JPWO2003050097A1 - ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩及びその水和物 - Google Patents
ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩及びその水和物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2003050097A1 JPWO2003050097A1 JP2003551122A JP2003551122A JPWO2003050097A1 JP WO2003050097 A1 JPWO2003050097 A1 JP WO2003050097A1 JP 2003551122 A JP2003551122 A JP 2003551122A JP 2003551122 A JP2003551122 A JP 2003551122A JP WO2003050097 A1 JPWO2003050097 A1 JP WO2003050097A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sodium salt
- compound
- hydrate
- methyl
- methoxybenzamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
代謝性疾患の予防及び／又は治療剤Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ））を開発する上で、体内動態の改善、特に生体内における吸収性の改善といった課題の解決が必要である。本発明は、化合物（Ｉ）のナトリウム塩又は該ナトリウム塩の水和物が体内動態の改善、特に生体内における吸収性の改善に対して有効であることを見出した。更に、本発明によって医薬として有用な化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物を提供するうえで、工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能となった。
Description
技術分野
本発明は、核内受容体であるペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲアゴニストとして糖尿病や高脂血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療に有効なベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩又はその塩の水和物及びその製造方法に関する。
背景技術
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ）と略記する。）
は、核内受容体であるペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲアゴニストとして糖尿病や高脂血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療等の医薬用途に有用であることが知られており、その製造法とともにＷＯ０１／１４３５０に開示されている。しかしながら、化合物（Ｉ）のナトリウム塩またはその水和物、並びにそれらの薬理的に優れた特性については具体的に知られていなかった。
化合物（Ｉ）を医薬品として開発するためには、体内動態が良好な性状の原末や製剤を開発する必要がある。特に化合物（Ｉ）では、生体内での吸収性が改善できるかどうかが課題であった。
発明の開示
医薬として有望な化合物（Ｉ）の体内動態、特に吸収性の改善の課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）の無機金属塩、特にナトリウム塩が生体内における吸収性を改善する上で、極めて有効な化合物であることを見出し、本発明を完成したものである。
即ち、化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物はＷＯ０１／１４３５０記載の製造法に従い得られる化合物（Ｉ）の粗結晶を精製することなく適切なアルコール溶媒及び水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより簡便な操作で収率良く、かつ高純度で得られることができる。
この際、化合物（Ｉ）のナトリウム塩の水和物はアルカリ処理後、析出結晶を少量のイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥すれば得ることができる。また水分を含まない化合物（Ｉ）のナトリウム塩はアルカリ処理後、多量のイソプロピルアルコールを添加することにより塩を析出させ、暫時攪拌し、乾燥することにより得られる。このようにして得られた化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物は遊離酸である化合物（Ｉ）と比べ薬理学的に優れた作用があることが見出された。
即ち、本発明によれば、化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物を動物に経口投与した際、遊離酸である化合物（Ｉ）を経口投与した場合に比べ、化合物（Ｉ）の血中濃度が上昇し、吸収性が向上していることが見出された。このことから、化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物を用いれば、経口投与時の吸収性が改善され、生体内で有効濃度を維持し、医薬として良好な体内動態を示すことが期待される。化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物は吸収性を改善した化合物（Ｉ）の誘導体として有用である。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜実施例１＞
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド ナトリウム塩
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（粗結晶）２０．０ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール４０ｍＬに懸濁させ、４０℃に加熱した後、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム２．１９ｇ／精製水２２ｍＬ）を滴下した。これに精製水６ｍＬを加えて溶解させ、３０分間撹拌した後、１０℃以下に冷却した。この溶液に、結晶が析出し始めるまでイソプロピルアルコールを滴下し（３０ｍＬ，８〜１０℃）、１０分間撹拌後、さらにイソプロピルアルコールを加え（７〜１０℃，全滴下量１６０ｍＬ），３０分間撹拌した。析出固体をろ取、洗浄（イソプロピルアルコール８０ｍＬ）し、湿潤結晶２３．２ｇを得た。これを４０℃で４時間減圧乾燥することにより、白色無臭の結晶としてＮ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド ナトリウム塩１７．３ｇ（８２％）を得た。
融点（熱板法）：２７４℃（分解）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
元素分析 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２ＮａＯ４Ｓ：
計算値（％）； Ｃ，５７．２７；Ｈ，５．８２；Ｎ，７．０３．
実測値（％）； Ｃ，５７．０１；Ｈ，５．８５；Ｎ，７．０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ，４００ＭＨｚ）δ：０．８６−１．２３（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．７１（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．２Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
純度試験： ＨＰＬＣ相対純度； ９９．８％
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ）、
プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２（４．０ｍｍＩＤ×１０ｍｍ）
測定波長：２１０ｎｍ 流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ カラム温度：３０℃
移動相：薄めたリン酸（１→１０００）溶液：アセトニトリル＝５０：５０
注入量： ４μｇ；本品２．０ｍｇを１ｍＬの精製水に溶かして，その２μＬを注入した。
＜実施例２＞
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド ナトリウム塩水和物
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシ安息香酸５．０５ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール１０ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬ、トリエチルアミン４．５０ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、氷水冷却下、−５℃〜０℃でクロロギ酸エチル２．０２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。１５分間撹拌後、−５℃〜０℃でシクロヘキサンメチルアミン２．１６ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、２５℃で２０分間撹拌した。この反応液に精製水２５ｍＬを加え、氷水冷却下、結晶が析出するまで１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を１１ｍＬ加え（滴下開始時：７℃，ｐＨ８．８５；結晶析出開始時：９℃，ｐＨ７．８１）、１０分間撹拌の後、再び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を１８ｍＬ加えてｐＨ２．００とした（０℃〜９℃）。３０分間撹拌後、析出晶をろ取、洗浄（酢酸エチル２０ｍＬ）し、湿潤Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド５．５６ｇを得た。これを４０℃で４時間減圧乾燥させ淡黄色有臭の結晶４．８４ｇ（７２％）を得た。この結晶をイソプロピルアルコール４８ｍＬに懸濁し、４０℃に加熱した後、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液約７．５ｍＬを加え、３０分間撹拌した。１０℃以下に冷却し、３０分間撹拌後、ろ取、洗浄（イソプロパノール２０ｍＬ）し、４０℃で４時間減圧乾燥し、白色結晶としてＮ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド ナトリウム塩 水和物４．３２ｇ（６０％）を得た。
・水分測定：４．１４％
・元素分析 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２ＮａＯ４Ｓ・０．９５Ｈ２Ｏ：
計算値（％）； Ｃ，５４．９１；Ｈ，６．０４；Ｎ，６．７４．
実測値（％）； Ｃ，５４．６２；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．６９．
＜実験例１＞
吸収性確認試験
本発明化合物である化合物（Ｉ）のナトリウム塩の吸収性を確認するため、数種類の投与形態でイヌに単回投与し下記に示す条件で試験を実施した。
［実験動物］
所定の管理下で飼育した雄性ビーグル犬３頭を用い、投与前日の夕方から投与後６時間まで絶食とし、水は自由に摂取させた。
投与方法及び投与量：次の各種投与方法（ａ、ｂ）により投与した
ａ）水溶液経口投与：原薬４００ｍｇを蒸留水８０ｍＬに溶解した溶液を用い、投与量（１０ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇ）をゾンデ（Ｎｏ．１５）を用いて経口投与した。
ｂ）カプセル経口投与：原薬（１０ｍｇ／ｋｇ）を日本薬局方カプセル（０００号）に入れ、経口投与した。
試料採取：投与後０．１７、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、血液約１．５ｍＬを橈側皮静脈から採取した。採取した血液は、７２００Ｇで５分間遠心分離し、血清を得た。得られた血清は、測定時まで−２０℃で保存した。
前処理：投与後採取した血清５０μＬ及びアセトニトリル１００μＬをマイクロラボチューブに取り混合した後、７２００Ｇで５分間遠心分離した。得られた上清１００μＬをＨＰＬＣシステムに注入した。
検量線の作成：投与した原薬と同一ロットの原薬を用い、濃度０．１〜５０μｇ／ｍＬの範囲で検量線を作成した。定量限界は、０．１μｇ／ｍＬであった。
分析条件：ＨＰＬＣシステムを用いて行った。
分析カラム：Ｌカラム（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．ｘ １５０ｍｍ、５μｍ、化学物質評価研究機構）
薬物速度論的解析：得られた血清中濃度から次に示す各種薬物速度論的パラメータを求めた。
最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血清中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（Ｔ１／２）、無限時間までの血清中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＯ−∞）ＡＵＣＯ−∞は、外挿法により算出した。
産業上利用可能性
化合物（Ｉ）を医薬として開発するにあたり、体内動態特に吸収性の改善が課題であった。実験例１の表１に示すように、本発明により化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物は、極めて吸収性に優れていることが見出され、医薬としての有効性が示唆された。
更に、本発明によって医薬として有用な化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物を提供するうえで、工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能となった。
本発明は、核内受容体であるペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲアゴニストとして糖尿病や高脂血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療に有効なベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩又はその塩の水和物及びその製造方法に関する。
背景技術
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ）と略記する。）
化合物（Ｉ）を医薬品として開発するためには、体内動態が良好な性状の原末や製剤を開発する必要がある。特に化合物（Ｉ）では、生体内での吸収性が改善できるかどうかが課題であった。
発明の開示
医薬として有望な化合物（Ｉ）の体内動態、特に吸収性の改善の課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）の無機金属塩、特にナトリウム塩が生体内における吸収性を改善する上で、極めて有効な化合物であることを見出し、本発明を完成したものである。
即ち、化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物はＷＯ０１／１４３５０記載の製造法に従い得られる化合物（Ｉ）の粗結晶を精製することなく適切なアルコール溶媒及び水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより簡便な操作で収率良く、かつ高純度で得られることができる。
この際、化合物（Ｉ）のナトリウム塩の水和物はアルカリ処理後、析出結晶を少量のイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥すれば得ることができる。また水分を含まない化合物（Ｉ）のナトリウム塩はアルカリ処理後、多量のイソプロピルアルコールを添加することにより塩を析出させ、暫時攪拌し、乾燥することにより得られる。このようにして得られた化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物は遊離酸である化合物（Ｉ）と比べ薬理学的に優れた作用があることが見出された。
即ち、本発明によれば、化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物を動物に経口投与した際、遊離酸である化合物（Ｉ）を経口投与した場合に比べ、化合物（Ｉ）の血中濃度が上昇し、吸収性が向上していることが見出された。このことから、化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物を用いれば、経口投与時の吸収性が改善され、生体内で有効濃度を維持し、医薬として良好な体内動態を示すことが期待される。化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物は吸収性を改善した化合物（Ｉ）の誘導体として有用である。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜実施例１＞
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド ナトリウム塩
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（粗結晶）２０．０ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール４０ｍＬに懸濁させ、４０℃に加熱した後、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム２．１９ｇ／精製水２２ｍＬ）を滴下した。これに精製水６ｍＬを加えて溶解させ、３０分間撹拌した後、１０℃以下に冷却した。この溶液に、結晶が析出し始めるまでイソプロピルアルコールを滴下し（３０ｍＬ，８〜１０℃）、１０分間撹拌後、さらにイソプロピルアルコールを加え（７〜１０℃，全滴下量１６０ｍＬ），３０分間撹拌した。析出固体をろ取、洗浄（イソプロピルアルコール８０ｍＬ）し、湿潤結晶２３．２ｇを得た。これを４０℃で４時間減圧乾燥することにより、白色無臭の結晶としてＮ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド ナトリウム塩１７．３ｇ（８２％）を得た。
融点（熱板法）：２７４℃（分解）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
元素分析 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２ＮａＯ４Ｓ：
計算値（％）； Ｃ，５７．２７；Ｈ，５．８２；Ｎ，７．０３．
実測値（％）； Ｃ，５７．０１；Ｈ，５．８５；Ｎ，７．０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ，４００ＭＨｚ）δ：０．８６−１．２３（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．７１（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．２Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
純度試験： ＨＰＬＣ相対純度； ９９．８％
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ）、
プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２（４．０ｍｍＩＤ×１０ｍｍ）
測定波長：２１０ｎｍ 流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ カラム温度：３０℃
移動相：薄めたリン酸（１→１０００）溶液：アセトニトリル＝５０：５０
注入量： ４μｇ；本品２．０ｍｇを１ｍＬの精製水に溶かして，その２μＬを注入した。
＜実施例２＞
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド ナトリウム塩水和物
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシ安息香酸５．０５ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール１０ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬ、トリエチルアミン４．５０ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、氷水冷却下、−５℃〜０℃でクロロギ酸エチル２．０２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。１５分間撹拌後、−５℃〜０℃でシクロヘキサンメチルアミン２．１６ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、２５℃で２０分間撹拌した。この反応液に精製水２５ｍＬを加え、氷水冷却下、結晶が析出するまで１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を１１ｍＬ加え（滴下開始時：７℃，ｐＨ８．８５；結晶析出開始時：９℃，ｐＨ７．８１）、１０分間撹拌の後、再び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を１８ｍＬ加えてｐＨ２．００とした（０℃〜９℃）。３０分間撹拌後、析出晶をろ取、洗浄（酢酸エチル２０ｍＬ）し、湿潤Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド５．５６ｇを得た。これを４０℃で４時間減圧乾燥させ淡黄色有臭の結晶４．８４ｇ（７２％）を得た。この結晶をイソプロピルアルコール４８ｍＬに懸濁し、４０℃に加熱した後、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液約７．５ｍＬを加え、３０分間撹拌した。１０℃以下に冷却し、３０分間撹拌後、ろ取、洗浄（イソプロパノール２０ｍＬ）し、４０℃で４時間減圧乾燥し、白色結晶としてＮ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド ナトリウム塩 水和物４．３２ｇ（６０％）を得た。
・水分測定：４．１４％
・元素分析 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２ＮａＯ４Ｓ・０．９５Ｈ２Ｏ：
計算値（％）； Ｃ，５４．９１；Ｈ，６．０４；Ｎ，６．７４．
実測値（％）； Ｃ，５４．６２；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．６９．
＜実験例１＞
吸収性確認試験
本発明化合物である化合物（Ｉ）のナトリウム塩の吸収性を確認するため、数種類の投与形態でイヌに単回投与し下記に示す条件で試験を実施した。
［実験動物］
所定の管理下で飼育した雄性ビーグル犬３頭を用い、投与前日の夕方から投与後６時間まで絶食とし、水は自由に摂取させた。
投与方法及び投与量：次の各種投与方法（ａ、ｂ）により投与した
ａ）水溶液経口投与：原薬４００ｍｇを蒸留水８０ｍＬに溶解した溶液を用い、投与量（１０ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇ）をゾンデ（Ｎｏ．１５）を用いて経口投与した。
ｂ）カプセル経口投与：原薬（１０ｍｇ／ｋｇ）を日本薬局方カプセル（０００号）に入れ、経口投与した。
試料採取：投与後０．１７、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、血液約１．５ｍＬを橈側皮静脈から採取した。採取した血液は、７２００Ｇで５分間遠心分離し、血清を得た。得られた血清は、測定時まで−２０℃で保存した。
前処理：投与後採取した血清５０μＬ及びアセトニトリル１００μＬをマイクロラボチューブに取り混合した後、７２００Ｇで５分間遠心分離した。得られた上清１００μＬをＨＰＬＣシステムに注入した。
検量線の作成：投与した原薬と同一ロットの原薬を用い、濃度０．１〜５０μｇ／ｍＬの範囲で検量線を作成した。定量限界は、０．１μｇ／ｍＬであった。
分析条件：ＨＰＬＣシステムを用いて行った。
分析カラム：Ｌカラム（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．ｘ １５０ｍｍ、５μｍ、化学物質評価研究機構）
薬物速度論的解析：得られた血清中濃度から次に示す各種薬物速度論的パラメータを求めた。
最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血清中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（Ｔ１／２）、無限時間までの血清中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＯ−∞）ＡＵＣＯ−∞は、外挿法により算出した。
化合物（Ｉ）を医薬として開発するにあたり、体内動態特に吸収性の改善が課題であった。実験例１の表１に示すように、本発明により化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物は、極めて吸収性に優れていることが見出され、医薬としての有効性が示唆された。
更に、本発明によって医薬として有用な化合物（Ｉ）のナトリウム塩又はその水和物を提供するうえで、工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能となった。
Claims (4)
- Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミドのナトリウム塩。
- Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミドのナトリウム塩の水和物。
- Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミドをアルコール溶媒中水酸化ナトリウム水溶液で処理することを特徴とするＮ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド・ナトリウム塩またはその塩の水和物の製造方法。
- 請求項１又は請求項２に記載の化合物を含んでなる医薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001377076 | 2001-12-11 | ||
| JP2001377076 | 2001-12-11 | ||
| PCT/JP2002/012891 WO2003050097A1 (fr) | 2001-12-11 | 2002-12-10 | Sel de sodium d'un derive benzyl thiazolidine-2,4-dione et hydrate de sel de sodium |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2003050097A1 true JPWO2003050097A1 (ja) | 2005-04-21 |
Family
ID=19185128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003551122A Pending JPWO2003050097A1 (ja) | 2001-12-11 | 2002-12-10 | ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩及びその水和物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPWO2003050097A1 (ja) |
| AU (1) | AU2002349535A1 (ja) |
| WO (1) | WO2003050097A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0202893A3 (en) * | 1999-08-23 | 2004-12-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-12-10 WO PCT/JP2002/012891 patent/WO2003050097A1/ja active Application Filing
- 2002-12-10 AU AU2002349535A patent/AU2002349535A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-10 JP JP2003551122A patent/JPWO2003050097A1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002349535A1 (en) | 2003-06-23 |
| WO2003050097A1 (fr) | 2003-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2415849C2 (ru) | Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли | |
| US7893279B2 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| EP1440969A1 (en) | Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative | |
| JP2008542291A (ja) | 網膜疾患を処置するための組成物および方法 | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| NZ260816A (en) | N-substituted,2-substituted-2-propen(thio)amide; 4-pyrazolyl-, 4-imidazolyl-propenoic acid intermediates | |
| EA017984B1 (ru) | Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида | |
| JP2008539278A (ja) | 結晶性ロスバスタチンカルシウム | |
| CN1008062B (zh) | 制备改进的抗炎药炎痛喜康盐类的方法 | |
| CN105348262B (zh) | 一种制备达比加群酯的改进方法 | |
| JP3083842B2 (ja) | 新規かつ強力な最終分化誘発剤及びその使用方法 | |
| RU2719484C2 (ru) | Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма | |
| JPH09221479A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法 | |
| CN107922375A (zh) | 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法 | |
| CN107311933B (zh) | 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途 | |
| JP5744017B2 (ja) | チエノピリミジン誘導体の結晶 | |
| JPWO2003050097A1 (ja) | ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩及びその水和物 | |
| KR101322116B1 (ko) | 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법 | |
| KR101919642B1 (ko) | 피페라진 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 인슐린 저항성의 치료에서 이의 용도 | |
| CN102086212A (zh) | 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 | |
| CN107162913B (zh) | 一类新型氘代苯丙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 | |
| KR20010022833A (ko) | 2-｛3-[4-(2-ｔ-부틸-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일]프로필머캅토｝피리미딘-4-올-푸마레이트 | |
| KR840000605B1 (ko) | 2-아미노-3-(알킬티오벤조일)-페닐아세트산유도체의 제조방법 | |
| JP2579116B2 (ja) | 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JPWO2004101551A1 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の結晶及びその製造方法 |