KR101071796B1 - 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법 - Google Patents

5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101071796B1
KR101071796B1 KR1020097016830A KR20097016830A KR101071796B1 KR 101071796 B1 KR101071796 B1 KR 101071796B1 KR 1020097016830 A KR1020097016830 A KR 1020097016830A KR 20097016830 A KR20097016830 A KR 20097016830A KR 101071796 B1 KR101071796 B1 KR 101071796B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
methylhydantoin
methylimidazolidine
dione
crystalline
Prior art date
Application number
KR1020097016830A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090091366A (ko
Inventor
카오루 오카모토
나오하루 니시무라
아키라 이시이
Original Assignee
니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20090091366A publication Critical patent/KR20090091366A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101071796B1 publication Critical patent/KR101071796B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

5-히드록시-1-메틸히단토인의 종래의 Ⅰ형 결정형에서는 정제공정에서 사용한 유기용매가 결정중에 상당히 잔류하고 있는 것에 대하여, Ⅱ형 결정형에서는 유기용매의 잔류는 검출한계 이하이고, 실질적으로 유기용매의 잔류가 없다. 이와 같이 물로부터 재결정하여 얻어진 5-히드록시-1-메틸히단토인의 새로운 Ⅱ형 결정형은, 실질적으로 유기용매의 잔류가 없을 뿐만 아니라, 부피밀도가 높아 제제화에 유리하며, 또한 부착성이 낮은 등 제조시에 있어서의 바람직한 특성을 갖는 것이며, 높은 안전성이 요구되는 신부전용 약 등의 의약품의 원료로서 매우 유용성이 높은 것이다.

Description

5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법 {A METHOD FOR PREPARING 5-HYDROXY-1-METHYLIMIDAZOLIDINE-2,4-DIONE}
본 발명은 의약으로서 유용한 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(이하, 5-히드록시-1-메틸히단토인이라 칭한다)의 신규 결정형 및 그 제조방법에 관한 것이다.
5-히드록시-1-메틸히단토인은 식물생장 조정제(일본 특허공개 소57-114578호 공보), 혈당저하제, 이뇨제(일본 특허공개 소60-188373호 공보), 지질저하제(일본 특허공개 소62-45525호 공보), 신기능 개선제(일본 특허공개 평3-72463호 공보), 활성산소 프리라디칼 소거제(일본 특허공개 평9-227377호 공보), 난치성 혈관염 치료제(일본 특허공개 2000-212083호 공보), 저알부민 혈증개선제(일본 특허공개 2002-241283호 공보) 등으로서 유용한 것이 알려져 있고, 그 제조방법은 일본 특허공개 소57-114578호 공보, 일본 특허공개 소60-188373호 공보 및 일본 특허공개 소61-122275호 공보에 개시되어 있다. 상기 공보에 개시되어 있는 제조방법에 있어서는, 5-히드록시-1-메틸히단토인은 초산에틸로부터 재결정되어 있다.
초산에틸, 아세트니트릴, 아세톤, 에탄올/헥산 혼액, 테트라히드로푸란/클로 로포름 혼액 등의 용기용매로부터 재결정한 시료에 대하여, 적외흡수 스펙트럼이나 분말 X선 회절로 분석한 결과, 모든 경우 동일한 결정형인 것이 확인되어, 5-히드록시-1-메틸히단토인에는 결정다형이 존재하지 않는다고 생각되고 있었다. 그리고 아세톤으로부터 재결정하여 얻어진 이 결정형에 있어서의 잔류용매를 분석한 결과, 약 1300 내지 1700ppm의 아세톤이 잔류용매로서 검출되었다. 그래서, 가열건조나 분무건조법을 이용한 건조 등에 의한 잔류용매의 제거방법을 검토하였지만, 제거하는 것은 불가능하였다.
의약품으로 사용하는 화합물에서는, 유해한 잔류용매 등은 가능한 한 적게 하는 것이 바람직하다. 특히 신부전 환자에 있어서는, 신(腎)기능 장해에 의해서 노폐물이나 유해물질이 배출되지 않고 체내에 축적되어 버리므로, 신부전용 약 등의 약제에 대해서는 유해한 잔류용매 등은 최대한 적게 해야한다. 그러나, 상술한 바와 같이 아세톤이나 초산에틸 등의 유기용매를 사용하여 5-히드록시-1-메틸히단토인을 재결정한 경우는, 상당한 양의 재결정 용매가 잔류되어 버리기 때문에, 높은 안전성이 요구되는 의약품, 특히 신부전용 약의 원료로서는 바람직한 것이 아니었다. 따라서, 잔류용매를 실질적으로 함유하지 않는 정제물을 얻는 것이 요구되고 있었다.
지금까지 5-히드록시-1-메틸히단토인은 초산에틸이나 아세톤 등의 유기용매로 재결정이 행해지고 있었다. 그 이유는, 상기 화합물이 매우 물에 용해되기 쉬워 물로부터의 재결정은 상식적으로는 생각할 수 없었기 때문이다. 그러나, 본 발명자들은 의약품으로서 더욱 바람직한 5-히드록시-1-메틸히단토인의 정제물을 얻기 위하여 다양한 연구를 행한 결과, 5-히드록시-1-메틸히단토인의 겨우 절반량의 물을 이용함으로써 재결정할 수 있는 것을 발견하고, 실질적으로 유기용매의 잔류가 없는 정제물을 얻는 것에 성공했다.
상술한 바와 같이, 여러 가지 유기용매로 재결정하여 얻어진 5-히드록시-1-메틸히단토인은 동일한 결정형(이하 I형 결정형이라 함)인 것이 확인되었다. 그런데 대량합성에 있어서 물로부터 재결정하여 얻어진 결정은, 적외흡수 스펙트럼 및 분말 X선 회절의 분석결과에 의해, 지금까지의 결정형과는 다른 새로운 결정형(이하 Ⅱ형 결정형이라 함)인 것이 판명되었다. 이 새로운 Ⅱ형 결정형은 실질적으로 유기용매의 잔류가 없을 뿐만 아니라, 충분한 안정성을 갖고, 또 부피밀도가 높아 제제화가 유리하며, 또한 부착성이 낮은 등 제조시에 있어서의 바람직한 특성을 가지고 있었다. 본 발명의 목적은, 실질적으로 유기용매의 잔류가 없고, 의약품으로서의 안전성이 우수하며, 또한 제조·제제화에도 적합한 5-히드록시-1-메틸히단토인의 신규 결정형을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 실질적으로 유기용매의 잔류가 없는 5-히드록시-1-메틸히단토인의 신규 결정형에 관한 것이다. 여기서, 「실질적으로 유기용매의 잔류가 없다」라는 것은, 통상의 잔류 유기용매의 측정법, 예컨대 일본 약국방(제14개정)의 「잔류용매 시험법」에 기재된 가스크로마토그래프법 등에 의해 측정할 때, 잔류 유기용매가 검출한계(1ppm) 이하인 것을 나타낸다.
물로부터 재결정하여 얻어진 5-히드록시-1-메틸히단토인의 새로운 Ⅱ형 결정형은, 실질적으로 유기용매의 잔류가 없을 뿐만 아니라, 충분한 안정성을 갖고, 또 부피밀도가 높으며 제제화에 유리하고, 또한 부착성이 낮은 등 제조시에 있어서의 바람직한 특성을 갖는 것이며, 높은 안전성이 요구되는 신부전용 약 등의 의약품의 원료로서 매우 유용성이 높은 것이다.
본 발명의 5-히드록시-1-메틸히단토인 신규 결정형(Ⅱ형 결정형)은, 다음과 같은 재결정 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 앞에서 나타낸 공보 등에 개시되어 있는 공지의 제조방법에 의해 제조한 Ⅰ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인을 물에 용해하고, 재결정시킴으로써 Ⅱ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인을 제조할 수 있다. 5-히드록시-1-메틸히단토인은 수용성이 매우 높기 때문에 5-히드록시-1-메틸히단토인과 재결정 용매인 물의 비는 약 2:1(중량비)이 바람직하지만, 이 비율은 적절히 증감할 수 있다. 재결정시에는 5-히드록시-1-메틸히단토인에 적당량의 물을 첨가하고, 약 50℃이상으로 가온하여 용해시키고, 이어서 용액을 냉각하여 결 정을 석출시켜 Ⅱ형 결정형을 얻을 수 있다. 본 발명의 Ⅱ형 결정형은 물 이외의 유기용매 등에 의한 재결정에 있어서는 생성되지 않는 결정형이다.
아세톤이나 초산에틸 등의 유기용매로 재결정하여 얻어지는 종래의 Ⅰ형 결정형과 물로부터 재결정하여 얻어지는 새로운 Ⅱ형 결정형은, 적외흡수 스펙트럼 또는 X선 회절에 의해서 구별할 수 있다. 적외흡수 스펙트럼 측정법은, 의약품의 확인시험으로서 빈번히 이용되고 있는 방법이며, 예를 들면. 일본 약국방(제14개정)에 기재되어 있는 「적외흡수 스펙트럼 측정법」에 준하여 실시할 수 있다. 이 일본 약국방에 따라서 퓨리에변환형 적외분광광도계를 사용하여 적외흡수 스펙트럼 측정법의 브롬화칼륨 정제법으로 측정할 때, 본 발명 Ⅱ형 결정형은, 3406㎝-1 부근, 3138㎝-1 부근, 795㎝-1 부근 및 727㎝-1 부근에 Ⅰ형 결정형과는 다른 특징적인 흡수피크를 갖는 적외흡수 스펙트럼을 나타낸다. Ⅱ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 적외흡수 스펙트럼의 일례를 도 1에 나타낸다. 대표적인 흡수피크를 들면, 3406, 3138, 3074, 2750, 1726, 1485, 1446, 1404, 1344, 1257, 1232, 1126, 1014, 903, 866, 795, 758, 727, 704, 633, 550㎝-1 부근에 흡수대가 확인된다.
이것에 대하여 5-히드록시-1-메틸히단토인의 Ⅰ형 결정형에서는 3361㎝-1 부근, 3197㎝-1 부근 및 1309㎝-1 부근에 특징적인 흡수피크를 갖는 적외흡수 스펙트럼을 나타낸다. Ⅰ형 결정형의 적외흡수 스펙트럼의 일례를 도 2에 나타낸다. 대표적인 흡수피크를 들면, 3361, 3197, 3074, 2744, 1726, 1487, 1452, 1410, 1340, 1309, 1261, 1225, 1120, 1018, 906, 862, 754, 706, 625, 555㎝-1 부근에 흡수대가 확인된다.
또, 상기 파수(波數)는 대표예를 기재하였지만, 적외흡수 스펙트럼의 「파수의 일치」에 대해서는 파수의 여하에 관계없이 「파수 스케일의 ±0.5%이내에서의 일치」(EP 및 BP의 규정)가 대략 타당한 것이라 생각되고 있고[「일본 약국방 기술정보 2001」, 편집:재단법인 일본공정서협회, 발행: 가부시키가이샤 야쿠교우시보우샤(2001년)], 이 기준에 기초하여 피크의 파수의 일치를 판단할 수 있다.
X선 회절에 의한 분석은, 상기 적외흡수 스펙트럼 측정법과 마찬가지로, 예를 들면 일본 약국방(제14개정)에 기재되어 있는 「분말 X선 회절 측정법」 등의 통상법에 따라서 행할 수 있다. 본 발명 Ⅱ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인과 Ⅰ형 결정형은 명백히 X선 회절패턴이 다르고, 상기 분말 X선 회절 측정법에 따라, 구리를 대음극으로 한 선원(線源)(1.5405Å)을 사용하여 분석한 결과, Ⅱ형 결정형은 회절각 2θ의 피크가 15.2, 16.0, 18.0, 21.9, 23.7, 25.4, 29.2, 29.9, 36.0도 부근에 확인된다. 이 중, 15.2, 18.0, 23.7, 25.4, 29.9도 부근의 피크는 회절강도가 큰 피크이고 주피크라고 말할 수 있다. Ⅱ형 결정형의 X선 회절패턴의 일례를 도 3에 나타낸다.
이것에 대하여 5-히드록시-1-메틸히단토인 Ⅰ형 결정형의 X선 회절패턴의 일례를 도 4에 나타내지만, 14.5, 19.0, 24.4, 29.7, 32.4도 부근에 큰 피크가 확인되고, 15.7, 25.5, 28.5, 31.0도 부근에 회절강도가 작은 피크가 관찰되었다. 또 한, 일본 약국방에 의하면, 동일 결정형에서는 통례, 회절각 2θ은 ±0.2도의 범위 내에서 일치한다고 설명되어 있다.
5-히드록시-1-메틸히단토인은 이미 공개된 앞에서 나타낸 공보 등에 개시되어 있는 공지의 제조방법에 의해 제조할 수 있지만, 또 1-메틸히단토인의 브롬화물을 가수분해하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 공지의 제조방법은 글리옥실산 알킬에스테르와 N-메틸요소를 반응시키는 방법이고, 1-메틸체와 3-메틸체의 양쪽이 생성되기 때문에 그 분리가 필요하지만, 본 발명의 1-메틸히단토인의 브롬화물을 가수분해하는 방법에서는, 1-메틸체만 생성되기 때문에 제조공정을 간소화할 수 있고 수율이 높다는 이점이 있다. 브롬화한 1-메틸히단토인을 가수분해하는 것은 간단하고, 물에 1-메틸히단토인 브롬화물을 용해하여 실온에서 1시간 교반하면 된다. 이 가수분해시에는, 부생성물로서 브롬화 수소가 생성되고, 수용액 중에 브롬화 수소가 잔존하면 1-메틸히단토인 브롬처리물과 5-히드록시-1-메틸히단토인 사이에 평형이 성립되고, 결과적으로 목적 화합물인 5-히드록시-1-메틸히단토인의 수율이 저하되어 버린다. 따라서, 생성되는 브롬화 수소를 제거하면서 가수분해를 행하는 것이 바람직하다. 브롬화 수소를 제거하는 수단으로서, 브롬화 수소 포착제를 사용하는 방법이나 음이온 교환수지를 사용하는 방법 등이 열거되지만, 비용이나 수고의 면에서 브롬화 수소 포착제를 사용하는 방법이 바람직하다. 브롬화 수소 포착제로서는 예를 들면 하기 일반식 (I)로 나타내어지는 에폭시 화합물이 열거된다.
Figure 112009049204136-pat00001
[식중, R은 수산기에 의해 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬을 나타낸다.]
상기 일반식 (I)의 치환기에 있어서, 저급 알킬로서는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 디메틸부틸 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 상기 저급 알킬기는, 1 내지 복수의 수산기에 의해 치환되어 있어도 좋다. 구체적으로는 프로필렌옥시드, 1,2-부틸렌옥시드, 글리시돌 등을 열거할 수 있다.
1-메틸히단토인 브롬화물을 제조하기 위해서는, 1-메틸히단토인을 초산, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에틸 등의 적당히 가열한 용매중에 첨가하여, 브롬 등의 브롬화제를 사용하여 브롬화시키면 된다. 브롬 적하로 브롬화하는 경우, 반응온도 및 반응시간은 용매에 따라 적절히 설정할 수 있다. 용매로서는, 안전성 등의 점에서 초산에틸을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 5-히드록시-1-메틸히단토인 Ⅱ형 결정형은 의약품 원체로서 사용할 수 있고, 적당한 의약품의 담체 혹은 희석제와 적절히 조합하여 의약으로 할 수 있다. 본 화합물은 통상의 어떠한 방법에 의해서도 정제화 가능하고, 정제, 캡슐제, 분말제, 액제 등의 경구제로서, 또는 피하, 정맥내, 근육내, 직장내, 비강내 투여용의 비경구제로서 제제화할 수 있다. 처방에 있어서는, 본 발명 화합물을 그 의학적으로 허용되는 염의 형태로 사용하여도 좋고, 본 발명 화합물을 단독으로 혹은 적절히 조합하여 사용할 수 있으며, 또 다른 의약활성 성분과의 배합제로 하여도 좋다.
경구 투여제에는, 그대로 혹은 적당한 첨가제, 예를 들면 유당, 만니톨, 옥수수전분, 감자전분, 구연산 칼슘 등의 관용의 부형제(賦形劑)와 함께, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 아라비아고무, 옥수수전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수전분, 감자전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 등의 붕괴제, 탤크, 스테아린산 마그네슘 등의 윤택제, 그외 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적절히 조합하여 정제, 산제, 과립제 혹은 캡슐제로 할 수 있다. 또 질환의 종류나 환자에 따라서, 그 치료에 최적인 상기 이외의 제형, 예를 들면 주사제, 시럽제, 좌제, 흡입제, 에어졸제, 점안제, 외용제(연고제, 겔제, 부착제 등) 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은, 투여대상, 제형, 투여방법, 투여기간 등에 따라서 변하지만, 소정 효과를 얻기 위해서는, 일반적으로 성인에 대하여 유효성분량으로 1일에 20 내지 3000㎎, 바람직하게는 50 내지 2000㎎ 경구투여할 수 있다. 비경구투여(예를 들면 주사제)의 경우는 상기 경구투여량보다 소량으로 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태를 이하에 열거한다.
(1) 적외흡수 스펙트럼 측정법의 브롬화 칼륨 정제법으로 측정할 때, 3406㎝ -1 부근, 3138㎝-1 부근, 795㎝-1 부근 및 727㎝-1 부근에 특징적인 피크를 나타내는 적외흡수 스펙트럼을 갖는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(2) 적외흡수 스펙트럼 측정법의 브롬화 칼륨 정제법으로 측정할 때, 3406, 3138, 3074, 2750, 1726, 1485, 1446, 1404, 1344, 1257, 1232, 1126, 1014, 903, 866, 795, 758, 727, 704, 633, 550㎝-1의 각 파수 부근에 피크를 나타내는 적외흡수 스펙트럼을 갖는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(3) 적외흡수 스펙트럼 측정법의 브롬화 칼륨 정제법으로 측정할 때, 도 1과 실질적으로 동등한 적외흡수 스펙트럼을 나타내는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(4) 분말 X선 회절 측정법으로 측정할 때, 15.2, 18.0, 23.7, 25.4, 29.9도 부근에 회절각 2θ의 주피크를 나타내는 X선 회절패턴을 갖는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(5) 분말 X선 회절 측정법으로 측정할 때, 15.2, 16.0, 18.0, 21.9, 23.7, 25.4, 29.2, 29.9, 36.0도 부근에 회절각 2θ의 피크를 나타내는 X선 회절패턴을 갖는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(6) 분말 X선 회절 측정법으로 측정할 때, 도 3과 실질적으로 동등한 X선 회절패턴을 나타내는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(7) 실질적으로 잔류 유기용매를 함유하지 않는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형을 유효성분으로서 함유하는 신부전용 약.
(9) 재결정 용매로서 물을 사용하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형의 제조방법.
(10) 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 약 절반량(중량비)의 물을 사용하여 재결정하는 상기 (9)에 기재된 제조방법.
(11) 상기 (9) 또는 (10)에 기재된 제조방법으로 얻어진 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(12) 상기 (9) 또는 (10)에 기재된 제조방법으로 얻어진 상기 (1) 내지 (7)에 기재된 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 Ⅱ형 결정형.
(13) 1-메틸히단토인의 브롬화물을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
(14) 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 에폭시 화합물의 존재하에 가수분해하는 상기 (13)에 기재된 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
(15) 일반식 (I)중의 R이 저급 알킬기인 에폭시 화합물을 사용하는 상기 (14)에 기재된 제조방법.
(16) R이 메틸기인 에폭시 화합물을 사용하는 상기 (15)에 기재된 제조방법.
(17) R이 에틸기인 에폭시 화합물을 사용하는 상기 (15)에 기재된 제조방법.
(18) 일반식 (I)중의 R이 저급 히드록시알킬기인 에폭시 화합물을 사용하는 상기 (14)에 기재된 제조방법.
(19) R이 히드록시메틸기인 에폭시 화합물을 사용하는 상기 (18)에 기재된 제조방법.
이하에 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해서 하등 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
이하의 실시예에 있어서, 5-히드록시-1-메틸히단토인 및 본 발명 Ⅱ형 결정형의 제조방법의 일례를 보다 상세하게 나타낸다. 또한, 이하의 실시예에 있어서는 다음의 기기를 사용하여 측정 등을 행하였다. 적외흡수 스펙트럼은 퓨리에변환형의 FT-200형 적외분광광도계(호리바)를 사용하여 브롬화 칼륨 정제법으로 측정하였다. 분말 X선 회절측정은 Geigerflex RAD-IA형 분말 X선 회절장치(리가쿠덴키)를 사용하고, 구리를 대음극으로 한 선원(1.5405Å)을 이용하여 행하였다. 측정용 시료는, 결정을 유리판 위에 놓고, 그 위에 파라핀지를 놓고 손으로 압축하여 조제하였다. 융점은 MP-21형 융점 측정기(야마토카가쿠)를 사용하여 측정하였다. 핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR)은 ARX-500형 핵자기공명장치(Bruker)로 측정하고, TMS(δ=0)를 내부 표준물질로 사용하였다. 잔류 유기용매의 측정은 GC-15A형 가스크로마토그래프(시마즈 세이사쿠쇼)를 사용하였다.
참고예 1.
일본 특허공개 소60-188378호 기재의 방법을 이용하여 5-히드록시-1-메틸히 단토인을 합성하고, 재결정 용매로서 아세톤을 이용하여 Ⅰ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인을 얻었다. 얻어진 Ⅰ형 결정형의 적외흡수 스펙트럼 챠트의 일례를 도 2에, X선 회절패턴의 일례를 도 4에 나타낸다.
얻어진 Ⅰ형 결정형중의 잔류 유기용매(아세톤)를 모세관 가스크로마토그래프법(헤드스페이스법)을 이용하여 측정하였다. 4로트당 측정한 결과, 잔류 유기용매(아세톤)의 양은 1660±150, 1430±253, 1621±70, 1336±144ppm이었다.
실시예 1.
5-히드록시-1-메틸히단토인 Ⅱ형 결정형의 제조방법
참고예 1에서 얻어진 Ⅰ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 조(粗)결정 105㎏에 그 약 절반량의 물(50L)을 첨가하고, 내용물을 약 55℃로 가온하여 용해시켰다. 불용물을 여과제거한 후, 용액을 냉각하여 재결정시키고, 5-히드록시-1-메틸히단토인의 Ⅱ형 결정형 63.3㎏을 얻었다. 얻어진 Ⅱ형 결정형의 적외흡수 스펙트럼을 브롬화 칼륨 정제법으로 측정한 결과, 상술한 바와 같이 3406㎝-1 부근, 3138㎝-1 부근, 795㎝-1 부근 및 727㎝-1 부근에 Ⅰ형 결정형과는 다른 흡수피크를 갖는 적외흡수 스펙트럼을 나타내었다(도 1). 또 분말 X선 회절 측정법으로 분석한 결과, Ⅱ형 결정형은 회절각 2θ의 피크가 15.2, 16.0, 18.0, 21.9, 23.7, 25.4, 29.2, 29.9, 36.0도 부근에 확인되었다(도 3).
얻어진 Ⅱ형 결정형중의 잔류 유기용매(아세톤 등의 정제과정에서의 사용용매)를 모세관 가스크로마토그래프법(직접 주입법)을 이용하여 측정한 결과, 검출한 계(1ppm) 이하였다.
실시예 2.
1-메틸히단토인 브롬화물을 이용한 Ⅱ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 제조방법
1) 1-메틸히단토인의 브롬화
1-메틸히단토인 230㎏을 초산에틸 920L에 첨가하고, 반응액을 가온하여 65℃에서 80℃로 유지하면서 브롬 329㎏을 약 10시간에 걸쳐서 적하한 후, 0.5시간 동일온도로 뒤섞었다. HPLC로 1-메틸히단토인의 소실을 확인한 후, 잔류 용량이 약 460L로 될 때까지 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사에 톨루엔 460L를 첨가하고 잔존량이 약 460L로 될 때까지 감압하에서 다시 농축하였다. 이 조건을 2회 행하여 잔존하는 수분을 함께 끓여 제거한 후, 톨루엔 230L를 첨가하여 실온에서 12시간 방치하였다. 석출한 1-메틸히단토인의 브롬화물을 여과하여 습윤결정 374㎏을 얻었다.
융점: 133∼136℃
1H-NMR(아세톤-d6)δ: 2.93(s, 3H), 6.39(s, 1H)
2) 브롬화 수소 포착제로서 프로필렌옥시드를 사용한 5-히드록시-1-메틸히단토인 조결정의 합성
정제수 390L에 브롬화한 1-메틸히단토인의 습윤결정 374㎏을 용해하고, 반응액의 온도를 20℃이하로 유지하여 프로필렌옥시드 141㎏을 2시간에 걸쳐 적하하였 다. 실온에서 1시간 뒤섞어 1-메틸히단토인 브롬화물의 소실을 HPLC로 확인한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 석출한 결정에 아세톤 880L를 첨가하고, 가온하여 용해한 후, 잔존용량이 약 450L로 될 때까지 감압하에서 용매를 증류제거하고 냉각하여 석출한 결정을 여과하였다. 감압하, 40℃에서 건조한 후, 아세톤 재결정의 조작을 다시 1회 반복하여 5-히드록시-1-메틸히단토인의 조결정 180㎏을 얻었다.
3) Ⅱ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 제조
5-히드록시-1-메틸히단토인의 조결정 180㎏을 정제수 84L에 가온하여 용해하고 불용물을 여과제거한 후, 여과액을 브라인(brine) 냉각하 교반하였다. 이 때, 정제제의 Ⅱ형 결정형을 접종하여 결정화를 촉진시켜도 좋다. 석출한 결정을 여과한 후, 감압하, 40℃에서 건조하여 5-히드록시-1-메틸히단토인의 Ⅱ형 결정형 100㎏을 얻었다. 얻어진 Ⅱ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 적외흡수 스펙트럼 및 X선 회절패턴은 실시예 1의 경우와 일치하고, 동일한 결정형인 것이 확인되었다. 또 얻어진 Ⅱ형 결정형중의 잔류 유기용매(정제과정에서의 사용용매)를 모세관 가스크로마토그래프법(직접 주입법)을 이용하여 측정한 결과, 실시예 1과 동일하게 검출한계(1ppm) 이하였다.
융점 : 136℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.74(s, 3H), 4.97(d, 1H, J=8.8㎐), 6.85(d, 1H, J=8.8㎐), 10.73(s, 1H)
실시예 3.
브롬화 수소 포착제로서 1,2-부틸렌옥시드 또는 글리시돌을 사용한 5-히드록시-1-메틸히단토인의 제조
(1) 빙냉한 증류수 5mL에 실시예 2의 1)과 동일하게 하여 얻은 브롬화 1-메틸히단토인 4.83g을 용해한 후, 1,2-부틸렌옥시드 2.6mL을 적하하였다. 1시간 실온에서 뒤섞어 1-메틸히단토인 브롬화물의 소실을 HPLC로 확인한 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔사에 초산에틸을 첨가하여 감압하에서 용매를 증류제거하는 조작을 3회 반복한 후, 석출한 결정에 초산에틸을 첨가하여 1시간 숙성하였다. 결정을 여과한 후, 감압하 40℃로 건조하여 5-히드록시-1-메틸히단토인의 조결정 2.62g(수율 81%)을 얻었다.
(2) 빙냉한 증류수 5mL에 실시예 2의 1)과 동일하게 하여 얻은 브롬화 1-메틸히단토인 4.83g을 용해한 후, 글리시돌 2.0mL을 적하하였다. 1시간 실온에서 뒤섞어 1-메틸히단토인 브롬화물의 소실을 HPLC로 확인한 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔사에 초산에틸을 첨가하여 감압하에서 용매를 증류제거하는 조작을 3회 반복하였다. 용매 증류제거후의 잔사에 초산에틸/디에틸에테르(1:1)를 첨가하여 1시간 숙성하였다. 결정을 여과한 후, 감압하, 40℃에서 건조하여 5-히드록시-1-메틸히단토인의 조결정 2.51g(수율 77%)을 얻었다.
실시예 4.
부피밀도의 측정
참고예 1에서 제조한 Ⅰ형 결정형 및 실시예 1에서 제조한 Ⅱ형 결정형의 각 각 40g을 메스실린더에 주입하고, 체적을 측정하여 부피밀도를 산출하였다. 이어서, 건조분말의 체적이 변화하지 않을 때까지 각 메스실린더를 동일 조건으로 가볍게 두드려서 압압밀착시키고, 압압밀착 후의 체적을 측정하여 부피밀도를 산출하였다. 결과의 일례를 표 1에 나타낸다.
샘플 압압밀착 전 부피밀도(g/mL) 압압밀착 후 부피밀도(g/mL)
Ⅰ형 결정형 0.35 0.46
Ⅱ형 결정형 0.54 0.64
상기 결과로부터 명백한 바와 같이, Ⅰ형 결정형에서는 정제공정에서 사용한 유기용매가 결정중에 상당히 잔류하고 있는 것에 대해서, 물로부터의 재결정으로 얻어지는 Ⅱ형 결정형에서는 유기용매의 잔류는 검출한계(1ppm) 이하이고, 본 발명 Ⅱ형 결정형은 실질적으로 유기용매의 잔류가 없는 결정형이다. 상술한 바와 같이, 의약품으로 사용하는 화합물에서는 유해한 잔류용매 등은 가능한 한 적게 하는 것이 바람직하다. 특히 신부전 환자에 있어서는, 신기능 장해에 의해서 노폐물이나 유해물질이 배출되지 않고 체내에 축적되어 버리기 때문에, 신부전용 약 등의 약제에 대해서는, 유해한 잔류용매 등은 최대한 적게 하여야 한다. 그러나, 상술한 바와 같이 아세톤이나 초산에틸 등의 유기용매를 이용하여 5-히드록시-1-메틸히단토인을 재결정한 경우는, 상당한 양의 재결정 용매가 잔류하여 버리기 때문에, 높은 안전성이 요구되는 의약품의 원료, 특히 신부전용 약의 원약으로서는 바람직한 것은 아니었다. 따라서, 잔류용매를 실질적으로 함유하지 않는 정제물을 얻는 것이 요구되고 있었던 것이며, 본 발명 Ⅱ형 결정형은 이 요구를 만족시키는 바람직한 특성을 갖고 있는 것이다.
또, 본 발명 Ⅱ형 결정형은 부피밀도가 Ⅰ형 결정형보다 높고, 동일 중량에 대한 체적이 작은 것으로 되기 때문에, 작은 정제를 제조하는 것이 가능하게 되어, 환자에게 복용하기 쉬운 정제를 제공할 수 있다. 부피밀도가 높다는 이점은, 공업적으로 생산한 경우에 있어서의 저장 및 취급시에도 유리하다. 또한, Ⅱ형 결정형과 Ⅰ형 결정형의 양 결정형을 여러 가지 취급한 것으로부터 발견된 것이지만, Ⅱ형 결정형은 Ⅰ형 결정형보다 유리벽 등의 고형면에의 부착성이 낮은 것이 명백해졌다. 따라서, Ⅱ형 결정형의 경우는 제조시에 있어서의 손실이 저감되고, 또한 제조기기나 장치에의 부착물을 제거하기 위한 청소·점검의 수고 등도 경감할 수 있다.
이와 같이 물로부터 재결정하여 얻어진 5-히드록시-1-메틸히단토인의 새로운 Ⅱ형 결정형은, 실질적으로 유기용매의 잔류가 없을 뿐만 아니라, 충분한 안정성을 갖고, 또 부피밀도가 높으며 제제화에 유리하고, 또한 부착성이 낮은 등 제조시에 있어서의 바람직한 특성을 갖는 것이며, 높은 안전성이 요구되는 신부전용 약 등의 의약품의 원료로서 매우 유용성이 높은 것이다.
도 1은 퓨리에변환형 적외분광광도계를 사용하여 적외흡수 스펙트럼 측정법의 브롬화 칼륨 정제법으로 측정한 본 발명 Ⅱ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 적외흡수 스펙트럼의 일례이다.
도 2는 퓨리에변환형 적외분광광도계를 사용하여 적외흡수 스펙트럼 측정법의 브롬화 칼륨 정제법으로 측정한, 공지의 결정형인 Ⅰ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 적외흡수 스펙트럼의 일례이다.
도 3은 분말 X선 회절 측정법에 의해 측정한 본 발명 Ⅱ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 X선 회절패턴의 일례이다.
도 4는 분말 X선 회절 측정법에 의해 측정한, 공지의 결정형인 Ⅰ형 결정형 5-히드록시-1-메틸히단토인의 X선 회절패턴의 일례이다.

Claims (7)

1-메틸히단토인의 브롬화물을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
제1항에 있어서, 하기 일반식 (I)로 나타내어지는 에폭시 화합물의 존재하에 가수분해하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
Figure 112011005670598-pat00002
[식중, R은 수산기에 의해 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.]
제2항에 있어서, 일반식 (I)중의 R이 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기인 에폭시 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 R이 메틸기인 에폭시 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 R이 에틸기인 에폭시 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
제2항에 있어서, 일반식 (I)중의 R이 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분기상의 히드록시알킬기인 에폭시 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 R이 히드록시메틸기인 에폭시 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법.
KR1020097016830A 2002-04-10 2003-04-09 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법 KR101071796B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2002-107533 2002-04-10
JP2002107533 2002-04-10

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7015029A Division KR20040099357A (ko) 2002-04-10 2003-04-09 5-히드록시-1-메틸히단토인 신규 결정형

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090091366A KR20090091366A (ko) 2009-08-27
KR101071796B1 true KR101071796B1 (ko) 2011-10-11

Family

ID=28786466

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7015029A KR20040099357A (ko) 2002-04-10 2003-04-09 5-히드록시-1-메틸히단토인 신규 결정형
KR1020097016830A KR101071796B1 (ko) 2002-04-10 2003-04-09 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7015029A KR20040099357A (ko) 2002-04-10 2003-04-09 5-히드록시-1-메틸히단토인 신규 결정형

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7569701B2 (ko)
EP (2) EP1493734B1 (ko)
JP (3) JP4347598B2 (ko)
KR (2) KR20040099357A (ko)
CN (1) CN1291978C (ko)
AT (2) ATE515499T1 (ko)
AU (2) AU2003236013B2 (ko)
CA (2) CA2479549C (ko)
DK (2) DK2003122T3 (ko)
ES (2) ES2367483T3 (ko)
TW (1) TWI353979B (ko)
WO (1) WO2003084934A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI353979B (en) * 2002-04-10 2011-12-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin
US20060241162A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Kaoru Okamoto Optically active (R)-hydantoin derivative
US20060241163A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Kaoru Okamoto Optically active (S)-hydantoin derivative
PL1961420T3 (pl) * 2005-12-16 2012-12-31 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Środek do zapobiegania i leczenia ostrej niewydolności nerek
JP5546198B2 (ja) 2009-10-09 2014-07-09 キヤノン株式会社 固体撮像装置
MX2016010892A (es) 2014-02-26 2016-11-17 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Agente para suprimir el progreso de o para mejorar la enfermedad renal cronica.
AU2022304450A1 (en) * 2021-07-02 2024-01-18 Kyongbo Pharm.Co.,Ltd. Veterinary pharmaceutical composition comprising 5-hydroxy-1-methylimidazolidine-2,4-dione compound as active ingredient

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002241283A (ja) 2001-02-13 2002-08-28 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 低アルブミン血症改善剤

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS554305A (en) * 1978-06-13 1980-01-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Remedy for disease caused by stress and its preparation
JPH0238588B2 (ja) 1981-01-06 1990-08-31 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Shinkihidantoinkagobutsu
AU578068B2 (en) * 1984-03-08 1988-10-13 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH062748B2 (ja) 1984-03-08 1994-01-12 日本臓器製薬株式会社 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JPH0686436B2 (ja) 1984-11-15 1994-11-02 日本臓器製薬株式会社 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
JPS6143168A (ja) 1984-08-06 1986-03-01 Showa Denko Kk ヒダントインの製造方法
JPS61211567A (ja) 1985-03-18 1986-09-19 Hitachi Electronics Eng Co Ltd ボ−ルネジ・ナツト支承装置
JPS61212567A (ja) 1985-03-18 1986-09-20 Showa Denko Kk ヒダントイン製造における着色防止法
JPH0623102B2 (ja) 1985-08-22 1994-03-30 日本臓器製薬株式会社 脂質低下剤
HU196775B (en) * 1986-08-05 1989-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances
ZA885709B (en) * 1987-08-19 1989-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer)
JPS6475473A (en) * 1987-09-17 1989-03-22 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Production of hydantoin derivative
JPH01299276A (ja) 1988-05-26 1989-12-04 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ヒダントイン誘導体の製造方法
JP2544183B2 (ja) * 1988-07-29 1996-10-16 日本臓器製薬株式会社 新規パラバン酸誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP2678499B2 (ja) 1989-08-09 1997-11-17 日本臓器製薬 株式会社 尿毒症毒素低下剤
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH04342556A (ja) 1991-01-23 1992-11-30 Nitto Chem Ind Co Ltd テトラシアノキノジメタン複塩とその製法
GB9119001D0 (en) * 1991-09-05 1991-10-23 Ici Plc Pharmaceutical agents
US5294615A (en) 1993-04-29 1994-03-15 Abbott Laboratories Terazosin polymorph and pharmaceutical composition
US5412095A (en) * 1993-04-29 1995-05-02 Abbott Laboratories Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production
JP3259476B2 (ja) * 1993-09-30 2002-02-25 日本ゼオン株式会社 シクロオレフィン系開環重合体水素添加物の製造方法
JPH07149732A (ja) 1993-10-06 1995-06-13 Showa Denko Kk ５−アリールヒダントイン化合物およびその誘導体の製造方法
US5681843A (en) * 1994-12-20 1997-10-28 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Parabanic acid derivatives
JPH08269018A (ja) 1995-03-31 1996-10-15 Showa Denko Kk ５−置換ヒダントイン化合物の製造方法
JP3072463B2 (ja) 1995-06-19 2000-07-31 日進医療器株式会社 起立用車椅子
JP3836203B2 (ja) 1995-12-20 2006-10-25 日本臓器製薬株式会社 活性酸素・フリーラジカル消去剤
US6197806B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Eliminating agent for activated oxygen and free radicals
JPH1072446A (ja) 1996-06-24 1998-03-17 Sumitomo Chem Co Ltd １−置換−ヒダントイン類の製造法
JPH10182460A (ja) * 1996-12-27 1998-07-07 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ３−デオキシグルコソン生成阻害剤
JP2000031488A (ja) * 1997-08-26 2000-01-28 Semiconductor Energy Lab Co Ltd 半導体装置およびその作製方法
JPH11171843A (ja) 1997-11-18 1999-06-29 Mitsubishi Rayon Co Ltd 嵩密度の大きい［ｓ，ｓ］−エチレンジアミン−ｎ，ｎ’−ジコハク酸の結晶およびその取得方法
AU754989B2 (en) 1998-11-16 2002-11-28 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. A therapeutic agent for intractable vasculitis
JP4374407B2 (ja) * 1998-11-27 2009-12-02 財団法人相模中央化学研究所 ３−イソクロマノン誘導体を製造する方法
TWI353979B (en) * 2002-04-10 2011-12-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin
JP2004123735A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 光学活性（ｓ）−ヒダントイン誘導体
JP2004123736A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 光学活性（ｒ）−ヒダントイン誘導体
DE102004005179B4 (de) 2004-02-02 2006-07-13 Wobben, Aloys, Dipl.-Ing. Windenergieanlage
US20060241162A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Kaoru Okamoto Optically active (R)-hydantoin derivative
US20060241163A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Kaoru Okamoto Optically active (S)-hydantoin derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002241283A (ja) 2001-02-13 2002-08-28 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 低アルブミン血症改善剤

Also Published As

Publication number Publication date
DK1493734T3 (da) 2011-10-03
TW200306307A (en) 2003-11-16
AU2003236013B2 (en) 2009-05-28
EP2003122A2 (en) 2008-12-17
WO2003084934A1 (fr) 2003-10-16
KR20090091366A (ko) 2009-08-27
ES2367483T3 (es) 2011-11-03
ES2377583T3 (es) 2012-03-29
TWI353979B (en) 2011-12-11
JP4347598B2 (ja) 2009-10-21
EP1493734A1 (en) 2005-01-05
AU2009208156A1 (en) 2009-09-03
EP1493734A4 (en) 2006-07-05
US7858806B2 (en) 2010-12-28
US20090270634A1 (en) 2009-10-29
CN1646498A (zh) 2005-07-27
US20050143437A1 (en) 2005-06-30
JP2009235088A (ja) 2009-10-15
CA2700679C (en) 2012-09-04
EP1493734B1 (en) 2011-07-06
JP2004002376A (ja) 2004-01-08
JP2008266353A (ja) 2008-11-06
KR20040099357A (ko) 2004-11-26
AU2003236013A1 (en) 2003-10-20
EP2003122A3 (en) 2009-01-07
JP5202129B2 (ja) 2013-06-05
CA2479549C (en) 2012-06-12
CN1291978C (zh) 2006-12-27
EP2003122B1 (en) 2011-12-07
AU2009208156B2 (en) 2012-01-19
US7569701B2 (en) 2009-08-04
CA2700679A1 (en) 2003-10-16
DK2003122T3 (da) 2012-02-20
ATE536346T1 (de) 2011-12-15
CA2479549A1 (en) 2003-10-16
ATE515499T1 (de) 2011-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170226061A1 (en) Crystal form of quinoline compound and process for its production
BE1006343A5 (fr) Derives de l'indole.
JP5202129B2 (ja) ５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの製造方法
EP2248805A2 (en) Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts
US3915980A (en) Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters
EP0588797B1 (en) N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
EP1626048A1 (en) Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same
AU2013204129B2 (en) Crystal Form of Quinoline Compound and Process for its Production
AU781283B2 (en) New crystalline polymorphic form of 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetamidoacetic acid guaiacyl ester (MED 15)
JPS63104964A (ja) 強心剤４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−メチル−１ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２ｈ−イミダゾール−２−オンのプロドラッグ誘導体
US20070225295A1 (en) Ziprasidone Hydrochloride Polymorph and Process for Its Preparation
JPS6140252A (ja) Ｎ−カルバモイルアミノ酸誘導体
EP0298890A2 (en) New 2-(P-isobutylphenyl)-propionic acid ester and process for the preparation thereof
EP0333073A2 (en) N-cycloalkylaminoethylbenzamide derivatives, their synthesis and pharmaceutical preparations
EP0400190A1 (en) New water-soluble derivatives of nabumetone, a process for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
EP0126287A1 (en) Fluorinated compounds having analgesic and antiinflammatory activities

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140923

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150925

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160923

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170922

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180921

Year of fee payment: 8