JPH0234941B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩・一水和物、その製造方法及びそれ
を含有する医薬に関するものである。さらに詳し
くいえば、本発明は、ソロンボキサン・シンセタ
ーゼ（thromboxane synthetase）に対して強い
阻害作用を有し、ソロンボキサン・A2
（thromboxane・A2）の生合成を阻害する、式 で表わされる４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩・一水和物、その製造方法及びそれ
を含有する、ソロンボキサン・A2に起因する疾
患の治療用医薬に関するものである。 本発明者らは、４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸又はその酸若しくは塩基付加塩が、
ソロンボキサン・シンセターゼに対して強い阻害
作用を有し、ソロンボキサン・A2の生合成を阻
害し、ソロンボキサン・A2に起因する疾患、例
えば炎症、高血圧、血栓、心臓疾患、喘息などの
治療剤として有用であることを見い出し、すでに
その提案したが（特開昭55−313号公報）、さらに
鋭意検討した結果、製造の容易さ、薬効の点にお
いて、特に４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ
皮酸塩酸塩が好ましい化合物であることを見い出
した。しかしながら、この化合物は吸湿性である
ことからその取扱いが困難で実用化には解決しな
ければならない問題があつた。 本発明者らは、この問題を解決すべくさらに鋭
意検討を重ねた結果、４―（１―イミダゾリルメ
チル）ケイ皮酸塩酸塩を一水和物の化合物に変換
することにより、前記の問題が解決しうること、
すなわち、本発明の４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物は、室温中高湿度
条件下、例えば相対湿度約75％ないし91％に放置
しても吸湿せず、また、低湿度条件下若しくは加
温条件下、例えば50℃以下に放置しても脱水せ
ず、吸湿性の４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩がもつ種々の医薬上の問題を解決し
うることを見い出し、この知見に基づいて本発明
を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、式 で表わされる新規な４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物を提供するもので
ある。この化合物は、式 で表わされる４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩を、水又は含水水溶性有機溶媒から
再結晶することにより製造することができ、ソロ
ンボキサン・A2に起因する疾患の治療用医薬と
して有用である。 本発明の式（）で表わされる４―（１―イミ
ダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物は、
前記したように、式（）で表わされる４―（１
―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩を、水又
は含水水溶性有機溶媒から再結晶することにより
製造されるが、この含水水溶性有機溶媒として
は、例えば含水メタノール、含水エタノール、含
水プロピルアルコール、含水アセトン、含水メチ
ルエチルケトン、含水ジオキサンなどが挙げられ
る。この中で好ましいのは含水エタノール、含水
アセトンであり、最も好ましいのは含水アセトン
である。 また、再結晶溶媒として含水水溶性有機溶媒を
用いるときは、その含水率が目的化合物、すなわ
ち４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物の収率に大きな影響を与え、含水率
が低過ぎるか又は高過ぎると著しく収率が低下す
る。好ましい含水率は容量基準で５〜30％の範囲
であり、特に好ましくは10〜25％の範囲である。 本発明の製造方法を好ましく実施するには、例
えば４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩
酸塩を適量の容量基準で17％含水アセトンに加熱
溶解したのち、適当な時間室温中に放置して析出
した結晶をろ取し、次いで得られた結晶を数時間
減圧乾燥するか、または40℃以下で数時間加熱乾
燥して４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸
塩酸塩・一水和物を得る。 本発明の４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ
皮酸塩酸塩・一水和物は常法に従い、慣用されて
いる賦形剤を配合し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤、注射剤などに製剤することができる。例
えば錠剤は乳糖、結晶性セルロースを賦形剤と
し、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、滑沢剤としてステアリン酸カルシウム
などを用いて製剤化することにより製造すること
ができる。また、注射剤は溶剤として注射用蒸留
水を用い、緩衝剤として水酸化ナトリウム、クエ
ン酸などを用いて製造することができる。 本発明の４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ
皮酸塩酸塩・一水和物は毒性が弱く、例えばラツ
トに対する急性毒性値は、経口投与の場合6000
mg／Kg以上であり、人体に対して安全なものであ
る。また、ソロンボキサン・A2に起因する疾患
に対する投与量は、その疾患の種類、程度、ある
いは被投与者の性別、年令、体重などを考慮して
決定されるが、一般的に経口投与の場合、１日当
り１〜1000mg／人であり、また非経口投与（注
射）の場合は１日当り0.1〜100mg／人である。 本発明の４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ
皮酸塩酸塩・一水和物は対応する無水の化合物、
４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩
と同等の強いソロボキサン・シンセターゼ阻害作
用を有し、ソロボキサン・A2の生合成を阻害し、
ソロボキサン・A2に起因する疾患、例えば炎症、
高血圧、血栓、心臓疾患、喘息などの治療剤とし
て有用であり、かつ、吸湿性の無水化合物がもつ
種々の医薬上の問題を解決するものである。 次に参考例及び実施例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。なお、実施例中有機溶媒の含水
率は容量基準であり、融点は未補正である。 参考例 １ 50％水素化ナトリウム0.96ｇを乾燥石油エーテ
ルでデカントし、これに乾燥アセトニトリル50ml
を加えてけんだくし、次いでイミダゾール1.3ｇ
を加え室温で30分間かきまぜたのち、これに４―
ブロムメチルケイ皮酸エチルエステル5.38ｇの乾
燥アセトニトリル20mlの溶液を10分間で滴下し、
その後１時間撹拌する。反応液を減圧下で濃縮
し、残留物をベンゼン100mlに溶解したのち、水
洗し乾燥する。次いでベンゼンを留去し、残留物
をシリカゲル・カラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：クロロホルム）で精製し、エーテルより再
結晶して４―（１―イミダゾールメチル）ケイ皮
酸エチルエステル3.4ｇを得る。これを水酸化ナ
トリウム0.8ｇの80％エタノール水溶液30mlに加
えて室温で４時間かきまぜ、反応後減圧下に濃縮
し、残留物に水25mlを加えエーテルで洗浄する。
次いで濃塩酸を加えてPH１〜２とし、減圧濃縮す
る。残留物に２―メチル―２―プロパノール30ml
を加え再び減圧濃縮する。残留物をエタノール80
mlに溶かし不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して粗４
―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩
3.4ｇを得る。 実施例 １ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩30ｇを水30mlに加熱溶解し、次いで水溶液を半
量まで濃縮して一夜室温で放置後、析出結晶をろ
取する。結晶を室温中で減圧下に乾燥し、４―
（イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和
物20ｇを得た。 融点：227〜228℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νOH：3270cm-1 νCO：1705，1685cm-1 νCO：1635cm-1 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ：5.61（ｓ，2H），6.58（ｄ，1H），7.4〜8.0
（ｍ，7H），9.50（ｍ，1H） 元素分析値（C13H12N2O2・HCl・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 55.22 5.35 9.91 実測値（％） 55.01 5.28 9.83 実施例 ２ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩10ｇを25％含水アセトン60mlに加熱溶解して一
夜室温中に放置する。析出結晶をろ取し室温で３
時間減圧乾燥して４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物６ｇを得た。 このものの赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトル、融点及び元素分析値は、実施例１で
得られたものと同一物質であることを示した。 実施例 ３ 25％含水アセトンの代りに５％含水エタノール
を用いた以外は、実施例２と同様に処理し、４―
（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩・一
水和物5.5ｇを得た。 このものの赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトル、融点及び元素分析値は、実施例１で
得られたものと同一の物質であることを示した。 実施例 ４ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩２ｇを50％アセトン６mlに加熱溶解し、12mlの
アセトンを加えて室温中に一夜放置する。析出結
晶をろ取し、室温で３時間減圧乾燥して４―（１
―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和
物を1.4ｇを得た。 このものの赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトル、融点及び元素分析値は、実施例１で
得られたものと同一物質であることを示した。 実施例 ５ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物、乳糖、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸カ
ルシウムをそれぞれ100：48：10：40：２の割合
で混合したのち、打錠機で打錠し、１錠200mgの
錠剤を調製した。 本品１錠中の成分含有量は以下のとおりであ
る。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 100mg 乳 糖 48mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg 結晶セルロース 40mg ステアリン酸カルシウム ２mg 実施例 ６ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物、乳糖、タルクをそれぞれ100：
895：５の割合で混合したのち、篩過（350μ以下
の粒度のもの）して、散剤を調製した。 本品１ｇ中の成分の含有量は以下のとおりであ
る。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 100mg 乳 糖 895mg タルク ５mg 実施例 ７ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物、乳糖、Ｄ―マンニトール、ヒドロ
キシプロピルセルロース、タルクをそれぞれ
100：675：200：20：５の割合で混合したのち、
顆粒機で顆粒剤を調製した。 本品１ｇ中の成分の含有量は以下のとおりであ
る。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 100mg 乳 糖 675mg Ｄ―マンニトール 200mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg タルク ５mg 実施例 ８ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ステアリン酸カルシウム、タルクをそ
れぞれ、100：40：15：２：３：10の割合で混合
したのち、カプセル充てん機で硬カプセル中に充
てんし、１カプセル中の内容物170mgのカプセル
剤を調製した。 本品１カプセル中の成分含有量は以下のとおり
である。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 100mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 15mg 結晶セルロース 40mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg ステアリン酸カルシウム ３mg タルク 10mg 実施例 ９ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物50ｇ、水酸化ナトリウム17ｇ、アミ
ノ酢酸80ｇ及びクエン酸５ｇを注射用蒸留水５
に溶解後、５mlずつアンプルに充てんし、窒素充
てん後熔封し滅菌処理して注射剤を調製した。 本品１アンプル（５ml）中の成分含有量は以下
のとおりである。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 50mg 水酸化ナトリウム 17mg アミノ酢酸 80mg クエン酸 ５mg 注射用蒸留水 ５ml 実施例 10 アラキドン酸による脳梗塞に対する抑制作用体
重２Kg前後の雄性ウサギを用い、右外頚動脈を結
紮して逆行性にカニユーレをそう入し、血流を遮
断することなく右内頚動脈内にアラキドン酸を１
mg／animal／minの速度で25分間注入した。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物及びアクチイブ・コントロールとし
てアスピリンをそれぞれアラキドン酸注入の90分
前に経口投与した。翌日ペントバルビタール（静
注）で致死させ、脳を取り出して梗塞部位を肉眼
的に観察し抑制効果を求めた。その結果を次表に
示す。
イ皮酸塩酸塩・一水和物、その製造方法及びそれ
を含有する医薬に関するものである。さらに詳し
くいえば、本発明は、ソロンボキサン・シンセタ
ーゼ（thromboxane synthetase）に対して強い
阻害作用を有し、ソロンボキサン・A2
（thromboxane・A2）の生合成を阻害する、式 で表わされる４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩・一水和物、その製造方法及びそれ
を含有する、ソロンボキサン・A2に起因する疾
患の治療用医薬に関するものである。 本発明者らは、４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸又はその酸若しくは塩基付加塩が、
ソロンボキサン・シンセターゼに対して強い阻害
作用を有し、ソロンボキサン・A2の生合成を阻
害し、ソロンボキサン・A2に起因する疾患、例
えば炎症、高血圧、血栓、心臓疾患、喘息などの
治療剤として有用であることを見い出し、すでに
その提案したが（特開昭55−313号公報）、さらに
鋭意検討した結果、製造の容易さ、薬効の点にお
いて、特に４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ
皮酸塩酸塩が好ましい化合物であることを見い出
した。しかしながら、この化合物は吸湿性である
ことからその取扱いが困難で実用化には解決しな
ければならない問題があつた。 本発明者らは、この問題を解決すべくさらに鋭
意検討を重ねた結果、４―（１―イミダゾリルメ
チル）ケイ皮酸塩酸塩を一水和物の化合物に変換
することにより、前記の問題が解決しうること、
すなわち、本発明の４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物は、室温中高湿度
条件下、例えば相対湿度約75％ないし91％に放置
しても吸湿せず、また、低湿度条件下若しくは加
温条件下、例えば50℃以下に放置しても脱水せ
ず、吸湿性の４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩がもつ種々の医薬上の問題を解決し
うることを見い出し、この知見に基づいて本発明
を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、式 で表わされる新規な４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物を提供するもので
ある。この化合物は、式 で表わされる４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩を、水又は含水水溶性有機溶媒から
再結晶することにより製造することができ、ソロ
ンボキサン・A2に起因する疾患の治療用医薬と
して有用である。 本発明の式（）で表わされる４―（１―イミ
ダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物は、
前記したように、式（）で表わされる４―（１
―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩を、水又
は含水水溶性有機溶媒から再結晶することにより
製造されるが、この含水水溶性有機溶媒として
は、例えば含水メタノール、含水エタノール、含
水プロピルアルコール、含水アセトン、含水メチ
ルエチルケトン、含水ジオキサンなどが挙げられ
る。この中で好ましいのは含水エタノール、含水
アセトンであり、最も好ましいのは含水アセトン
である。 また、再結晶溶媒として含水水溶性有機溶媒を
用いるときは、その含水率が目的化合物、すなわ
ち４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物の収率に大きな影響を与え、含水率
が低過ぎるか又は高過ぎると著しく収率が低下す
る。好ましい含水率は容量基準で５〜30％の範囲
であり、特に好ましくは10〜25％の範囲である。 本発明の製造方法を好ましく実施するには、例
えば４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩
酸塩を適量の容量基準で17％含水アセトンに加熱
溶解したのち、適当な時間室温中に放置して析出
した結晶をろ取し、次いで得られた結晶を数時間
減圧乾燥するか、または40℃以下で数時間加熱乾
燥して４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸
塩酸塩・一水和物を得る。 本発明の４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ
皮酸塩酸塩・一水和物は常法に従い、慣用されて
いる賦形剤を配合し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤、注射剤などに製剤することができる。例
えば錠剤は乳糖、結晶性セルロースを賦形剤と
し、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、滑沢剤としてステアリン酸カルシウム
などを用いて製剤化することにより製造すること
ができる。また、注射剤は溶剤として注射用蒸留
水を用い、緩衝剤として水酸化ナトリウム、クエ
ン酸などを用いて製造することができる。 本発明の４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ
皮酸塩酸塩・一水和物は毒性が弱く、例えばラツ
トに対する急性毒性値は、経口投与の場合6000
mg／Kg以上であり、人体に対して安全なものであ
る。また、ソロンボキサン・A2に起因する疾患
に対する投与量は、その疾患の種類、程度、ある
いは被投与者の性別、年令、体重などを考慮して
決定されるが、一般的に経口投与の場合、１日当
り１〜1000mg／人であり、また非経口投与（注
射）の場合は１日当り0.1〜100mg／人である。 本発明の４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ
皮酸塩酸塩・一水和物は対応する無水の化合物、
４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩
と同等の強いソロボキサン・シンセターゼ阻害作
用を有し、ソロボキサン・A2の生合成を阻害し、
ソロボキサン・A2に起因する疾患、例えば炎症、
高血圧、血栓、心臓疾患、喘息などの治療剤とし
て有用であり、かつ、吸湿性の無水化合物がもつ
種々の医薬上の問題を解決するものである。 次に参考例及び実施例によつて本発明をさらに
詳細に説明する。なお、実施例中有機溶媒の含水
率は容量基準であり、融点は未補正である。 参考例 １ 50％水素化ナトリウム0.96ｇを乾燥石油エーテ
ルでデカントし、これに乾燥アセトニトリル50ml
を加えてけんだくし、次いでイミダゾール1.3ｇ
を加え室温で30分間かきまぜたのち、これに４―
ブロムメチルケイ皮酸エチルエステル5.38ｇの乾
燥アセトニトリル20mlの溶液を10分間で滴下し、
その後１時間撹拌する。反応液を減圧下で濃縮
し、残留物をベンゼン100mlに溶解したのち、水
洗し乾燥する。次いでベンゼンを留去し、残留物
をシリカゲル・カラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：クロロホルム）で精製し、エーテルより再
結晶して４―（１―イミダゾールメチル）ケイ皮
酸エチルエステル3.4ｇを得る。これを水酸化ナ
トリウム0.8ｇの80％エタノール水溶液30mlに加
えて室温で４時間かきまぜ、反応後減圧下に濃縮
し、残留物に水25mlを加えエーテルで洗浄する。
次いで濃塩酸を加えてPH１〜２とし、減圧濃縮す
る。残留物に２―メチル―２―プロパノール30ml
を加え再び減圧濃縮する。残留物をエタノール80
mlに溶かし不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して粗４
―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩
3.4ｇを得る。 実施例 １ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩30ｇを水30mlに加熱溶解し、次いで水溶液を半
量まで濃縮して一夜室温で放置後、析出結晶をろ
取する。結晶を室温中で減圧下に乾燥し、４―
（イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和
物20ｇを得た。 融点：227〜228℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） νOH：3270cm-1 νCO：1705，1685cm-1 νCO：1635cm-1 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ：5.61（ｓ，2H），6.58（ｄ，1H），7.4〜8.0
（ｍ，7H），9.50（ｍ，1H） 元素分析値（C13H12N2O2・HCl・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 55.22 5.35 9.91 実測値（％） 55.01 5.28 9.83 実施例 ２ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩10ｇを25％含水アセトン60mlに加熱溶解して一
夜室温中に放置する。析出結晶をろ取し室温で３
時間減圧乾燥して４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物６ｇを得た。 このものの赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトル、融点及び元素分析値は、実施例１で
得られたものと同一物質であることを示した。 実施例 ３ 25％含水アセトンの代りに５％含水エタノール
を用いた以外は、実施例２と同様に処理し、４―
（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩・一
水和物5.5ｇを得た。 このものの赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトル、融点及び元素分析値は、実施例１で
得られたものと同一の物質であることを示した。 実施例 ４ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩２ｇを50％アセトン６mlに加熱溶解し、12mlの
アセトンを加えて室温中に一夜放置する。析出結
晶をろ取し、室温で３時間減圧乾燥して４―（１
―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和
物を1.4ｇを得た。 このものの赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトル、融点及び元素分析値は、実施例１で
得られたものと同一物質であることを示した。 実施例 ５ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物、乳糖、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸カ
ルシウムをそれぞれ100：48：10：40：２の割合
で混合したのち、打錠機で打錠し、１錠200mgの
錠剤を調製した。 本品１錠中の成分含有量は以下のとおりであ
る。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 100mg 乳 糖 48mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg 結晶セルロース 40mg ステアリン酸カルシウム ２mg 実施例 ６ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物、乳糖、タルクをそれぞれ100：
895：５の割合で混合したのち、篩過（350μ以下
の粒度のもの）して、散剤を調製した。 本品１ｇ中の成分の含有量は以下のとおりであ
る。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 100mg 乳 糖 895mg タルク ５mg 実施例 ７ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物、乳糖、Ｄ―マンニトール、ヒドロ
キシプロピルセルロース、タルクをそれぞれ
100：675：200：20：５の割合で混合したのち、
顆粒機で顆粒剤を調製した。 本品１ｇ中の成分の含有量は以下のとおりであ
る。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 100mg 乳 糖 675mg Ｄ―マンニトール 200mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg タルク ５mg 実施例 ８ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ステアリン酸カルシウム、タルクをそ
れぞれ、100：40：15：２：３：10の割合で混合
したのち、カプセル充てん機で硬カプセル中に充
てんし、１カプセル中の内容物170mgのカプセル
剤を調製した。 本品１カプセル中の成分含有量は以下のとおり
である。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 100mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 15mg 結晶セルロース 40mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg ステアリン酸カルシウム ３mg タルク 10mg 実施例 ９ ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物50ｇ、水酸化ナトリウム17ｇ、アミ
ノ酢酸80ｇ及びクエン酸５ｇを注射用蒸留水５
に溶解後、５mlずつアンプルに充てんし、窒素充
てん後熔封し滅菌処理して注射剤を調製した。 本品１アンプル（５ml）中の成分含有量は以下
のとおりである。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物 50mg 水酸化ナトリウム 17mg アミノ酢酸 80mg クエン酸 ５mg 注射用蒸留水 ５ml 実施例 10 アラキドン酸による脳梗塞に対する抑制作用体
重２Kg前後の雄性ウサギを用い、右外頚動脈を結
紮して逆行性にカニユーレをそう入し、血流を遮
断することなく右内頚動脈内にアラキドン酸を１
mg／animal／minの速度で25分間注入した。 ４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩・一水和物及びアクチイブ・コントロールとし
てアスピリンをそれぞれアラキドン酸注入の90分
前に経口投与した。翌日ペントバルビタール（静
注）で致死させ、脳を取り出して梗塞部位を肉眼
的に観察し抑制効果を求めた。その結果を次表に
示す。
【表】
参考例 ２
実施例１で得た４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物（本発明化合物）
と４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩（比較化合物）とをそれぞれ約0.5ｇずつ精密
に秤量し、室内（室温26〜30℃、湿度69〜85％）
に放置し、240時間にわたつて重量を測定し、次
式に従つて経時的な吸湿率％を求めた。 吸湿率（％）＝測定時重量−初期重量／測定時重量×
100 その結果を次表に示す。
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物（本発明化合物）
と４―（１―イミダゾリルメチル）ケイ皮酸塩酸
塩（比較化合物）とをそれぞれ約0.5ｇずつ精密
に秤量し、室内（室温26〜30℃、湿度69〜85％）
に放置し、240時間にわたつて重量を測定し、次
式に従つて経時的な吸湿率％を求めた。 吸湿率（％）＝測定時重量−初期重量／測定時重量×
100 その結果を次表に示す。
【表】
この結果から明らかなように、比較化合物は時
間の経過とともに吸湿して重量が増加するにもか
かわらず、本発明化合物はほとんど重量の変動が
認められない。 参考例 ３ 参考例２で用いたものと同じ２種の化合物を約
0.5ｇずつ精密に秤量し、塩化ナトリウム飽和水
溶液入りデシケータ（相対湿度約75％）中、25℃
において放置し、72時間にわたつて重量変化を測
定し、参考例１と同様にして吸湿率（％）を求め
た。その結果を次表に示す。
間の経過とともに吸湿して重量が増加するにもか
かわらず、本発明化合物はほとんど重量の変動が
認められない。 参考例 ３ 参考例２で用いたものと同じ２種の化合物を約
0.5ｇずつ精密に秤量し、塩化ナトリウム飽和水
溶液入りデシケータ（相対湿度約75％）中、25℃
において放置し、72時間にわたつて重量変化を測
定し、参考例１と同様にして吸湿率（％）を求め
た。その結果を次表に示す。
【表】
また、硝酸カリウム飽和水溶液入りデシケータ
ー（相対湿度約91％）中、25℃において同様にし
て放置し、それぞれの重量変化及び吸湿率を求め
た。その結果を次表に示す。
ー（相対湿度約91％）中、25℃において同様にし
て放置し、それぞれの重量変化及び吸湿率を求め
た。その結果を次表に示す。
【表】
これらの結果から明らかなように、本発明化合
物は高湿度条件下においても吸湿率の増加は認め
られない。 参考例 ４ 実施例１で得た４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物約0.5ｇを精密に
秤量し、乾燥剤によりほとんど湿分のない状態に
保つた恒温容器中に装入し、50℃において120時
間にわたつてその重量を測定し、以下の式に従つ
て、減量率（％）を求めた。 減量率（％）＝初期重量−測定時重量／初期重量×10
0 得られた結果を次表に示す。
物は高湿度条件下においても吸湿率の増加は認め
られない。 参考例 ４ 実施例１で得た４―（１―イミダゾリルメチ
ル）ケイ皮酸塩酸塩・一水和物約0.5ｇを精密に
秤量し、乾燥剤によりほとんど湿分のない状態に
保つた恒温容器中に装入し、50℃において120時
間にわたつてその重量を測定し、以下の式に従つ
て、減量率（％）を求めた。 減量率（％）＝初期重量−測定時重量／初期重量×10
0 得られた結果を次表に示す。
【表】
この結果ら明らかなように、低湿度条件下、50
℃で放置しても、本発明化合物はほとんど脱水し
ない。
℃で放置しても、本発明化合物はほとんど脱水し
ない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩・―水和物。 ２ 式 で表わされる４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩を水又は含水水溶性有機溶媒から再
結晶することを特徴とする式 で表わされる４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩・一水和物の製造方法。 ３ 再結晶溶媒が含水アセトンである特許請求の
範囲第２項記載の製造方法。 ４ 式 で表わされる４―（１―イミダゾリルメチル）ケ
イ皮酸塩酸塩・一水和物を有効成分としてなるソ
ロンボキサン・A2に起因する疾患の治療用医薬。 ５ 錠剤である特許請求の範囲第４項記載の医
薬。 ６ 顆粒剤である特許請求の範囲第４項記載の医
薬。 ７ 散剤である特許請求の範囲第４項記載の医
薬。 ８ カプセル剤である特許請求の範囲第４項記載
の医薬。 ９ 注射剤である特許請求の範囲第４項記載の医
薬。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56018488A JPS57131769A (en) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, its preparation and drug containing the same |
| ZA82639A ZA82639B (en) | 1981-02-10 | 1982-02-02 | 4-(1-imidazolylmetyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU80154/82A AU546907B2 (en) | 1981-02-10 | 1982-02-03 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate |
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| FI820379A FI77028C (fi) | 1981-02-10 | 1982-02-05 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. |
| CA000395781A CA1173839A (en) | 1981-02-10 | 1982-02-08 | Process for the production of 4-(1-imidazolylmethyl)- cinnamic acid hydrochloride monohydrate and pharmaceutical composition containing the same |
| IE289/82A IE52519B1 (en) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate,method of preparation thereof,and pharmaceutical composition containing same |
| MX761782A MX155041A (es) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Procedimiento para la produccion de monohidrato de clorhidrato del acido 4-(1-imidazolilmetil)cinamico |
| EP82300619A EP0058079B1 (en) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same |
| ES509459A ES509459A0 (es) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Un procedimiento para la preparacion de hidrocloruro del acido 4-(1-imidazolilmetil) cinamico monohidrato. |
| DK054982A DK155736C (da) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat |
| DE8282300619T DE3261987D1 (en) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same |
| YU274/82A YU42757B (en) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Process for preparing 4-(1-imidazolylmethyl)-cinnamic acid hydrochloride monohydrate |
| KR8200564A KR880001865B1 (ko) | 1981-02-10 | 1982-02-10 | 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법 |
| US06/347,616 US4607046A (en) | 1981-02-10 | 1982-02-10 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate and pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56018488A JPS57131769A (en) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, its preparation and drug containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57131769A JPS57131769A (en) | 1982-08-14 |
| JPH0234941B2 true JPH0234941B2 (ja) | 1990-08-07 |
Family
ID=11973016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56018488A Granted JPS57131769A (en) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, its preparation and drug containing the same |
Country Status (14)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0058079B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57131769A (ja) |
| KR (1) | KR880001865B1 (ja) |
| AU (1) | AU546907B2 (ja) |
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| DK (1) | DK155736C (ja) |
| ES (1) | ES509459A0 (ja) |
| FI (1) | FI77028C (ja) |
| GR (1) | GR75408B (ja) |
| IE (1) | IE52519B1 (ja) |
| YU (1) | YU42757B (ja) |
| ZA (1) | ZA82639B (ja) |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
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| US5215973A (en) * | 1991-03-07 | 1993-06-01 | Magis Farmaceutici S.P.A. | Optically active and racemic hydrated diacetylesters of α-glycero-phosphoryl-choline |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
-
1981
- 1981-02-10 JP JP56018488A patent/JPS57131769A/ja active Granted
-
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- 1982-02-02 ZA ZA82639A patent/ZA82639B/xx unknown
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- 1982-02-09 ES ES509459A patent/ES509459A0/es active Granted
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- 1982-02-10 US US06/347,616 patent/US4607046A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
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| GR75408B (ja) | 1984-07-13 |
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| DK155736B (da) | 1989-05-08 |
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