
Prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle, tobolky nebo tablety (např. tablety určené ke žvýkání, zvláště pro podávání v pediatrii), vždy s obsahem stanoveného množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo ve formě kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může být také ve formě jako bolus, lektvaru nebo pasta.
Tablety mohou být vyráběny lisováním nebo odléváním do forem, popřípadě spolu s jednou nebo více pomocnými složkami. Lisované tablety mohou být vyráběny stlačováním aktivní složky ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředivem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem, ve vhodném stroji. Odlévané tablety mohou být vyráběny odléváním na vhodném stroji směsi práškové sloučeniny navlhčené inertním kapalným ředivem. Tablety mohou být popřípadě potahovány nebo opatřeny drážkou a mohou být formulovány tak, aby bylo dosaženo pomalého nebo řízeného uvolňování aktivní složky z tablety.
- 11 • *9 ♦ • * · « * · ♦ »»♦ • ·
Mezi formulace pro parenterální podávání patří vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpouštědla, které způsobují přivedení prostředku do izotonického stavu s krví uvažovaného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující prostředky a zahušťující prostředky. Tyto prostředky mohou být předkládány v zásobnících na jednu dávku nebo větší počet dávek, například v uzavřených ampulích a lahvičkách, a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Injekční roztoky a suspenze pro přípravu bezprostředně před použitím mohou být vyrobeny ze sterilních prášků, granulí a tablet výše popisovaných typů.
Formulace určené pro rektální podávání mohou být ve formě čípku s obvyklými nosiči jako je kakaové máslo, tuhý tuk nebo polyethylenglykol.
Prostředky pro místní podávání v ústech, například bukálně nebo sublingválně, mohou být například ve formě pastilek obsahujících aktivní složku v ochuceném základu, jako je sacharóza a akácie nebo tragakant a pastilek obsahujících aktivní složku v základu jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Tyto dlouhodobě působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy například formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například ve formě emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi nebo ve formě obtížně rozpustných derivátů, například ve formě obtížně rozpustných solí.
Navíc k výše uvedeným složkám mohou formulace obsahovat další v oboru běžné prostředky podle typu formulace, například
- 12 - .............
prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat ochucující prostředky.
Výhodné formulace v jednotkových dávkách jsou formulace obsahující účinnou denní dávku účinné složky jak byla uvedena výše nebo její vhodnou část. Toto množství může být od 5 mg do 1000 mg, lépe od 5 mg do 200 mg (například 5, 25 a 100 mg) a nejvhodněji 10 mg až 50 mg, přepočteno na volnou bázi.
Jestliže se sloučeniny vzorce (I) používají v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky, mohou být sloučeniny podávány buď postupně nebo současně jakoukoli vhodnou cestou.
Sloučeniny vzorce (I) (které také samozřejmě zahrnují sloučeniny vzorce (Ia) a (lb) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty mohou být připraveny způsoby známými v oboru pro přípravu analogických sloučenin. Sloučeniny vzorce (I) mohou být vyrobeny zvláště v následujícím textu popsanými způsoby, které jsou dalším hlediskem vynálezu.
V následujících způsobech jsou skupiny R1, R2, R3 a R4, pokud není uvedeno jinak, definovány jak bylo uvedeno výše pro vzorec (I).
Podle obecného způsobu (A) je možno vyrobit sloučeninu vzorce (I) za vhodných reakčních podmínek ze sloučeniny vzorce (II)
(II) kde Hal (B) znamená atom halogenu, s výhodou chlorid. Například skupina Hal(B) může být přeměněna na skupinu -NRbRc reakcí s vhodným aminem v rozpouštědle jako je ethanol.
- 13 Sloučenina vzorce (II) může být vhodně vyrobena ze sloučeniny vzorce (III) ·· ·· * · ♦ · • · · · • · « « · « • ·
(HO reakcí se sloučeninou vzorce (IV) R1B(OH)2. Příklady sloučenin vzorce (IV) R1B(OH)2 zahrnují kyselinu 2,3,5-trichlorbenzenboritou, kyselinu 2,3-dichlorbenzenboritou, kyselinu 2,5-dichlorbenzenboritou, kyselinu 1-naftalenboritou a kyselinu 2-naftalenboritou. Skupina Hal(A) ve výše uvedeném vzorci (III) je s výhodou reaktivnější než skupina Hal(B), a skupina Hal(A) se vhodně voli z bromidu a jodidu, zatímco skupina Hal(B) je vhodně chlorid. Sloučeniny vzorce (IV) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být vhodně vyrobeny z komerčně dostupných benzenových analogů, například 1-brom-2,3dichlorbenzenu nebo 2-brom-4,6-dichloranilinu, jak se popisuje podrobněji v následujících příkladech.
Sloučenina vzorce (III) může být vhodně vyrobena další halogenací sloučeniny vzorce (V)
(V) například reakcí s halogenačním činidlem, jako je Nbromsukcinimid, za míchání při pokojové teplotě několik hodin.
• · · * ♦ ♦ · » ·· ·· * » ♦ * • · ♦ ♦ •9« ···
- 14 • · ·
Sloučenina vzorce (V) může být vyrobena z dihalosloučeniny vzorce (VI)
(VI) reakcí s R2H, kde Hal(B) a Hal(C) mohou být stejné nebo různé halogenové substituenty. Skupiny Hal(B) a Hal(C) jsou vhodně chlor. Sloučeniny vzorce (VI) jsou komerčně dostupné.
Podle dalšího obecného způsobu (B) je možno vyrobit sloučeninu vzorce (I) ze sloučeniny (VII)
(VII) kde Hal znamená atom halogenu, vhodně brom nebo jod, reakcí se sloučeninou vzorce (IV), jak je popsáno výše.
V případě, že obě skupiny R3 a R4 znamenají atom vodíku, sloučenina vzorce (VII) může být komerčně dostupná. Sloučeninu vzorce (VII) je možno alternativně vyrobit ze sloučeniny vzorce (Vlil)
- 15 kde Y znamená skupinu, kterou je možno snadno přeměnit na R3. Například v případě, že Y znamená NH2, může být tato skupina přeměněna na skupinu -NHC(=O)CH3 varem pod zpětným chladičem v přítomnosti acetylačního činidla, jako je acetanhydrid.
Sloučenina vzorce (Vlil) může být připravena ze sloučeniny vzorce (IX)
reakcí s R2H za vhodných podmínek. Například sloučenina vzorce (IX) může reagovat s amoniakem v autoklávu po dobu několika hodin.
Sloučenina vzorce (IX) může být vyrobena ze sloučeniny vzorce (X)
která může být zase vyrobena z komerčně dostupných sloučenin vzorce (VI) popsaných výše.
Podle dalšího způsobu C mohou být sloučeniny vzorce (I), kde R2 znamená NH2, vyrobeny cyklizací a oxidací sloučeniny vzorce (XI) • 0 · * ··· ·♦ ·· • ·.· « • 0 · «
- 16 R1
nebo její soli běžnými způsoby, například neutralizací soli sloučeniny vzorce (XI), například hydroxidem lithným ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, např. methanol, přičemž za těchto podmínek dochází ke spontánní oxidaci na sloučeninu vzorce (I).
Sloučeniny vzorce (XI) mohou být vyrobeny reakcí sloučenin vzorce (XII) R1C(O)H se sloučeninami vzorce (XIII)
R3
H2N-CH2-C=NH nebo jejich solí, v přítomnosti zdroje kyanidu, například kyanidu draselného. Sloučeniny vzorce (XII), kde R1 je trihalo-substituovaný fenyi, například 2,3,5-trichlorbenzaldehyd, jsou známy a mohou být vyrobeny způsoby popsanými ve WO 95/07877. Sloučeniny, kde R1 znamenají alternativní hodnoty, jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny způsoby známými pro výrobu známých sloučenin.
Sloučeniny vzorce (XIII), například aminoacetamidin, mohou být vyrobeny známými způsoby, které se popisují například v Chem. Berichte, 89, 1185 (1956).
Podle dalšího způsobu D je možno přeměnit sloučeniny vzorce (I) na další odpovídající sloučeniny vzorce (I) použitím vhodných reakcí. Například sloučeniny vzorce (I), kde R3 znamená NHC(=O)Ra mohou být převedeny na sloučeniny, kde R3 znamená -NH2 hydrolýzou, například reakcí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Navíc je možné převést sloučeniny vzorce (I), kde R4 znamená atom ···
- 17 vodíku, na sloučeniny, kde R4 znamená -CN, nejprve halogenací reakcí s halogenačním činidlem jako je N-bromsukcinimid, s následnou reakcí s vhodným zdrojem kyanidových iontů, například směsi kyanidu sodného a kyanidu měďného. Sloučeniny vzorce (I), kde R4 znamená CN, mohou být dále převedeny na sloučeniny, kde R4 znamená -CH2OH, přes formylový derivát, který může být vyroben reakcí sloučeniny -CN s diizobutylaluminiumhydridem v toluenu, s následnou hydrolýzou. Formylový derivát se potom redukuje na sloučeninu -CH2OH, například borohydridem sodným v ethanolu. Sloučeniny, kde R4 znamená -CH2OH, mohou být převedeny na sloučeniny, kde R4 znamená -CH2ORd, alkylaci. Navíc mohou být sloučeniny vzorce (I), kde R4 znamená -CN, převedeny na sloučeniny, kde R4 znamená methyl, přes formylový derivát vyrobený jak bylo popsáno výše, který se potom převádí na tosylhydrazon, reakcí s ptoluensulfonhydrazidem, a následnou reakcí s katecholboranem ve směsi chloroform/tetrahydrofuran.
Výše popsané různé obecné způsoby mohou být použitelné pro zavedení požadovaných skupin v jakémkoli kroku při postupném sestavování požadovaných sloučenin a bude zřejmé, že tyto obecné způsoby je možno v těchto vícestupňových způsobech různými způsoby kombinovat. Pořadí reakcí ve vícestupňových způsobech by mělo být samozřejmě voleno tak, aby použité reakční podmínky neměly vliv na skupiny v molekule, které jsou navrhovány v konečném produktu.
Pro ilustraci vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které by však neměly být považovány za omezení vynálezu.
- 18 ♦ · 4 · • 4 ·· 4 • · 4 · • 4
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
1. 2,3,5-trichlorbrombenzen
Dusitan sodný (3,88 g, 0,056 mol) byl po částech přidáván ke koncentrované kyselině sírové (28,16 ml) za míchání při teplotě pod 10 °C. Byl přidán roztok 2-brom-4,6-dichloranilinu (12 g, 0,05 mol, Lancaster) v ledové kyselině octové (126 ml) při udržování teploty pod 10 °C. Směs byla míchána při teplotě nižší než 10 °C 1 hod a potom byla pomalu přidána k míchanému roztoku chloridu měďného (10,11 g, 0,10 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (101,05 ml) při pokojové teplotě. Směs byla potom míchána při pokojové teplotě 17 hod. Produkt byl zfiltrován, promyt vodou (3 x 50 ml), rozpuštěn v chloroformu (150 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu za. získání požadovaného produktu. Výtěžek 10 g (77 %), teplota tání 55 - 57 °C.
2. Kyselina 2,3,5-trichlorbenzenbitá
Roztok 2,3,5-trichlorbrombenzenu (8,60 g, 0,033 mol) v suchém etheru (33 ml) a bromethanu (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mol) byl přidán po kapkách k suspenzi hořčíkových hoblin (2,80 g, 0,12 mol) v suchém etheru (21,50 ml) při pokojové teplotě. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 0,50 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. Směs byla potom přidávána po kapkách pod dusíkem k roztoku trimethylborátu (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mole) v suchém etheru (8,60 ml) při udržování teploty nižší než -60 °C. Tento roztok byl přes noc ohřát na pokojovou teplotu, potom ochlazen v ledové lázni a smísen s 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Etherová vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 20 ml) a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen
- 19 s petroletherem s teplotou varu 40 - 60 °C, zfiltrován a sušen ve vakuu. Výtěžek 4,57 g (61 %), teplota tání 257 - 260 °C.
Způsob A
3. 2-chlor-6-amino-pyrazin
Suspenze 2,6-dichlorpyrazinu (100 g, 0,67 mol, Lancaster) v 0,880 amoniaku (500 ml) byla míchána a zahřívána při 150 °C v autoklávu vyloženém sklem při 2,0 MPa 16 hod. Ochlazená směs byla zfiltrována, promyta dobře vodou (200 ml) a usušena. Produkt byl rekrystalizován z chloroformu. Výtěžek 41,98 g (48%), teplota tání 150 - 152 °C.
4. 2-chlor-3-brom-6-aminopyrazin a 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazin
Roztok 2-chlor-6-aminopyrazinu (20 g, 0,15 mol) v chloroformu (1940 ml) byl míchán při -5 °C až 0 °C. Byl přidán N-bromsukcinimid (27,58 g, 0,15 mol) po částech při udržování teploty mezi -5 a 0 °C. Směs byla ohřátá na pokojovou teplotu a míchána 3,5 hod. Směs byla potom promyta vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 300 ml), potom vodou (1 x 500 ml), sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii s užitím chloroformu jako eluentu. Výtěžek 2-chlor-3-brom-6-aminopyrazinu 13,89 g (43%), teplota tání 146 - 147 °C. Výtěžek 2-amino-3-brom-6-chloropyrazinu 4,90 g (15 %), teplota tání 124 - 125 °C.
5. 2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Roztok kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenbité (1,62 g, 7,18 x 10'3mol) v absolutním ethanolu (2,05 ml) byl pomalu přidán ke směsi 2-amino3-brom-6-chlorpyrazinu (1 g, 5,1 x 103 mol) a tetrakis(trifenylfosfin)<··9 φ • · e ··« 9
9 9 • 9 » 9 · · ► 9 φ ·
9*9 · 99
-20paladia(O) (0,334 g, 2,89 χ 10'4 mol) v benzenu (10,20 ml)/2M vodném roztoku uhličitanu sodného (5,50 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená reakční směs byla odpařena ve vakuu a potom extrahována chloroformem (50 ml). Chloroformová vrstva byla promyta vodou (2 x 30 ml), sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 - 60 °C, zfiltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek 0,205 g (14 %), teplota tání 211 - 214 °C.
6. 2,6-diamino-3-(2.3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Suspenze 2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,3 g, 9,71 χ 10'4 mol) v absolutním ethanolu (4 ml) a 0,880 vodného amoniaku (8,24 ml) byla míchána a zahřívána v autoklávu při 180 °C 44 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl extrahován chloroformem (3 x 30 ml). Spojené chloroformové extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii s užitím gradientu chloroformu až směsi 98 : 2 chloroform:methanol jako eluentu. Produkt byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 60 °C, zfiltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek 0,155 g (56 %), teplota tání 178 - 180 °C.
Způsob B
7, 2,6-diamino-3-brompyrazin
Suspenze 2-chlor-3-brom-6-aminopyrazinu (15 g, 0,072 mol) v absolutním ethanolu (150 ml) a 0,880 amoniaku (375 mi) byla míchána a zahřívána v autoklávu při 160 °C a tlaku 2,0 MPa 16 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu a extrahována horkým methanolem (3 x 100 ml). Spojené methanolové extrakty byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v horkém chloroformu, sušen ♦99 ·«»
- 21 • 9999 «
* ♦·· * · · • 9
Μ· «99 nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 - 60 °C, zfiltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek 5,51 g (40 %), teplota tání 176 178 °C.
8. 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazin
Směs 2,6-diamino-3-brompyrazinu (10,50 g, 0,056 mol) v suchém 1,1-dímethoxyethanu (168 ml) a acetanhydridu (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mol) byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2,50 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s etherem, zfiltrován a sušen ve vakuu. Výtěžek 10,31 g (80 %), teplota tání 218 - 221 °C.
9. 2-amino-6-acetamido-3-(2,315-trichlorfenvl)pyrazin
Směs 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazinu (7,00 g, 0,03 mol) v benzenu (60,90 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) byla míchána v atmosféře dusíku při pokojové teplotě 10 min. Ke směsi byl přidán 2M vodný uhličitan sodný (30,24 ml) a potom roztok kyseliny 2,3,5trichlorbenzenbité (6,83 g, 0,03 mol) v absolutním ethanolu (7,07 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 17 hod. Byl přidán další ekvivalent kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenborité v absolutním ethanolu a směs byla vařena pod zpětným chladičem další 7,50 hod. Nakonec byl přidán další ekvivalent kyseliny 2,3,5trichlorbenzenborité v absolutním ethanolu a směs byla dále vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (150 ml), promyt vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 100 ml) a vodou (1 x 100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií • ···· • tt * β ··· tt tt tt ft ft»· ···
- 22 • tt ·« • · · ft • tt « · • ··» «·· • « ·· ·♦ s užitím gradientu chloroformu až směsi 98 : 2 chloroform.meíhanol jako eluentu. Výtěžek 3,02 g (30 %), teplota tání 200 - 203 °C.
10. 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Suspenze 2-amino-6-acetamido~3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (2,97 g, 8,96 x 10'3mol) v 12M kyselině chlorovodíkové (1,31 ml) a vodě (4,04 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1,75 hod. Ochlazená směs byla potom zalkalizována 0,880 vodným amoniakem (5 ml) a extrahována chloroformem (3 x 50 ml). Spojené chloroformové extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu při 80 °C. Výtěžek 2,29 g (88 %), teplota tání 178 - 180 °C.
Způsob C
11, Hydrobromid 2-{Fkvano-(2,3,5-trichlorfenyl)-methvH-amino}acetamidinu
Dihydrobromid aminoacetamidinu (162,1 g, 0,774 mol) byl po částech přidán k roztoku 2,3,5-trichlorbenzaldehydu (200,0 g, 0,851 mol) v methanolu (2,43 I) při pokojové teplotě. Po ukončení přidávání byl najednou k získané směsi přidán kyanid draselný (50,4 g, 0,774 mol). Suspenze byla potom míchána při 25 °C 4 hod před ohřátím na 50 °C. Směs se míchá při 50 °C 24 hod. Methanol byl potom odstraněn ve vakuu, získaná pevná látka rozmíchána na kaši ve vodě (1,5 I) a ethylacetátu (2,5 I) a oddělena filtrací. Pevná látka byla potom sušena ve vakuu při 50 °C přes noc za získání požadovaného produktu. Výtěžek 96,31 g (33,4 %), 1H NMR (d-6 DMSO) δ/ppm 8,72 (3H, br, NH); 7,99 (1H, d, J 2,3 Hz, Ar/-/; 7,79 (1H, d, J 2,3 Hz, Ar/-/); 5,39 (1H, d, J 10,6 Hz, ArCW(CN)NH); 4,35 (1H, m, ArCH(CN)NH); 3,56 (2H, d, J 6,4 Hz, ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2).
·· ·♦ • · » · • ··· ···
- 23 • ··· • · · • · ··· ··· · ·· ··
12. 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Hydrobromid 2-{[kyano-(2,3,5-trichlorfenyl)-methyl]-amino}acetamidinu (95,36 g, 0,256 mol) byl po částek přidán k roztoku monohydrátu hydroxidu lithného (16,11 g, 0,384 mol) v methanolu (1,9 1) při pokojové teplotě. Získaný roztok byl míchán při pokojové teplotě 3 hod před odpařením dosucha ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši ve vodě (1,15 I) a oddělena filtrací. Po usušení při 50 °C ve vakuu byl surový materiál čištěn rekrystalizaci z toluenu za získání požadovaného produktu. Výtěžek 69,51 g (93,8 %), teplota tání 178 - 180 °C.
Příklad 2:
2,6-diamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin
1, Kyselina 2,3-dichlorbenzenboritá
Roztok 1-brom-2,3-dichlorbenzenu (20 g, 0,088 mol, Aldrich) v suchém tetrahydrofuranu (44,24 ml) byl po kapkách přidán k roztoku n-butyllithia (1,6M v hexanu, 66,36 ml, 0,11 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (16 ml), při udržování teploty pod -65 °C. Získaná bleděžlutá suspenze byla míchána při -78 °C 75 min. Po kapkách byl přidán trimethylborát (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mol)při udržování teploty pod -55 °C. Získaný bleděžlutý roztok byl zahříván při pokojové teplotě přes noc. Nadbytek n-butyllithia byl rozložen vodou (30 ml) a reakční směs byla odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl suspendován ve vodě a okyselen 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Nerozpustná pevná látka byla zfiltrována, dobře promyta vodou a usušena. Pevná látka byla suspendována v petroletheru s teplotou varu 40 - 60 °C, míchána při pokojové teplotě 10 min, zfiltrována a sušena ve vakuu. Výtěžek 8,42 g (50 %), teplota tání 235 - 238 °C.
• · 9
-24 2. 2-amino-6-chlor-3-(2.3-dichlorfenvl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazinu. Výtěžek 0,343 g (26 %), teplota tání 179-181 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2,3-dichlorfenvl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-6-chlor-3-(2,3dichlorfenyl)pyrazinu, reakcí s 0,880 amoniakem. Výtěžek 0,195 g, teplota tání 159 - 170 °C.
Příklad 3:
2,6-diamino-3-(2,5-dichlorfenvl)pyrazin
1. Kyselina 2,5-dichlorbenzeneboritá
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 2, z 2,5-dichlorbrombenzenu (Aldrich). Výtěžek 2,19 g (55 %), teplota tání 278 - 280 °C.
2. 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenvl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-3-brom-6acetamidopyrazinu. Výtěžek 0,45 g, teplota tání 152 - 154 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2,5-dichlorfenvl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2,5dichlorfenyl)pyrazinu. Výtěžek 0,123 g, teplota tání 159 - 160 °C.
• · · * · • · · • · · · ► · · · » · · · ··· ···
- 25 Příklad 4:
2,6-diamino-(1-naftalen)pyrazin
1, 2-amino-6-chlor-3-(1-naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazinu. Výtěžek 0,709 g (58 %), teplota tání 138 - 139 °C.
2. 2,6-diamino-(1-naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-6-chlor-3-(1naftalen)pyrazinu a kyseliny 1-naftalenborité (Lancaster), reakcí s 0,880 amoniakem. Výtěžek 0,167 g (50 %), teplota tání 180 - 183 °C.
Příklad 5:
2,6-diamino-3-(2-naftalen)pyrazin
1, Kyselina 2-naftalenboritá
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 2 z 2-bromnaftalenu (Aldrich). Výtěžek 1,71 g (40 %), teplota tání 280 - 282 °C.
2. 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-3-brom-6acetamidopyrazinu. Výtěžek 0,46 g, teplota tání 235 - 237 °C.
• ·
- 26 ··· ··<
• « ·· · ·
3. 2,6-diamino-3-(2-naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2naftalen)pyrazinu. Výtěžek 0,121 g, teplota tání 168 - 70 °C.
Příklad 6:
2-amino-6-(4-methvl-1-piperazinvl)-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorofenyl)pyrazin (0,215 g, 7,0 x 10'3mol), příklad 1, způsob A a 1-methylpiperazin (5 ml, Aldrich), byly zahřívány při 140 °C 1 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s elucí směsí ethanokdichlormethan, 0 - 4 %. Produkt byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu a hexanu (10 ml), přidaných pomalu, za získání žlutých jehliček. Výtěžek 0,247 g (95 %), teplota tání 185 °C.
Příklad 7:
2-amino-6-dimethylamino-3-(2,3-dichlorfenvl)pvrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 6 z 2-amino-6-chlor-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazinu (příklad 2) a dimethylaminu (Aldrich). Teplota tání 147 - 148 °C.
Příklad 8:
2-amino-6-dimethvlamino-3-(1-naftalen)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 6 z 2-amino-6-chlor-3-(1-naftalen)pyrazinu (příklad 4). Teplota tání 131 °C.
- 27 Příklad 9:
2,6-dicyklopropvlkarbonvlamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin a 2-amino-6-cvklopropvlkarbonvlamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Bezvodý pyridin (0,137 ml), 4-dimethylaminopyridin (0,114 g) a cyklopropankarbonylchlorid (0,33 g, 0,286 ml, 3,14 χ 10'3 mol, Aldrich) byly přidány k roztoku 2,6-diamino-3-(2,3,5trichlorfenyl)pyrazinu (příklad 1), v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) a získaná reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem při 90 °C 2,50 hod. Získaná suspenze byla ochlazena na pokojovou teplotu a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml), promyt vodou (2 x 20 ml), sušen nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím směsi 15 : 25 až 5 : 35 hexamether jako eluentu. Výtěžek 2,6-dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5trichlorfenyl)pyrazin 0,340 g (51 %), teplota tání 212 - 214 °C. Výtěžek 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,174 g (31 %), teplota tání 240 - 244 °C.
Příklad 10:
2,6-diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pvrazin a 2-amino6-izopropvlkarbonvlamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pvrazin
Tyto sloučeniny byly vyrobeny analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (příklad 1), reakcí s izobutyrylchloridem (Aldrich). Výtěžek 2,6diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,313 g (46 %), teplota tání 227 - 229 °C. Výtěžek 2-amino-6-izopropylkarbonylamino3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,166 g (29 %), teplota tání 230 - 232 °C.
»00 0
000 ··0
- 28 Příklad 11:
2-izopropvlkarbonvlamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
1. 2-izopropylkarbonvlamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5trichlorfenyl)pyrazinu (příklad 1) a jednoho ekvivalentu izobutyrylchloridu (Aldrich). Výtěžek 0,120 g, teplota tání 230 - 232 °C.
2. 2-izopropvlkarbonvlamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazín
Chlorid cínatý (0,182 g, 0,0096 mol) byl přidán k suspenzi 2izopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,13 g, 3,24 x 10'4 mol) v absolutním ethanolu (6,50 ml) a získaná směs byla míchána při 50 - 60 °C 1 hod 20 min. Reakční směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml), promyt vodou (2 x 20 ml), sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím směsi chloroform:methanol 99 : 1 jako eluentu. Výtěžek 0,046 g (40 %), teplota tání 105 - 108 °C.
Příklad 12:
2-cvklopropylkarbonvlamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pvrazin
1. 2-cvklopropylkarbonvlamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (příklad 1 ) a cyklopropylkarbonylchloridu (Aldrich). Výtěžek 0,387 g (61 %) NMR (D6DMSO) δ: 0,53 (2H, m), 0,7 (2H, m), 1,75 (1H, m), 2,18 (3H, s), 7,43 (1H, d), 7,87 (1H, d), 9,22 (1H, s), 10,36 (1H, b), 10,83 (1H, b).
• · · · ·· · »·»
- 29 2. Cvklopropvlkarbonvlamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 11 z 2-cyklopropylkarbonylamino-6-acetamido-3(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu. Výtěžek 0,120 g (35 %), teplota tání 188 190 °C.
Příklad 13
2-amino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Roztok kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenborité (1,54 g, 6,82 mmol) v absolutním ethanolu (1,5 ml) byl pomalu přidán ke směsi 2-amino-3chlorpyrazinu (0,589 g, 4,54 mmoi) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (0,299 g, 0,259 mmol) v benzenu (10,5 ml)/2M vodném roztoku uuhličitanu sodného (4,54 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 30 ml), sušena (MgSO4) a odpařena. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s užitím gradientu chloroform až 0,5 % methanol/chloroform jako eluentu. Produkt byl potom krystalizován z petroletheru s teplotou varu 40 - 60 °C. Výtěžek 0,15 g, 12 %, teplota tání 142 - 143 °C.
Příklad 14
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 1.9).
- 30 Příklad 15
2-amino-6-acetamido-3-(215-dichlorfenvl)pyrazin
Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 3.2).
Příklad 16
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazin
Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 5.2).
Příklad 17
5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
1. 5-brom-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
N-bromsukcinimid (0,194 g, 1,09 χ 10'3 mol) byl přidáván v průběhu 20 min ke směsi 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,3 g, 1,04 x 10‘3 mol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) a vody (0,25 ml) při teplotě nižší než 15 °C. Získaná reakční směs byla míchána při 15 °C 1 hod, vlita do ledové vody (150 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml). Extrakt byl potom promyt 2M roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a vodou (100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím gradientu 5 - 13 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,183 g (48 %), teplota tání 222 - 224 °C.
2. 5-kyano-2,6-diamino-3-(2,315-trichlorfenvl)pyrazin
Směs 97 % kyanidu sodného (0,064 g, 1,306 χ 10'3 mol) a 90 % kyanidu měďného (0,135 g, 1,306 χ 10'3 mol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) byla míchána a zahřívána na 130 °C. K získanému čirému roztoku byl přidán 5-brom-2,6-diamino-3-(2,3,5trichlorfenyl)pyrazin (0,35 g, 0,95 χ 103 mol) v malých dávkách, • · · «
a roztok byl udržován při teplotě 140 - 150 °C 16 hod. Reakční směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (100 ml), promyt vodou (100 ml) a roztokem soli (100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím gradientu 5 - 17 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,152 g (51 %), teplota tání 277 - 279 °C. Anal. Vypočteno pro CnH6N5Cl3 0,02 C6Hi2: C, 42,23; H, 1,99; N, 22,15. Nalezeno: C, 42,36; H, 1,78; N, 21,79.
Příklad 18
5-hydroxvmethvl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
1. 5-formvl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin
Diizobutylaluminiumhydrid (1,5 M v toluenu) (2,12 ml, 3,18 x 10'3 mol) byl po kapkách přidáván při 0 °C v atmosféře dusíku k suspenzi 5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,5 g, 1,59 χ 10'3 mol) v suchém toluenu (70 ml) a reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod. Potom byl přidán ještě jeden ekvivalent diizobutylaluminiumhydridu a směs byla znovu míchána při 0 °C 1 hod. Opatrně byl přidán methanol (1 ml) při 0 °C pod dusíkem pro dosažení rozkladu nadbytečného hydridu a reakční směs byla ohřátá na pokojovou teplotu. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a roztok byl promyt 5 % roztokem kyseliny citrónové (2 x 100 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli (100 ml), sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu za získání požadovaného produktu. Výtěžek 0,340 g (67 %), NMR (D6DMSO) δ: 7,53 (1H, d), 7,91 (1H, d), 6,90-7,80 (4H, b), 9,49 (1H, s).
• · » · * ♦ • · « · ·
- 32 2. 5-hvdroxvmethvl-2l6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
K míchanému roztoku 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5trichforfenyl)pyrazinu (0,198 g, 6,24 x 10'4 mol) v ethanolu (100 ml) byl přidán borohydrid sodný (0,035 g, 9,35 x 10'4 mol) při pokojové teplotě. Reakce byla míchána při pokojové teplotě v atmosféře dusíku 1 hod, byla přidána voda (1 ml) a roztok byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml), promyt roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím gradientu 11-40 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,104 g (52 %), teplota tání 185 186 °C. NMR (D6DMSO) δ: 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,76 (1H, d).
Příklad 19
5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichforfenyl')pvrazin
1, Tosylhydrazon 5-formyl-216-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl')pvrazinu
5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichIorofenyl)pyrazin (0,330 g, 1,04 x 10'3 mol) byl přidán k roztoku p-toluensulfonhydrazidu (0,3 g, 1,61 x 10'3 mol) v methanolu (50 ml). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 4 hod, ochlazen na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím gradientu 0 - 30 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,270 g (53 %)
Hmotnostní spektroskopie: (elektrorozprašování) 487 (MH+)
Retenční čas 3,33 min
Micromass Platform Series 2 min Grád. (2 mmABZ)
Přístroj: Red Průtok: 0,8 ml/min
Eluenty : A - 0,1 % obj. Kyselina mravenčí + 10 mmol octan amonný • · · · • · ·) ·· ·· • · ♦ · • · · · • ·*· ·· ♦
- 33 Β - 95 % MeCN + 0,05 % obj. kyselina mravenčí Kolona: 5 cm x 2,1 mm ID ABZ+PLUS
Objem nástřiku: 5 μΙ teplota: pokojová
| Čas | A % | B % |
| 0,00 | 100 | 0 |
| 3,50 | 0,0 | 100 |
| 5,00 | 0,0 | 100 |
| 5,50 | 100 | 0 |
2. 5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenvl)pyrazin
Kaíecholboran (1,0 M v tetrahydrofuranu) (1,09 ml, 1,09 x 10'3 mol) byl po kapkách přidáván při 0 °C v atmosféře dusíku k suspenzi 5-tosylhydrazon-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,265 g, 5,46 x 10'4 mol) v suchém chloroformu (15 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod, reakce byla ukončena a byl přidán trihydrát octanu sodného ( g, 5,46 x 10‘4 mol). Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu, míchána 1 hod a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), promyt 5 % roztokem uhličitanu sodného, potom vodou, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím gradientu 10-25 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,017 g (10 %), NMR (CDCI3) δ: 2,35 (3H, s), 4,10 (2H, b), 4,45 (2H, b), 7,35 (1H, d), 7,52 (1H, d).
Hmotnostní spektroskopie: (elektrorozprašování) 305 (MH+)
Retenční čas 2,89 min (Podmínky jako pro příklad 19.1)
- 34 Farmaceutické příklady
Sterilní formulace
Příklad A mg/ml
Sloučenina podle vynálezu 0,1 mg
Chlorid sodný USP 9,0 mg
Voda pro injekce USP do 1 ml
Složky se rozpustí v části vody pro injekce a roztok se doplní na konečný objem pro získání 0,1 mg/ml sloučeniny podle vynálezu. Jestliže se používá soli sloučeniny, množství sloučeniny se zvýší pro získání koncentrace 0,1 mg/ml volné báze. Roztok může být v balení určeném pro injekce, například plněním a uzavřením do ampulí, lahviček nebo stříkaček. Ty mohou být asepticky plněny a/nebo nakonec sterilizovány například autoklávováním při 121 °C.
Další sterilní formulace mohou být připraveny obdobným způsobem pro získání alternativních koncentrací sloučeniny.
Příklad B mg/ml
Sloučenina podle vynálezu 0,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Voda pro injekce do 1,0 ml
Složky se rozpustí v části vody pro injekce. Roztok se doplní na konečný objem a míchá se pro dosažení homogenního roztoku. Prostředek se filtruje přes sterilizační filtr a plní do skleněných zkumavek. Provede se lyofilizace a uzavření lahviček. Před použitím • * ·
- 35 se provede rekonstituování prostředku pomocí vhodného rozpouštědla.
Formulace pro orální podávání
Tablety je možno vyrábět obvyklými způsoby jako je přímé stlačování nebo granulace za mokra. Tablety mohou být potažené filmem pomocí vhodných filmotvorných materiálů, jako je například materiál Opadry s použitím standardních způsobů. Tablety mohou být také alternativně potahovány cukrem.
Příklad C
Tableta vyrobená přímým lisováním mg/tableta
Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Stearan hořečnatý 4,0 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) do 400,0 mg
Sloučenina podle vynálezu se prošije sítem 0,5 mm a smísí s Avicelem a stearanem hořečnatým. Získaná směs se stlačuje do tablet použitím vhodného tabletovacího lisu opatřeného raznicemi o průměru 11,0 mm, takže se dosáhne obsahu 5 mg sloučeniny podle vynálezu na tabletu. Tablety s jiným obsahem, například 25 nebo 100 mg/tabletu sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podobným způsobem.
Příklad D
Tablety vyrobené granulací za mokra
Sloučenina podle vynálezu Předželatinizovaný škrob mg/tableta 5,0 mg 28,0 mg
16,0 mg 4,0 mg 400,0 m
- 36 Sodná sůl glykolátu škrobu
Stearan hořečnatý
Laktóza do
Sloučenina podle vynálezu, laktóza, předželatinizovaný škrob a sodná sůl glykolátu škrobu byly smíseny za sucha a potom granulovány použitím vhodného objemu čištěné vody. Získané granule byly sušeny a potom smíseny se stearanem hořečnatým. Sušené granule byly stlačeny použitím vhodného tabletovacího lisu opatřeného raznicemi o průměru 11,0 mm, čímž byly získány tablety s obsahem 5 mg sloučeniny podle vynálezu na tabletu.
Byly také připraveny tablety s jinými obsahy, jako 25 a 100 mg/tabletu.
Příklad E
Tvrdá želatinová kapsle mg/kapsle
Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) do 700,0 mg
Sloučenina podle vynálezu se prošije sítem 0,5 mm a potom smísí s mikrokrystalickou celulózou za získání homogenní směsi. Směs potom může být plněna do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0EL za získání kapslí s obsahem 5,0 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu. Podobným způsobem byly vyrobeny kapsle s jiným obsahem jako 25 nebo 100 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.
Příklad F
Měkká želatinová kapsle mg/kapsle
Sloučenina podle vynálezu 10,0 mg
| • 999 9 9 9 9 999 | • • · • • • | 9 9 | |
| 9 · • | |||
| • · · | 9 9 |
♦ ♦ ·· • ♦ · · • 9 9 9
9 99 9 • » ·· ··
Polyethylenglykol 90,0 mg
Propylenglykol do 200,0 mg
Polyethylenglykol a propylenglykol se vzájemně smísí, v případě potřeby za tepla. Směs se míchá až do dosažení homogenního stavu. Přidá se sloučenina podle vynálezu a směs se opět míchá do homogenity. Směs se plní do vhodné želatinové hmoty za získání měkkých želatinových kapslí obsahujících 200 mg prostředku pro dosažení 10,0 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.
Podobným způsobem je možno připravit kapsle s jinými obsahy, například 5 a 25 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.
Příklad G
Sirup
Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Roztok sorbitolu 1500,0 mg
Glycerol 1000,0 mg
Benzoát sodný 5,0 mg
Příchuť 12,5 mg
Čištěná voda do 5,0 ml
Benzoát sodný se rozpustí v části čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Přidá se sloučenina podle vynálezu, příchuť a glycerol, a směs se míchá do dosažení homogenity. Získaná směs se doplní na určený objem čištěnou vodou.
Další formulace
Příklad H Čípek
Sloučenina podle vynálezu mg/čípek 10,0 mg ···
Μ
- 38 ·!·· • 9· ·· « 4 • ·
Witepsol W32, tuhý tuk do
2000,0 mg
Witepsol W32 se roztaví při teplotě přibližně 36 °C. Do části tuku se přidá sloučenina podle vynálezu a směs se promíchá. Přidá se zbývající roztavený Witepsol W32 a směs se míchá do homogenity. Forma se naplní 2000 mg směsi za získání čípku o obsahu 10,0 mg/čípek sloučeniny podle vynálezu.
Příklad I
Transdermální forma
Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Kapalný silikon 90,9 mg
Koloidní oxid křemičitý 5,0 mg
Vzájemně se promíchá kapalný silikon a účinná látka a přidá se koloidní oxid křemičitý. Materiál se potom dávkuje do vrstveného polymerního pouzdra, které se potom uzavře teplem, které se skládá z následujících složek: polyesterová odtrhávací vrstva, lepidlo pro přilepení na kůži složené ze silikonu nebo akrylových polymerů, membrána pro řízení dávkování složená z polyolefinu (například polyethylenu nebo polyvinylacetátu) nebo polyurethanu a nepropustná zadní membrána z vícevrstevného polyesteru.
Biologické údaje
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají antiepileptické účinky, například jejich schopností inhibovat protažení zadní končetiny v supramaximálním elektrošokovém modelu. Samci krys Han Wistar (150 - 200 mg) dostanou i. p. suspenzi testované sloučeniny v 0,25 % methylcelulózy 2 hodiny před testem. Těsně před testováním se provede vizuální pozorování na přítomnost ataxie. Pomocí ušních elektrod se aplikuje proud 200 mA v trvání 200 ms a • *
- 39 zaznamenává se přítomnost nebo nepřítomnost natažení zadní končetiny.
Sloučeniny podle vynálezu měly hodnoty ED50 při testování výše popsaným testem 1 až 20 mg/kg.
V průběhu uvedeného testu in vivo nebyly pozorovány žádné nepříznivé nebo toxické účinky způsobené podáváním sloučenin podle vynálezu.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Sloučenina vzorce (I) r’ (I) kdeR1 je zvoleno ze skupiny obsahující fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;R2 je zvoleno ze skupiny -NH2 a -NHC(=O)Ra;R3 je zvoleno ze skupiny -NRbRc, -NHC(=O)Ra a atom vodíku;R4 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Ci-4alkyl, -C^alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, -CH2ORd a -CH2S(O)xRd;kdeRa znamená C1.4alkyl nebo C3_7cykloalkyl, aRb a Rc, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a C-t_4afkyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 6-členný heterocykl obsahující atom dusíku, přičemž tento heterocykl může být dále substituován jednou nebo více skupinami Cwalkyl;Rd je zvoleno ze skupiny Ci„4alkyl nebo C-i^alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;··♦· • 99- 41 ♦ # ·· • ♦ · 9 • · 9 9 ·· · ··· x je celé číslo nula, jedna nebo dva; a její farmaceuticky přijatelné deriváty; s podmínkou, že R1 neznamená skupinuCl kde R2 znamená -NH2 a obě skupiny R3 a R4 jsou atom vodíku.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 je 2,3,5-trichlorfenyi.
- 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde skupiny R2 a R3 znamenají -NH2.
- 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R4 je atom vodíku nebo skupina -CH2OH.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R4 je atom vodíku.
- 7. Sloučenina, kterou je 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a její farmaceuticky přijatelné deriváty.- 42
- 8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití v lékařství.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení epilepsie, bipolární poruchy nebo manické deprese, bolesti, funkčních poruch tračníku, neurogenerativních onemocnění, neuroprotekce, neurodegenerace nebo prevenci nebo snížení závislosti na látky indukující závislost nebo prevenci nebo snížení tolerance nebo zpětné tolerance na látky indukující závislost.
- 11. Způsob léčení pacienta trpícího nebo vnímavého na epilepsii, bipolární poruchu nebo manickou depresi, bolest, funkční poruchy tračníku, neurogenerativní onemocnění, neuroprotekci, neurodegeneraci nebo závislého na nebo s tolerancí nebo zpětnou tolerancí na látky indukující závislost.
- 12. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:(A) vystavení sloučeniny vzorce (II) kde Hal(B) znamená atom halogenu, vhodným reakčním podmínkám;(B) sloučenina vzorce (VII) kde Hal znamená atom halogenu, reaguje se sloučeninou vzorce (IV) R1B(OH)2;(C) kde R2 znamená NH2, cyklizací a oxidací sloučeniny vzorce (XI)R1 nebo její soli obvyklými způsoby; nebo (D) sloučeniny vzorce (I) mohou být přeměněny na odpovídající sloučeniny vzorce (I) použitím vhodných reakcí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9704275.8A GB9704275D0 (en) | 1997-03-01 | 1997-03-01 | Pharmacologically active compound |
| GBGB9708183.0A GB9708183D0 (en) | 1997-04-23 | 1997-04-23 | Pharmacologically active compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ311199A3 true CZ311199A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ295618B6 CZ295618B6 (cs) | 2005-09-14 |
Family
ID=26311097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993111A CZ295618B6 (cs) | 1997-03-01 | 1998-02-26 | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (46)
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| GB9818881D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB9907965D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| EP1500653A1 (en) * | 2000-02-16 | 2005-01-26 | Neurogen Corporation | Substituted arylpyrazines |
| US6995161B2 (en) * | 2000-02-16 | 2006-02-07 | Neurogen Corporation | Substituted arylpyrazines |
| GB0010971D0 (en) * | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| SE0102439D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0102438D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2467870A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| SI1458386T1 (sl) | 2001-12-27 | 2007-08-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema |
| CA2480497A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted pyrazine derivatives |
| US7179807B2 (en) | 2002-08-20 | 2007-02-20 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyrazines |
| SE0203753D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0203754D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2514574A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
| TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
| BRPI0607308A2 (pt) | 2005-01-25 | 2009-08-25 | Synta Pharmaceuticals Corp | compostos, composições farmacêuticas e usos dos referidos compostos |
| EP1853230A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-14 | Jazz Pharmaceuticals Inc. | Dosage form and method for sustained release of a substituted pyrazine compound |
| NL2000284C2 (nl) * | 2005-11-04 | 2007-09-28 | Pfizer Ltd | Pyrazine-derivaten. |
| US20100240652A1 (en) * | 2006-01-23 | 2010-09-23 | Pfizer Inc | Pyridine Derivatives as Sodium Channel Modulators |
| JP2010526051A (ja) * | 2007-05-03 | 2010-07-29 | ファイザー・リミテッド | 疼痛を治療するためのｎａｖ１．８チャネルモジュレーターとしてのｎ−［６−アミノ−５−（フェニル）ピラジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−カルボキサミド誘導体および関連化合物 |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FR3001151B1 (fr) | 2013-01-21 | 2016-04-08 | Pf Medicament | Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant |
| JO3517B1 (ar) * | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| CN109415360B (zh) | 2016-06-14 | 2021-11-02 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物 |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| CN108101857B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-09-03 | 韶远科技（上海)有限公司 | 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺 |
| CN107011273A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-04 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 |
| CN113473980A (zh) | 2019-03-01 | 2021-10-01 | 弗拉梅尔爱尔兰有限公司 | 在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物 |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| CN115611700A (zh) * | 2022-10-11 | 2023-01-17 | 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 | 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4402958A (en) | 1981-11-19 | 1983-09-06 | American Cyanamid Company | Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates |
| DE3873812D1 (de) | 1987-04-07 | 1992-09-24 | Ciba Geigy Ag | 3h-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidine. |
| JPH08238778A (ja) * | 1995-03-07 | 1996-09-17 | Brother Ind Ltd | インク噴射装置の電極形成方法 |
-
1998
- 1998-02-23 MA MA24973A patent/MA26473A1/fr unknown
- 1998-02-24 PE PE1998000134A patent/PE58299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 AU AU68237/98A patent/AU732915B2/en not_active Ceased
- 1998-02-26 JP JP53731098A patent/JP3369189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 KR KR1019997007937A patent/KR100544263B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 GE GEAP19984976A patent/GEP20012555B/en unknown
- 1998-02-26 SI SI9830578T patent/SI0966448T1/xx unknown
- 1998-02-26 IL IL13129398A patent/IL131293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 JO JO19982035A patent/JO2035B1/en active
- 1998-02-26 HU HU0001802A patent/HU225852B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 YU YU40799A patent/YU40799A/sh unknown
- 1998-02-26 TR TR1999/02082T patent/TR199902082T2/xx unknown
- 1998-02-26 AT AT98913592T patent/ATE251143T1/de active
- 1998-02-26 CA CA002282585A patent/CA2282585C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 EP EP98913592A patent/EP0966448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 WO PCT/EP1998/001077 patent/WO1998038174A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-26 BR BRPI9807814-3A patent/BR9807814B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 DE DE69818643T patent/DE69818643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 US US09/380,062 patent/US6255307B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 CN CN98804593A patent/CN1105111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 SK SK1173-99A patent/SK117399A3/sk unknown
- 1998-02-26 CO CO98010500A patent/CO4950513A1/es unknown
- 1998-02-26 PT PT98913592T patent/PT966448E/pt unknown
- 1998-02-26 ES ES98913592T patent/ES2205469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 EA EA199900687A patent/EA002102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 EE EEP199900376A patent/EE9900376A/xx unknown
- 1998-02-26 CZ CZ19993111A patent/CZ295618B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 PL PL335441A patent/PL192864B1/pl unknown
- 1998-02-26 DK DK98913592T patent/DK0966448T3/da active
- 1998-02-26 AP AP9901632A patent/AP9901632A0/xx unknown
- 1998-02-26 GT GT199800046A patent/GT199800046A/es unknown
- 1998-02-26 ID IDW990951A patent/ID22850A/id unknown
- 1998-02-26 NZ NZ337121A patent/NZ337121A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 MY MYPI98000852A patent/MY118612A/en unknown
- 1998-02-27 UY UY24911A patent/UY24911A1/es unknown
- 1998-02-27 SV SV1998000029A patent/SV1998000029A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 HN HN1998000036A patent/HN1998000036A/es unknown
- 1998-02-27 HR HR9708183.0A patent/HRP980107A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 AR ARP980100906A patent/AR011174A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-27 PA PA19988448201A patent/PA8448201A1/es unknown
- 1998-03-03 TW TW087103079A patent/TW513416B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-11 HN HN1999000019A patent/HN1999000019A/es unknown
- 1999-08-24 IS IS5163A patent/IS5163A/is unknown
- 1999-08-27 OA OA9900196A patent/OA11151A/en unknown
- 1999-08-31 NO NO19994213A patent/NO313383B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BG BG103723A patent/BG103723A/bg unknown
-
2000
- 2000-04-10 HK HK00102173A patent/HK1023116A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-16 US US09/855,703 patent/US6599905B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ311199A3 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| JPH0276843A (ja) | ビアリール化合物及びその製造方法 | |
| KR20150082633A (ko) | 경구적으로 생체이용가능한 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용 방법 | |
| US6503909B1 (en) | Pyrazine compounds | |
| WO2008061456A1 (fr) | Composé folacine-metformine et sa production | |
| EP2896623A1 (en) | CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE | |
| JP2006516565A (ja) | 治療薬を製造するための２−アミノ−２ｈ−キナゾリン誘導体の使用 | |
| WO2013174035A1 (zh) | 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法 | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| JP7266676B2 (ja) | チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法 | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| EP0111151B1 (en) | Substituted nitropyrazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0251423B2 (cs) | ||
| JP2002308773A (ja) | ピラジン化合物 | |
| TW200406207A (en) | Novel use | |
| EP3911320A1 (en) | Phosphonate conjugates and uses thereof | |
| WO2019070698A1 (en) | NEW FORMS OF IBRUTINIB | |
| MXPA01001983A (en) | Pyrazine compounds | |
| KR20050019935A (ko) | 피라진 화합물을 포함하는 제약 조성물 | |
| JPWO2003050097A1 (ja) | ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩及びその水和物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130226 |