DK155736B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat Download PDFInfo
- Publication number
- DK155736B DK155736B DK054982A DK54982A DK155736B DK 155736 B DK155736 B DK 155736B DK 054982 A DK054982 A DK 054982A DK 54982 A DK54982 A DK 54982A DK 155736 B DK155736 B DK 155736B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- imidazolylmethyl
- acid hydrochloride
- hydrochloride monohydrate
- cinnamic acid
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 155736B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt 4-(1-imid-azolylmethyl )kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat med formlen I
HNg;N-cH2 CH=CHC00HCl"‘H20 i
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
10 Det er blevet rapporteret, at 4-(1-imidazolylmeth yl) kanelsyre og dens farmaceutisk acceptable salte har en kraftig og specifik hæmmende virkning på biosyntesen af thromboxan A2 og er nyttig til behandling af sygdomme fremkaldt af thromboxan A2, såsom inflammation, hypertenr 15 sion, thrombus, cerebral apoplexi og astma [USA-patent-skrift nr. 4.226.878]. Den førstnævnte forbindelse, dvs. den frie forbindelse, er imidlertid amfoter og er vanskelig at isolere og rense. Den sidstnævnte forbindelse, dvs. saltforbindelsen, har stærkt hygroskopiske egenska-20 ber, og det i nævnte forbindelse indeholdte vand varierer afhængigt af fugtigheden i den atmosfære, hvori man lader nævnte forbindelse henstå. Følgelig er nævnte forbindelses nettovægt tilbøjelig til at variere som følge af dens hygroskopiske egenskaber, idet den absorberer 25 fugtighed fra atmosfæren, og idet man tager i betragtning, at .et farmaceutisk præparat altid skal indeholde et aktivt middel i et foreskrevet forhold, således at man opnår den forventede virkning og sikkerhed, er nævnte forbindelse ikke nødvendigvis hensigtsmæssig til frem-30 stilling af farmaceutiske præparater.
Ved et omfattende forsknings- og forsøgsarbejde viste det sig, at dette problem løstes fuldstændigt ved anvendelse af den hidtil ukendte forbindelse med ovenstående formel I, fremstillet ifølge opfindelsen.
^ 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-mo- nohydrat med formlen i er nemlig ikke hygroskopisk og er stabilt under ca. 50°C under høje eller lave fugtigheds-betingelser. Denne forbindelse har følgelig altid en kon- 2
DK 155736B
stant nettovægt, idet den ikke påvirkes af i atmosfæren indeholdt fugtighed, og ved anvendelse af 4-(1-imidazo-lylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat kan man let fremstille farmaceutiske præparater, og de opnåede far-5 maceutiske præparater kan være af høj kvalitet. Desuden har 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohy-drat en kraftig og specifik hæmningsvirkning, der er i det væsentlige lige så stor som virkningen af 4-(l-imid-azolylmethyl)kanelsyre og dens salt, på biosyntesen af 1 0 thromboxan ·
Udtrykket "vandigt organisk opløsningsmiddel" som anvendt i forbindelse med den foreliggende opfindelse betyder et organisk opløsningsmiddel, hvori vandindholdet er mere end 5% (vol/vol-%).
15 Det omhandlede 4-(imidazolylmethyl)kanelsyre-hy- drochlorid-monohydrat med formlen I kan let fremstilles ved omkrystallisation af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsy-re-hydrochlorid af et fyldestgørende omkrystallisationsopløsningsmiddel .
20 Ved den foreliggende fremgangsmåde kan der anven des vand og vandige organiske opløsningsmidler som omkrystallisationsopløsningsmiddel. Som eksempler på vandige organiske opløsningsmidler kan der nævnes vandigt methanol, vandigt ethanol, vandigt propanol, vandigt ace-25 tone, vandigt methylethylketon og vandigt dioxan. Foretrukne omkrystallisationsopløsningsmidler er vandigt ethanol og vandigt acetone. Det mest foretrukne omkrystallisationsopløsningsmiddel er vandigt acetone.
I tilfælde af at man anvender et vandigt organisk 30 opløsningsmiddel som omkrystallisationsopløsningsmiddel, påvirkes udbyttet af den omhandlede forbindelse af vandindholdet i det organiske omkrystallisationsopløsningsmiddel. Foretrukne vandindhold ligger i området fra 10 til 30% (vol/vol-%). De mest foretrukne vandindhold lig-35 ger i området fra 10 til 25% (vol/vol-%).
4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid, der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er velkendt, og det kan fremstilles efter 3
DK 155736B
den fremgangsmåde, der er beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.226.878. Det vil sige, at den nævnte forbindelse kan fremstilles ved omsætning af natriumsaltet af imid-azol med ethyl-p-brommethylcinnamat i acetonitril og 5 ved hydrolyse af reaktionsproduktet med natriumhydroxid og derefter behandling af det opnåede produkt med saltsyre.
Omkrystallisationen ifølge opfindelsen udføres fortrinsvis ved følgende procedure.
10 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid op løses ved opvarmning i 50% (vol/vol-%) vandigt acetone, opløsningen filtreres, og filtratet fortyndes med acetone i en tilstrækkelig mængde til opnåelse af en vandig opløsning af acetone med et vandindhold på ca. 10-30% 15 (vol/vol-%), fortrinsvis ca. 17% (vol/vol-%). Man lader blandingen henstå ved stuetemperatur natten over. Bundfaldet opsamles og tørres under formindsket tryk ved en temperatur fra stuetemperatur til ca. 50°C til opnåelse 20 af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohy-drat.
LDso-væirdien for denne forbindelse ved oral administrering på rotter er 6000 mg/kg eller mere.
Forbindelserne kan administreres i forskellige 25 former alt efter den tilsigtede terapi. Typiske doseringsformer, som kan anvendes, er tabletter, piller, pulvere, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granulater, kapsler, suppositorier og injektionspræparater .
30 Ved formning af det farmaceutiske præparat til tabletform kan der benyttes mange forskellige konventionelle bærere, som er kendt på det omhandlede område. Eksempler på passende bærere er hjælpestoffer, såsom glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hærdede vegetabilske 35 olier, kaolin og talkum, bindemidler, såsom gummi arabi-cum-pulver, tragacantpulver og ethanol, og desintegreringsmidler, såsom bladtang og agar. Tabletterne kan om ønsket overtrækkes til opnåelse af sukkerovertrukne tab- 4
DK 155736B
letter, gelatineovertrukne tabletter, enterisk overtruk-ne tabletter, filmovertrukne tabletter eller tabletter overtrukket med to eller flere lag.
Når det farmaceutiske præparat formuleres til et 5 injektionspræparat, steriliserer man fortrinsvis den op-nåede opløsning eller suspension og gør den isotonisk med hensyn til blodet. Ved formulering af det farmaceutiske præparat i form af en opløsning eller suspension kan der benyttes vilkårlige typer af fortyndingsmidler, som 10 sædvanligvis anvendes på det omhandlede område. Eksempler på egnede fortyndingsmidler er vand, ethylalkohol, propylenglycol, polyoxyethylensorbitol og sorbitanestere. Natriumchlorid, glucose eller glycerol kan inkorporeres i et terapeutisk middel i en tilstrækkelig mængde til 15 opnåelse af en isotonisk opløsning. Det terapeutiske middel kan endvidere indeholde sædvanlige opløsningshjælpestoffer, puffere, smertelindrende midler og konserveringsmidler, og eventuelt farvestoffer, parfumer, smagsstoffer, sødestoffer og andre medikamenter.
20 Dosen af den omhandlede forbindelse kan være ca.
1 mg til 1000 mg/legeme ved oral administrering, eller ca. 0,1 mg til 100 mg/legeme ved parenteral administrering pr. dag for voksne mennesker i multiple doser afhængig af den sygdom, der behandles.
25 Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvori smeltepunktet for det opnåede produkt er ukorrigeret. Alle del- og procentangivelser og forhold er på vægtbasis, med mindre andet er angivet.
30 Referenceeksempel 1 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialet, eksempel 1-3 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, formuleringseksempel 1-5 illustrerer anvendelsen af den omhandlede forbindelse i forskellige farmaceutiske præparater,og eksempel A illustre-35 rer den omhandlede forbindelses biologiske virkning.
5
DK 155736B
Referenceeksempel 1
Til en suspension af 0,96 g af 50% natriumhydrid i 50 ml tørt acetonitril sattes 1,3 g imidazol ved stuetemperatur, og derefter omrørtes blandingen i 30 minut-5 ter. Der sattes en opløsning af 5,38 g ethyl-p-brommeth-ylcinnamat i 20 ml tørt acetonitril til blandingen ved stuetemperatur i løbet af 10 minutter, og derefter omrørtes blandingen ved samme temperatur i 1 time. Efter koncentrering under formindsket tryk opløstes remanen-10 sen i 100 ml benzen og vaskedes med vand og tørredes. Opløsningsmidlet afdampedes, og den tilbageblevne olie chromatograferedes på silicagel under anvendelse af chloroform, og de opnåede krystaller omkrystalliseredes af diethylether til opnåelse af 3,4 g ethyl-4-(1-imidazo-15 lylmethyl)cinnamat. Denne forbindelse sattes til 30 ml 80% vandigt ethanol indeholdende 0,8 g natriumhydroxid, og blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Efter koncentrering under formindsket tryk sattes der 25 ml vand til remanensen, og blandingen vaskedes med di-20 ethylether. Blandingen indstilledes på pH 1 til 2 ved tilsætning af koncentreret saltsyre, og den sure opløsning koncentreredes under formindsket tryk. Til remanensen sattes der 30 ml 2-methyl-2-propanol, og blandingen inddampedes igen, og remanensen opløstes i 80 ml ethanol, 25 og de uopløselige materialer frafiltreredes. Filtratet inddampedes til opnåelse af 3,4 g råt 4-(1-imidazolyl-methyl)kanelsyre-hydrochlorid.
Eksempel 1 30 I 35 ml vand opløstes 10 g 4-(1-imidazolylmethyl)- kanelsyre-hydrochlorid ved opvarmning, og man lod opløsningen henstå natten over ved stuetemperatur. Det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes ved stuetemperatur under formindsket tryk til opnåelse af 6 35 g 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohy-drat.
DK 155736 B
6
Smp.: 227-228°C.
IR-absorptionsspektrum (KBr) VOH: 3270 cm”1 VCO: 1705, 1685 cm 1 5 vC=C: 1635 cm-1 NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 5,61(s,2H), 6,58(d,lH), 7,4-8,0(m,7H), 9,50(m,IH)
Elementæranalyse som C-j^H-j^^O^Cl 10 C% H% Nft
Beregnet: 55,22 5,35 9,91
Fundet : 55,01 5,28 9,83 15 Eksempel 2 I 60 ml vandig opløsning af acetone med et vandindhold på 25% (vol/vol-%) opløstes 10 g 4-(1-imidazo-lylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid ved opvarmning, og man lod derefter opløsningen henstå natten over ved stuetem-20 peratur. Det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes ved stuetemperatur i 3 timer under formindsket tryk til opnåelse af 7,0 g 4-(1-imidazolylmethyl)-kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat. Dette produkt havde det samme IR-absorptionsspektrum og NMR-spektrum som 25 produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 3 I 30 ml 50% (vol/vol-%) vandigt acetone opløstes 10 g 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid ved 30 opvarmning, og opløsningen filtreredes, og derefter sattes der 60 ml acetone til filtratet. Man lod blandingen henstå natten over ved stuetemperatur. Det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes ved stuetemperatur i 3 timer under formindsket tryk til opnåelse 35 af 8,5 g 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat. Dette produkt havde det samme IR-absorptionsspektrum og NMR-spektrum som produktet ifølge eksempel 1.
7
DK 155736B
Formuleringseksempel 1 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-mono-hydrat, lactose, carboxymethylcellulose-calcium, krystallinsk cellulose og calciumstearat blandedes i et forhold 5 på henholdsvis 100:48:10:40:2, og blandingen pressedes til tabletter af en vægt på 200 mg.
Hver tablet indeholder følgende bestanddele: 4-(1-Imida zolylmethy1)kanelsyre- hydrochlorid-monohydrat 100 mg 10 Lactose 48 mg
Carboxymethylcellulose-calcium 10 mg
Krystallinsk cellulose 40 mg
Calciums tearat 2 mg 15
Formuleringseksempel 2 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-mono-hydrat, lactose og talkum blandedes i et forhold på henholdsvis 100:895:5, og blandingen sigtedes til opnåelse 20 af partikler på højst 350 μ til fremstilling af et pulver.
Mængderne af bestanddelene i 1 g af pulveret er som følger: 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre- hydrochlorid-monohydrat 100 mg 25 Lactose 895 mg
Talkum 5 mg
Formuleringseksempel 3 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-mo-30 nohydrat, lactose, D-mannitol, hydroxypropylcellulose og talkum blandedes i et forhold på henholdsvis 100:675: 200:20:5, og blandingen granuleredes.
Mængderne af bestanddelene i 1 g af granulatet er som følger:
DK 155736B
8 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre- hydrochlorid-monohydrat 100 mg
Lactose 675 mg D-mannitol 200 mg 5 Hydroxypropylcellulose 20 mg
Talkum 5 mg
Formuleringseksempel 4 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-mo-10 nohydrat, krystallinsk cellulose, carboxymethylcellulo-se-calcium, hydroxypropylcellulose, calciumstearat og talkum blandedes i et forhold på henholdsvis 100:40:15: 2:3:10, og blandingen fyldtes i hårde kapsler indeholdende 170 mg af alle bestanddele.
15 Hver kapsel indeholder følgende bestanddele: 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre- hydrochlorid-monohydrat 100 mg
Carboxymethylcellulose-calcium 15 mg
Krystallinsk cellulose 40 mg 20 Hydroxypropylcellulose 2 mg
Calciumstearat 3 mg
Talkum 10 mg
Formuleringseksempel 5 25 50 g 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochloridr monohydrat, 17 g natriumhydroxid, 80 g aminoeddikesyre og 5 g citronsyre opløstes i 5 liter destilleret vand til injektion, og 5 ml af opløsningen fyldtes i hver ampul. Efter at være fyldt op med nitrogengas lukkedes am-30 pullerne ved tilsmeltning og steriliseredes ved opvarmning.
Hver ampul indeholder følgende bestanddele: 4-(1-Imidazolylmethyl)kanelsyre- hydrochlorid-monohydrat 50 mg 35 Natriumhydroxid 17 mg
Aminoeddikesyre 80 mg
Citronsyre 5 mg
Destilleret vand 5 ml
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-(1-25 imidazolylmethyDkanelsyre-hydrochlorid-monohydrat med formlen CH=CHCOOHCl -H20 30 kendetegnet ved, at man omkrystalliserer 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid med formlen M^hn-CH2 -O- CH=CHC00HC1 DK 155736 B fra vand eller et vandigt organisk opløsningsmiddel, hvori vandindholdet er mere end 5% (vol/vol-%).
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omkrystallisationsopløsningsmidlet er et 5 vandigt organisk opløsningsmiddel, hvori vandindholdet er mere end 5% (vol/vol-%).
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at omkrystallisationsopløsningsmidlet er en vandig opløsning af acetone, hvori vandindholdet er mere 10 end 5% (vol/vol-%).
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at omkrystallisationsopløsningsmidlet er en vandig opløsning af acetone, hvori vandindholdet er 10-30% (vol/vol-%).
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg net ved, at omkrystallisationsopløsningsmidlet er en vandig opløsning af acetone, hvori vandindholdet er 10-25% (vol/vol-%).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1848881 | 1981-02-10 | ||
| JP56018488A JPS57131769A (en) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, its preparation and drug containing the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK54982A DK54982A (da) | 1982-08-11 |
| DK155736B true DK155736B (da) | 1989-05-08 |
| DK155736C DK155736C (da) | 1989-09-25 |
Family
ID=11973016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK054982A DK155736C (da) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4607046A (da) |
| EP (1) | EP0058079B1 (da) |
| JP (1) | JPS57131769A (da) |
| KR (1) | KR880001865B1 (da) |
| AU (1) | AU546907B2 (da) |
| CA (1) | CA1173839A (da) |
| DE (1) | DE3261987D1 (da) |
| DK (1) | DK155736C (da) |
| ES (1) | ES509459A0 (da) |
| FI (1) | FI77028C (da) |
| GR (1) | GR75408B (da) |
| IE (1) | IE52519B1 (da) |
| YU (1) | YU42757B (da) |
| ZA (1) | ZA82639B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5855466A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-01 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
| TW208013B (da) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| US5215973A (en) * | 1991-03-07 | 1993-06-01 | Magis Farmaceutici S.P.A. | Optically active and racemic hydrated diacetylesters of α-glycero-phosphoryl-choline |
| CN114436964A (zh) * | 2020-10-16 | 2022-05-06 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种奥扎格雷的连续制备方法 |
| CN115557898B (zh) * | 2021-07-01 | 2024-08-20 | 诸葛国琴 | 一种咪唑类化合物、其中间体及应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
-
1981
- 1981-02-10 JP JP56018488A patent/JPS57131769A/ja active Granted
-
1982
- 1982-02-02 ZA ZA82639A patent/ZA82639B/xx unknown
- 1982-02-03 AU AU80154/82A patent/AU546907B2/en not_active Ceased
- 1982-02-05 FI FI820379A patent/FI77028C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-05 GR GR67226A patent/GR75408B/el unknown
- 1982-02-08 CA CA000395781A patent/CA1173839A/en not_active Expired
- 1982-02-09 EP EP82300619A patent/EP0058079B1/en not_active Expired
- 1982-02-09 DK DK054982A patent/DK155736C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 IE IE289/82A patent/IE52519B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 DE DE8282300619T patent/DE3261987D1/de not_active Expired
- 1982-02-09 YU YU274/82A patent/YU42757B/xx unknown
- 1982-02-09 ES ES509459A patent/ES509459A0/es active Granted
- 1982-02-10 KR KR8200564A patent/KR880001865B1/ko active
- 1982-02-10 US US06/347,616 patent/US4607046A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE52519B1 (en) | 1987-11-25 |
| ES8302664A1 (es) | 1983-01-16 |
| CA1173839A (en) | 1984-09-04 |
| ZA82639B (en) | 1983-01-26 |
| FI77028C (fi) | 1989-01-10 |
| US4607046A (en) | 1986-08-19 |
| DK155736C (da) | 1989-09-25 |
| KR880001865B1 (ko) | 1988-09-23 |
| EP0058079B1 (en) | 1985-01-23 |
| DE3261987D1 (en) | 1985-03-07 |
| ES509459A0 (es) | 1983-01-16 |
| IE820289L (en) | 1982-08-10 |
| EP0058079A2 (en) | 1982-08-18 |
| YU42757B (en) | 1988-12-31 |
| AU8015482A (en) | 1982-08-19 |
| KR830009043A (ko) | 1983-12-17 |
| AU546907B2 (en) | 1985-09-26 |
| YU27482A (en) | 1985-03-20 |
| DK54982A (da) | 1982-08-11 |
| FI77028B (fi) | 1988-09-30 |
| FI820379L (fi) | 1982-08-11 |
| GR75408B (da) | 1984-07-13 |
| JPS57131769A (en) | 1982-08-14 |
| EP0058079A3 (en) | 1982-09-08 |
| JPH0234941B2 (da) | 1990-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254545B1 (en) | Diamine compounds | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| LU88248A1 (fr) | Derives de l'indole | |
| AU2005207925B2 (en) | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 | |
| US6800635B2 (en) | Crystalline form II of cabergoline | |
| CA1176273A (en) | Substituted oxocarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them | |
| DK155736B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat | |
| US4366166A (en) | Filaricidal 2-nitroimidazole compounds | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR101071796B1 (ko) | 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법 | |
| JPH02300184A (ja) | インドール誘導体 | |
| DE3879402T2 (de) | Selektive sertonin-aufnahme-inhibitoren. | |
| SK278141B6 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n- -(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| CA1331005C (en) | Pyridylethanolamines, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation | |
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH05213957A (ja) | 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤 | |
| JPH04312585A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| CZ281999B6 (cs) | Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu | |
| JPS6229428B2 (da) | ||
| KR820001284B1 (ko) | 이미다조[1, 2-a]이미다졸의 제조방법 | |
| EP0333073A2 (en) | N-cycloalkylaminoethylbenzamide derivatives, their synthesis and pharmaceutical preparations | |
| JPS60246374A (ja) | ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法 | |
| JPH0345076B2 (da) | ||
| DK151959B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogenisoxazol-5-yl-methylenoxyguanidin eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CS209866B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |