WO2003050097A1

WO2003050097A1 - Sel de sodium d'un derive benzyl thiazolidine-2,4-dione et hydrate de sel de sodium

Info

Publication number: WO2003050097A1
Application number: PCT/JP2002/012891
Authority: WO
Inventors: Wataru Hori; Yasumasa Iwai; Shintarou Kanazawa; Tomomi Koike
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2002-12-10
Publication date: 2003-06-19
Also published as: JPWO2003050097A1; AU2002349535A1

Description

m 糸田 β ベンジルチアゾリジン- 2， 4 -ジオン誘導体のナトリウム塩及びその水和物技術分野

本発明は、 '核内受容体であるペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR) ァゴニスト、特にヒト PPARァゴニストとして糖尿病や高脂血症等の代謝性疾患の予防及び/又は治療に有効なベンジルチアゾリジン一 2 , 4—ジオン誘導体のナトリゥム塩又はその塩の水和物及びその製造方法に関する。背景技術

Ν—シク口へキシルメチルー 5— ( 2 , 4—ジォキソチアゾリジンー 5 —ィメチル 2 —メトキシベンズアミド（化合物（I ) と略記する。）

化合物 ( I ) は、核内受容体であるペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR) ァゴニスト、特にヒト PPARァゴニストとして糖尿病や高脂血症等の代謝性疾患の予防及び/又は治療等の医薬用途に有用であることが知られており、その製造法とともに W0 01/14350に開示されている。しかしながら、化合物（I ) のナトリゥム塩またはその水和物、並びにそれらの薬理的に優れた特性については具体的に知られていなかつ †， o

化合物（I ) を医薬品として開発するためには、体内動態が良好な性状の原末や製剤を開発する必要がある。特に化合物（I ) では、生体内での吸収性が改善できるかどうかが課題であった。発明の開示

医薬として有望な化合物（I ) の体内動態、特に吸収性の改善の課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、化合物（I ) の無機金属塩、特にナトリウム塩が生体内における吸収性を改善する上で、極めて有効な化合物であることを見出し、本発明を完成したものである o

即ち、化合物（I ) のナトリウム塩又はその水和物は WO 01 /14350 記載の製造法に従い得られる化合物（I ) の粗結晶を精製することなく適切なアルコール溶媒及び水酸化ナトリゥム水溶液で処理することにより簡便な操作で収率良く、かつ高純度で得られることができる o

この際、化合物（I ) のナトリウム塩の水和物はアルカリ処理後、析出結晶を少量のィソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥すれば得ることができる。また水分を含まない化合物（I ) のナトリウム塩はアルカリ処理後、多量のイソプロピルアルコールを添加することにより塩を析出させ、暫時攪拌し、乾燥することにより得られる。このようにして得られた化合物（I ) のナトリゥム塩又はその水和物は遊離酸である化合物（I ) と比べ薬理学的に優れた作用があることが ^¾出 eれフこ。

即ち、本発明によれば、化合物（I ) のナトリゥム塩又はその水和物を動物に経口投与した際、遊離酸である化合物（I ) を経口投与した場合に比べ、化合物（I ) の血中濃度が上昇し、吸収性が向上していることが見出された。このことから、化合物（ I ) のナトリウム塩又はその水和物を用いれば、経口投与時の吸収性が改善され、生体内で有効濃度を維持し、医薬として良好な体内動態を示すことが期待される。化合物（I ) のナトリゥム塩又はその水和物は吸収性を改善した化合物（I ) の誘導体として有用である。発明を実施するための最良の形態

次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。

<実施例 1 >

N—シクロへキシルメチル一 5 — ( 2， 4ージォキソチアゾリジン一 5 —ィル）メチル一 2 —メトキシベンズアミドナトリウム塩

N—シクロへキシルメチルー 5— ( 2， 4 —ジォキソチアゾリジン一 5 — ィル）メチルー 2 —メトキシベンズアミド（粗結晶） 20. 0g( 53. 1mmo l )をィソプロピルアルコ一ル 40mLに懸濁させ、 40°C に加熱した後、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム 2. 19g/ 精製水 22mL )を滴下した。これに精製水 6mL を加えて溶解させ、 30 分間撹拌した後、 10°C以下に冷却した。この溶液に、結晶が析出し始めるまでイソプロピルアルコールを滴下し（30mL , 8〜： 10°C； )、 10 分間撹拌後、さらにイソプロピルアルコールを加え（7〜； L 0°C , 全滴下量 160mL ) , 30 分間撹拌した。析出固体をろ取、洗浄（イソプロピルアルコール 80mL ) し、湿潤結晶 23. 2g を得た。これを 40°Cで 4 時間減圧乾燥することにより、白色無臭の結晶として N—シクロへキシルメチルー 5 — （ 2 , 4—ジォキソチアゾリジン一 5 —ィメチルー 2 —メトキシベンズアミドナトリウム塩 17.3g( 82 )を得た。

融点（熱板法）： 274°C (分解）

FAB-MS(positive) m/z： 399[M+H] ⁺ .

元素分析 C₁₉H₂₃N₂Na0₄S：

計算値 ); C, 57.27; H，5.82; N,7.03.

実測値）； C, 57.01; H,5.85; N,7.03.

- NMR(DMS0,ppm，400MHz)0" ： 0.86-1.23(5H, m), 1.45-1.71 ( 6H, m), 2.66(1H, dd, J=10.3, 14.2Hz), 3.10(2H, t, J二 6.4Hz)，

3.28-3.36(lH₃ m), 3.83(3H, s)， 4.08(1H, dd, J二 3.4， 10.3Hz), 7.0K1H, d, J二 8.3Hz)， 7.26(1H， dd, J二 2.4， 8.8Hz), 7.50(1H, d, J=2.4Hz)， 8.08(1H, t, J=5.9Hz) 純度試験： HPLC相対純度； 99.8%

HPLC条件：カラム： Inertsil ODS-2 (4.6mraIDx250mm), プレカラム： Inertsil ODS-2 (4. OmmlDxlOmm)

測定波長： 210 nm 流量： 1 .OmL/min カラム温度： 30°C

移動相：薄めたリン酸（1→1000)溶液：ァセトニトリル = 50 ： 50 注入量： 4〃 g ；本品 2.0mgを lniLの精製水に溶かして，その 2〃L を注入した。

<実施例 2 >

N—シクロへキシルメチルー 5— （ 2， 4ージォキソチアゾリジン一 5 —ィル）メチルー 2—メトキシベンズアミドナトリウム塩水和物

5 — ( 2 , 4ージォキソチアゾリジン一 5 —ィル）メチル— 2 — メトキシ安息香酸 5.05 17.9匪01)に、イソプロピルアルコール 10mL、酢酸ェチル 20mL、トリェチルァミン 4.50g(44.5mmol )を加えて溶解させ、氷水冷却下、 — 5 °C〜 0 °Cでクロロギ酸ェチル 2.02g(18.6mmol)を 5分間かけて滴下した。 15分間撹拌後、 — 5°C〜 0°Cでシクロへキサンメチルァミン 2.16g(19.1nmiol)の酢酸ェチル (5mL)溶液を 10分間かけて滴下し、 25°Cで 20分間撹拌した。この反応液に精製水 25mLを加え、氷水冷却下、結晶が析出するまで lmol/L 塩酸を llmL加え（滴下開始時： 7°C, pH8.85;結晶析出開始時： 9°C , PH7.81) 、 10分間撹拌の後、再び lmol/L塩酸を 18mL加えて ρΗ2·00 とした（0°C〜9°C) 。 30 分間撹拌後、析出晶をろ取、洗浄（酢酸ェチル 20mL)し、湿潤 N—シクロへキシルメチルー 5 — ( 2 , 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチル— 2 —メトキシベンズアミド 5.56g を得た。これを 40°Cで 4時間減圧乾燥させ淡黄色有臭の結晶 4.84g(72%)を得た。この結晶をイソプロピルアルコール 48mL に懸濁し、 40°Cに加熱した後、 3mol/L水酸化ナトリゥム水溶液約 7.5mL を加え、 30分間撹拌した。 10°C以下に冷却し、 30分間撹拌後、ろ取、洗浄（イソプロパノール 20mL) し、 40°Cで 4 時間減圧乾燥し、白色結晶として N—シクロへキシルメチルー 5 — ( 2 , 4—ジォキソチアゾリジン _ 5 —ィル）メチルー 2 —メトキシベンズアミドナトリウム塩水和物 4.32g(60%)を得た。

• 水分測定： 4.14%

• 元素分析 C₁₉H₂₃N₂Na0₄S · 0.95H₂0：

計算値（％); C,54.91 H,6.04; N,6.74.

実測値（％); 0, 54.62; Η,5.59; Ν，6.69·

<実験例 1 >

吸収性確認試験

本発明化合物である化合物（I) のナトリゥム塩の吸収性を確認するため、数種類の投与形態でィヌに単回投与し下記に示す条件で試験を実施した。

[実験動物]

所定の管理下で飼育した雄性ビーグル犬 3頭を用い、投与前日の夕方から投与後 6時間まで絶食とし、水は自由に摂取させた。

投与方法及び投与量：次の各種投与方法（a、 b) により投与した a)水溶液経口投与：原薬 400mgを蒸留水 80mLに溶解した溶液を用い、投与量（10mg/2mL/kg) をゾンデ（No.15) を用いて経口投与しノこ o

b)力プセル経口投与：原薬（10mg/kg) を日本薬局方カプセル（000 号）に入れ、経口投与した。試料採取：投与後 0.17、 0.5、 1、、 4、 8及び 24時間に、血液約 1.5mL を橈側皮静脈から採取した。採取した血液は、 7200Gで 5分間遠心分離し、血清を得た。得られた血清は、測定時まで- 20°Cで保存した。前処理：投与後採取した血清 50 L及びァセトニトリル 100/ L をマィク口ラボチューブに取り混合した後、 7200G で 5 分間遠心分離した。得られた上清 100 zLを HPLCシステムに注入した。

検量線の作成：投与した原薬と同一ロットの原薬を用い、濃度 0.1 SO g/mLの範囲で検量線を作成した。定量限界は、 0.1 zg/mLでめった。

分析条件： HPLCシステムを用いて行った。

分析力ラム： L カラム（4.6mm i.d.x 150mm, 5〃111、化学物質評価研究機構）薬物速度論的解析：得られた血清中濃度から次に示す各種薬物速度論的パラメ一夕を求めた。

最高血清中濃度（Cmax) 、最高血清中濃度到達時間（Tmax) 、消失半減期（T_1/2 )、無限時間までの血清中濃度一時間曲線下面積（AUC0- ∞) AUCO- οοは、外揷法により算出した。

(表 1 ) 化合物（I ) ナトリウム塩原薬の投与形態と吸収性

投与形態 Cmax(/i g/mL) Tmax(h) AUCo-∞(/i g.h/mL) 水溶液 30.8 1.0 341.7土 6.3 カプセル 29.9 2.7 341.9±20.8

産業上利用可能性

化合物（I ) を医薬として開発するにあたり、体内動態特に吸収性の改善が課題であった。実験例 1の表 1 に示すように、本発明により化合物（I ) のナトリゥム塩又はその水和物は、極めて吸収性に優れていることが見出され、医薬としての有効性が示唆された。

更に、本発明によって医薬として有用な化合物（I ) のナトリウム塩又はその水和物を提供するうえで、工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能となつに o

Claims

言青求の範囲

1 . N—シクロへキシルメチル一 5 — ( 2 , 4ージォキソチアゾリジン一 5 —ィル）メチル一 2 —メトキシベンズアミドのナトリウ A o

2 . N—シクロへキシルメチル一 5 — ( 2， 4 一ジォキソチアゾリジン一 5 —ィル）メチルー 2 —メトキシベンズアミドのナトリウム塩の水和物。

3 . N—シクロへキシルメチルー 5 — ( 2， 4ージ才キソチアゾリジン一 5 —ィル）メチルー 2 —メトキシベンズアミドをアルコール溶媒中水酸化ナトリゥム水溶液で処理することを特徴とする N— シクロへキシルメチル一 5— （ 2， 4 —ジォキソチアゾリジン一 5 一ィル）メチルー 2 —メトキシベンズアミド · ナトリウム塩またはその塩の水和物の製造方法。

4 . 請求項 1又は請求項 2に記載の化合物を含んでなる医薬。