JPS63104964A

JPS63104964A - 強心剤４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−メチル−１ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２ｈ−イミダゾール−２−オンのプロドラッグ誘導体

Info

Publication number: JPS63104964A
Application number: JP62259445A
Authority: JP
Inventors: ポール、ウイリアム、エアハート; アルフレッド、アーサー、ヘージドーン、サード
Original assignee: BERURETSUKUSU LAB Inc
Current assignee: BERURETSUKUSU LAB Inc
Priority date: 1986-10-17
Filing date: 1987-10-14
Publication date: 1988-05-10
Also published as: US4743612A; ATE74130T1; CA1325213C; EP0264729A2; DE3777747D1; EP0264729B1; EP0264729A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発囲曵宜且本発明は、化合物４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−
（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル］−２８−イミダゾール−２−オンの新規な
モノおよびジカルボニル誘導体に関する。この化合物お
よびその強心剤としての用途は本発明者の一人に対して
１９８５年１２月３日発行された米国特許第４．５５６
．６６５に記載されている。この化合物はその心臓脈管
像が選択性変力作用剤のそれである点において独特であ
る。これはその類縁体であるイミダゾール環にメチル基
を欠いている化合物４−エチル−１，３−ジヒドロ−５
−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
ツー２Ｈ−イミダゾール−２−オンと対照的である。こ
の後者の化合物は強力な強心剤であるが、顕著な脈管効
果も発揮する。

これら二つの化合物の間の主な生物学的区別に加え、な
お大きな差が経口生体利用性に関して発生する。後者の
化合物、すなわちイミダゾール環にメチル基がない化合
物である４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）−２Ｈ−
イミダゾール−２−オンは経口投与において殆ど１００
％生体利用される。純粋に変力作用性の４−エチル−１
，３−ジヒドロ−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）ベンゾイル）−２８−イミダゾー
ル−２−オンは経口投与において最良２０％生体利用さ
れるに過ぎない。本発明の目的は、この化合物を経口投
与において少なくとも７５％が生体利用されるような態
様に誘導体化することである。

本主肌図二股ｎ反皿化金貫皿化合物面において、本発明は強心剤４−エチル−１，３
−ジヒドロ−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）　−２８−イミダゾール
−２−オンのもモノおよびジカルボニル誘導体と、その
薬剤的に許容し得る酸付加塩に関する。

特に本発明は下記式■によって規定される新規化合物、
またはその薬剤的に許容し得る酸付加塩に関する。

。式中、ＲはＨまたは−Ｃ−Ｒ１である。

Ｒ１はフェニルか、または場合によってヒドロキシもし
くはフェニル基によで置換されたＣＩ　−Ｃ５直鎖もし
くは分岐アルキルである。ここで使用するＣｌ−Ｃｓ直
鎮もしくは分岐アルキルなる術語は、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチルおよびイソペンチルを表わす。場合によってヒ
ドロキシもしくはフェニル基で置換されたＣ１−Ｃｓ直
鎖もしくは分岐アルキルなる術語は、非排他的にヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
ベンジル、ヘエニルエチルまたはフェニルプロピルのよ
うに定義することができる。

式■で定義する化合物の中には立体異性、例えば不斉炭
素原子が存在し得る。このような可能なすべての光学異
性体および任意の割合のそのような光学異性体の混合物
も本発明の一部と考えるべきである。

式■の化合物の薬剤的に許容し得る酸付加塩も本発明の
一部として企図される。これらの酸付加塩は無機または
有機酸と形成することができる。

そのような酸の例示的かつ非限定的実例は、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、および２−ヒドロキシェタンスルホン酸を含む。

鋭化合物に比較して、これら塩は通常水および親水性有
機溶媒に大きい溶解度を発揮する。

本発明を具体化する化合物の好ましいクラスは、■ 前記式■においてＲが−Ｃ−Ｒ１として定義され、そし
てＲ１がフェニルまたはＣｓ−Ｃｓ直鎖もしくは分岐ア
ルキル、さらに詳しくはＣ１−Ｃａ直鎖もしくは分岐ア
ルキルとして定義された化合物である。

本発明を具体化した化合物の最も好ましいクラスは、前
記式ＩにおいてＲが水素として定義され、モしてＲ１が
フェニル、またはＣｌ−Ｃｓ直鎖もしくは分岐アルキル
、さらに詳しくはＣｓ−Ｃ５直鎖もしくは分岐アルキル
として定義された化合物である。

以下の化合物は、ここに記載した本発明の化合物面を例
証するのに役立つものの一部である。

１、１．３−ジベンゾイル−４−、エチル−１，３−ジ
ヒドロ−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンゾイル）−２８−イミダゾール−２−
オン２、１．３−ジアセチル−４−エチル−１，３−ジヒド
ロ−５−Ｃ４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンゾイル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン３．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）
−１，３−ビス（２−メチル−１−オキソプロピル）−
２Ｈ−イミダゾール−２−オン４．４−エチル−１，３
−ビス（２−エチル−１−オキソブチル）−１，３−ジ
ヒドロ−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−
オン５．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル）−１，３−ビス（１−オキソヘキシル）−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン６．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）
−１，３−ビス（１−オキソ−２−フェニルエチル）−
２■−イミダゾール−２−オン７．４−エチル−１，３
−ジヒドロ−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）−１，３−ビス（２−メ
チル−１−オキソ−２−フェニルエチル）−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン８．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ベンゾイル）
−１，３−ビス（３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル
）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン９．４−エチル−１
，３−ジヒドロ−１，３−ビス（３−ヒドロキシ−１−
オキソブチル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オン１０．４−エチル−１，３−ジヒドロ−１
，３−ビス（５−ヒドロキシ−１−オキソペンチル）　
−５−（４−（２−メチル−（１１−イミダゾール−１
−イル）ベンゾイル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
１１．１−ベンゾイル−４−エチル−１，３−ジヒドロ
−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）ベンゾイル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン１２．１−アセチル−４−エチル−１，３−ジヒドロ−
５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイル）−２８−イミダゾール−２−オン１３．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２
−メチルーｉｌ＋−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル）−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２Ｈ
−イミダゾール−２−オン１４．４−エチル−１−（２−エチル−１−オキソブチ
ル”）−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−メチル−
ＬＨ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−
イミダゾール−２−オン１５．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）
−１−（１−オキソヘキシル）−２Ｈ−イミダゾール−
２−オン１６．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２
−メチル−１８−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
）−１−（１−オキソ−２−フェニルエチル）−２Ｈ−
イミダゾール−２−オン１７．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］
−１−（２−メチル−１−オキソ−２−フェニルエチル
）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン１８．４−エチル−
１，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ
プロピル’）　−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）ベンゾイルゴー２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オン１９．４−エチル−１，３−ジヒドロ−１
−（３−ヒドロキシ−１−オキソブチル）−５−（４−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イルゴー２Ｈ−イミダゾール−２−オン２０．４−エチル−１，３−ジヒドロ−１−（５−ヒドロ
キシ−１−オキソペンチル）−５−（４−（２−メチル
−１■−イミダゾール−１−イル）ベンゾイルゴー２Ｈ
−イミダゾール−２−オン１１皿本発明の化合物は、一般に既知技術に類似の標準技術に
よって製造することができる。本発明の主要出発物質で
ある４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイルゴ
ー２Ｈ−イミダゾール−２−オン　Ａは、本発明者の一
人に１９８５年１２月３日に発行された米国特許第４，
５５６．６６５に詳細に記載されている。その記載をこ
こに参照として取り入れる。

本発明の化合物の指示された製造方法を以下に記載する
。

Ｈ３日ｍ　　　Ｒ＝　−Ｃ−ＲＩＲおよびＲ１が前に定義したとおりＡのアシル誘導体で
ある上式の化合物■および■は、既知の窒素上のアシル
化のための種々の方法によってＡから製造することがで
きる。適当なアシル化剤は、例えば導入すべきアシル基
に対応する酸ハライド（すなわち酸クロライド、酸ブロ
マイドおよび酸フロライド）である、他の適当な試薬は
導入すべきアシル基を含んでいる対称無水物である。そ
れ自体アシル化剤と反応性であるが、最終アシル基中に
望まれる追加の置換基は適当な保護基によって保護する
か、または他の官能基の形に封鎖し、後で所望の置換基
に変換することができる。例えば、所望のアシル基中の
ヒドロキシル基はアシル化反応中そのベンジルもしくは
ｔ−ブチルエーテルとして保護し、そして所望のヒドロ
キシル基はそれぞれ加水素分解または酸性試薬との処理
によって遊離することができる０代わりに、ヒドロキシ
ル官能をカルボニル基のような非反応形、すなわちアル
デヒドまたはケトンの形で保存することができ、該基を
次に例えば水素化ホウ素ナトリウムによる還元または接
触還元によって所望の水素基へ変換することができる０
反応はＡとアシル化剤の１ないし１００モル当量とを単
独にまたは適当な非反応性溶媒の存在下、アシル化剤の
反応性に応じて約２５℃ないし約２００℃の温度におい
て、そしてもし使用するならば触媒の沸点において混合
することによって実施することができる。

反応はアシル化剤の反応性、Ａとアシル化剤の割合、そ
してもし使用するならば溶媒中のＡおよびアシル化剤の
濃度に応じ、約１時間ないし約１００時間道行するのが
許される。反応の進行は薄層クロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光分析または他
の任意の適当な分析方法によって追跡することができ、
それによってＡの消費および／または■および■の生成
をモニターすることができる。生成物■および■は既知
の標準方法、例えば蒸留および／または昇華によって溶
媒および過剰のアシル化剤を除去し、種々の溶媒による
抽出、結晶化およびクロマトグラフィーのような方法に
よって生成物を精製することによって１！離することが
できる。

精製物■および■は、への金属誘導体と前記のようなア
シル化剤との反応によっても製造することができる。適
当な金属誘導体は、リチウム、ナトリウムおよびカリウ
ム誘導体のようなアルカリ金属誘導体、マグネシウムお
よびカルシウム誘導体のようなアルカリ土類誘導体、お
よびテトラメチルアンモニウムおよびテトラエチルアン
モニウム誘導体または他のテトラアルキル−もしくはテ
トラアリールアンモニウム誘導体のような置換アンモニ
ウム誘導体である。これら誘導体はＡと、金属またはア
ンモニウム水酸化物、金属またはアンモニウムアルコキ
サイド、金属水素化物、金属アミド等のような所望の金
属またはアンモニウムカチオンの塩基性塩の約１モル当
量との反応によって得ることができる０選択した塩基と
Ａのイミダシロン窒素原子上の酸性プロトンとの反応で
あるこの反応は、水、アルコール類、エーテル類、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよ
びＮ−メチルピロリジノンのようなアミド類等のような
溶媒中で実施することができ、溶媒は選択した塩基と非
可逆的に反応しないように選択される。金属またはアン
モニウム誘導体は反応混合物から結晶化するか、または
不活性溶媒の添加によって反応混合物から沈澱させるか
、または反応混合物から溶媒の蒸発によって単離するこ
とができる。もし望むならば、核誘導体は適当な溶媒か
ら結晶化によって精製することができる。

選択したアシル化剤とのこれらへの誘導体との反応は通
常より低い反応温度およびより少ないアシル化剤の過剰
が採用し得ることを除き、Ａ自体について記載したのと
同じ態様で実施される。誘導体■および■は既に説明し
た同じ方法を使用して単離および精製される。

一般に、■および■は類似の条件を使用して製造するこ
とができる。こらの二つの生成物の相対的比率は二つの
誘導体のどちらを望むかによって反応条件を適当に変え
ることによって制御することができる。通常モノアシル
誘導体■は短い反応時間、アシル化剤の小過剰、および
低い反応温度を使用することによって支配的とすること
ができ、ジアシル誘導体■は長い反応時間、アシル化剤
の大過剰、および高い反応温度を使用することによって
支配的とすることができる。精製方法の正しい選択によ
り、生成物の各自は高純度の状態で得ることができる。

モノアシル誘導体が所望の製品である時は、それはジア
シル生成物■または■および■の混合物から■中に存在
する第２のアシル基の制御された除去によって得ること
ができる。この変換は水、低級アルコール、トリエチル
アミンのようなアルキルアミン、水酸化ナトリウム、重
炭酸ナトリウムおよびアンモニアのようなアルカリ性試
薬の希薄水またはアルコール溶液等の温和な求核試薬で
処理することによる■（または■を含む混合物）の反応
によって達成することができる。反応温度、反応時間お
よびもし使用するならばアルカリ性試薬の濃度は、■の
Ａへのそれ以上の脱アシル化を最小にしながら■の所望
の■への最大の変換を与えるように調節される。一般に
、ジアシル化合物■はモノアシル化合物■よりも求核試
薬に対して一層反応性であり、後者の化合物の効率的な
生成を許容する。■の■への変換は、純粋な■または■
と■との混合物から出発しようとも、薄層クロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィー、および核磁気共
鳴分光分析のような標準的分析方法によってモニターす
ることができる。所望の生成物■は次に公知の結晶化お
よびクロマトグラフィーのような操作によって単離およ
び精製することができる。

）　　゛　・よびｒ本発明の目的はうっ血性心不全に使用すべき経口的に有
効な選択性変力作用剤を開発することである。選択的変
力作用剤なる術語は、心拍数に存念な増加を生ずること
なく、または平均動脈血圧の低下を生ずることなく、生
体内で陽性の変力作用応答（左心室昇圧速度の増″加；
　ｄＰ／ｄｔ）を生ずる化合物の能力を意味する。

１９８５年１２月３日にボール、ダブリュー、エフハー
トらに発行された米国特許第４，５５６，６６５は、変
力作用剤としてのいくつかのイミダゾール−アロイル−
イミダシロンを開示し、クレームする。これら化合物の
すべては、変力活性を示すが、特に主要な三種の剤、以
下に示す４−エチル−１，３−シヒドロー５−（４−（
１）１−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）−２Ｈ
−イミダゾール−２−オン（化合物Ａ）；４−エチル−
１，３−ジヒドロ＝５−　（４−（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オン（化合物Ｂ）ｉおよび４−エチル−１
，３−ジヒドロ−５−（４−（２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オン（化合物Ｃ）がある。

化合物Ａ　　　Ｙ＝Ｈ化合物Ｂ　　　Ｙ＝ＣＨａ化合物ＣＹ＝ＣＨｚＣＨａこの化合物の同族体シリーズにおいて、化合物Ｂたった
一つのみが選択的変力作用像を有する。

ベンドパルビタール麻酔イヌへの化合物Ｂの静脈内投与
は、左心室ｄＰ／ｄｔの５０％゛増加を生ずる投与量に
おいて、平均動脈血圧にも（〈５％低下）、心拍数（く
５％増加）にも少ししがまたは全く影響かない。左心室
ｄＰ／ｄｔの１００％増加を生ずる化合物Ｂの投与量に
おいては、平均動脈血圧および心拍数の変化は１０％の
範囲である。対照的に、化合物Ａまたは化合物Ｂの静脈
内投与は、左心室ｄＰ／ｄｔが５０％増加する条件では
血圧の低下（〉１０％）および心拍数の増加（〉１０％
）を生ずる。これら二つの化合物は左心室ｄＰ／ｄｉの
１００％増加を誘発する投与量で心拍数および血圧にさ
らに大きな影響を生じた。これらのデータは、この構造
シリーズのイミダゾール環の２位にあるメチル置換基は
独特のそして望ましい生物学的レスポンスである変力作
用選択性を与えることを示す。

しかしながら、驚くべきことに他の面において化合物Ｂ
はこの同族体グループにおいて変則である。化合物Ａ、
　ＢおよびＣをイヌへ経口的にまたは十二指腸内投与す
る時、化合物Ｂの活性は太き（減少するが、化合物Ａお
よびＣはそれらの特定の活性を発揮し続ける。この低活
性は、化合物ＡおよびＣは殆どｌＯｏ％生体利用される
が、化合物Ｂは約１５−２０％が生体利用されるだけで
あるという事実によることが判明した。さらに化合物Ｂ
の投与量依存性は最初の投与後止まり、すなわち２回目
の経口または十二指腸内投与を前回の投与の９０分以内
に与える時化合物Ｂの追加の薬理効果は存在しない。

このため経口投与によって化合物Ｂの選択的変力効果を
発揮する化合物Ｂのプロドラッグ形を提供する必要性が
あった。このプロドラッグアプローチは、化合物Ｂの最
初の誘導体形が、それが胃腸管から吸収された後、血漿
中で加水分解的および／または酵素的分裂プロセスによ
って化合物Ｂへ変換されることをも（ろむ。

−　（、ＮＩＩＲ” （式中、Ｒ”はアルキル、了り−ル、アラルキル。

または１ないし６個のアミノ酸単位のペプチジルを表わ
す。）のような置換基は、親分壬申の１個またはそれ以
上のへテロ原子、例えば酸素または窒素へ適当に結合し
た時、可能性あるプロドラッグ誘導体として企図するこ
とができる。そのような技術を使用し、本発明により式
Ｉの特定化合物は前記要望の解決法を提供する。１−ベ
ンゾイル−４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物Ｄ）に
よって特に例示される式Ｉの化合物は、化合物Ｂへその
ような経口生体利用性を付与する。例えば、化合物りは
少なくとも７５％生体利用性であり、モして経口ルート
によって投与する時選択的変カレスポンスの発生におい
て非常に一貫している。

意識しているイヌへ経口投与した時（経口摂取によって
与えた３■／ｋｇ熔液）左心室ｄＰ／ｄｔの有意な増加
を生じさせない化合物Ｂの能力（１５％以下の増加）の
例証は第１図である。

これと対照的なのは同族体の前記化合物Ａであり、その
場合はこの化合物の３ないし３００　ｇ／ｋｇの経口投
与は第２図に示すように左心室ｄＰ／ｄｉに投与量依存
増加（３００ｇ／ｋｇで認められる１００％増加まで）
を生ずる。

以前に述べたように、本発明の目標は化合物Ｂがそれに
よって選択的変力作用剤として経口的に利用される化合
物Ｂのプロドラッグを製造することであった。この意図
した目標の最善の例証は第３図であり、そこには化合物
Ｂの投与量の１／３において化合物りは左心室ｄＰ／ｄ
ｔに持続するそして６０％までの増加を生ずることが見
られる。

式■の化合物は主としてしかしそればかりではないが経
口使用のために計画される。投与されるルートおよび投
与量は処置される哺乳類宿主、誘出すべき強心効果の強
さおよびタイプに依存するであろう。

経口投与のため、本発明の化合物、例えば１−ベンゾイ
ル−４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）
　−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物Ｄ）の有効
強心投与量は、体重ｋｇ当たり約０．０（１１■ないし
約３０■の範囲である。２４時間の間適当な変力効果を
得るためには反復投与を必要とするであろう。

経口投与し得る製剤は、カプセル、丸薬、錠剤、トロー
チ、ひし形錠、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、または乳
剤のような固体または液体製剤とすることができる。固
体単位投与形態は化合物を含有する通常のゼラチンタイ
プのカプセルか、または乾燥剤、緩衝剤、界面活性剤、
ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような
清沢剤、およびアカシア、コーンスターチまたはゼラチ
ンのようなバインダーとの混合物の乳糖、ショ糖および
コーンスターチのような不活性フィラー、およびバレイ
ショデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤と混合し
た腸溶被覆した化合物とすることができる。

本発明の化合物は主として経口投与用であるが、それら
は非経口的に投与することもできる。例えば筋肉内また
は静脈内ルートを経るそのような非経口投与は、注射し
得る溶液を構成する薬剤的に許容し得る担体および希釈
剤によって達成される。

普通使用される希釈剤および担体は水もしくは食塩水、
および必要ならば分散剤および界面活性剤を含む緩衝化
水溶液を含む。

このように、本発明によって慢性状態を有する哺乳類宿
主へ非毒性の薬剤的に許容し得る担体と混合した式Ｉの
化合物の非毒性強心的有効量を経口投与することよりな
る、治療利益が強心効果の誘出から得られる、前記哺乳
類宿主の心不全を経口的に処置する方法が提供される。

以上記載した本発明は以下の実施例において例証される
が、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈し
てはならない。

実施例１４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−［４−（２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン５ｇ（０，（１１７モル）
およびナトリウムメトキサイド０．９２ｇ（０，（１１
７モル）へメタノール２５０ｍ１を加える。ｙ３濁液を
窒素気流中室温で一夜かきまぜる。

溶媒を窒素下７０℃で蒸留によって除去し、残渣を減圧
下乾燥し、標題化合物を得る。

実施例２ルー２−オンおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ａｅ中の実施例１の
生成物４ｇ（０，（１１３モル）の混合物へ、Ｎ、Ｎ。

−ジメチルホルムアミド２５ｍ１中無水安息香酸４゜３
ｇ（０，（１１９モル）の溶液を一時に加える。

反応混合物を窒素下６０℃で一夜加熱する。反応混合物
を口遇し、溶媒を減圧下球管蒸留（≦５５℃）により除
去する。残渣を塩化メチレン／メタノ−）Ｌｔ９６：４
を使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、標
題化合物を得る。

化合物１）　Ｒｆ＝０．６９　（シリカゲル−アセトニ
トリル：水９：１）ＮＭＲ（ＤＭＳＱ−ｄＧ）　　：δ＝１．０７　（ｔ、
３　”）　。

２．２３　（ｓ、３　）　。

２．７２　（ｑ、２　）　。

６．９２　（ｓ、１　）　。

７．３５　（ｓ、１　）　。

７．４５　（ｔ、２　）　。

７．５４−７．８０　　（ｓ、５　）　。

７．７０　（ｔ、１　”）　。

７．８６　（ｄ、２　）　。

８．０８　（ｄ、２　）　。

および　８．１６　（ｄ、２　）　ｐｐｍ化合物２）　
Ｒｆ＝０．５３　（シリカゲル−アセトニトリル：水９
：１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ）　　：δ＝１．１３　（ｔ、
３　）　。

２．２４　（ｓ、３　）　。

２．３６　（ｑ、２　）　。

６．９２　（ｄ、１　）　。

７．３４　　（ｄ、１　　）　　。

７．５１　　（ｍ、４　　）　　。

７．６３　　（ｔ、１　　）。

７．８５　　（ｄ、２　”）　　。

７．９１　　（ｄ、２　　）　　。

および１１．５２　（ｂｒ　ｓ、１）　ｐｐｍ実施例３一オン４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−（４−（２−メチ
ル−１）１−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−
２Ｈ−イミダゾール〜２−オン６ｇ（０，０２モル）と
、無水酢酸２０４ｄと、トリエチルアミン５−Ｏｇ（０
，０５モル）との混合物を８０〜９０℃で５時間加熱す
る。溶媒を球管蒸留によって除去し、得られる油を無水
エーテルから結晶化し、標題化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　　：δ＝１．０５　（ｔ、
３　）　。

１．９１　　（ｓ、３　　）　　。

２．３５　　（ｓ、３　　）　　。

２．４６　　（ｓ、３　　）　　。

２．５９−２．６４　　（ｑ　　＋ｓ、５　）　　。

６．９５　　（ｄ、１　　）　　。

７．４１　　（ｄ、１　　）　　。

７．５９　（ｄ、２　）　　。

および　７．９８　（ｄ、２　）　ｐｐ１Ｈ実施例４五法人　４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン６ｇ（０，０２モ
ル）と、無水酢酸１０３ｇ（１，（１１モル）と、トリ
エチルアミ：１５．０５　ｇ　（０，０５％Ｊｌ／）と
の混合物をかきまぜながら８５〜９０　’Ｃの間で反応
混合物が均一になるまで約３時間加熱する。

溶媒を球管蒸留によって除去し、そして得られる油をイ
ソプロピルアルコールとへキサンで結晶化する。得られ
る固体を熱メタノールから再結晶し、標題化合物を得る
。

方去旦　４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベイジイ
ル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン１０ｇ（０，０３
４モル）と、無水酢酸１７２ｇ（１，６９モル）と、ト
リエチルアミン８．５　ｇ　　（０，０８５モル）との
混合物を８５−９０℃においてかきまぜながら反応混合
物が均一になるまで（約３時間）加熱する。溶媒をロー
タリーエバポレータ（０，０５トル、６０℃）で除去し
、得られる油をｌＮ１１Ｃ１１５０献とエーテル１００
ｍＪ！とに分配する。水相をｐＨが７以上になるまで１
０％ＮａＨＣＯｓで中和する。水相をジクロルメタンで
抽出しく１５０ｄ。

次に５（１１ｎｉ）、合併した有機抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、口過し、蒸発し、大部分ジアセチル化物
である固体を得る。

この固体と、トリエチルアミン９．２ｇ（０，０９モル
）とそして２−プロパツール１００ｄの混合物をかきま
ぜながら５時間還流する。溶媒を蒸発し、得られる固体
を熱メタノールから再結晶し、標題モノアセチル化化合
物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄε）：δ＝１．１０　（ｔ、３　
）　、’２．３３　（ｍ、５　）　。

２．４３　（ｓ、３　）　。

６．９５　（ｓ、１　）　。

７．３９　（ｓ、１　）　。

７．５５　（ｄ、２　）　。

７．８５　（ｄ、２　）　。

および１１．４０　（ｂｒ　ｓ、　１　）　ｐｐｍ実施
例５窒素下のジメチルホルムアミド１００献中の実施例１の
生成物５．０　ｇ　（１５，７ミＵモル）の混合物へ、
無水イソ酪酸３．９ｍ１（２３，６ミリモル）を加える
。反応混合物を５０℃で１時間かきまぜる。

溶媒を球管蒸留（６０℃、Ｑ、（１１）ル）によって蒸
発し、残渣を熱メタノールとこねる。残った固体をメタ
ノール：エチルエーテルから再結晶し、標題化合物を得
る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　：δ＝１．ＯＯ（ｄ、６
　）　。

１．１３　（ｔ、３　）　。

２．３２　（ｓ、３　）　。

２．３９　（ｑ、２　）　。

３．７７、（ｓｅｐｔ、１）　。

６．９６　（ｄ、１　）　。

７．３８　（ｄ、１　）。

７．５５　（ｍ、２　）　。

７．８１　（ｍ、２　）　。

および１１．４０　（ｂｒ　ｓ、　１　）　ｐｐｍ実施
例６ルエチル　−２Ｈ−イミ　゛ゾール−２−オンおよびジメチルホルムアミド３５減中実施例１の生成物４．２
　ｇ　（１３，２ミリモル）の懸濁液へ、フェニルアセ
チルクロライド３．１ｇ（１９，３ミリモル）を滴下す
る。得られる混合物を窒素下６５℃で４０時間かきまぜ
る。反応混合物を冷却し、口過する。口液をエチルエー
テル２００減で希釈し、生成する沈澱をを溶離剤として
塩化メチレン中５％メタノールを使用してシリカゲル上
でフランシュクロマトグラフィーにかける。溶離液を薄
層クロマトグラフィーを利用して分析し、適当な分画を
合併し、上記生成物１）および２）を得るように蒸発す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図は、ぞれぞれ化合物Ｂ。化合物Ａ、化合物りの経口投与のイヌ左心室ｄＰ／ｄＬ
に対する影響を示すグラフである。ド繊場ｌ僑霞

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＨまたは▲数式、化学式、表等があります
▼であり、Ｒ＿１はフェニルか、または場合によりヒド
ロキシもしくはフェニル基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿５
直鎖もしくは分岐アルキルである。）の化合物、または
薬剤的に許容し得るその酸付加塩。
（２）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である第
１項の化合物。
（３）Ｒ＿１がフェニルである第２項の化合物、すなわ
ち１，３−ジベンゾイル−４−エチル−１，３−ジヒド
ロ−５−〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
。
（４）Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿５直鎖もしくは分岐アルキ
ルである第２項の化合物。
（５）Ｒ＿１がフェニル基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿５
直鎖もしくは分岐アルキルである第２項の化合物。
（６）Ｒ＿１がヒドロキシ基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿
５直鎖もしくは分岐アルキルである第２項の化合物。
（７）１，３−ジアセチル−４−エチル−１，３−ジヒ
ドロ−５−〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ンである第４項の化合物。
（８）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
〕−１，３−ビス（２−メチル−１−オキソプロピル）
−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第４項の化合物
。
（９）４−エチル−１，３−ビス（２−エチル−１−オ
キソブチル）−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−
２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第４４項の化合物
。
（１０）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル〕−１，３−ビス（１−オキソヘキシル）−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オンである第４項の化合物。
（１１）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル〕−１，３−ビス（１−オキソ−２−フェニルエチル
）−２Ｈ−イミダゾ−ル−２−オンである第５項の化合
物。
（１２）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−１，３
−ビス（２−メチル−１−オキソ−２−フェニルエチル
）−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第５項の化合
物。
（１３）４−エチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ビス
（３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）−５−〔４−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第６項の
化合物。
（１４）４−エチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ビス
（３−ヒドロキシ−１−オキソブチル）−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第６項の化
合物。
（１５）４−エチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ビス
（５−ヒドロキシ−１−オキソペンチル）−５−〔４−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第６項の
化合物。
（１６）Ｒが水素である第１項の化合物。
（１７）Ｒ＿１がフェニルである、すなわち１−ベンゾ
イル−４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第１６項の化
合物。
（１８）Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿５直鎖もしくは分岐アル
キルである第１６項の化合物。
（１９）１−アセチル−４−エチル−１，３−ジヒドロ
−５−〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンで
ある第１８項の化合物。
（２０）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル〕−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２Ｈ
−イミダゾール−２−オンである第１８項の化合物。
（２１）４−エチル−１−（２−エチル−１−オキソブ
チル）−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−
イミダゾール−２−オンである第１８項の化合物。
（２２）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル〕−１−（１−オキソヘキシル）−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オンである第１８項の化合物。
（２３）Ｒ＿１がフェニル基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿
５直鎖もしくは分岐アルキルである第１６項の化合物。
（２４）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル〕−１−（１−オキソ−２−フェニルエチル）−２Ｈ
−イミダゾール−２−オンである第２３項の化合物。
（２５）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ル〕−１−（２−メチル−１−オキソ−２−フェニルエ
チル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第２３項
の化合物。
（２６）Ｒ＿１がヒドロキシ基で置換されたＣ＿１−Ｃ
＿５直鎖もしくは分岐アルキルである第１６項の化合物
。
（２７）４−エチル−１，３−ジヒドロ−１−（３−ヒ
ドロキシ−１−オキソプロピル）−５−〔４−（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−
２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第２６項の化合物
。
（２８）４−エチル−１，３−ジヒドロ−１−（３−ヒ
ドロキシ−１−オキソブチル）−５−〔４−（２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイル〕−
２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第２６項の化合物
。
（２９）４−エチル−１，３−ジヒドロ−１−（５−ヒ
ドロキシ−１−オキソペンチル〕−５−〔４−（２３−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである第２６項の化合
物。
（３０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿はＨまたは▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、Ｒ＿１はフェニルか、または場合によりヒ
ドロキシもしくはフェニル基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿
５直鎖もしくは分岐アルキルである。）の化合物または
薬剤的に許容し得るその酸付加塩の非毒性強心有効量を
非毒性の薬剤的に許容し得る担体との混合物として含有
することを特徴とする経口投与用の心不全処置用薬剤組
成物。